SECCIÓN 20

INMUNOLOGÍA
J. Vives Puiggròs, T. Gallart, I. Algarra López de Diego, M. Blanca Gómez, M. Fresno Escudero,
F. Garrido Torres-Puchol, R. González-Amaro, D. Jaraquemada Pérez de Guzmán, C. Lahoz Navarro,
F. Leyva-Cobián Álvarez, N. Matamoros Flori, F. Ortiz Masllorens, A. Pacheco, C. Picado Vallés, R. Pujol Borrell,
J.R. Regueiro González-Barros, S. Rodríguez de Córdoba, J.L. Rodríguez Sánchez, F. Sánchez-Madrid,
F. Vivanco Martínez

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 Introducción. El sistema inmunitario como dispositivo
específico y adaptativo de resistencia antiinfecciosa
T. Gallart y J. Vives Puiggròs
En el medio ambiente existe una gran variedad de micror-
ganismos patógenos para el hombre (y para los otros anima-
les), y éste no podría sobrevivir si no dispusiera de mecanis-
mos capaces de erradicarlos o impedir su crecimiento una
vez que aquéllos lograsen atravesar las barreras externas cu-
taneomucosas. Hay dos grandes tipos de mecanismos: los
que integran la denominada inmunidad (inmune, del latín
“estar libre de carga”) natural o no adaptativa o inespecífica,
y la denominada inmunidad adaptativa o adquirida o especí-
fica. El primer tipo se halla ya presente, en diversos grados y
modos, en los animales invertebrados. Se trata de una serie
de elementos moleculares (proteínas de la fase aguda, como
la proteína C reactiva, las colectinas y defensinas, el comple-
mento, interferones y otras citocinas) y celulares (células fa-
gocíticas mononucleares y polimorfonucleares, células agre-
soras o asesinas naturales) dotados de distintos grados de
poder microbicida o microbiostático directo o indirecto. To-
dos ellos carecen de capacidad de reconocimiento específi-
co y se hallan siempre presentes dispuestos a actuar, o bien
su aparición efectiva es inducible con gran rapidez, y su ac-
tuación no implica un incremento de su eficacia en actua-
ciones siguientes.
Los cambios evolutivos determinaron que en los animales
vertebrados apareciera, y se sumara a este sistema inespecífi-
co, otro mucho más complejo y eficaz que permite al hués-
ped disponer de células y moléculas extraordinariamente
específicas para cada una de las múltiples sustancias y mi-
crorganismos patógenos existentes en el medio ambiente.
Este sistema específico consiste en el sistema inmunitario
que da lugar a la respuesta inmune de la cual son responsa-
bles los linfocitos. Estas células disponen de un mecanismo
de reordenación génica especial que les permite adquirir, a
lo largo de su desarrollo somático, receptores específicos
para cada una de las múltiples sustancias (antígenos) que
puedan existir en el medio ambiente. Estos receptores se ha-
llan distribuidos clonalmente (clona = una célula y las deri-
vadas de ella por división celular) y permiten que los linfoci-
tos que los expresan se unan al antígeno para el que son
específicos. Tras el primer contacto con el antígeno, la res-
puesta inmune no se produce inmediatamente sino que
debe transcurrir un período de varios días, durante el cual
los linfocitos específicos que se unieron al antígeno prolife-
ran y amplifican su número; además, experimentan cambios
madurativos que, en un tipo de linfocitos, conducen a la se-
creción de moléculas específicas para el antígeno que los es-
timuló (anticuerpos), en otros, al desarrollo de actividad ci-
tolítica contra las células en cuya membrana se halla el
antígeno, y en otros, a la liberación de factores que activan
las células fagocíticas, aumentando su capacidad bacterici-
da. Los anticuerpos, al unirse al antígeno, también desenca-
denan cascadas de los mecanismos inflamatorios inespecí-
ficos, promoviendo la fagocitosis y la activación del comple-
mento, que tiene actividad lítica sobre las membranas.
La expansión del número de linfocitos específicos que
ocurre durante la respuesta primaria conduce a que se com-
porten como células “memoria”, de forma que cuando el
huésped se pone nuevamente en contacto con el mismo an-
tígeno por segunda vez y en las siguientes ocasiones, vuelve
a repetirse el mismo fenómeno pero con mayor intensidad y
en un tiempo mucho más corto. La especificidad, la memo-
ria y su carácter adaptativo (o de fenómeno adquirido y
“aprendido”) son los rasgos definitorios de la respuesta in-
mune. Ésta queda bien ilustrada en las vacunaciones como
método de prevención de las infecciones: un animal previa-
mente sensibilizado con varias exposiciones repetitivas (in-
munizaciones de “recuerdo”) frente a una forma no patóge-
na de agente infeccioso, desarrolla una respuesta inmune
muy rápida cuando vuelve a ponerse en contacto con la for-
ma natural (virulenta) (o una forma inactivada de producto
tóxico microbiano), lo que permite su erradicación antes de
que difunda y se multiplique, sin que se produzcan manifes-
taciones clínicas.
Los individuos con defectos congénitos graves en la for-
