“AÑO DE LA LUCHA CONTRA LA CORRUPCION Y LA IMPUNIDAD”

MADRE DE DIOS CAPITAL DE LA BIODEVERSIDAD

UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA

SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y

BIOQUIMICA

CURSO:

BIOFARMACIA

TEMA:

METABOLISMO DE LOS FARMACOS

DOCENTE:

CRISTIAN VASQUEZ CRUZADO

ALUMNA:

MEZA GALIANO, Edith

CICLO:

VI

PUERTO MALDONADO – PERU

2019
Contenido
INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 3
METABOLISMO DE LOS FARMACO........................................................... 4
1. CONCEPTO Y CARACTERÍSTICAS GENERALES ........................... 4
1.1 IMPORTANCIA FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA .... 5
1.2 TIPOS DE METABOLITOS ............................................................... 5
1.3 METABOLISMO DE CAPACIDAD LIMITADA......................... 7
2. METABOLISMO HEPÁTICO .............................................................. 8
2.1 FISIOLOGÍA DEL HÍGADO ............................................................ 8
2.2 TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS .................................. 9
2.3 SISTEMA CYP-450 ......................................................................... 11
2.4 REACCIONES DE CONJUGACIÓN ............................................ 15
3. METABOLISMO EXTRAHEPÁTICO ............................................... 15
4. METABOLISMO PRESISTÉMICO................................................... 17
4.1 CONCEPTO Y TIPOS ..................................................................... 18
5. FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO ....................... 20
5.1 FACTORES GENÉTICOS ............................................................... 20
5.2 FACTORES FISIOLÓGICOS O ENDÓGENOS .......................... 21
5.3 FACTORES AMBIENTALES O EXTERNOS.................................. 21
5.4 INDUCCIÓN DEL METABOLISMO ................................................ 21
5.5 INHIBICIÓN DEL METABOLISMO ................................................. 22
6. MÉTODOS DE ESTUDIO .................................................................. 23
6.1 ESTUDIOS IN VITRO.................................................................. 23
6.2 ESTUDIOS IN VIVO ........................................................................ 25

METABOLISMO Página 2
 INTRODUCCIÓN
El primer estudio relacionado con el metabolismo de fármacos en el hombre
fue llevado a cabo en 1841 por Alexander Cure, pero el desarrollo de los
principios básicos en este campo se produjo en la década de 1950. En esta
época se descubrieron las diversas enzimas y los mecanismos implicados en
la biotransformación de fármacos, entre los cuales adquirió especial relieve la
función monoxigenasa hepática, posteriormente denominada citocromo P-450
(CYP). También los primeros trabajos relativos a los fenómenos de inducción e
inhibición metabólica o los que analizan diferencias metabólicas entre
distintas especies datan de este tiempo.
La estrategia desarrollada en los años 60, cuyo objetivo era relacionar
diferencias metabólicas con diferentes efectos farmacológicos, y la detección
de metabolitos con actividad farmacológica dieron paso al reconocimiento de
la importancia de la farmacocinética en los estudios de metabolismo. En los 70
se desarrollaron los modelos de eliminación hepática, se apreció la
importancia del polimorfismo genético, aumentó el conocimiento sobre
isoformas específicas de enzimas y se introdujo el concepto de medicamentos
marcadores del funcionalismo hepático. Sin embargo, el desarrollo en el
campo del metabolismo de fármacos fue más lento que en otros aspectos de
la farmacocinética. Sólo cuando se ha reconocido su papel crítico y decisivo
en la investigación y desarrollo de medicamentos y en la terapéutica, en
general, se ha producido un notable avance que, previsiblemente continuará
en el futuro, dado el avance de la tecnología analítica y de laboratorio,
herramientas fundamentales en los estudios de este tipo.

METABOLISMO Página 3
METABOLISMO DE LOS FARMACO
1. CONCEPTO Y CARACTERÍSTICAS GENERALES

En general, los fármacos y otras moléculas exógenas se transforman total o

parcialmente en el organismo por diferentes sistemas enzimáticos con el fin
de facilitar su eliminación.
Es una función adquirida por los organismos superiores para hacer posible la
eliminación de moléculas lipófilas que de no ser así podrían acumularse en
distintos tejidos causando efectos tóxicos.
El origen de la palabra metabolismo reside en la voz griega metabolé que
significa cambio o transformación. Así a la conversión bioquímica (enzimática)
de un fármaco en otra forma química, que recibe el nombre de metabolito, se
le denomina bien metabolismo o bien biotransformación. Este último término
subraya que se trata de una alteración en la estructura química del fármaco
que ocurre en virtud de la permanencia del mismo en un sistema biológico, ya
que el vocablo más usual de metabolismo se refiere a los procesos por los
que es suministrada la energía necesaria para el funcionalismo vital.
El metabolismo de fármacos debe ser considerado como un conjunto de
reacciones químicas en el que intervienen distintas enzimas que compiten
por un mismo sustrato: el fármaco.
De la afinidad fármaco-enzima y de las características de la reacción catalizada
dependerá la importancia de esa vía metabólica en el contexto global de la
biotransformación del fármaco. Por tanto, el metabolismo puede ser
relativamente simple o muy complejo, con formación de uno o numerosos
metabolitos. En algunos casos, diferentes reacciones de biotransformación
son mediadas por una única enzima, mientras que en otras ocasiones, por el
contrario, en una vía metabólica o reacción determinada intervienen varias
enzimas.
En primer lugar, el concepto de amplia especificidad de sustrato, de modo que
una única enzima puede metabolizar una gran variedad de compuestos
químicamente diferentes.
El proceso de biotransformación no sólo facilita la excreción y minimiza la
carga xenobiótica total del organismo, mediante su transformación en
múltiples productos, sino que además supone un descenso en las
concentraciones, de ahí que constituya un mecanismo fundamental de
eliminación que para muchos fármacos es cuantitativa-mente el más
importante y justifica, como refleja el cuadro 4.1, un 75% de los mecanismos
de eliminación.

