TRATAMENTO DE FUNDO DE DOENÇAS

REUMÁTICAS (“Disease-modifying anti-

rheumatic drugs” (DMARDs))
 ARTRITE REUMATOIDE
• É uma doença inflamatória crónica do sistema imunológico
(auto-imunitária) que causa efeitos sistémicos significativos que
encurtam o tempo de vida, a somar à doença articular que
reduz a mobilidade e a qualidade de vida;

• Os AINEs proporcionam principalmente alívio sintomático;

reduzem a inflamação e a dor e muitas vezes preservam a
função, mas têm pouco efeito na progressão da destruição da
cartilagem e do osso;

• Centrou-se então o interesse em terapêuticas que pudessem

reduzir a evolução da doença, por modificação da própria
doença;

• Os efeitos dos fármacos que modificam a doença demoram

semanas a meses a tornar-se visíveis, isto é, são de acção
lenta. 2
 ARTRITE REUMATÓIDE - Doença Inflamatória Crónica

1. A reacção inflamatória é de evolução lenta com:

• Aumento das PGE2, TXA2, PGF2a, LTB4 e 5-HETE
• Aumento dos aniões superóxido, radicais livres e citotoxinas
2. Estimulação do processo imunitário:
As imunoglobulinas activam o MHC com activação dos :
• Linfócitos B
Formação de imuno-complexos
• Linfócitos T
Mecanismos de imunidade celular
O TNFα , IL-1 e IL-6 são citocinas pró- inflamatórias importantes para o início e
manutenção do processo inflamatório
3. Células dos tecidos articulares responsáveis por:
•Proliferação e infiltração de macrófagos e fibroblastos sinoviais (sinoviócitos)
• Reabsorção do osso (por aumento da actividade osteoclástica)
• Diminuição da cartilagem por invasão do panus (proliferação tecidular ou
tecido conjuntivo precipitado), perda de espaço e movimento articular,
anquilose, contraturas tendinosas e deformação crónica 3
Artrite reumatóide

4
Artrite reumatóide

5
Artrite reumatóide

6
Artrite reumatóide e Fibromialgias

7
8
 Teratêutica da Artrite
Reumatóide
• Terapia não farmacológica : Repouso,
Fisioterapia, Aparelhos auxiliares, etc.
• Terapia farmacológica:
-Um Fármaco anti-reumático modificador do
curso da doença(AIMD ou DMARD);
-Terapia combinada de dois ou mais DMARDs
(Metotrexato + ciclosporina, Metotrexato +
Sulfassalazina,…)
- Agentes AINEs

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 FÁRMACOS ANTI-ARTRÍTICOS ( Interferem
com a evolução da doença )
• CITOTÓXICOS: Metotrexato, Clorambucil, Azatioprina, Ciclofosfa-
mida
• Ciclosporina
• Micofenolato de Mofetil
• Cloroquina e Hidroxicloroquina
• Sais de ouro:
- Parenterais: Aurotiomalato de sódio ; Aurotioglicose
- Oral : Auranofina
• D. Penicilamina (raramente usada pela sua toxicidade)
• Sulfassalazina
α):
• Fármacos que interferem com o Factor de Necrose Tumoral α (TNFα
Adalimumab, Infliximab, Etanercept
• Leflunomide
• Corticosteróides
10
 METOTREXATO
• Representa a primeira escolha para tratar a artrite
reumatóide e é usado em 60% dos doentes;

• Usa-se em doses inferiores às usadas em quimioterapia

anticancerosa;

• O mecanismo de acção relaciona-se com a inibição da

transformilase e da timidilate sintetase do ribonucleótido
aminoimidazocarboxamida (AICAR), com efeitos
secundários no quimiotactismo dos polimorfonucleares;

• Tem ainda alguns efeitos na reductase do dihidrofolato que

afectam a função dos linfócitos e macrófagos. 11
 OUTROS CITOTÓXICOS - Mecanismos de Acção

• Clorambucil:
Através do seu metabolito, mustarda do ácido fenilacético e
ligação cruzada com o DNA, impede a replicação celular.
• Azatioprina:
Actua pelo seu metabolito principal, a 6-tioguanina que
suprime a síntese do ácido inosínico, a função das células
B e T, produção de imunoglobulinas e secreção de
interleucina-2.
• Ciclofosfamida:
O seu metabolito mais activo é a mustarda fosforamida que
se liga de forma cruzada com o DNA para impedir a
replicação celular; suprime a função das células T e B; a
supressão das células T correlaciona-se com a resposta da
doença reumática.
12
 FÁRMACOS CITOTÓXICOS
METOTREXATO
AZATIOPRINA
CICLOFOSFAMIDA
CLORAMBUCIL