mación de las células linfocitarias son incapaces de desarro-
llar una respuesta inmune y sucumben ante cualquier agente
patógeno, a pesar de que su sistema inespecífico (células fa-
gocíticas o complemento) esté indemne. A la inversa, e ilus-
trando la importancia de la interconexión de los elementos
específicos (linfocitos) e inespecíficos (complemento, célu-
las fagocíticas y otras células inflamatorias) del sistema in-
munitario para que las respuestas inmunes sean eficaces, las
deficiencias genéticas de ciertos componentes del comple-
mento se acompañan de infecciones graves, aun cuando el
sistema linfocitario responsable de las respuestas específicas
sea normal. Los potentes mecanismos efectores desencade-
nados por las respuestas inmunes frente a los microrganis-
mos patógenos tienen también su contrapartida indeseable
ya que en muchos casos provocan lesiones inflamatorias
para el huésped. Además, en ciertos individuos las respues-
tas inmunes constituyen el mecanismo primario de lesión al
ir dirigidas contra sustancias medioambientales inocuas
(alergenos); es lo que ocurre en los procesos alérgicos me-
diados por anticuerpos IgE o por células T (reacciones de hi-
persensibilidad).
Otro aspecto fundamental del sistema inmunitario es que
los linfocitos, a lo largo de su desarrollo, simultáneamente a
la adquisición de los receptores para responder en forma es-
pecífica frente a los múltiples y variados agentes patógenos y
sustancias presentes en el medio ambiente exterior, deben
aprender a mantener una falta de respuesta o estado de tole-
rancia para los componentes del propio organismo. De lo
contrario, serían los propios tejidos del huésped los que re-
sultarían afectados, como ocurre en las enfermedades au-
toinmunes.
Esta gran diversidad de reconocimientos y de mecanismos
efectores requiere una gran complejidad estructural celular y
reguladora, y el sistema inmunitario refleja este grado de
complejidad. Así, los linfocitos, que son las células responsa-
bles de las respuestas inmunes, se hallan distribuidos por
todo el organismo en constante circulación. El peso total del
sistema linfático es de alrededor de 1 kg, equivalente al peso
del cerebro o del hígado. Es decir que, a pesar de estar dise-
minado, ocupa un espacio considerable en el interior del or-
ganismo.
Aunque no están estructuradas en forma de tejidos fijos,
como sucede en la mayoría de los sistemas del organismo,
las células que componen el sistema inmunitario se hallan
en estrecho contacto a través de moléculas (inmunoglobuli-
nas, linfocinas, complejos antígeno-anticuerpo, factores solu-
bles colaboradores o supresores) o bien mediante contacto
célula-célula. La libertad de movimiento de que gozan los
linfocitos les confiere dos ventajas fundamentales. Por una
parte, permite que los linfocitos se comuniquen a cierta dis-
tancia a través de moléculas que actúan como portadoras de
2665
INMUNOLOGÍA
información. La otra ventaja reside en el hecho de que, al no
ser permanentes los contactos intercelulares, todo linfocito
puede contactar con diversos tipos de linfocitos y con las cé-
lulas accesorias como los monocitos-macrófagos o células
dendríticas, dependiendo de las circunstancias y de la pre-
sencia de un estímulo inmunogénico. Esta libertad de los lin-
focitos de conectar entre sí constituye la base estructural que
Órganos y células del sistema inmunitario
T. Gallart y J. Vives Puiggròs
Órganos del sistema inmunitario
Órganos primarios y secundarios
Los linfocitos son las células responsables de la respuesta
inmunitaria específica y, al igual que todas las células hemá-
ticas, derivan de la célula hematopoyética primordial pluri-
potente (CHP). Los linfocitos se distribuyen por todo el orga-
nismo en los distintos órganos y tejidos linfáticos o linfoides,
a cuyo conjunto también se designa como sistema linfático
o linfoide. Inmunológicamente, los órganos linfoides se divi-
den en primarios (o centrales) y secundarios (o periféricos).
Los primarios son aquellos en donde los linfocitos se origi-
nan y maduran a partir de las CHP, mediante un proceso in-
dependiente del estímulo antigénico; en los mamíferos son
la médula ósea (y los otros sitios hematopoyéticos fetales) y
el timo. Los linfocitos que maduran en la médula ósea se de-
nominan linfocitos B y son los responsables de las respuestas
de anticuerpos frente al estímulo antigénico. Los que madu-
ran en el timo se denominan linfocitos T y son los responsa-
bles de las respuestas inmunes mediadas por células como el
rechazo de injertos y las reacciones de hipersensibilidad
retardada. Una vez maduros, los linfocitos pasan a la perife-
ria, distribuyéndose en los órganos y tejidos linfoides secun-
darios, donde desarrollan las respuestas frente al antígeno.
Tales órganos y tejidos no deben considerarse compartimien-