METABOLISMO Página 4
 CUADRO 4.1.
Incidencia aproximada de mecanismos de eliminación de fármacos

Mecanismo mayoritario Incidencia (%)

Eliminación renal del fármaco inalterado 25

Metabolismo vía citocromo P-450 (CYP):
– CYP 3A4 30
– CYP 2D6 20
– CYP 2C9 y 2C19 10
Glucuronidación 10
Otras vías metabólicas:
acetilación, TPMT y DHPD 5

TPMT: tiopurina metiltransferasa; DHPH: dihidropirimidinadeshidrogenasa

1.1 IMPORTANCIA FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA

La importancia del metabolismo, como proceso de eliminación, se ve

subrayada no sólo por su magnitud, sino también por que condiciona el perfil
farmacocinética al ser el determinante de dos parámetros cinéticos decisivos
respecto a las necesidades de dosificación, como son biodisponibilidad y
aclaramiento.
En definitiva, el metabolismo es un proceso fundamental con importancia
farmacocinética y farmacodinamia (PK-PD). Este impacto es tan significativo
que la caracterización precoz del perfil metabólico, de la velocidad y grado de
biotransformación, de las rutas metabólicas implicadas, de las enzimas
responsables de las mismas e incluso de sus posibles efectos sobre
determinadas enzimas es, hoy en día, no sólo necesaria sino también exigible
desde las fases iniciales del desarrollo de los nuevos medicamentos.

1.2 TIPOS DE METABOLITOS

Los metabolitos, sustancias originadas como consecuencia de los procesos

de biotransformación que sufre un fármaco por los sistemas enzimáticos del
organismo, se clasifican habitualmente en función de su actividad
farmacológica y de sus características cinéticas. Los metabolitos importantes
farmacodinámicamente son aquellos que contribuyen significativamente a los
efectos terapéuticos o tóxicos del fármaco. Desde un punto de vista
farmacocinética, los metabolitos importantes son aquellos cuyas concentraciones
son similares o superiores a las del fármaco precursor o que representan
individualmente más del 30% de su eliminación global.
Dependiendo de la similitud estructural y de cómo la conformación bioactiva

METABOLISMO Página 5
del precursor se mantenga o mejore durante el proceso de biotransformación,
los metabolitos pueden presentar un amplio margen de actividades
farmacológicas: pueden ser inactivos (carecen de actividad por sí mismos) o
activos, en cuyo caso pueden poseer una actividad cualitativa y
cuantitativamente similar o distinta e incluso antagónica a la del fármaco
original. Algunos metabolitos, activos o inactivos, presentan una acción tóxica
(p. ej., cardiotoxicidad de doxorubicina, toxicidad pancreática de
ciproheptadina o hepatotoxicidad de paracetamol).
La ausencia de actividad farmacológica de los metabolitos no implica siempre
falta de influencia sobre la actividad del fármaco, ya que pueden modificar su
comportamiento cinético (p. ej., desplazamiento de la unión a proteínas,
inhibición metabólica, etc.). Por estas razones, la evaluación de efectos y de
eficacia terapéutica de un medicamento debe hacerse no sólo teniendo en
cuenta su actividad y características farmacocinéticas, sino también en
función de los efectos farmacológicos y las características de disposición de
sus metabolitos.
Se estima que en torno a un 22% de los medicamentos más utilizados
presentan metabolitos activos y ejemplos significativos de su importancia son
algunos que se han desarrollado como auténticos fármacos por ejemplo
nortriptilina, prednisolona, mesoridazina, oxazepam, paracetamol,
fexofenadina, cetirizina o desloratadina.
Hay una serie de hechos indicativos de la posible existencia de metabolitos
activos que se recogen en el cuadro 4.2.

CUADRO 4.2.
Hechos indicativos de la posible existencia de metabolitos activos (Fuente: A. Furra. Role of pharmaco-
logically active metabolites in drug discovery and development. Drug Discovery Today, 2006; 11: 133-42).

Discordancia entre datos farmacológicos obtenidos in vivo e in vitro

Discordancia entre datos farmacocinéticos y farmacodinámicos
Mayor respuesta farmacológica en administración extravascular que parenteral
Alteración en la respuesta en presencia de inductores o inhibidores enzimáticos
Respuesta farmacológica adicional, no relacionada u opuesta a la buscada

METABOLISMO Página 6
 1.3 METABOLISMO DE CAPACIDAD LIMITADA

La velocidad de un proceso enzimático, como la biotransformación, puede

describirse por la ecuación de Michaelis-Menten (ecuación 4.1):

VMC
Velocidad de metabolismo = KM + C (4.1)

en la que C es la concentración de fármaco en plasma, VM, la velocidad

máxima de formación del metabolito y KM, la constante de Michaelis, definida
como la concentración de fármaco a la cual la velocidad de metabolismo es la
mitad de la máxima. VM es función de la cantidad total de enzima implicada en
el proceso de biotransformación y 1/KM refleja la afinidad entre el fármaco o
sustrato y dicha enzima. Habitualmente, las dosis de fármaco utilizadas
determinan concentraciones plasmáticas muy inferiores a los valores de KM
asociados a su biotransformación y en consecuencia, ya que C << KM la
ecuación anterior se aproxima a:
V
M

