Curso - Psicologia

Disciplina: Genética Humana e Evolução

Resumo Aula 2- Organização do Genoma

Estrutura dos Ácidos Nucleicos- Nucleotídeos

 Cinco tipos: Adenina, Guanina, Citosina, Timina e Uracila.

 Adenina e Guanina: Duplo anel de átomos de carbono (anéis aromáticos); chamadas

de purinas ou bases púricas.

 Citosina, Timina e Uracila: Um anel de carbono; chamadas pirimidinas ou bases

pirimídicas.
Dupla-hélice do DNA

 Duas fitas se enrolam em torno de um eixo imaginário;

 Desoxirriboses ficam externas (expostas ao meio aquoso) e bases ficam internas
(anéis são hidrofóbicos);
 Fitas em direções opostas: 5’-3’ e 3’-5’ = FITAS ANTIPARALELAS;
 As bases ficam pareadas entre as duas fitas, mantendo a estrutura da molécula.
FORMAS DE DNA
 A-DNA: hélice gira p/direita; dupla hélice mais curta e mais grossa; 11pb
p/completar uma volta na hélice (conformação A: pouca água)
 B-DNA: hélice gira p/direita; dupla hélice mais longa e mais fina; 10pb
p/completar uma volta na hélice (conformação B: DNA em solução)
  Z-DNA: rotação p/esquerda; mais alongado e fino que o B-DNA; 12 pb p/completar
uma volta na hélice; em eucariotos assume a conformação Z-DNA devido metilação

Genoma humano:

• Mitocôndria: Cerca de 37 genes, Funcionamento das mitocôndrias são de origem

materna
• Núcleo: Cerca de 20.000 a 25.000 genes, Origem materna e paterna e DNA nuclear
eucariotos associado a proteínas, denominado cromatina

Proteínas do DNA

• No núcleo interfásico DNA + proteínas (histonas e não-histonas)

• Histonas: Função: compactação do DNA;

• Cinco tipos: H1, H2a, H2b, H3 e H4;

• Não-histonas: Função: regulação da expressão gênica

• DNA sofre uma condensação de 104

• Como ocorre o empacotamento do DNA?
• Possui diferentes níveis de condensação;

Empacotamento do DNA
• As histonas são responsáveis pelo 1° nível de organização cromossômica;
• 146pb fazem parte do nucleossomo;
• DNA ligador de (70-80pb) por uma H1 separa um necleossomo do outro;
 • Como um filamento de 5cm de DNA (tamanho médio do cromossomo) é
empacotado numa cromátide de 5m ? (Genoma total= 30 cm) →
empacotamento de 10.000x

Eucromatina e heterocromatina: modificação das histonas

• Heterocromatina: geneticamente empacotadas – geneticamente inativas

• Eucromatina: geneticamente menos empacotadas – geneticamente ativas
Estrutura do Cromossomo:

 Varia com o tipo celular;

 Três elementos para sua manutenção como unidades:

- Telômeros: repetições hexaméricas (TTAGGG)n;

extremidades dos cromossomos;

protegem da degradação;

- Centrômeros: servem como “alças” durante a divisão celular;

serve como limite entre os dois braços do cromossomo (curto ou p, longo ou q);

Classificação do cromossomos enquanto a posição do centrômero:

 Ploidia: número de cópias de cromossomos dentro de uma célula;

 Diplóide: duas cópias de cada cromossomo;

 Haplóide: uma cópia de cada cromossomo;

 • Acetilação e desacetilação de histonas:

- Importantes para tornar o DNA acessível a fatores de transcrição;

- Acetilação ativação transcricional

- Desacetilação silenciamento gênico

Alteração no genoma:

 Diferentes tecidos e células requerem um grupo especial de genes para realizar suas
funções;

 O que permite que determinado gene seja expresso em uma célula e não expresso
em outra?

 Alterações Epigenéticas =Não afetam a sequência de DNA! Afetam a estrutura!!

GENOMA

• Conjunto de genes???
 • Número total de genes???

• Conjunto haplóide de cromossomos (DNA)

• Informação genética total nas células humanas (conteúdo de DNA): 24 diferentes

moléculas de DNA

Complemento total de material genético da célula de um organismo

EPIGENOMA

• Constitui a cromatina com suas modificações e associações de proteínas que fornece

regulação epigenética

• EPIGENÉTICA: são alterações herdáveis na expressão gênica sem modificações na

seqüência de bases do DNA - Reversíveis

ONDE OS PROCESSOS EPIGENÉTICOS OCORREM?

• DNA METILAÇÃO (ilhas CPG) PROMOTOR Silenciamento

 • HISTONAS ACETILAÇÃO e METILAÇÃO

Metilação do DNA

Como ocorre:

- Adição covalente de um grupo metil no carbono 5´ da citosina na molécula de DNA  5-

metilcitosina

CONSEQÜÊNCIAS DOS PROCESSOS EPIGENÉTICOS

• O silenciamento dos genes através de fenômenos epigenéticos nem sempre acarreta

problemas.

