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de la memoria y su implicación en
algunas enfermedades
neurológicasEpigenetic mechanisms in
the development of memory and their
involvement in certain neurological
diseases
Author links open overlay panelM.A.Rosales-ReynosoaA.B.Ochoa-HernándezbC.I.Juárez-
VázquezaP.Barros-Núñezb
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Resumen
Introducción
Hoy en día se acepta que el sistema nervioso central adulto posee una enorme
flexibilidad morfofuncional que le permite realizar procesos de remodelación
estructural aún después de haber alcanzado su desarrollo y maduración.
Además del enorme número de genes que participan en el desarrollo de la
memoria, los diferentes mecanismos epigenéticos conocidos también han sido
involucrados en procesos de modificación neuronal normal y patológica y, por
ende, en los mecanismos de desarrollo de la memoria.
Desarrollo
Este trabajo fue llevado a cabo a través de una sistemática revisión de las
bases de datos de publicaciones biomédicas sobre los aspectos genéticos y
epigenéticos que participan en la función sináptica y la memoria.
Conclusiones
Abstract
Introduction
Today, scientists accept that the central nervous system of an adult possesses
considerable morphological and functional flexibility, allowing it to perform
structural remodelling processes even after the individual is fully developed
and mature. In addition to the vast number of genes participating in the
development of memory, different known epigenetic mechanisms are
involved in normal and pathological modifications to neurons and therefore
also affect the mechanisms of memory development.
Development
Conclusions
The activation of gene expression in response to external stimuli also occurs
in differentiated nerve cells. Neural activity induces specific forms of synaptic
plasticity that permit the creation and storage of long-term memory.
Epigenetic mechanisms play a key role in synaptic modification processes and
in the creation and development of memory. Changes in these mechanisms
result in the cognitive and memory impairment seen in neurodegenerative
diseases (Alzheimer disease, Huntington disease) and in neurodevelopmental
disorders (Rett syndrome, fragile X, and schizophrenia). Nevertheless, results
obtained from different models are promising and point to potential treatments
for some of these diseases.
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Palabras clave
Epigenética
Memoria
Plasticidad neuronal
Genes y memoria
Desarrollo de la memoria
Modificación sináptica y memoria
Keywords
Epigenetics
Memory
Neural plasticity
Genes and memory
Memory development
Synaptic modification and memory
Introducción
Por mucho tiempo se consideró que el cerebro de mamíferos adultos era un
órgano incapaz de continuar con procesos de remodelación estructural luego
de terminadas sus etapas del desarrollo. Tal concepto se aplicaba a todas las
estructuras del sistema nervioso y en especial a las sinapsis. En los últimos
años estos conceptos han cambiado drásticamente, al punto de aceptar que
existe una enorme flexibilidad en la forma y función neuronal del cerebro
adulto. Las neuronas y sinapsis sufren diversas formas de plasticidad
estructural y funcional, permitiendo cambios profundos en la estructura
cerebral íntima. Estos cambios son adaptables y generados principalmente por
los patrones de actividad neuronal, que son a su vez estimulados por la
experiencia sensorial tanto de fuentes internas como externas1.
Los recientes descubrimientos de la biología del desarrollo mostraron que la
activación de la expresión génica en respuesta a señales extracelulares, del
tipo de los factores de crecimiento, ocurre también en células posmitóticas
diferenciadas. La activación transcripcional en células maduras puede ser
inducida por una variedad de estímulos extrínsecos, incluyendo algunos de los
factores que activan la transcripción durante el desarrollo embrionario y fetal.
En particular se ha demostrado que las neuronas pueden modificar la
expresión de un grupo de genes en respuesta a estímulos de despolarización,
lo cual permitió plantear la hipótesis que la actividad génica puede ser
influenciada por la actividad sináptica normal.
Memoria episódica
Receptor canabinoide CNR1 6q14-q15 Se expresa profusamente en
Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
1 hipocampo y en el giro dentado y en
menor grado en las capas de células
CA3 y CA1. Se ha relacionado con
el deteriorado rendimiento
neurocognitivo
La expresión alterada de GAS1afecta
Gen de supresión
la integridad neuronal en el
específica de GAS1 9q21.3-q22
hipocampo con impacto potencial en
crecimiento
la cognición
Variabilidad genética y trastornos cognitivos y de memoria
Mantenimiento y reparación de la
membrana celular, efecto sobre la
limpieza de la proteína β amiloide
Apolipoproteína E APOE 19q13.2
(Aβ) y/o papel regulatorio potencial
sobre la fosforilación de las proteínas
tau
Participa importantemente en la
plasticidad y el desarrollo neuronal.
Promueve el crecimiento celular y la
Factor neurotrófico
BDNF 11p13 supervivencia de las neuronas
derivado del cerebro
serotoninérgicas. Ha sido asociado
con potenciación a largo plazo
temprana y tardía
Participa en el desarrollo del cerebro
y la formación de la memoria como
Gen que contiene WWC1 una proteína postsináptica de
5q34
dominios WW y C2 (KIBRA) andamiaje que conecta al
citoesqueleto con moléculas de
señalización
Implicada en el catabolismo de la
dopamina, la cual juega un papel
crítico en los procesos de cognición,
Catecol-O-
COMT 22q11.21 especialmente en la corteza
metiltransferasa
prefrontal; es crítica en las tareas de
función ejecutiva como la atención,
el aprendizaje y la memoria
Codifica para uno de los receptores
Receptor 2 A de
HTR2A 13q14-q21 de serotonina, con un importante
serotonina
papel en el aprendizaje y la memoria
Padecimientos neurológicos y alteraciones epigenéticas
Es expresado ubicuamente en el
Desarrollo Factor de sistema nervioso y actúa reprimiendo
neural y transcripción de REST 4q12 la expresión de genes neurales, es
diferenciación silenciamiento RE1 importante para determinar si una
célula tendrá algún fenotipo neuronal
Regula genes que son importantes
Síndrome de Gen de la proteína de
MECP2 Xq28 para procesos cognitivos y
Rett unión a metil CpG 2
plasticidad sináptica
Nombre del gen* Símbolo** Localización Función
Gen de déficit
Síndrome X- Su función es esencial para el
intelectual ligado al FMR1 Xq27.3
frágil aprendizaje y la memoria
cromosoma X-1
Involucrado en el desarrollo de
Esquizofrenia Reelina RELN 7q22
sinapsis
*
Nombre oficial de los genes según la página GENE de NCBI.