Velocidad de metabolismo = C = K′M C (4.2)

KM

en la que K’M es la constante de velocidad aparente de metabolismo. Por ello,

la eliminación de la mayor parte de los fármacos que son total o parcialmente
metabolizados puede describirse por una cinética pseudolineal o de primer
orden. Sin embargo algunos fármacos, como fenitoína o los salicilatos,
presentan valores de KM comparables e incluso inferiores a las
concentraciones usualmente alcanzadas con criterios convencionales de
dosificación.
La significación clínica del metabolismo de capacidad limitada es tanto mayor
cuanto mayor sea la importancia de la vía metabólica sobre la eliminación
global del fármaco, debiendo considerarse además las posibles
consecuencias a nivel de respuesta cuando los metabolitos formados son
activos o tóxicos.

Algunos ejemplos de fármacos que presentan metabolismo de capacidad

limitada a dosis habituales se recogen en el cuadro 4.3.

METABOLISMO Página 7
 CUADRO 4.3.
Fármacos con metabolismo de capacidad limitada

Carbamacepina Nicardipina Propranolol

Difenilhidantoína Nitroglicerina Salicilamida
Diltiazem Paroxetina Teofilina
5- Fluorouracilo Prednisolona Verapamilo
Hidralazina Propoxifeno

2. METABOLISMO HEPÁTICO

Aunque diversos tejidos corporales son capaces de metabolizar fármacos, por

su fisiología y estratégica localización anatómica, el hígado es
cuantitativamente el órgano más importante en la biotransformación,
desempeñando un papel fundamental en la inactivación y subsiguiente
eliminación de los fármacos. Su influencia sobre la biodisponibilidad y el
aclara-miento supone además un control sobre su exposición sistémica.

2.1 FISIOLOGÍA DEL HÍGADO

A efectos de irrigación, el hígado se localiza entre el tracto gastrointestinal y el

bazo y la vena cava. La sangre accede al órgano a través de la vena porta y
la arteria hepática, atraviesa los sinusoides (capilares dilatados) y sale del
hígado a través de la vena hepática. Se estima que el 25% del flujo sanguíneo
hepático corresponde a la vía arterial y el 75% restante al sistema portal y, en
conjunto, suponen aproximadamente un valor de 1,5 L/min. Las células
parenquimatosas o hepatocitos, en las que reside la mayor parte de la
actividad metabolizadora, están dispuestas en una estructura tridimensional
de modo que cada hepatocito está en contacto directo con el espacio de
Disse (espacio entre las células endoteliales y los hepatocitos donde se
produce el intercambio metabólico entre éstos y el plasma), con los
hepatocitos adyacentes y con los canalículos de bilis. Esta estructura facilita el
intercambio rápido de fármaco y metabolitos entre plasma y hepatocitos y
entre hepatocitos y bilis. Generalmente se supone que las moléculas de fármaco
y los metabolitos resultantes difunden con facilidad dentro y fuera de los
hepatocitos, aunque en la actualidad se reconoce que procesos de transporte
mediado por distintos transportadores intervienen en la captación y excreción de
las mismas. El hígado posee varios transportadores que funcionan en la captación
y salida de fármacos a través de la membrana sinusoidal (OATP, OAT, OCT y

METABOLISMO Página 8
NTCP) y en la salida de fármacos y metabolitos hacia la bilis a través de la
membrana canalicular biliar (MDR1, MDR3, MRP2, BCRP y BSEP)
A nivel subcelular, las enzimas responsables del metabolismo se encuentran
localizadas en las membranas del retículo endoplásmico liso. En la fracción
microsómica se localiza el sistema de función oxidasa mixta o monoxigenasa
que, cuantitativamente, es el sistema enzimático más importante responsable
del metabolismo de fármacos (figura 4.1).

FIGURA 4.1. Descripción y localización del sistema enzimático del citocromo P-450 (Fuente:
adaptado de Weblog de Divulgación científica de la química clínica,
www.quimicaclinicauv.blogsplot.com).

2.2 TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS

Las reacciones implicadas en la biotransformación de fármacos

convencionalmente se clasifican en dos tipos que, en general, ocurren
secuencialmente: las reacciones en fase I, también denominadas de
funcionalización o presintéticas (cuadro 4.4), cuyo resultado es la modificación
química de las moléculas con la aparición de nuevos grupos funcionales vía
oxidación, reducción o hidrólisis y las reacciones en fase II, de reprivatización
de grupos funcionales, o sintéticas, que suponen procesos de conjugación. En
estas últimas, el fármaco o metabolito procedente de la fase I se acopla a un
sustrato endógeno de naturaleza polar, aumentando así el tamaño y polaridad
de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco o metabolito y se
facilita su excreción. La figura 4.2 recoge esquemáticamente el proceso de
biotransformación de fármacos incluyendo los tipos más habituales de
reacciones metabólicas y los sistemas enzimáticos participantes en las
mismas.
Las reacciones en fase I suelen estar mediadas por enzimas del citocromo P-

