Patofisiologi Nefropati Diabetikum

Secara ilmiah telah jelas faktanya bahwa unsur genetik berperan besar dalam timbulnya
nefropati diabetikum selain faktor lingkungan yang berperan. Banyak gen yang secara luas yang
telah di identifikasi yang turut berperan. Salah satu contohnya adalah gen ELMO1 (engulfment
and cell motility 1). ELMO1 diketahui berperan dalam fibrogenesis, menginduksi regulator
TGFβ, dan sintesis matriks ekstraseluler. Varian genetik pada lokus ELMO1 ditemukan memiliki
hubungan terhadap timbulnya nefropati diabetikum.1

Selain itu terdapat contoh gen lain yaitu SET7. SET7 diketahui berperan penting dalam
perubahan akibat hiperglikemia pada proses metilasi histon (histone mtylation) yang memicu
timbulnya hyperglycemic memory, yaitu suatu perubahan ekspresi gen akibat mekanisme
epigentik. Beberapa data menujukkan bahwa SET7 merupakan salah satu kandidat gen yang
berkontribusi terhadap timbulnya nefropati diabetikum.1

Genome-Wide Linkage And Association Studies (GWAS) melakukan studi dengan jumlah
sampel yang besar. Selama hampir satu decade, GWAS telah mengidentifikasi lokus yang
merupakan kunci dari timbulnya nefropati diabetikum. Sebagai contoh, beberapa hasil temuan
GWAS mengidentifikasi bahwa kromosom 3q merupakan lokus mayor yang memiliki
kecendrungan untuk menjadi nefropati diabetikum. Telah di identifikasi bahwa terdapat
kumpulan gen pada lokus 3q yang memiliki hubungan yang kuat dengan kejadian nefropati
diabetikum, yaitu gen NCK1 dan TMEM22. Kedua protein ini banyak terdapat di dalam
glomerulus. Gen NCK1 muncul sebagai penghubung antara Nefrin yang terfosforilasi dengan
sitoskleton aktin selama proses pembentukan prosesus – prosesus pada podosit. (towards,
merlin).1

Proses epigenetic, yaitu perubahan ekspresi gen selain akibat langsung dari perubahan
urutan struktur DNA, yang dapat di sebabkan akibat di turunkan maupun factor luar seperti diet,
obat atau penyakit tertentu. Beberapa proses epigenetic yang menyebabkan timbulnya penyakit
ginjal kronis terdiri dari 3 kunci utama : 2

1. Modifikasi Kromatin. Bagian terbesar perubahan epigenetic terdapat pada histone.

Histon menyatukan sekuen – sekuen DNA. Modifikasi histon memiliki peran
penting dalam perubahan metilasi histon di dalam jalur TGFβ, yang merupakan
 mekanisme penting dalam timbulnya fibrosis di CKD. Sebagai mana suatu penelitian
berupa pengobatan sel mesangial tikus dengan antibodi TGF-β pada nefropati
diabetic, menunjukkan penurunan ekspresi dari gen fibrosis tersebut.
2. RNA Interference (RNAi). RNAi berperan besar dalam proses control transkrpsi
genetik dengan cara meningkatkan efisiensi dari translasi mRNA hingga protein.
RNAi memiliki peran penting baik pada perkembangan ginjal, fibrosis ginjal dan
homeostasis. microRNA merupakan salah satu kelas RNA yang bertindak sebagai
regulator intrinsik dari ekspresi gen terhadap berbagai variasi proses biologis yang
mempengaruhi terbentuknya CKD. Banyak penelitian pada microRNA ginjal yang
membuktikan bahwa mereka berperan pada kejadian fibrosis pada ginjal melalui
TGFβ. Sebagai contoh, microRNA-192 telah di ketahui sebagai regulator utama
pembentukan kolagen pada ginjal tikus yang diabetes, dimana biopsy ginjal manusia
dengan nefropati diabetic, TGFβ meregulasi microRNA-192 di sel tubulus proksimal
nefron ginjal, dan ini berhubungan dengan kejadian fibrosis ginjal dan penurunan
GFR.
3. DNA Methylation. Merujuk pada proses penambahan kovalen dari gugus metal ke
dalam sitosin DNA melalui enzim methyltransferase. Metilasi DNA berperan besar
dalam penyakit ginjal kronik, sebagai contoh, hipermetilasi dari RAS protein
activator-like 1 menyebabkan fibrosis ginjal. 2