**
Los símbolos entre paréntesis representan otros nombres del mismo gen.
Mecanismos epigenéticos
La epigenética es un término acuñado por Waddington para referirse al
conjunto de procesos de regulación de la expresión génica, que no incurren en
cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN y que tienen un carácter
heredable3. Hasta la fecha se han descrito 3 mecanismos que participan en
forma importante en la regulación génica: 1) la modificación de histonas, 2) la
metilación del ADN y, 3) los ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes.
Entre estos, la modificación de histonas es el proceso más ampliamente
conocido y relacionado con un importante número de enfermedades
neurológicas4, 5, 6.
Modificación de histonas
ARN no codificantes
Plasticidad sináptica
Padecimientos neurodegenerativos
Algunos padecimientos neurodegenerativos parecen estar relacionados con
alteraciones en los mecanismos epigenéticos; entre ellos, la enfermedad de
Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (EH) son intensamente
estudiados (tabla 2).
Tabla 2. Mecanismos y terapias epigenéticas en padecimientos neurodegenerativos y del
neurodesarrollo
Tratamiento
Efecto
Enfermedad Gen Función Modelos utilizados epigenético
epigenético
relacionado
Desórdenes del neurodesarrollo
Unirse a los
↓ • Humanos
Síndrome de dinucleotidos
MECP2 Acetilación • Murinos MeCP2 Ninguno
Rett CpG y reclutar
de histonas Cultivos celulares
HDAC
La expansión de ↑ Metilación
repeticiones del ADN Líneas celulares 5-aza, butirato de
Síndrome X-
FMR1 CGG lleva a ↓ derivadas de sodio HDACi, SAHA
frágil
metilación del Acetilación pacientes con SXF y TSA
gen mutado de histonas
Proteína de • Humanos
matriz • Modelos murinos 5- aza, butirato de
extracelular, • Cultivos celulares sodio HDACi, y
Esquizofrenia RELN
involucrada en ↑ Metilación acidovalproico
el desarrollo de del ADN Células madre de Clozapinaantisicótica
sinapsis pacientes
Desórdenes neurodegenerativos
APP actúa como
dominio • Cultivos celulares Sustitución de PS1
intracelular, ↓ • Modelos murinos HDAC, SIRT1,
Enfermedad
APP similar a Notch, Acetilación • butirato de sodio,
de Alzheimer
asociado con la de histonas Tejido posmorten de donadores metilo
proteína HAT humanos SAM
TIP60
↓
Regula la Acetilación HDAC, butirato de
Enfermedad transcripción de de histonas Modelos murinos sodio, SAHA,
Htt
de Huntington la proteína ↑ Metilación R6/2 y 82Q fenilbutirato,
BNDF de histonas antraciclina
H3K9
APP: proteína precursora amiloide; CREBBP: proteína de unión a CREB1; EP300: proteína de
unión p300; HDAC: histona desacetilasa; HDACi: inhibidor de histonas desacetilasas; HAT: histona
acetiltransferasa; Htt: hungtintina; MECP2: proteína de unión a metilCpG; PS1: presenilina; SAHA:
acidosuberoilsanilidohidroxalamico; SIRT1: regulador homologo 1 de información silente; TSA:
tricostatina A; 5-aza: 5- aza-2-deoxicitidina. Modificado de: Levenson y Sweatt8, Scarpa et al.24
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Huntington
Síndrome de Rett
Síndrome X frágil
Esquizofrenia
Conclusiones
Mecanismos epigenéticos tales como la modificación covalente del ADN y los
cambios pos-traduccionales de las histonas se han establecido como
reguladores necesarios de la fisiología sináptica y de la memoria. Finalmente
se ha determinado que los mecanismos epigenéticos juegan un papel central
en las funciones cerebrales, por lo que cualquier alteración puede conducir a
trastornos en el desarrollo neurológico o a procesos neurodegenerativos. Los
estudios en modelos murinos patológicos han generado la mayor parte del
conocimiento que actualmente disponemos al respecto y nos muestran un
escenario promisorio con una serie de tratamientos potenciales como los
inhibidores de las HDAC en la terapia de algunos padecimientos
neurológicos. Sin embargo, y a pesar de la creciente evidencia científica
relacionada con el papel que estos mecanismos epigenéticos juegan en los
procesos de modificación sináptica, aún existe una enorme cantidad de
preguntas no resueltas respecto a estos mecanismos y su control sobre la
formación y desarrollo de la memoria a largo plazo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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TEXTO COMPLETO
Introducción
Tumorigénesis y epigenética
Cáncer de pulmón
Cáncer gástrico
Cáncer colorrectal
Cáncer próstata
Cáncer de mama
Perspectivas
Terapia epigenética
Conclusión
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
Financiamiento
BIBLIOGRAF??A
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Epigenetics of colorectal cancer. Gastroenterology 2012;143(6):14