METABOLISMO Página 9
450, flavinmonooxigenasas, estearasas y amidasas. Las enzimas que
participan en las reacciones en fase II se denominan generalmente transferasas
y son, en función del grupo incorporado a la molécula de sustrato:
glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (ST) y N-acetiltransferasas
(NAT). Muchos metabolitos sufren este tipo de transformación pero, en
ocasiones, la conjugación no va precedida por una reacción previa en fase I.
Ácido valproico, olanzapina y haloperidol son ejemplos de fármacos en los
que una parte importante de la biotransformación se debe a una
glucuronidación directa. La mayoría de los metabolitos generados por
reacciones de conjugación son inactivos, ya que ese tipo de reacciones
supone un cambio significativo en las propiedades fisicoquímicas y en el
tamaño y forma de la molécula original. Los conjugados sulfato y glucurónido
de morfina, N-acetilprocainamida y sulfato de minoxidilo son de los pocos
ejemplos de metabolitos conjugados que son activos

FIGURA 4.2. Esquema del proceso general de biotransformación de fármacos; se incluyen tipos
habituales de reacciones metabólicas y los sistemas enzimáticos implicados

METABOLISMO Página 10
 CUADRO 4.4.
Tipo e reacciones presintéticas y enzimas implicadas

Reacción Fase I Enzima o proceso

Oxidación Alcohol deshidrogenasa

Aldehído deshidrogenasa
Aldehído oxidasa
Citocromo P-450
Diaminooxidasa
Flavinmonoxigenasa
Monoaminooxidasa
Prostaglandin H sintetasa
Xantinoxidasa
Hidrólisis Epóxido hidrolasas
Estearasas
Peptidasas
Reducción Azo y nitro reducción
Carbonil reducción
Disulfido reducción
Quinona reducción
Sulfóxido reducción
Dehalogenación reductiva

2.3 SISTEMA CYP-450

La oxidación es la reacción metabólica más importante, especialmente la que se

produce por el sistema oxidativo del microsoma hepático, también denominado
sistema de monoxigenasas u oxidasas de función mixta. Este sistema es, sin duda, el
más relevante en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones
oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan. Se
encuentra en la fracción microsomial del hígado, que corresponde a las membranas
que conforman el retículo endoplásmico liso. Dicho sistema consta de dos enzimas:
citocromo P-450 y NADPH-citocromo P-450 reductasa y requiere NADPH y oxígeno
molecular para su funcionamiento. La reacción que tiene lugar es:

NAPDH + H+ + O2 + SH Æ NAPD+ + H2O + S-OH

en la que S o sustrato representa el fármaco. Esta reacción se denomina

monooxigenación ya que sólo uno de los dos átomos de oxígeno se incorpora al
sustrato, mientras que el otro se reduce para formar agua (oxidación mixta); por ello el
sistema se denomina de monoxigenasas u oxidasas de función mixta.

METABOLISMO Página 11
El citocromo P-450, conocido como CYP, recibe esta denominación porque cuando
se combina con monóxido de carbono forma un complejo con un máximo de
absorción a 450 nm. La nomenclatura actual de las isoenzimas del CYP se basa
en consideraciones de tipo evolutivo y en la homología en la secuencia de
aminoácidos constitutivos. Se usa como raíz el acrónimo CYP, designándose a
las diferentes familias (homología > 40%) por un número y a las subfamilias
(homología > 65%) por una letra mayúscula. Un último número representa a las
enzimas individuales o isoenzimas.

El cuadro 4.5 muestra el contenido relativo de las isoenzimas CYP en el

hígado de un adulto y su contribución relativa al metabolismo de fármacos.

CUADRO 4.5.
Contenido y contribución del sistema CYP al metabolismo de fármacos

Proporción relativa Contribución relativa al

Enzimas CYP-P450
Del contenido hepático (%) Metabolismo de fármacos (%)

CYP- 3A 4/5 30 (70% del intestinal) 40-60

CYP- 2C (8/9/19) 18 16 24
CYP- 1A2 13 2-11
CYP- 2E1 7 1-4
CYP- 2A6 4 3
CYP-2D6 1,5 19-25
CYP- 2B6 0,2 3

Las enzimas CYP varían en su actividad metabólica con respecto a un

sustrato dado y exhiben distintos grados de especificidad, pudiendo existir
solapamiento entre sustratos y competencia entre los mismos. En el patrón de
actividad de dichas enzimas pueden influir, además, diferencias en la
constitución genética, factores fisiopatológicos y la exposición a determinados
agentes exógenos incluidos los medicamentos y los alimentos. El cuadro 4.6
recoge las características más relevantes relacionadas con las enzimas CYP
incluyendo sus- tratos representativos y sustancias con capacidad de alterar
su actividad (inductores e inhibidores). La versatilidad catalítica del CYP es
tan grande que la lista completa de sus posibles sustratos es mucho mayor
que la recogida; no obstante, los sustratos, inductores o inhibidores marcados
en rojo se consideran el prototipo en cada categoría. La existencia de
múltiples formas, la diversidad de sustratos y la influencia de otros factores en
su actividad contribuyen a la enorme variabilidad interindividual en las
reacciones dependientes de estas enzimas y como consecuencia en la
capacidad de metabolismo.

METABOLISMO Página 12
Los procesos oxidativos de algunos fármacos pueden ser catalizados por
enzimas no microsomiales, por lo general mitocondriales. Es el caso de
monoaminoxidasas, alcohol y aldehído-deshidrogenasas, xantinoxidasas y
las implicadas en procesos de deshalogenación.

CUADRO 4.6.
Características relevantes de enzimas CYP implicadas en la biotransformación de fármacos (Fuente:
Flockhart, D.A. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. Acceso [septiembre, 2008]).