Exemplos de eventos em que isso ocorre:

1. Regulação da expressão gênica:

- Inativação do X

- Imprinting genômico

2. Proteção do genoma contra invasão de seqüências de fora do organismo, por

exemplo DNA viral (inativado por adição de metila)

• Pretende esclarecer como fatores ambientais (dieta e estresse) podem interferir no

funcionamento dos genes?

• Como o estilo de vida aciona ou silencia os genes?

• Como gêmeos idênticos (mesmo genoma) manifestam doenças diversas, como

esquizofrenia, diabetes ou câncer?

 • A metilação do DNA é influenciada pela alimentação  suplementação de vit B12,

ácido fólico e betaína  ricos em grupo metil  desativação gênica

• Nutrigenética: analisa as características genéticas individuais que podem influenciar

a sua resposta aos alimentos.
• Nutrigenômica permite estudar ao longo do tempo a influência da dieta na
expressão dos genes (relacionar dados genéticos entre indivíduos saudáveis e
doentes com a sua dieta)

Tipos de alterações epigenéticas

 Alguns genes parecem ser expressos exclusivamente a partir do cromossomo

contribuído pela mãe ou pelo pai;

 Diferenças na estrutura da cromatina (eu e heterocromatina) nos tecidos;

 São herdadas e específicas para um determinado tecido;

Impressão (imprinting genômico):

 Alguns genes parecem ser expressos exclusivamente a partir do cromossomo

contribuído pela mãe ou pelo pai;

 O silenciamento da outra cópia do gene é resultado da metilação gênica;

 Ex: Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman

NÚMERO GENES X PROTEÍNAS SPLICING ALTERNATIVO

• Explica diferenças entre modesto tamanho do genoma humano e elevado proteoma:

• ~25 mil genes ≠ 100 mil a 1 milhão de proteínas

 QUAL MECANISMO?

• Maioria dos genes humanos → Encadeamento Alternativo ou Recomposição

Alternativa

• Alguns genes podem gerar milhares de isoformas de proteínas

• Conforme: sexo do organismo,estado de desenvolvimento, tecido e ambiente

• Splicing alternativo: resulta em diferentes combinações da união de éxons →

resultando em diferentes proteínas sintetizadas do mesmo pré-mRNA
• 60% genes humanos apresentam splicing alternativo
Há correlação entre tamanho do gene e tamanho do produto?

TAMANHO DO GENOMA x No. CROMOSSOMOS

• Cromossomos: variam de 55 a 250Mb (média 130 Mb)

• No. cromossomos: não está relacionado com o tamanho do genoma

• Ex.: Salamandra: genoma 30x maior que humano (90.000.000Kb), mas metade do no.
de cromossomos (12 cr.)

TAMANHO DO GENOMA x COMPLEXIDADE BIOLÓGICA

• Não há correlação exata tamanho do genoma (no. de genes) e complexidade do

organismo:

-genoma humano :
 200x > levedura S. cerevisae (~12Mb -16 cr.)

30x < plantas e anfíbios

220x < ameba (670 bilhões de pb )

• Diferenças devido maior número de sequências DNA repetidas nos genomas maiores

• Genes: distribuídos ± ao acaso nos cromossomos→ variação na densidade gênica

• Cromossomos 17, 19 e 22 - ricos em genes
• Cromossomos 4 , 13, 18, Y - pobres em genes
• Bandas G claras ( ricas em GC) - ricas em genes → 6p21.3: Complexo HLA
(70genes/0,9 Mb)
• Bandas G escuras (ricas em AT) – pobre em genes → Xp21 (2,4Mb): gene DM
Repetições em Tandem
 1) DNA satélite: repetições de trinucleotídeos
 Sequências de microssatélites presentes em certos genes;
 Podem sofrer expansão e causar doenças;
 Resulta em gene instável e defeituoso;

Pseudogenes:

• PSEUDOGENES: sequência de DNA genômico similar aos genes normais, mas não-
funcionais (19.000 pseudogenes);
• Mecanismos:
a) Duplicação: durante o processo de duplicação pode ocorrer modificações
(mutações, inserções, deleções) → perda de função
b) Retrotransposição: transcrição reversa de um mRNA e subsequente reintegração
do cDNA (cópia de DNA complementar, produzida a partir de um RNA) no genoma
(90% dos pseudogenes)
DNA de Repetições Dispersas
DNA Repetitivo e Doenças: inserção de elementos L1 ou Alu

• Alu e LINE1: causa de mutações em doenças hereditárias → retrotransposição →

geram cópias que se integram em outras partes do genoma → inativação insercional
de um gene

• Inserção de Alu e LINE1:

• Hemofilia A: seq. L1 inserida no gene do fator VIII → inativação do gene

• Neurofibromatose tipo 1: inserção Alu