ANTI KOAGUALAN DAN HEMOSTASIS

KULIAH DR YENI
25/04/2019

Koagulandan Anti koagulan

- Hemostasis : Proses penghentianpendarahanpadapembuluhdarah
- Trombosis :Pembentukanbekuandarah yang takdiinginkandalamjantung
- Perbedaanantara thrombus dan emboli adalahTrombusmerupakan clot yang
menempelpadapembuluhdarahsedangkan embolus merupakan thrombus yang
lepas

Trombus Intra vaskuler

- TrombusArteri
o Terdiridaritrombosit yang teragregasi
o Bahaya: Iskemia local
o Terapi: Antitrombotik

- Trombus Vena
o Terdiridarijala fibrin
o Bahaya : Emboli
o Terapi: Anti koagulan

Proses pembentukanbekuandarah
Proses aktivasi platelet/trombosit

-Trombositmenempelpadakolagen yang terekspospada lap. Subendotel

- Pelepasan granule intraseluler yang berisi mediator kimia
- Aktivasisintesisis thromboxane A2
- Aktivasireseptorglikoprotein
- Agregasitrombosit
- Terbentuk platelet plug

Penghentianpendarahan
- Vasokonstriksipemb.darah
- Agregasi platelet
 - Fibrin stabil
Trombogenesis dan Degradasi Platelet

 Defek/kerusakan pada dindingvaskulermelepaskan subendothelial matrix protein

seperti collagen and von Willebrand factor.
o Mengakibatkanaktivasi dan adherence platelet,

o Sekresi dan sintesisvasokonstriktor dan molekul yang

dapataktivasi/agregasipalatelet
 Thromboxane A2(TXA2) di sintesisdariasamarakidonat di dalam platelet dan
merupakan.ctivator platelet dan vasokonstriktor
 Adenosine diphosphate (ADP) di sekresidarigranula platelet,
dapatstimulasiaggregasi platelet dan sintesis prostaglandin dariasamarakidonat
 Serotonin (5-HT)di sintesisdalam platelet dan stimulasiagregasi platelet dan
vasokonstriksi.
 Prostacyclin (PGI2) dilepaskan oleh endothelium dan
dapatmenghambattrombogenesis.
Obat Anti-Platelet dan Mekanisme
  Aspirin dan NSAID
o Aspirin menghambatsintensis TXA2dengan irreversible acetylation dari
enzyme cyclooxygenase
o Salicylate dan NSAID lain juga menginhibisi COX,
tetapimempunyaiaksiinhibisilebihpendek dan tidakdapat acetylate enzim
COX.
 Glikoprotein IIb/IIIa reseptor inhibitor
o IIb/IIIa complex merupakanreseptoruntuk fibrinogen, vitronectin,
fibrionectin, dan vWF.
o Blokade complex menghambatpengikatan fibrinogen dll, dan mengganggu
proses platelet cross-linking.
o Abciximab menghambatseluruhpengikatan ligand pada complex IIb/IIIa,
termasuk receptor vitronectin
o Eptifibatide dan Tirofiban menghambatpengikatan ligand pada complex,
tetapitidakmenghambatreseptor vitronectin.
 Antagonis ADP reseptor
o Menghambat ADP pada platelet secara irreversible.

o Ticlopidine, clopidrogel, prasugelmenjadimetabolitaktifsetelah hepatic

metabolism oleh cytochrome P450.
 Inhibitor phosphodiesterase 3
o Dipiridamoldan Cilostazol vasodilator yang dapatmenghambatfungsi platelet
denganinhibisi uptake adenosine dan aktivitas cGMP phosphodiesterase.
 Kadar cAMP dan cGMP naik
Kadar adenosine di plasma meningkat. Adenosine meningkat pada A2 reseptor pada
platelet dan menghambatagregasi
# Indikasi

 aspirin pencegahan infark miokard berulang mengurangi insiden infark pertama

pencegahan stroke iskemik kelainan trombotik lain
 Glikoprotein iib/iiia inhibitor : pencegahan pasca angioplasty koroner, avute
coronary syndrom
 clopidogrel, ticlopidine: pencegahan dan stroke iskemik (tidak bisa toleransi
aspirin) pencegahan thrombosis stan arteri koronaria
  Aspirin : pencegahan trombosis pada katup jantung buatan, pencegahan stroke
iskemik sekunder