Variabilidad
Característica
Enzima Sustratos prototipo Inductores Inhibidores Inter-
destacable individual
CYP- Actividad muy Cafeína Tabaco,café Ciprofloxacino 48-65%
1A2 sensible a la Teofilina Alimentos a la Fluvoxamina
inducción Tacrina brasa Furafilina
Clozapina Omeprazol
CYP- Polimorfismo Bupropión Fenobarbital Orfenadrina Hasta
2B6 genético Ciclofosfamida Rifampicina Tiotepa 100 veces
Efavirenz Ticlopidina
Nevirapina
Propofol
Tamoxifeno
CYP- Polimorfismo Dextrometorfano Dexametasona Bupropión 20-200%
2D6 genético Propranolol Rifampicina Fluoxetina
Antiarrítmicos Paroxetina
Antidepresivos Quinidina
Antipsicóticos
Betabloqueantes
Opioides
CYP- Polimorfismo Amodiaquina Rifampicina Gemfibrozilo 30%
2C8 genético Cerivastatina Montelukast
Ibuprofeno Quercetina
Paclitaxel Trimetroprim
Rosiglitazona
CYP- Polimorfismo AINES Rifampicina Amiodarona 30%
2C9 genético Anticoagulantes Fluconazol
Hipoglucemiantes Sulfafenazol
Celecoxib
Diclofenac
Tolbutamida
Warfarina
Fenitoína
Losartan,Irbesartan

METABOLISMO Página 13
 CUADRO 4.6. (cont.)

Variabilidad
Característica
Enzima Sustratos prototipo Inductores Inhibidores Inter-
destacable
individual
CYP- Polimorfismo Inhibidores bomba Carbamacepina Inhibidores 30
2C19 genético protones Prednisona bomba protones
Citalopram Rifampicina Fluvoxamina
Clopidrogel Fluoxetina
s-Mefenitoína Omeprazol
fenitoína Ticlopidina
Omeprazol
Diazepam
CYP- Actividad Anestésicos Consumo cró- Ingestión aguda 4-5 veces
2E1 dependiente de Alcohol nico de alco- de alcohol
estatus fisioló- Paracetamol hol Dietilditio-car-
gico: ayuno, Clorzoxazona Isoniacida bamato
obesidad, dia- Disulfiram
betes…

CYP- Variabilidad Midazolam Antiepilépticos Itraconazol, 5-20 veces

3A4 debida a facto- Antihistamínicos Efavirenz ketoconazol
res exógenos Antirretrovirales Nevirapina Macrólidos
Benzodiacepinas Hipérico Antirretrovirales:
Calcio antagonistas Rifampicina – Ritonavir,
Estatinas Troglitazona – indinavir,
Macrólidos – nelfinavir
Inmunosupresores Quinina
Psicofármacos Zumo de pome-
Cisaprida lo
Sildenafil Mifepristona
Testosterona Nefazodona
Verapamilo
CYP- Actividad Midazolam No inducible Itraconazol
3A5 dependiente Saquinavir por rifampici-
del sustrato Tacrolimus na o hipérico
Polimorfismo
genético

Sustratos, inductores e inhibidores marcados en negrita se consideran el prototipo en cada categoría

 2.4 REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Varios tipos moléculas pequeñas, presentes en el organismo, son capaces de

conjugarse con fármacos o sus metabolitos. Estas reacciones de conjugación
son mediadas por transferasas, siendo la formación de glucurónidos el proceso
de conjugación o la reacción en fase II más habitual en el metabolismo de
fármacos (supone más del 35% de las reacciones de conjugación en el
hombre).

La conjugación con radicales sulfato es una vía importante de

biotransformación de grupos fenólicos y de grupos hidroxilo alifáticos, llevada a
cabo por sulfotransferasas. Estos conjugados, como los glucurónidos, en
general, presentan un elevado CL renal. Sin embargo, y a diferencia de la
glucuronidación, se trata de una vía de alta afinidad y baja capacidad.

Las reacciones de metilación consisten en la adición de radicales metilo a

moléculas farmacológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas, que
se encuentran en muchos tejidos (hígado, suprarrenales, cerebro, etc.) y de las
que existen diversos tipos según sea el sustrato que acepta el grupo metilo (O,
N, S-metiltransferasas). Esta vía metabólica, como la acetilación, generalmente
no aumenta la hidrosolubilidad del compuesto.

3. METABOLISMO EXTRAHEPÁTICO

Además del hígado otros tejidos y órganos, especialmente aquellos que

representan vías de acceso de xenobióticos al organismo, como los tractos
respiratorio y gastrointestinal o la piel contienen enzimas capaces de
metabolizar fármacos, aunque su papel en la disposición de los mismos es
menos conocido.