• Reduzem o aparecimento de novas erosões

• Uso reservado a formas reumatismais particularmente graves, pela toxicidade
destes fármacos
• Melhoram o curso clínico
• Impedem a evolução agressiva articular enquanto são administrados
• Reduzem a necessidade de consumo de corticóides
• A depressão da medula óssea e outros efeitos tóxicos limitam a sua utilização;
• Usam-se na artrite crónica juvenil, na psoríase, na artrite psoriática, espondilite
anquilosante, poliomiosite, dermatomiosite, granulomatose de Wegener, arterite de
células gigantes, lupus eritematoso sistémico e vasculite.

13
 CICLOSPORINA
Através da regulação da transcrição genética, a ciclosporina inibe a
produção de receptores de interleucina-1 e interleucina-2 e,
secundariamente, inibe a interacção macrófago – célula T e a resposta
da célula T; afecta ainda a função da célula B dependente da célula T.

A absorção é incompleta; através de uma microemulsão a

biodisponibilidade melhorou; o sumo de toranja aumenta a
biodisponibilidade de 30% para 62%;

Metabolizada pelo CYP3A, sofre múltiplas interacções;

Usa-se na artrite reumatóide e retarda e aparecimento de novas erosões

ósseas;

Tem nefrotoxicidade significativa que pode aumentar quando se associa

com diltiazem, diuréticos e inibidores do CYP3A;

Produz ainda hipertensão, hepatotoxicidade, hiperplasia das gengivas e

hirsutismo.
14
 CLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINA
• Fármacos especificamente anti-maláricos, são usados ainda nas
doenças reumatismais, nomeadamente na artrite reumatóide;
• Mecanismos de acção: supressão das respostas dos linfócitos T a
mitogénios, reduzem a quimotaxia dos leucócitos, a interleucina I dos
monócitos e estabilizam as membranas lisosomais; inibem a síntese de
DNA e RNA e captam radicais livres de oxigénio;

• Melhoram a artrite reumatóide só após um período de latência de 3- 6

meses;
• Reduzem a velocidade de sedimentação e o factor reumatóide e
melhoram a força das mãos para agarrar e segurar, mas não alteram
as lesões ósseas;
• É necessário controlo oftalmológico cada 6-12 meses; produzem
dispepsia, náuseas, erupções e tonturas ; parecem ser relativamente
seguros na gravidez. 15
 SAIS DE OURO
1. Parenterais (I.M.): Aurotiomalato de sódio
Aurotioglicose
2. Oral: Auranofina

- Sem propriedades analgésicas ou antipiréticas; reduzem a progressão da artrite;

- Mecanismos de acção:
• Reduzem as imunoglobulinas circulantes, inclusivé o factor reumatoide;
• Alteram a morfologia e as capacidades funcionais dos macrófagos: inibem o
factor -1 quimiotáctico dos monócitos, a produção de IL-8, IL-1β e factor de
crescimento endotelial; suprimem a actividade fagocitária dos leucócitos;
• Inibem a proliferação das células sinoviais e a capacidade de sintetisar
colagénio próprio do tecido granular;
- O período de latência do efeito terapêutico é de 3 meses
- Reacções adversas frequente e graves (actualmente são pouco usados):
Digestivas, dérmicas (podem implicar a suspensão do tratamento)
hematológicas (1-10% dos doentes), renais ; estomatite e sabor metálico
16
 SULFASSALAZINA
• Composto de ácido salicílico + sulfapiridina (o composto activo) , é pouco
absorvida pelo tubo digestivo (20%);
• Reduz a produção de IgA e de factor reumatóide IgM ; suprime as
respostas das células T à concavalina e inibe a proliferação das células T;

• É metabolizada pelas bactérias intestinais até sulfapiridina ( que é

reabsorvida e excretada por via renal) e ácido 5-aminosalicílico que não é
absorvido;
• Produz melhoria clínica e radiológica na progressão da doença;
• Usa-se também no tratamento da colite ulcerosa;
• Tem as reacções tóxicas das outras sulfamidas (erupções, uveíte, febre,
anemia hemolítica, metahemoglobinémia…)

