El interferón gamma (IFN-γ), también llamado interferón inmunitario o de tipo II, es un tipo

de citoquina producida por los linfocitos T CD4+ y natural killer (NK) cuya función más
importante es la activación de los macrófagos, con aumento en la capacidad fagocitaria de
estos, tanto en las respuestas inmunitaria innatas como las respuestas celulares
adaptativas, previamente interviene en la reclutación de monocitos de la circulación. Cuando
este es maduro presenta una estructura de homodimero antiparalelo que se une al receptor
del interferón-gamma (IFNGR). Este receptor esta formado por dos subunidades llamadas
IFNGR1 y IFNGR2.
El interferón-gamma tiene un importante papel en la inmunidad innata. Por lo tanto, ayuda a
luchar contra algunas bacterias y, además, inhibe la replicación de los virus. Esta citoquina
estimula y modula el sistema inmune. No solo es el único interferón de tipo II sino que es
serológicamente distinto del interferon tipo I, se une a diferentes receptores y es codificado
por un locus distinto del cromosoma.
Otra de sus funciones es dirigir la diferenciación de los Linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1,
la cual ocurre en respuesta a los microbios y que también activa a las células dendríticas,
los macrófagos y los Linfocitos "natural killer" (NK); para inducir mayor secreción de IL-12,
la cual promueve más diferenciación a Th1, amplificando fuertemente la reacción.
También en células infectadas por virus aumenta la expresión de complejo mayor de
histocompatibilidad I y II, e inhibe a linfocitos Th 2 disminuyendo la síntesis
de Inmunoglobulina E.
La presencia de interferón-gamma en las células T hace que las células indiferenciadas
CD4+ (Th0) se diferencien en Th1. Esto quiere decir, que hay una feedback positivo el cual
suprime la diferenciación en Th2. la defensa contra infecciones es dirigida por las células
NK cuando secretan el interferón, mientras que la inmunidad adaptativa se lleva a cabo por
los linfocitos T junto con el interferón gamma.
IFN-γ esta implicado en las regulación de la respuesta inflamatoria e inmune; en humanos
solo hay un tipo de interferon-gamma. Este es producido en las células T y en las células
NK activadas. Este potencia los efectos de los interferones de tipo I. INF-γ es liberado por
Th1 que recluta los leucocitos al sitio de infección, dando lugar a un aumento de la
inflamación. Además, estimula a los macrófagos a matar bacterias que han sido capturadas.
INF-γ liberado por células Th1 es importante en la regulación de la respuesta de las células
Th2. Aunque este interferón sea indispensable para la respuesta inmunitaria, su producción
también puede provocar enfermedades autoinmunes.
El TNFα está relacionado con los glóbulos blancos de la sangre, el endotelio y otros tejidos
en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo las infecciones. Su
estimulación está relacionada con otros mediadores celulares como la interleucina 1 y
endotoxinas bacterianas. El TNF ejerce distintas funciones en diferentes órganos, como la
activación de la producción de otros mediadores como las interleucinas 1 a la 6.

 En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulando la

liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin
releasing hormone).
 Suprime el apetito; por eso se la llama caquexina, porque la caquexia es una pérdida
importante de peso en las enfermedades graves como el cáncer.
 Fiebre.
 En el hígado estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis de proteína
C reactiva y otros mediadores celulares.
 En otros órganos aumenta la resistencia a la insulina.
La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido
nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al
reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la
activación de los linfocitos T y B. También aumenta la activación y adhesión plaquetarias, y
probablemente la oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene
su nombre. Las funciones del TNF se deben a su unión a 2 receptores celulares diferentes,
TNFR1 y TNFR2,2 que se localizan en diferentes células como neutrófilos, células
endoteliales y fibroblastos. Además, estos receptores se encuentran en forma soluble en el
suero y en el líquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF-α son beneficiosos,
cuando el TNF actúa por todo el organismo tales efectos son desastrosos, provocando
síndromes como el shock séptico y la coagulación intravascular diseminada.
Es posible la inhibición de TNFα o de su receptor celular con anticuerpos monoclonales tales
como infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), o adalimumab (Humira®), que se
utilizan en tratamientos modernos de varias enfermedades autoinmunitarias como la artritis
reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la psoriasis.
El consumo de estos fármacos puede aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o reactivar
una infección latente, sobre todo con infliximab y adalimumab. Por ello, los pacientes que
deban utilizarlos tienen que ser evaluados y tratarse estas infecciones antes de administrar
los anticuerpos monoclonales.