METABOLISMO Página 15
Hasta hace relativamente poco el intestino no fue considerado como un órgano
relevante desde el punto de vista de la biotransformación de fármacos; sin
embargo, la mucosa intestinal es capaz de llevar a cabo reacciones
metabólicas tanto en fase I como en fase II. Su gran capacidad para
metabolizar fármacos hace que, para algunos tan significativos como
midazolam, ciclosporina, nifedipina o inmunosupresores, sea la vía metabólica
mayoritaria y una barrera para su captación y transporte hacia la circulación
sistémica. Los procesos de biotransformación a este nivel están mediados por
las enzimas asociadas a la flora intestinal o por los sistemas enzimáticos
localizados en las células epiteliales de la mucosa intestinal.
Las isoenzimas CYP detectadas en la mucosa intestinal son CYP1A1, CYP2C,
CYP2D6 y CYP3A4, siendo esta última la más abundante en todo el tracto
gastrointestinal y la que desempeña un papel preponderante en el metabolismo de
fármacos a este nivel. La p-glicoproteína, al transportar cíclica- mente el fármaco
absorbido al lumen intestinal, maximiza su exposición a las enzimas pre- sentes
en el enterocito (figura 4.5). Este hecho aumenta la posibilidad de interacción con
la enzima, reduce el riesgo de saturación y puede compensar su menor cantidad
(10-50%) en relación con el hígado. La actividad de este transportador puede por
tanto condicionar la velocidad y magnitud del metabolismo intestinal.
Mientras que la concentración en el intestino de enzimas implicadas en
reacciones metabólicas de fase I es relativamente baja, la actividad enzimática
de tipo conjugativo es comparable a la del hígado, siendo glucuronidación,
acetilación y sulfatación las reacciones más importantes. La sulfatación de
terbutalina se produce en mayor medida a este nivel que en el hígado y la
actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) es comparable.
El papel de la flora intestinal en el metabolismo extrahepático también se ha
establecido para algunos fármacos (estrógenos, digoxina, acenocumarol o
sulfasalazina) y las reacciones metabólicas implicadas son generalmente
degradativas, reductivas o hidrolíticas. Debe señalarse que la actividad
relativamente alta de las b-glucuronidasas en el intestino puede contribuir a la
duración de efectos de fármacos que sufren secreción biliar en forma de
glucurónidos. Estos conjugados pueden ser hidrolizados por dichas enzimas y,
en consecuencia, producirse la reabsorción y circulación enterohepática del
fármaco. También la presencia de esterasas en el intestino, e incluso la flora
intestinal, pueden ser importantes para la bioactivación de ciertos fármacos o
profármacos.

METABOLISMO Página 16
 FIGURA 4.5. Esquema representativo de la colaboración del CTP3A y de la P-
glicoproteína en el metabolismo de fármacos a nivel intestinal.

La epidermis puede llevar a cabo varias reacciones metabólicas, incluyendo la

conjugación con ácido glucurónico. En la piel se han identificado distintos tipos
de enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos como oxidasas de
función mixta, reductasas, esterasas, o glucuronosiltransferasas. Los
compuestos esteroideos, testosterona, progesterona e hidrocortisona, y el
antiviral vidarabina sufren metabolismo cutáneo. La principal consecuencia de
los procesos metabólicos a este nivel es la disminución tanto de la potencia
como de la duración de efectos de los fármacos afectados administrados
tópicamente.
El túbulo proximal de los glomérulos de la corteza renal muestra una alta
expresión de enzimas tanto CYP como UGT lo que sugiere que la
biotransformación en el riñón puede ser significativa para muchos fármacos y,
así, para diflunisal o ácido micofenólico la glucuronidación renal es comparable
a la producida en el hígado (Fisher, 2001). Otros fármacos para los que se
conoce la participación del riñón en su biotransformación son: morfina, propofol,
imipenem, meropenem y zidovudina.
Otros lugares implicados en el metabolismo extrahepático de fármacos son
la sangre, la placenta, e incluso el cerebro.

4. METABOLISMO PRESISTÉMICO

Se denomina efecto de primer paso a la pérdida de fármaco antes de su

acceso a la circulación sistémica y debido a la primera exposición al
sistema responsable de su biotransformación. Dicho proceso se denomina

METABOLISMO Página 17
habitualmente metabolismo presistémico ya que, generalmente, la pérdida
se asocia a procesos metabólicos.

4.1 CONCEPTO Y TIPOS

Puesto que la vía de administración condiciona el trayecto seguido por el

fármaco en el organismo (figura 4.6) y considerando que es posible la
biotransformación del mismo en distintos lugares (hígado, tracto
gastrointestinal, pulmones o piel) existen distintas posibilidades de
metabolismo presistémico. Así, un fármaco puede sufrir uno o varios efectos
de primer paso o bien acceder inalterado a la circulación sistémica en función
de la vía de administración utilizada. El acceso del fármaco a la circulación
general tras su administración intravenosa supone un paso previo por los
pulmones y, en consecuencia, la posibilidad de un efecto de primer paso
pulmonar, que también es previsible en el caso de fármacos inhalados. Tras
la administración oral, los fármacos deben pasar secuencialmente a través
del tracto gastrointestinal, penetrar en el enterocito y después, a través del
hígado, acceder a la circulación sistémica. Esta secuencia es un requisito
anatómico, ya que la sangre que perfunde el tracto gastrointestinal, con
excepción de la cavidad bucal y del recto inferior, drena en el hígado vía
vena porta (figura 4.7)
El acceso de un fármaco a la circulación general tras su administración rectal
varía dependiendo del lugar, en el interior del recto, en el que se produzca
la absorción. Si ésta se produce en su nivel inferior, el fármaco accede a las
venas hemorroidales inferior y media, y de allí a la vena cava, en cuyo caso
no existe efecto de primer paso hepático.
La administración tópica no evita el efecto de primer paso, debido a la
posibilidad de metabolismo a nivel de la piel, de la sangre o del endotelio
vascular, aunque la intensidad del mismo es notablemente inferior que por
otras vías. Con respecto a las vías subcutánea e intramuscular, las
posibilidades respecto al efecto de primer paso son similares a las descritas
para la vía intravenosa; algunos fármacos tienden reducir su
biodisponibilidad en magnitud en contacto con las enzimas y otros
componentes intersticiales y tisulares en el depósito parenteral, al margen
de su posible precipitación, que puede disminuir su valor en velocidad.
Finalmente, otras vías de administración tienen, desde el punto de vista
teórico, considerable importancia en relación con el efecto de primer paso. Así,
la administración intraarterial de fármacos permite excluir en su totalidad
dicho efecto, o la administración hepatoportal permite des- lindar la
naturaleza hepática o intestinal del efecto de primer paso.

