Farmakologi Antipsikotik Tipikal/Konventional/Genereasi Satu

Farmakokinetika

A. Penyerapan dan Distribusi

Sebagian besar obat antipsikotik diserap dengan mudah tetapi tidak sempurna. Selain itu,
banyak yang mengalami metabolismefirst-pass yang signifikan. Karena itu, pemberian oral
klorpromazin dan tioridazin memiliki ketersediaan sistemik 25—35% sementara haloperidol,
yang metabolisme first-pass-nya lebih rendah, memiliki ketersediaan sistemik rerata sekitar
65%.1.2

Sebagian besar obat antipsikotik sangat larut lemak dan terikat ke protein (92-99%).
Mereka cenderung memiliki volume distribusi besar (biasanya lebih dari 7 L/kg). Obatobat ini
umumnya memiliki masa kerja klinis yang lebih panjang daripada yang diperkirakan dari waktu-
paruh plasma mereka. Hal ini diimbangi oleh ditempatinya secara berkepanjangan reseptor di
Otak oleh obat antipsikotik atipikal.1,2

Metabolit klorpromazin mungkin diekskresikan di urin beberapa minggu setelah dosis

terakhir pada pemberian jangka-panjang. Preparat suntikan kerja-lama masih dapatmenyebabkan
blokade reseptor D2 3-6 bulan setelah penyuntikan terakhir. Waktu untuk kambuhnya gejala
psikotiksetelah penghentian obat antipsikotik sangat bervariasi. Waktu rerata kekambuhan pada
pasien skizofrenia stabil yang menghentikan pengobatan mereka adalah 6 bulan. Klozapin
merupakan suatu pengecualian yaitu bahwa kekambuhan setelah penghentian biasanya cepat dan
parah. Karena itu, klozapin jangan dihentikan mendadak kecuali secara klinis diharuskan karena
efek samping misalnya miokarditis atau agranulositosis, yang merupakan kedaruratan medis1,2.

B. Metabolisme
Sebagian besar obat antipsikotik hampir secara sempurna dimetabolisasi oleh oksidasi
atau demetilasi, dikatalisis oleh enzim-enzim sitokrom P450 hati. CYP2D6, CYPIA2, dan
CYP3A4 adalah bentuk-bentuk iso utama yang berperan (lihat Bab 4). Interaksi antarobat perlu
dipertimbangkan dalam menggabungkan obat antipsikotik dengan obat psikotropikIain atau
obat—misalnya ketokonazol—yang menghambat berbagai enzim sitokrom P450. Pada dosis
klinis biasa, obat antipsikotik biasanya tidak mengganggu metabolisme obat Iain. 1,3
 Beberapa rincian obat antipsikotik tipikal :3

Drug Bioavailability % Ikatan – Protein % Waktu Paruh t1/2 (jam)

Clorpromazine 10 – 33 90 – 95 8 – 35
Thioridazin 25 – 33 99 9 – 30
Perphenazine ≈ 25 90 – 95 8 – 21
Fluphenazine 20 – 50 90 – 95 14 – 24
Haloperidol 40 – 70 92 12 – 36
Thithixene ≈ 50 90 – 95 34

Farmakodinamika

Pada tahun 1970 telah diketahui bahwa peran farmakologis dari semua obat neuroleptis
adalah kemampuannya memblokade reseptor Dopamin D2. Efek terapis dari antipsikotik tipikal
di dasarkan pada kemapuannya memblokade reseptor D2 terutama di dalam sistem mesolimbik
jalur Dopamin. Aksi ini memberikan efek untuk mengurangi hiperaktifitas dari jalur ini yang
menyebabkan gejala positif dari psikosis. Namun, di saat yang bersamaan kelompok obat ini
juga memblokade reseptor dopamine D2 di sebagian besar otak yang lain, seperti nuklues
acuumbens di jalur dopamin mesolimbik, korteks prefrontal di jalur dopamine mesokortikal, dan
kelenjar pituitary dari jalur dopamine tuberoinfundibular.1,2,4
 Reseptor D2 di jalur dopamine mesolimbik tidak hanya memediasi gejala positif dari
psikosis, namun juga sistem penghargaan (rewards) yang normal. Jika resptor D2 di sistem
mesolimbik di blockade, hal ini tidak hanya menyebabkan berkurangnya gejala positif pada
skizofrenia, namun juga memblokade mekasnisme sistem penghargaan sehingga pasien juga
merasakan apatis, anhedonia, berkurangnya motivasi, perhatian dan kesenangan dari isnteraksi
sosial, suatu kondisi yang sedikit mirip dengan gejala negatif skizofrenia. Sehingga antipsikotik
generasi pertama dapat memperburuk gejala negatif. 1,2,4