Perjalanan alamiah dari nefropati diabetikum yang di deskripsikan pada tahun 1980 berdasar
pada hasil temuan penelitian pada pasien diabetes tipe 1 dan tipe 2, di mulai dengan periode
tanpa klinis yang panjang dimana pasien masih memiliki laju filtrasi glomerulus (GFR) yang
normal atau bahkan tinggi. Selama periode tanpa klinis ini, lesi structural mulai berkembang,
seperti penebalan membrane basal glomerulus (glomerular basement membrane/GBM),
pelebaran Mesangial, dan glomerulosclerosis. Ketika mikroalbunuria mulai muncul secara klinis,
lesi struktur tersebut mulai berkembang, dan GFR menurun dan secara cepat dapat menuju pada
kondisi penyakit ginjal tahap akhir (end stage renal disease/ESRD). Perubahan struktur ini
sebagai hasil dari ketidakseimbangan antara proses sintesis dan degradasi dari matriks
ekstraseluler (ECM). Secara primer, perubahan yang tampak pada pada penembalan GBM
adalah pembesaran lamina densa yang sifatnya difus dan homogen (uniform). 3
 Podosit berperan penting dalam mempertahankan GBM. Podosit mesintesis dan membentuk
kompenen membrane basal, mensekresi matrix metalloproteinase (MMPs) serta zinc
endopeptidases yang penting sebagai mediator penting dalam turnover matriks ekstraseluler
(ECM). Pada diabetes mellitus podosit adalah target awal yang mengalami kerusakan.
Podositopati merupakan istilah kerusakan podosit yang di induksi diabetes dan merupakan
peristiwa awal yang terjadi pada nefropati diabetikum. Mekanisme podositopati sangat kompleks
dan melibatkan baik factor hemodinamik maupun faktor metabolik, seperti hipertensi
intraglomerular dan hipertensi sistemik, hormon vasoaktif, dan sitokin inflamasi. 3

Rusaknya podosit menyebabkan ketidakseimbangan antara sintesis dan degradasi matriks

ekstraseluler, dimana sintesisnya meningkat disertai berkurangnya degradasi yang
mengakibatkan menumpuknya matriks ekstraseluler di GBM, yang di regulasi oleh interaksi
antara Matrix Metalloproteinase (MMPs) dan inhibitor nya yaitu tissue inhibitors of matrix
metalloproteinase (TIMPs). Pengendapan Matriks menyebabkan penebalan GBM yang
merupakan manifestasi awal dari nefropati diabetic. 3

Beberapa hasil penelitian oleh Joslin Diabetes Center menunjukkan bahwa terdapat 5
penanda imflamasi pada nefopati diabetikum, yaitu interleukin 6 (IL-6), IL-8, monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1), interferon ϒ-inducible protein (IP-10), dan macrophage
inflammatory protein 1δ, yang diukur di dalam urin sampel penderita diabetes mellitus tipe 1. 4

MicroRNAs merupakan skuen RNA yang terikat pada mRNA yang berperan penting dalam
translasi RNA dan degradasi dari RNA itu sendiri. microRNAs berperan dalam setiap proses
penting sel eukariotik dan disregulasinya berperan dalam timbulnya beberapa penyakit termasuk
komplikasi diabetes. microRNAs sebagai regulator dari perubahan ginjal pada diabetes berperan
dalam proses fibrosis ginjal melalui aktivasi TGF-β1, miR-192 targets zinc finger E-box-binding
homeobox 2 (ZEB2). Pada diabetes eksperimental di temukan bahwa microRNAs jenis miR-192
meningkat, menyebabkan peningkatan deposisi kolagen tipe 1 pada ginjal. Banyak jenis
microRNAs yang berperan pada akumulasi matriks ekstraseluler pada organ yang terpengaruhi
diabetes seperti miR-21, miR-29, miR-216a, miR-377, miR-377, dan miRNA-93 melalui
regulasi TGF-β.5
Daftar Pustaka :

1. Merlin C. Thomas, Per-Henrik Groop, and Karl Tryggvason. Towards understanding

theinherited susceptibility for Nephropaty in Diabetes. Baker IDI heart and Diabetes
Institute, Victoria, Australia and The Folkhalsan Intitute of Genetics, Helsinki Hospital,
Finlandia.
2. L.J Smith, S. Duffy, A. P. Maxwell and A. J. McKnight. Genetic and Epigenetic factors
influencing chronic kidney disease. Nephrology research, centre of public health,
Queen’s University of Belfast, Northern Ireland. Am J Physiol Renal 307 : F751-F776.
2014.
3. Caroline B. Marshall. Rethinking glomerular basement membrane thickening in diabetic
nephropaty : adaptive or pathogenic?. Division of Nephrology, Departement of Medicine,
University of Alabama, Birmingham, Alabama. Am J Physiol Renal 311 : F831 – F843,
2016.
4. Richard J. Maclsaac, Elif l. Ekinci, and George Jerums. Markers of and Risk Factors for
the Development and Progression of Diabetic Kidney Disease. Department of
Endocrinology & Diabetes, St Vincnt,s Hospital, University of Melbourne, Melbourne,
Australia. Am J Kidney Dis, S39-S62, Suppl (2). 2014
5. Josephine M., Mark E. Cooper. Mechanism Of Diabetics Complication. Diabetes
Division, Baker IDI Heart and Diabetes, Melbourne, Australia. Physiol Rev 93 : 137 –
188. 2013.