tos estancos, sino más bien como “estaciones” en el flujo mi-
gratorio continuo de los linfocitos a través de las circulacio-
nes sanguínea y linfática; incluyen órganos bien delimitados
y encapsulados, como los ganglios linfáticos y el bazo, y
agrupaciones no encapsuladas, como el tejido linfoide aso-
ciado a las mucosas (MALT). Los órganos linfoides secunda-
rios presentan las características comunes de mostrar áreas
de linfocitos T y B y de contener abundantes células auxilia-
res como macrófagos y células dendríticas que no participan
en el reconocimiento específico del antígeno, pero que tie-
nen importancia decisiva en el procesamiento y la presenta-
ción del antígeno de forma apropiada para que los linfocitos
puedan reconocerlo. Los órganos linfoides secundarios se
distribuyen de forma tal que garantizan que cualquier sustan-
cia extraña (antígeno) que aparezca en el organismo ya sea
por la sangre (bazo), ya sea en territorios viscerales profun-
dos o en los territorios cutáneos o mucosos (ganglios linfáti-
cos y MALT) pueda ser filtrada y retenida en ellos.
Órganos linfoides primarios: médula ósea
(y otros tejidos hematopoyéticos fetales) y timo
Las CHP, de origen mesodérmico, aparecen inicialmente
en el embrión en el saco vitelino y luego se trasladan hacia el
epiplón fetal y la esplacnopleura paraórtica y el hígado fetal
2666
posibilita que el sistema inmunitario posea un alto grado de
regulación interna.
Bibliografía especial
MARRACK P, KAPPLER J. Subversion of the immune system by patho-
gens. Cell 1994; 76: 323-332.
PAUL W. Fundamental immunology. Nueva York, Raven Press, 1993.
(8.a semana de gestación); más tarde aparecen en la médula
ósea (a partir del 5.o mes), la cual constituye el único sitio he-
matopoyético de la vida posnatal (para la estructura de la mé-
dula ósea, véase la sección Hematología). Las CHP tienen la
propiedad de reproducirse a sí mismas y de originar proge-
nies de células con una capacidad diferenciadora más restrin-
gida, las cuales, bajo microambientes diferenciadores apro-
piados, dan lugar a las distintas células hemáticas maduras.
Entre estas progenies está el progenitor linfoide común. En
los mamíferos, el progenitor linfoide común puede madurar
en dos microambientes distintos: en la propia médula ósea
(o en los otros sitios hematopoyéticos fetales) o en el timo.
Como ya se ha indicado, los que lo hacen en la médula ósea
se denominan linfocitos B y son células especializadas en la
producción de anticuerpos y son responsables de las respues-
tas de anticuerpos frente a los estímulos antigénicos. Los lin-
focitos B inician su aparición a partir de la 8.a semana de ges-
tación, en el hígado fetal, el epiplón fetal y la esplacnopleura
y, más tarde, en la médula ósea. Durante la vida posnatal, la
linfopoyesis B solamente ocurre en la médula ósea. En las
aves, los progenitores linfoides derivados de la CHP migran y
maduran hasta linfocitos B en un órgano linfoepitelial retroce-
cal especializado, denominado bolsa de Fabricio.
Los progenitores linfoides que migran hacia el timo madu-
ran en este órgano hasta convertirse en linfocitos T, los cuales
están especializados en la expresión del receptor antigénico
de las células T (TCR) y son responsables de las respuestas
inmunes mediadas por células (como el rechazo de injertos,
las reacciones de hipersensibilidad retardada y las funciones
de cooperación para que los linfocitos B produzcan anticuer-
pos).
El timo es un órgano bilobulado situado en el mediastino
anterior, sobre el pericardio. Deriva de un esbozo epitelial
formado a partir de la tercera y la cuarta bolsas faríngeas y su
aparición en el embrión es muy temprana. El parénquima tí-
mico está formado por una malla de células epiteliales relle-
na de células linfoides en desarrollo (timocitos) y se organiza
formando lobulillos. En cada lobulillo hay una zona externa
o corteza, donde se hallan densamente apretados la mayoría
de los timocitos (85-90%), y una zona interna o médula con
escasos timocitos. Las células epiteliales adoptan diversas
formas, como se muestra en la figura 20.1. En la unión corti-
comedular se hallan también elementos no epiteliales, como
macrófagos, y células dendríticas interdigitadas derivadas de
la médula ósea que muestran fuerte expresión de moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de cla-
se II; en la médula se hallan los corpúsculos de Hassal, es-
tructuras concéntricas de células epiteliales y macrófagos
cuya función todavía se desconoce. A partir de la 8.a-9.a se-
manas de gestación la malla epitelial tímica se halla ya po-
blada de timocitos. El tamaño del timo aumenta durante la
vida fetal y posnatal hasta la pubertad, momento en que em-
pieza a involucionar (peso medio de 22 g en el momento del
nacimiento frente a unos 6 g en adultos).
 ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Célula epitelial Tabique