Ketika sejumlah reseptor D2 di blokade di jalur dopamin nigrostriatal, ini dapat

menyebabkan gangguan motorik, berupa gerakan yang bervariasi seperti gejala pada penyakit
Parkinson. Karena jalur nigrostrialtal adalah salah satu bagian dari sistem saraf ekstrapiramidal,
efek samping sistem motorik tersebut yang berhubungan dengan blokade reseptor D2 padabagian
ini dinamakan gejala ekstrapiramidal (Extra Pyramidal Symptoms, EPS). 1,2,4

Jika reseptor D2 terus menerus di blokade di jalur dopamin nigrostriatal, hal ini dapat
menyebabkan gerakan hiperkinetik yang dinamakan tardive diskinesia. Gangguan gerakan ini
menyebabkan gerakan abnormal wajah dan lidah seperti mengunyah yang konstan, protrusi
lidah, wajah meringis, dan gerakan wajah yang cepat dan koreiform. Sebuah komplikasi fatal
namun jarang dinamakan sindrom neuroleptik malignant, berhubungan dengan rigiditas otot
yang ekstrem, demam tinggi, coma, dan kematian, dan berhubungan dengan blokade reseptor D2
di jalur dopamin nigrostriatal. 1,2,4
 Reseptor D2 di jalur dopamin tuberoinfundibular juga di blokade oleh antipsikotik
konvensional, dan ini dapat menyebabkan meningkatnya kadar prolaktin plasma yang di sebut
dengan hiperprolaktinemia. Kondisi ini berhubungan dengan kejadian galaktorea dan amenorea.
Hiperprolaktinemia juga mengganggu fertilitas, terutama pada perempuan. Hiperprolaktinemia
juga menyebabkan demineralisasi yang cepat pada tulang terutama pada wanita posmenopaus
yang tidak mengambil terapi pergantian estrogen. Kejadian lainnya adalah disfungsi seksual dan
peningkatan berat badan. 1,2,4
 Selain memblokade reseptor D2, efek farmakologi penting lainnya adalah kemampuannya
memblokade reseptor muskarinik M1 –kolinergik. Hal ini dapat menyebabkan efek samping tidak
di inginkan seperti mulut kering, penglihatan kabur, knstipasi, dan tumpulnya fungsi kognitif. 1,2,4

Efek farmakologis lainnya adalah blokade dari reseptor histamin H1 menyebabkan kenaikan
berat badan dan pusing, dan juga memblokade reseptor α1 – adrenergik menyebabkan efek
cardiovaskular berupa hipotensi ortostatik dan pusing. 1,2,4

Daftar Pustaka :

1. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ Editors. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 12.
Vol.1. Jakarta : EGC. 2012.
2. Waren. Kalen et al Editors. Lippincot’s Pharmacology. 6th Ed. Wolters Kluwer : China.
2015.
3. Getinet Ayano. First Generation Antipsychotics: Pharmacokinetics, Pharmacodynamics,
Therapeutic Effects and Side Effects: A Review. Research and Training Department,
Amanuel Mental Specialized Hospital, Addis Ababa, Ethiopia. 2016.

4. Stahl, M. Stephen Editors. Stahl Essentials Pharmacology. 4th Edition. Cambridge

University Press : New York. 2013.