# Efek samping

 Perdarahan terutama bila di kombinasika antikoagulan lain

 Aspirin ; gastrointestinao
 Glikoprotein iib/ iiia inhibitor ; trombositopenia( kronik),ticlopidin trombositopeni
purpura, clopidogrel kurang hematoksik
 Dilpiridamol,cilastazol: sakit kepala, palpitasi
 Cilastazol di kontraindikasikan pada gagak jantung kongesti karena mengurangi
survuval

Anti koagulan

 Antikoagulan menghambat pembentukan fibrin clot

 Tiga tipe koagulan
 Hepatin dan produk lainnya ( parenteral)
 Direct trombin inhibitor ( parenteral, per oral)
 Faktor x inhibitor ( parenteral, peroral)

(Unfractionate) Heparin
Menghambat thrombin danfaktorXa
Polimermucopolisakaridatersulfasi
Berasaldaribinatangdenganberatmolekultinggi (15.000-20.000)
Dosisinjeksibolus : 80-100 unit/kg
Infuse kontinyu : 15-22 unit/kg per jam
Kerjaberlebihhentikanpemberian heparin, apabilaterjadiperdarahanberikanantagonis
Bersifatasam, dinetralkandenganantagonis yang bersifatbasa(protamine sulfat)
Untuksetiap 100 unit heparin padapasien, diberikan 1mg
proteaminesulfatsecara IV (50mg/10min)
PreparatIntravena, subcutan (Hindaripemberian intramuscular menyebabkan
hematoma)
Low molecular weight fraction (LMW) of heparin
Enoxaparin  BM rendah(2.000-6.000),bioavailabilitas>> ,masakerjapanjang,
frekuensipemberianjarang(1-2x/hari)
Pemberiansecarasubcutan
Dosis : 2x sehari(0.5-1 unit/mL), 1x sehari (1.5 unit/mL)

Fondaparinux(sintesis)  Strukturmolekullebihkecil, pemberiansubcutan

Half-life : 15 jam (1x sehari)
Mekanismekerja Heparin
Berikatandenganpermukaanselendoteldanberbagai protein plasma
Berikatandenganantithrombin III (ATIII) endogen
melaluiuntaianpentasakaridaaktifinaktivasi thrombin &faktorkoagulasilainnya
(terutamafaktorXa)
Denganadanya Heparin, ATII memproteolisis thrombin &faktorXa 1000x lebihcepat
Molekul heparin aktifmengikatantithrombinantithrombinmemaparkansisiaktifnya agar
interaksidenganprotease(faktorpembekuanaktif) kompleks heparin-protease
terbentuk heparin dilepaslagisecarautuh
Efekantikoagulancepatkarenalangsungbekerjapadakomponendarah
Efek samping
1. Perdarahan dan menyebabkan stroke hemoragik
2. HIT : Heparin Induced Trombocypenia
3. Osteoporosis

Direct Thrombin Inhibitor

Di gunakan secara peroral itu dabigatan, lalu ada lintah (Hirudo Medicinalis), Lepirudin :
desirudin, bivalirudin, argatroban (paraneteral).