METABOLISMO Página 18
 FIGURA 4.6. Representación esquemática del acceso de fármacos a distintos lugares del
organismo en función de la vía de administración.

FIGURA 4.7. Metabolismo presistémico intestinal y hepático tras la administración de un

medicamento por vía oral (Pl= pared intestinal) (Fuente: Nature Publishing Group).

METABOLISMO Página 19
 5. FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO

La biotransformación es el proceso cinético más sensible a la acción

modificadora de factores muy diversos (figura 4.8), los cuales pueden agruparse
en: endógenos (genéticos y fisiopatológicos) y exógenos (ambientales o
externos). Por ello la variabilidad inter e interindividual a nivel del metabolismo
de fármacos es muy acusada y determina en gran medida las variaciones
observadas en la respuesta clínica a los mismos. Es importante señalar que las
alteraciones funcionales en la capacidad de biotransformación son, en la mayoría
de los casos, específicas de las isoenzimas participantes.

5.1 FACTORES GENÉTICOS

La herencia genética determina las características de cada individuo y entre

ellas su capacidad para metabolizar los fármacos. Hoy día, se sabe que
algunos genes que codifican enzimas que participan en la biotransformación de
los fármacos muestran polimorfismo genético; término que en esencia alude a
una variación en la estructura de un gen. No obstante, el polimorfismo genético
se define como una característica monogénica (ligada a un único gen) que
existe en una población en al menos dos fenotipos o genotipos, ninguno de los
cuales presenta una frecuencia inferior al 1-2% de la población. Por tanto, son
variaciones o diferencias en la secuencia de ADN entre individuos, en un locus
o posición determinada, que no son raras y con una frecuencia suficientemente
alta como para descartar que sean mutaciones recientes.

FIGURA 4.8. Factores determinantes de la variabilidad en el proceso de

biotransformación de fármacos.

METABOLISMO Página 20
 5.2 FACTORES FISIOLÓGICOS O ENDÓGENOS

La capacidad de biotransformación de fármacos está condicionada por la

dotación genética del individuo, no obstante, ciertas características del mismo
pueden determinar una variabilidad adicional. Así, la edad es uno de los factores
que más influyen en el metabolismo de fármacos, siendo sus manifestaciones
más evidentes en las edades extremas de la vida. En general, la mayor parte de
los sistemas enzimáticos responsables de la biotransformación de fármacos
están presentes en el nacimiento aunque su capacidad se encuentra disminuida
con respecto a los adultos, aumentando a lo largo de la infancia.

5.3 FACTORES AMBIENTALES O EXTERNOS

En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de mamíferos han ido

desarrollando la capacidad de metabolizar gran cantidad de sustancias
químicas, de modo que la exposición crónica a determinados factores
ambientales o a fármacos pueden influir en la actividad de las diferentes
enzimas que intervienen en la biotransformación de sustancias exógenas.
Ejemplos significativos de factores externos con influencia sobre el
metabolismo de fármacos son el consumo de tabaco, café o alcohol, la
exposición a determinadas plantas medicinales o alimentos, el tipo de dieta y,
sobre todo, la administración de determinados medicamentos.

5.4 INDUCCIÓN DEL METABOLISMO

Se denomina inducción enzimática al incremento en la capacidad de

biotransformación como consecuencia de una estimulación específica de la
síntesis de ciertos sistemas enzimáticos o del flujo hepático, aunque son pocas
las evidencias de este último incremento en el ser huma- no. El concepto clásico
de inducción supone la síntesis de novo de enzimas como resultado de la
trascripción incrementada del gen respectivo, aunque también es posible un
aumento en la concentración de enzima como consecuencia de un descenso en
su velocidad de degradación. Sin embargo, en farmacocinética el término ha
sido usado de forma genérica para describir un aumento en la
cantidad/actividad de una o varias enzimas como resultado de la exposición a
una sustancia inductora con independencia del mecanismo.
Son muchos los posibles inductores: fármacos, alimentos, plantas medicinales
e incluso determinados hábitos, como el ejercicio físico intenso o el consumo de
alcohol o tabaco, pero la inducción es selectiva de modo que diferentes

METABOLISMO Página 21
isoenzimas se ven afectadas por inductores específicos y, a su vez, una reacción
puede ser inducida por más de un inductor.
La inducción del metabolismo presenta algunas características destacadas:

– El tiempo requerido tanto para que se manifiesten los efectos inductores

como para que desaparezcan está condicionado por la semivida del agente
inductor así como por la velocidad de degradación de la enzima inducida.
El inductor no interacciona directamente con la enzima, en ocasiones es
además sustrato de la misma.
– La magnitud del efecto inductivo presenta una notable variabilidad interindividual
aun- que parece existir un límite, de modo que los niveles enzimáticos tras la
inducción máxima son cuantitativamente similares.