subcapsular Cápsula conjuntivo Seno Cápsula
(célula nodriza) interlobulillar subcapsular colágena
(marginal)
Corteza
Vénula Paracorteza
Timocitos de endotelio
alto Médula
Células
epiteliales Hilio
de la Linfático
corteza Folículo eferente
primario
Corteza Arteria
Centro Vena
germinal
de folículo Cordones
secundario medulares

Linfático
Timocitos aferente Trabécula
Macrófagos

Médula A
Célula
epitelial
“estrellada”

Manto folicular
Corpúsculo Células dendríticas
de Hassall interdigitadas

Fig. 20.1. Representación esquemática de la histología de un lobuli-

llo tímico.
Folículo
(células B)

La entrada de los progenitores linfoides en el timo es esca-

sa y se produce en forma de sólo dos o tres oleadas durante
el desarrollo embrionario bajo influencias quimiotácticas del
rudimento epitelial tímico que todavía se desconocen. Estos
progenitores se localizan en la subcorteza, se reproducen a sí
mismos y dan origen a todos los demás timocitos, la mayoría
de los cuales (más del 96%) mueren in situ por un proceso
de apoptosis (muerte celular distinta de la necrosis que se
inicia en el núcleo por la degradación del DNA). Los timoci-
tos corticales son sensibles a los glucocorticoides que provo-
can su muerte por apoptosis; se cree que la involución tími-
ca a partir de la pubertad refleja este efecto de las hormonas
esteroides. El contacto de los timocitos con las moléculas del
MHC de clases I y II expresadas por las células epiteliales tí-
micas y por las células dendríticas derivadas de la médula
ósea es esencial para la maduración de las células T (véase
Linfocitos T, más adelante). La ausencia del timo por defec-
tos congénitos (cepa de ratones “denudos” o pacientes con
el síndrome de Di George) o por extirpación quirúrgica
(como la timectomía neonatal en el ratón) antes de finalizar
el desarrollo del sistema inmunitario ocasiona una inmuno-
deficiencia grave por déficit de linfocitos T. Este papel crítico
lo desempeña durante el desarrollo ontogénico, puesto que
la timectomía en un animal adulto (o no adulto pero con el
desarrollo del sistema inmunitario completo) no ocasiona un
déficit inmune.
Órganos linfoides secundarios: ganglios
linfáticos, tejido asociado a las mucosas y bazo
Los ganglios linfáticos tienen forma reniforme y su longi-
tud y grosor son siempre inferiores a 1 y 0,5 cm, respectiva-
mente, excepto si se hallan estimulados (fig. 20.2). Están dis-
tribuidos por todo el organismo en las ramificaciones de los
vasos linfáticos, formando una red que drena y filtra la linfa
procedente de los espacios tisulares. Se agrupan formando
cadenas estratégicamente situadas (en zonas como cuello,
ingles, axilas, mediastino y cavidad peritoneal) para drenar
tanto los territorios superficiales como las vísceras profundas.
Arteriola Centro germinal
Área de células T
Zona marginal
B
Fig. 20.2. Representación esquemática de la histología de un gan-
glio linfático (A) y de un manguito periarteriolar de la pulpa blanca
del bazo (B).
Los vasos sanguíneos ganglionares entran y salen por el hilio.
La linfa entra en el ganglio por varios vasos linfáticos aferen-
tes y sale por un solo vaso linfático eferente situado en el hi-
lio. En la histología de un ganglio se hallan la corteza o zona
de células B, la paracorteza o zona de células T (en su mayo-
ría CD4+) y una médula central con cordones medulares
donde se encuentran linfocitos T y B, células plasmáticas y
abundantes macrófagos. La mayoría de los linfocitos se ha-
llan en la corteza y la paracorteza. Las células B de la corteza
se organizan formando agrupaciones ovoides o folículos lin-
foides, en estrecho contacto con una malla de células dendrí-
ticas centrofoliculares. Los folículos linfoides pueden ser pri-
marios o secundarios. En los secundarios existe una zona
central con intensa actividad proliferativa, el centro germinal,
que corresponde a linfocitos B activados y proliferantes en
respuesta al estímulo antigénico.
El MALT se localiza en la submucosa de los tractos gas-
trointestinal, respiratorio y genitourinario en forma de acu-
mulaciones nodulares no encapsuladas, como las amígdalas
y adenoides en la nasofaringe o las placas de Peyer en el in-
testino; se organizan en áreas T y B semejantes a las de los
ganglios, con predominio de los linfocitos B sobre los T, y
son muy abundantes los centros germinales, especialmente