Analog lepirudin berikatan simultan dg activesite trombin dan substrat trombin ->
argatroban hanya berikatan dengan aktif side -> menghambat trombin yg solube dan
trombin solubel dan trombin -> menghambat trombin yang solubel dan trombin yang
terlibat dalam pembentukan clot -> bivalirudin juga menghambat aktovasi platelet.
Indikasi
1. Alternatif heparin
2. Monitor aPTT

ES
1. Perdarahan
2. Infus jangka panjang lepirudin -> induksi antibodi shg memperpanjang kerja obat

Indikasi Direct Thrombin Inhibitor :

- Alternatif heparin -> pd pasien heparin induced trombocyropenia
- Bivalirudin + aspirin -> percutaneous coronary angioplasty
- Monitor aPTT

Efek samping :
- Perdarahan
- Tidak mempunyai antidot
 - Infus jangka panjang lepirudin menyebabkan induksi antibodi shg memperpanjang
kerja obat dan induksi reaksi anafilaksis

DIRECT ORAL FACTOR Xa INHIBITOR

- Contoh obat : rivaroxaban, apixaban
- Mulai kerja cepat
- T1/2 pendek dibandingkan warfarin
- Fixed oral dose
- Tidak perlu monitor
• Mekanisme kerja :
- Berikatan dengan faktor Xa yang bebas dan terikat dalam clot
• Indikasi :
- Pencegahan tromboemboli vena pasca pembedahan lutut dan panggul
- Pencegahan stroke pada atrial fibrilasi
• ES :
- Perdarahan
- Tidak ada antikoagulan

WARFARIN DAN COUMARIN

- Kecil, larut lemak shg cepat jika absorbsi oral
- Terikat kuat protein plasma
- Dimetabolisme di sitokrom P450
• Mekanisme kerja :
- Menghambat VKOR (vit K epoxide reuctase) -> punya fungsi ubah vit K epoxide
menjadi vit K tereduksi di hepar ->menghambat faktor2 koagulasi yang Vit K
dependent
- Antidot : Vit K (efek 6-24 jam, lama) jika psien perdarahan berat takut tidak
tertolong
 Dapat gunakan transfusi fresh/frozen plasma
- Monitor : PT
• Indikasi :
- Sama dengan heparin
- TIDAK BOLEH digunakan untuk kehamilan

Efek samping warfarin

-Awal terapi hiperkoagulability diikuti dermal vascular necrosis
- kehamilan : defek tulang, perdarahan fetus
-interaksi CYP2C9
-Variabilitas genetik: CYP2C9 &VKOR
Tambahan :
Warfarin bekerja sebagai antikoagulan dengan menghambat vitamin K epoksidase di hati.
Efek warfarin ini terjadi cepat, dan inhibisi enzim berkaitan erat dengan konsentrasi
plasma warfarin. Efek klinis warfarin, mis. pada International Normalized Ratio (INR),
mencerminkan penurunan konsentrasi kompleks pro-trombin faktor-faktor pembekuan.
Inhibisi vitamin K epoksidase mengurangi sintesis faktorfaktor pembekuan ini, tetapi
kompleks memiliki waktu paruh lama
(sekitar 14 jam), dan waktu paruh inilah yang menentukan seberapa lama diperlukan
waktu agar konsentrasi faktor pembekuan mencapai steady state baru dan untuk efek obat
mencerminkan konsentrasi plasma warfarin rerata.

Warfarin vs Heparin

Sistem fibrinolitik
Obat fibrinolitik
- Intravena
- Tissue plasminogen activator (t-PA):endogen, alteplase, reteplase, tenecteplase
- Steptokinase: protein di sintesis oleh steptokokus
Mekanisme Kerja
Tissue plasminogen activator (t-PA)
-enzim yang mengkonversi plasminogen menjadi plasmin
-selektif bekerja pada fibrin
- resiko pendarahan lbh kecil
- alteplase : normal human t-PA
- reteplase : mulai bekerja lbh cepet & masa kerja panjang
- tenectplase : waktu paruh lbh panjang