DESARROLLO DEL CONCEPTO DE ACTIVACIÓN DEL MACRÓFAGO

Los fagocitos mononucleares son producto de un proceso denominado monocitopoyesis
que comienza con la generación de precursores mieloides en la médula ósea, el bazo y
el hígado fetal a partir de células pluripotenciales estimuladas con interleucina (IL) – 3.
Los precursores mieloides comunes para el linaje granulocítico y monocítico, al ser
estimulados con el factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago (GM-CSF)
y el factor estimulante de colonias de macrófago (M-CSF) e interactuar con el estroma
de los órganos hematopoyéticos dan lugar a los promonoblastos y generan la progenie
monocito-macrófago(2). Los promonoblastos se diferencian a monoblastos y éstos a
promonocitos que ulteriormente se convierten en monocitos, que abandonan la médula
ósea, entran al torrente sanguíneo y se dirigen a los diferentes tejidos por el influjo de
quimiocinas y factores atrayentes. En los tejidos los monocitos se convierten en
macrófagos residentes con un fenotipo determinado por el microambiente tisular, la
matriz extracelular (MEC), y los productos de secreción y moléculas de superficie de las
células vecinas. Esta especialización contribuye al desarrollo de su heterogeneidad, la
cual se ha definido como la propiedad de los macrófagos de expresar amplios rangos
de fenotipos morfológicos y funcionales(1). La AM fue descrita inicialmente como un
“estado alterado” en el cual se presentaba un incremento en la actividad bactericida de
macrófagos esplénicos de ratones inmunizados e infectados con bacterias facultativas
intracelulares como Listeria monocytogenes, Brucella abortus y Mycobacterium
tuberculosis en comparación con los macrófagos de ratones no inmunizados(3,4). Los
macrófagos resistían la infección, y aunque este estado fue definido como no específico,
dependía de la generación de una respuesta inmune adaptativa, en la cual linfocitos
sensibilizados, y en presencia de antígenos determinados, producían factores solubles,
“linfocinas”, capaces de modificar la función de los fagocitos mononucleares(5). Con el
término “macrófago activado” se pretendía describir los cambios intrínsecos en la
resistencia, pero además los macrófagos esplénicos y hepáticos recolectados de
animales infectados tenían una apariencia particular, descrita como “perfeccionamiento
de sus capacidades fagocíticas y digestivas”(6). Los macrófagos activados, en contraste
con los no activados, se caracterizaban por los cambios de la membrana plasmática que
incluían un aumento en el contenido de colesterol(7), de fosfodiesterasa alcalina 1(8) y
disminución de la ecto-5’-nucleotidasa(9); un incremento en la capacidad de adherirse
a sustratos de vidrio y plástico(8), en la fagocitosis y la pinocitosis(8), y, por ende, en el
número de fagolisosomas y vesículas endocíticas(5). Tenían la capacidad de reconocer
y destruir células singénicas neoplásicas(10). Además, en respuesta a la inflamación o
a la infección microbiana in vivo, o a linfocinas in vitro, secretaban altas cantidades de
proteinasas neutras(11), que incluían el activador de plasminógeno, elastasa y
colagenasa, presentaban un incremento en las actividades de las hidrolasas
ácidas(12,13), y un alto consumo de oxígeno durante la fagocitosis(14). En un comienzo
algunos asumieron que una manifestación de activación implícitamente indicaba la
presencia de otras, razón por la cual sólo se limitaban a hacer la medición de una de
ellas(5). Con el tiempo, y debido al incremento de la evidencia que mostraba que la
expresión de un rasgo no implicaba la presencia de otros, se pensó que la activación
ocurría en pasos definidos, y que éstos eran determinados por las funciones que los
macrófagos debían cumplir(5). Sin embargo, debido a que la modulación de las
características monocíticas variaba con el sistema experimental usado para describir el
fenómeno, se propuso referirse a los macrófagos describiendo los procesos que lo
identificaban: activados bactericidamente, tumoricidamente, fagocíticamente,
metabólicamente, haciendo énfasis en la manera como la activación era inducida, de
acuerdo si ésta lo era por inflamación, mediada por células T, B o linfocinas in vitro(5).
Las ambigüedades que surgieron con el uso de esta estrategia, no permitieron la
generación de un concepto generalizado del macrófago activado asociado a
determinadas modificaciones morfológicas, funcionales, bioquímicas y moleculares, y
por lo tanto, el fenómeno de activación sólo podía ser considerado como un cambio en
el fenotipo del macrófago(1). Se consideró que el estado de activación era producto
tanto de la historia celular del macrófago, en términos de su origen, diferenciación,
maduración y ambiente en el cual se desarrollaba(9), como de factores inmunológicos
producidos por los linfocitos T estimulados con antígenos o mitógenos, entre ellos los
factores activadores del macrófago (MAF) que incluían la interleucina-2 (IL-2) y el