17
 LEFLUNOMIDE

• Imunossupressor, algo eficaz na artrite reumatóide; inibe a

reabsorção óssea;
• Sofre rapidamente conversão (no intestino e no plasma) num
metabolito activo, o A77-1726 [o metabolito inibe a dihidro-orotato
desidrogenase (DHODH), que diminui a síntese do ribonucleótido e
baixa os níveis de rUMP; daqui resulta a translocação para o núcleo
do P53 e uma molécula “sensora” que, activada, impede a
progressão através do ciclo celular, de forma que as células
estimuladas param na fase G1].
• O leflunomide inibe a proliferação das células T auto-imunes e a
produção de anticorpos pelas células B;
• Bloqueia ainda a activação do factor nuclear K (NF-kB), uma etapa
importante na resposta inflamatória.
18
 FARMACOCINÉTICA DO LEFLUNOMIDE

• É activo por via oral, com biodisponibilidade de 100%.

• O T ½ médio é de 19 dias (com uma variação de 5 a 40 dias) por
forte ligação à albumina (99,5%).
• O A77-1726 é excretado na bílis e intensamente reabsorvido
(circulação entero-hepática).
• A eficácia é provavelmente semelhante à do metotrexato.
• Reacções adversas: diarreia e elevação das enzimas
hepáticas (suspender se o aumento for superior a 3
vezes o normal).

19
 CORTICOSTERóIDES
• São glicocorticóides de síntese usados numa grande
diversidade de doenças inflamatórias e imunológicas;
• Usam-se em 60-70% dos doentes com artrite reumatóide;
• Os seus efeitos são imediatos e dramáticos e reduzem o
aparecimento de novas erosões ósseas;
• Podem ser usados nas manifestações extra- articulares da
doença( pericardite, uveíte e outras);
• Em injecção intra-articular aliviam os sintomas dolorosos e,
quando têm sucesso, são muitas vezes preferíveis ao
aumento da dosagem sistémica;
Efeitos adversos graves: acções hormonais que levam ao sind.
de Cushing iatrogénico, insónias, alterações do
comportamento, úlceras pépticas, etc, etc
20
TRATAMENTO DE FUNDO DE DOENÇAS
REUMÁTICAS com agentes biológicos

• Anticorpos monoclonais específicos

– Para o TNFα  infliximab (RAMs: depressão imunitária 
(re)activação de tuberculose e de outras infecções, choque anafiláctico e
outras reacções imunitárias, fenómenos de auto-imunidade, doença
dismielinizantes (esclerose múltipla)...). É administrado em perfusão
endovenosa (É das melhores terapêuticas para a doença de Crohn)
– Adalimumab…
• Etanercept (neutraliza o TNFα)
• Anakinra (antagonista recombinante humano do receptor da interleucina-1)
 Terapêuticas biológicas
• 1º - Definir alvos biológicos
• 2º - Desenvolver fármacos que modifiquem
esses alvos
– Anticorpos monoclonais (contra alvos que são
os seus “antigéneos”)
– Receptores que “neutralizam” os alvos
– Inibidores enzimáticos / antagonistas /
agonistas
 FÁRMACOS NEUTRALIZANTES DO FACTOR DE
NECROSE TUMORAL α (Anti-TNF α )
• As citocinas desempenham um papel central na resposta imune e na artrite
reumatóide;

• O factor TNF- α é uma citocina expressa nos doentes com artrite

reumatóide e é o elemento central do processo inflamatório;
• É produzido por macrófagos e células T activadas e estimula a libertação
de outras citocinas ( IL-1a, -6a e -8 , proteases , colagenase e
metaloproteinases neutras).
• Estes efeitos requerem a activação de receptores específicos de
membrana - TNFR1 e TNFR2 –que se combinam com o TNFα e podem
inibir os efeitos das citocinas endógenas;
• Os novos fármacos que interfem com o TNFα α, são anticorpos monoclonais
que se usam no tratamento da artrite reumatoide: Adalimumab, Infliximab.
α.
Outro novo fármaco é o Etanercept, que é o receptor para o TNFα
23
 Alvo biológico 
moléculas de adesão

Exemplo: na Esclerose Múltipla

 anticorpos monoclonais
contra a subunidade α4 ou
antagonistas da subunidade α4
24
FORMAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS

25
 Linker &
Kieseier, 2008

26
Exemplos de
anticorpos
mono-
clonais

Linker &
Kieseier, 2008
 INFLIXIMAB

• É um anticorpo monoclonal quimérico IgG1(25% de ratinho e 75%

humano) que se liga com elevada especificidade ao TNF-α
humano.
• Complexa-se com TNF-α solúvel e impede a interacção com receptores
da superfície celular p55 e p75, de que resulta subregulação do
macrófago e da função da célula T.