5.5 INHIBICIÓN DEL METABOLISMO

En términos generales, la inhibición del metabolismo puede significar un

descenso agudo en la biotransformación de un sustrato, causado por otra
sustancia, o un descenso en la cantidad de enzimas, provocado por distintos
factores.
Las enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos pueden ser
inhibidas por diversas sustancias, incluidos otros fármacos, existiendo tres
posibles mecanismos de inhibición: reversible, cuasi-irreversible e irreversible.
La inhibición reversible se debe a la competencia entre inhibidor y sustrato por
el sitio activo de la enzima. Se caracteriza por que el efecto es transitorio y
reversible (la actividad de la enzima inhibida se restablece en ausencia del
inhibidor) y dependiente de la dosis o concentración del inhibidor. Es el
mecanismo más habitual de inhibición y, a su vez, pueden existir tres tipos:
competitiva, no competitiva y acompetitiva (figura 4.12):

– Inhibición competitiva. El inhibidor impide la unión del sustrato al sitio activo de

la enzima. Generalmente, se debe a que el inhibidor comparte cierta similitud
estructural con el sustrato e incluso el inhibidor puede ser sustrato de la enzima
inhibida. Este tipo de inhibición es la más común cuando dos sustratos de una
misma enzima están presentes.
– Inhibición no competitiva. El inhibidor no se une al sitio activo de la enzima sino
que forma un complejo con la misma impidiendo que pueda unirse el sustrato.
– Inhibición acompetitiva. El inhibidor, en lugar de unirse a la enzima libre, se une
al complejo enzima-sustrato y el nuevo complejo enzima-sustrato-inhibidor es
inactivo.

METABOLISMO Página 22
 FIGURA 4.12. Representación esquemática de los mecanismos de inhibición
enzimática reversible

6. MÉTODOS DE ESTUDIO

Los estudios farmacocinéticos que usualmente se realizan en las primeras

fases del desarrollo de fármacos pueden proporcionar información importante
sobre las rutas metabólicas de eliminación y su contribución a la eliminación
global, así como sobre las interacciones fármaco-fármaco. Estos estudios,
junto con la información obtenida en los ensayos in vitro, pueden ser una base
fundamental del conocimiento del perfil de un nuevo fármaco. Los resultados
de los estudios de metabolismo in vivo en ensayos preclínicos realizados en
animales de experimentación deberían bien confirmar los resultados obtenidos
in vitro o bien revelar información cualitativa o cuantitativa sobre las diferencias
en el metabolismo entre especies. A pesar de que los organismos reguladores
recomiendan la identificación de estas diferencias interespecie tan pronto como
sea posible, los estudios de metabolismo in vivo en humanos generalmente se
realizan relativamente tarde en el desarrollo de fármacos.

6.1 ESTUDIOS IN VITRO

Los objetivos en la evaluación in vitro del metabolismo de fármacos pueden

resumirse en los siguientes:

– Identificar las principales vías metabólicas que afectan al fármaco y sus

metabolitos, incluidas las enzimas específicas responsables de la eliminación.
– Explorar y anticipar los efectos del fármaco objeto de ensayo sobre el

METABOLISMO Página 23
metabolismo de otros así como los efectos de otros fármacos sobre su
biotransformación.
– Estudiar los efectos farmacológicos del fármaco y sus principales
metabolitos.

El conocimiento de que un fármaco en particular no es sustrato para

determinadas vías metabólicas es útil para considerar o descartar la posibilidad
de inhibición o inducción de su metabolismo por fármacos que actúen sobre
dichas vías. Los estudios in vitro también puede indicar si un fármaco es o no
inductor o inhibidor de las vías metabólicas de otro.
Los métodos in vitro para estudiar el metabolismo hepático de fármacos en el
hombre (considerando al hígado como principal órgano de biotransformación)
son básicamente el uso de: supersomas, fracciones subcelulares (microsomas,
citosol, fracción S9), líneas celulares, líneas celulares transgénicas,
hepatocitos, cortes de hígado e hígado prefundido.

METABOLISMO Página 24
  Supersomas UGT y CYP humanas
 Fracciones subcelulares
 Líneas celulares hepáticas
 Líneas celulares transgénicas
 Hepatocitos
 Cortes de hígado
 Hígado aislado perfundido

6.2 ESTUDIOS IN VIVO

A pesar de la importante información que los modelos in vitro pueden

proporcionar sobre la biotransformación de los fármacos los estudios de
metabolismo en animales vivos resultan decisivos a la hora de esclarecer las
rutas metabólicas y determinar los factores con influencia sobre los procesos de
biotransformación.
La realización de estudios de metabolismo en el hombre suele originar
resultados muy dispersos, debido no sólo a la variabilidad interindividual, sino
también a las dificultades que se encuentran para controlar todos los posibles
factores que pueden modificar la formación y disposición de los metabolitos.
Obviamente, sobre los animales de experimentación puede efectuarse un
mayor control, siendo posible reducir la magnitud de la variabilidad en los
resultados.
Los métodos tradicionales de estudio del metabolismo de fármacos in vivo
conllevan la administración, a un organismo vivo, preferiblemente por vía
intravenosa, de la molécula marcada con un radioisótopo adecuado en una
determinada posición. El muestreo en diferentes fluidos, tejidos y excretas y
el análisis de las muestras recogidas mediante técnicas apropiadas
(cromatografía líquida asociada a espectrometría de masas, espectrometría
de masas tándem o resonancia magnética nuclear) permitirá la cuantificación
de los metabolitos y la caracterización de sus estructuras químicas.