interferón gamma (IFN-γ). Esta última “linfocina” estimulaba la actividad tumoricida
inespecífica de los macrófagos(15,16), inducía o incrementaba las reacciones citocidas
contra microorganismos intracelulares(17,18) y generaba un aumento en la expresión
de antígenos del complejo mayor de histocomplatibilidad clase II (MHC II) en la
superficie celular(19-21). El descubrimiento de que las células T contribuían a la AM,
elaboraban citocinas, y la identificación del IFN-γ como la citocina capaz de activar al
macrófago(22) contribuyó al establecimiento posterior del concepto de que la calidad e
intensidad de la AM dependía de la naturaleza de las señales generadas por el inductor
y de la citocina moduladora(23). Se definieron entonces dos estados de activación, en
el primero de ellos, iniciador, los macrófagos exhibían un aumento en la expresión del
MHC II, la presentación antigénica y el consumo de oxígeno en respuesta al IFN-γ. Sin
embargo, se contaba con la evidencia de que otros factores como los interferones tipo
I(24) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α)(25,26) podrían ser considerados como
inductores de este estado, pues podían estimular también a los macrófagos para
controlar el crecimiento bacteriano y presentar funciones tumoricidas. Los macrófagos
en un estado iniciador respondían a un estímulo secundario para alcanzar un segundo
estado de activación denominado completo, definido por un alto consumo de oxígeno,
la inhibición de parásitos intracelulares facultativos, la lisis de células tumorales y una
máxima secreción de mediadores de la inflamación, que incluían el TNF-α, la
prostaglandina 2 (PGE2), IL-1α e IL-6, productos reactivos del oxígeno (ROIs) y el óxido
nítrico (ON). Los agentes capaces de producir la segunda señal incluían lipopolisacárido
(LPS), bacterias gram positivas inactivadas por calor, ésteres de forbol, GM-CSF y di- y
tri-péptidos de muramilo(27-29). En conclusión, aunque directamente incrementaban
una o varias funciones, ambas señales sinergizaban para dar una ejecución máxima de
las mismas(2). El descubrimiento de diferentes subpoblaciones de células T y la
aparición del paradigma Th1/Th2 sugirió que el predominio de células Th1 (productoras
de IFN-γ e IL2) o Th2 (productoras de IL-4, IL-5 e IL-10), podría favorecer un tipo de
activación y la generación de subpoblaciones de macrófagos definidas(2,23,30,31). Sin
embargo, el énfasis sobre las funciones inflamatorias y citotóxicas de los macrófagos
activados mantuvieron la percepción de que sólo citocinas Th1, como IFN-γ y TNF-α,
promovían la AM, mientras que las Th2, como IL-4 e IL-10, bloqueaban o revertían su
inducción, un fenómeno denominado desactivación, requerido para limitar las
respuestas inflamatorias durante la reparación del tejido(23,32,33). La desactivación
promovida por IL-4 se evidenció en monocitos humanos estimulados con LPS por la
supresión de la producción de TNF-α, IL-1β y PGE2 (34). IL-10 también inhibía la
producción de TNF-α, IL-1α e IL1β en monocitos estimulados con LPS(33,35). Además,
en macrófagos peritoneales inducidos con periodato y tioglicolato, IL-10 inhibía la
producción de IL-6(36) y la liberación de ROIS e intermediarios reactivos del nitrógeno
(RNIS)(32). Debido a que el TNF-α, los ROIS y los RNIS eran antagonizados por IL-4,
IL-10, el Factor Transformante del Crecimiento (TGF-β) y el Factor Desactivante del
Macrófago (MDF)(37- 39), estas citocinas fueron denominadas desactivadoras del
macrófago. Otras observaciones que mostraban que IL-4 inducía la expresión de
algunas moléculas MHC II en monocitos humanos(40,41) y de Ia en macrófagos
peritoneales murinos(42,43), incrementaba la presentación antigénica en macrófagos
murinos derivados de médula ósea(44) y aumentaba la actividad tumoricida macrófagos
murinos peritoneales inducidos con tioglicolato(43), sugerían que IL-4 no era
propiamente desactivadora. Ulteriormente, se reportó la inducción de expresión y
actividad del receptor de manosa (MMR) en macrófagos peritoneales con IL-4, regulada
negativamente por el IFN-γ, lo que llevó a proponer, según estos hallazgos, que IL-4
estimulaba la expresión de “un fenotipo alternativo” al de los macrófagos activados con
IFN-γ y LPS(45), pero no su desactivación. Se evidenció que el pretratamiento con IL-4
incrementaba la producción de IL-12 y TNF-α en células mononucleares de sangre
periférica en respuesta a LPS o Staphylococcus aureus(46), y que podía regular
positivamente quimiocinas como CCL17, 18 y 22 y enzimas intracelulares como la
arginasa (Arg), estableciendo un patrón funcional diferente al inducido por el IFN-γ(47).
Lo anterior erosionó el concepto de macrófagos inflamatorios versus suprimidos
generados por citocinas Th1 y Th2, respectivamente(23), y conllevó al surgimiento de
los términos activación clásica y alternativa, enfatizando el contraste entre las
características morfológicas y funcionales de los macrófagos que presentan un
determinado tipo de activación.