Streptokinase
Streptokinase berasal dari Streptococcus C. Hemolyticus dan berguna untuk pengobatan fase
dini emboli paru akut dan infark miokard akut.
Streptokinase mengaktivasi plasminogen endogen dengan cara bergabung terlebih dahulu
dengan plasminogen untuk membentuk kompleks aktivator.
Kompleks aktivator akan mengkatalisis perubahan plasminogen bebas  plasmin.
Indikasi : Alternatif Percutaneus Coronary Angioplasty (PCA) pada kondisi emergensi
trombosis arteri koronaria, harus diberikan dalam 6 jam (Golden Period).
Pada infark miokard akut dianjurkan dosis yang diberikan adalah 1,5 juta IU secara infus
selama 1 jam pada orang dewasa.
Untuk trombosis arteri akut, trombosis vena akut, emboli paru atau emboli dapat diberikan
dosis muat 250.000 IU secara infus selama 30 menit diikuti 100.000 IU/jam (biasanya
selama 24 jam pada emboli paru, 24-72 jam pada trombosis arteri atau emboli dan sampai
dengan 72 jam pada trombosis vena dalam).
Kebanyakan pasien memiliki antibodi terhadap streptokinase sebagai akibat infeksi
streptokokus sebelumnya. Oleh karena itu mula-mula diberikan dosis muat (1 juta IU). Bila
tidak efektif, maka obat ini mungkin tidak aktif dan tidak digunakan
Efek samping :
 Sterptokinase : Pembentukan antibodi  hilangnya aktivitas obat, innduksi alergi
berat
 Perdarahan (Cerebral)

VITAMIN K1 (Phytonadione)
-risikoperdarahanakibatdefisiensi vitamin K:
Seringterjadipada : 1. Lansiakarenaseringterjadigangguanabsorpsilemak
2. Neonatuskarenahepar yang belumberkembangsempurna
-Vitamin K merupakanAntidotum warfarin

 FaktorPembekuan&Desmopresin
-Hemofilia ADefisiensi factor VIII
-Hemofilia BDefisiensi factor IX
-Desmopresinasetat (agonisreseptor vasopressin V2)meningkatkadar factor von
Willebranddan factor VIII sehinggadijadikan prepares elektif surgery pasienHemofilia A
ringan/ von Willebrand disease.
-Harganyamahal, risikoimunologik, infeksi
-Dapatdiberikantransfusidarah/ concentrated plasma fraction dari donor

 Anti plasmin
Indikasi: untukpencegahan/ terapiperdarahanakutpasien hemophilia
&pasiendenganrisikoperdarahan lain
Asamaminokaproatdanasamtraneksamat
Aktif per oral
Mekanismekerja: mengahmbat fibrinolysis denganaktivasi plasminogen
Efeksamping: Trombosis, hipotensi, miopati, diare

 Hemostatik local
Hanyauntukpembuluhdarahkecil (kapiler), diberikanpadatempatperdarahan

 Absorbable Hemostatic
Membantubekuanbuatan/ jalaserat-seratmempermudahpembekuandarah.
Fungsinya :untukmencegahperdarahanulang
-spons gelatin
-oksisel (selulosaoksida)
-human fibrin foam (busa fibrin insani)

 Astringen/Styptic
Mekanismekerja: mengendapkan protein darah
Indikasi: menghentikanperdarahankapiler (tidakseefektifvasokonstriktor local)
Cth: Feriklorida, Nitrasargenti, Asamtanat, Albothyl

 Koagulan
Mempercepatperubahan prothrombin menjadi thrombin
Langsungmenggumpalkan fibrinogen
-Aktivatorprotombin
Cth: Russell’s viper venomracunular
-Thrombinbentukbubuk/ larutanuntukpenggunaan local. Tidakbolehdisuntikkan IV
(menimbulkanpembekuandengan emboli)

 Vasokonstriktor
-Epinefrin& NE (tidakbolehdiberikankebagian ujung2
daritubuhsptujungjaritanganmaupun kaki dan penis. Karenadapatmenyebabkangangren)
-carapemberian: kapas yang telahdibasahilaurtan E/NE dioleskanpadapermukaan yang
berdarah