• Usa-se por via IV e a concentração plasmática é proporcional à

dose; T1/2 = 8-10 dias, doses repetidas não levam a
acumulação.

• Em combinação com o metotrexato retarda de modo significativo a lesão

radiográfica, em comparação com o metotrexato isolado.

• Reacções adversas mais comuns da associação: infecções da

árvore respiratória superior, em particular tuberculose, náuseas,
cefaleias, sinusite, erupção e tosse; não parece aumentar a
incidência de doenças malignas; pode levar à formação de
anticorpos neutralizantes.
28
 Anticorpos monoclonais
• Imunogenicidade, alergia
[murinos > quiméricos > humanizados > humanos]
• Anticorpos neutralizantes
• Resposta inflamatória (produção de citocinas =>
sintomas/sinais
• Infecções (eg, infecções oportunistas)
• Maior permanência no organismo (menor
depuração; maior t1/2β) ( efeitos anteriores mais
acentuados) 29
Structure of Immature and Mature B-Cell and T-Cell Antigen Receptors

30
Delves P and Roitt I. N Engl J Med 2000;343:37-49
 Role of Antibodies

Delves P and Roitt I. N Engl J Med 2000;343:108-117

31
32
Three Types of Monoclonal Antibodies Now in Clinical Use

Schwartz R. N Engl J Med 2003;348:1017-1026

33
Constructos…

[In: Hefti et al., 2006]

34
 ETANERCEPT
• É uma proteína de fusão recombinante que consiste em duas metades
solúveis do receptor TNFp75 ligadas à porção Fc da IgG1: liga 2
moléculas de TNF-α ;

• Administra-se por via s.c. e sofre acumulação;

• Em combinação com o metotrexato verificou-se que a progressão das

lesões articulares, avaliadas radiograficamente, é mais lenta do que
com o metotrexato isolado.

• Reacções adversas: reacções no local de injecção, com eritema,

prurido e pápula em 20-40% dos doentes; sem aumento da incidência
de lesões malignas; aparecem esporadicamente anticorpos em 16 %
dos doentes. 35
Artrose

36
 TRATAMENTO DE FUNDO DE DOENÇAS
REUMÁTICAS - artrose

• Glucosamina
– Algum (muito pouco) efeito. Não existe nenhum
medicamento com eficácia robusta no tratamento de
fundo da doença artrósica
– Não é um analgésico, embora tenha algum efeito
analgésico
• Os AINEs têm um efeito prejudicial sobre as
cartilagens das articulações...
• Os analgésicos periféricos (eg, paracetamol)
aliviam sintomaticamente o doente
FÁRMACOS
USADOS
NA GOTA

38
 GOTA
• A Gota é uma doença metabólica caracterizada por episódios
recorrentes de artrite aguda, resultantes da deposição de cristais
de urato monossódico nas articulações (com resposta
inflamatória aguda) ou nos tecidos moles (tophus) e cartilagem
(sem resposta inflamatória ) ;

• Podem também ocorrer nefrolitíase (cálculos de ácido úrico), e

nefrite intersticial;

• A gota está habitualmente associada a níveis séricos elevados de

ácido úrico, o produto final do metabolismo das purinas.

39
DEPOSIÇÃO de URATOS no LÍQUIDO SINOVIAL

PROCESSO INFLAMATÓRIO
( com libertação de mediadores químicos)

Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular,

aumento da actividade quimiotática dos polimorfonucleares,…

Aumento da fagocitose de ácido úrico pelos leucócitos, com:

- lise rápida das células
- descarga de enzimas proteolíticas
- reacção inflamatória
Dor articular intensa, eritema, calor local e edema.
40
 CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DE GOTA

• Presença de uratos no líquido articular

• Desenvolvimento de tophus
• Inflamação aguda de uma articulação
(excepcionalmente de várias em simultâneo) ou
deposição de uratos numa cartilagem.

A hiperuricémia não é fundamental para o diagnóstico

de gota, mas o risco de gota aumenta com a intensidade
e duração da hiperuricémia.

41
42
43
44
45
46
 Fármacos usados na GOTA
Objectivos:
1. Crise aguda - Alívio da dor:
- Colchicina
- Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
- Corticosteróides
2. Recorrência das crises - Prevenir os episódios recorrentes de
gota e de litíase urática:
- Alopurinol
- Uricosúricos
.Probenecid
.Sulfimpirazona
47
 COLCHICINA
• Alcaloide isolado do Colchicum autumnale

• Por via oral alivia rapidamente a dor e inflamação da artrite gotosa

em 12-24h, sem alterar o metabolismo ou excreção dos uratos e
não tem efeitos analgésicos noutras situações;

• Tem efeito anti-inflamatório por ligação a uma proteína intracelular,

a tubulina, prevenindo a sua polimerização em micro-túbulos e
levando à inibição da migração dos leucócitos e da fagocitose;

• Impede a mitose celular e inibe a produção de leucotrieno B4;

• Usa-se tradicionalmente para alívio da inflamação só na gota

aguda;
48
 COLCHICINA
Não tem efeito sobre o metabolismo dos uratos

• Se não é possível a via oral pode administrar-se i.v., mas

aumenta a toxicidade da medula óssea;
• Larga distribuição e ligação tecidular;
• Persiste nos leucócitos durante 10 dias;
• É excretada na bílis e nas secreções intestinais
(circulação entero - hepática ) e na urina;
Actualmente utiliza-se para profilaxia dos episódios
recurrentes de artrite gotosa e na artrite da sarcoidose
49
 TOXICIDADE DA COLCHICINA

• Supressão da medula óssea

• Lesão das células renais, hepáticas e do SNC
• A toxicidade aumenta nos doentes:
- insuficientes renais
- insuficientes hepáticos
- doentes medicados concomitantemente com inibidores do
citocromo P450 ( ex : cimetidina, eritromicina, tolbutamida)
 Diarreia sanguinolenta , possível hemorragia g.i., ocasionalmente
cólicas abdominais, náuseas e vómitos;
• Em desuso, por início de acção lento e por causar diarreia

50
 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES NA GOTA

• Os AINE, além de reduzirem a síntese de PGs, inibem a fagocitose dos

cristais de uratos;
• A INDOMETACINA pode ser usada desde o início ou em alternativa à
COLCHICINA quando esta não é bem tolerada pelos doentes; condiciona
alívio em 1-2 horas;
• Também podem ser usados: AZAPROPAZONA, ETORICOXIBE, …
• Todos são eficazes mas de uso limitado

51
 AGENTES URICOSÚRICOS
Probenecide e Sulfimpirazona

• Actuam nos transportadores iónicos renais, impedindo a

reabsorção do ácido úrico no tubo proximal;
• Reduzem os uratos do organismo em doentes com tofos gotosos ou nos
que têm crises de gota aguda;
• Não devem ser usados nos indivíduos que excretam grandes
quantidades de ácido úrico, para os uratos não precipitarem,
com formação de cálculos renais de uratos;
• Devem ser acompanhados da ingestão suficiente de água, para manter
uma boa diurese e, pelo menos no início, para que o pH urinário seja > 6,0
(administrar um alcalino, se necessário);
• Só devem ser usados quando há excreção de ácido úrico, se o alopurinol
está contra-indicado ou quando aparecem tofos; só devem ser iniciados 2-
3 semanas após um ataque agudo de gota. 52
 ALOPURINOL

• É a terapêutica padrão para a gota, porque reduz a

totalidade do ácido úrico no organismo, por inibir a
xantina-oxidase;
• Os ribonucleótidos das purinas não incorporados nos
ácidos nucleicos e os derivados da degradação dos
ácidos nucleicos são convertidos em xantina ou
hipoxantina e oxidados até ácido úrico;
• O Alopurinol inibe esta última etapa com queda dos níveis
plasmáticos de uratos e uma redução do urato total do
organismo;
• A xantina e a hipoxantina, mais solúveis, são aumentadas.

53
LOCAL de ACÇÃO DO ALOPURINOL

54
55
 ALOPURINOL

• É um isómero da hipoxantina;
• Bem absorvido por via oral é rapidamente metabolizado até
oxipurinol, um análogo da xantina que também inibe a xantina-
oxidase;
• A semi-vida longa do oxipurinol (14-28 h) possibilita uma só
administração diária;

Efeitos adversos: erupção cutânea, dermatite exfoliativa, vasculite,

febre, eosinofilia, nefrite intersticial, disfunção hepática…

56