2667
INMUNOLOGÍA
en las amígdalas. El epitelio intestinal que recubre las placas
de Peyer contiene células con abundantes micropliegues
(células M) que están especializadas en el transporte de antí-
genos desde la luz intestinal hacia el MALT. En las submuco-
sas se hallan también agregados difusos de linfocitos T acti-
vados, linfocitos B y células plasmáticas productoras de IgA,
principalmente. Hay también linfocitos intraepiteliales consti-
tuidos sobre todo por linfocitos T CD8+ portadores del deno-
minado receptor antigénico de las células T, TCRδ-γ (véanse
Linfocitos T y Receptor antigénico de las células T).
En la histología del bazo hay que distinguir la pulpa roja,
cuyos macrófagos están implicados en la destrucción de los
hematíes envejecidos, y la pulpa blanca, integrada en el teji-
do linfoide, el cual se organiza alrededor de las arteriolas a
modo de manguitos (manguito linfoide periarteriolar o
PALS). La parte del manguito que contacta con la arteriola
está constituido por linfocitos T (CD4+ predominantemente),
y los linfocitos B forman prominencias redondeadas o folícu-
los que sobresalen del manguito; en los folículos estimula-
dos, dentro de estas prominencias se forma el centro germi-
nal (fig. 20.2). Entre el PALS y la pulpa roja se halla la zona
marginal donde se observan linfocitos T y B y abundantes
macrófagos. Después de pasar por el manguito, la arteriola se
bifurca en dos; las terminaciones capilares de una de ellas
acaban en los sinusoides venosos de la pulpa roja, mientras
que las de la otra lo hacen en los sinusoides venosos de la
zona marginal, que es por donde los linfocitos T y B (pero no
las otras células hemáticas) entran desde la sangre; los linfo-
citos abandonan el PALS también por la zona marginal y, a
través de los sinusoides venosos, llegan a la vena esplénica,
que desemboca en la vena porta. Inmunológicamente, la
principal diferencia del bazo con los ganglios es que está es-
pecializado en las respuestas contra antígenos que llegan por
la sangre.
Tránsito linfocitario
Los linfocitos presentan un movimiento migratorio conti-
nuo. Una vez maduros, los linfocitos T y B abandonan el
timo y la médula ósea, respectivamente, y pasan a la circula-
ción sanguínea distribuyéndose por los órganos linfoides se-
cundarios, donde se localizan en las correspondientes áreas
de células T y B. Estos linfocitos presentes en los órganos lin-
foides secundarios no son componentes fijos, sino sólo resi-
dentes temporales mientras dura su tránsito a través de ellos.
Este tránsito continuo ocurre con los linfocitos “naive” o “vír-
genes” (los que todavía no han entrado en contacto con el
antígeno), así como con los linfocitos memoria que se gene-
ran tras la respuesta primaria a un antígeno; por el contrario,
los linfocitos activados y proliferantes como consecuen-
cia de su respuesta a un antígeno, pierden su capacidad de
circular y quedan retenidos en el órgano o tejido linfoide se-
cundario, lo que queda bien ejemplificado en las células B
del centro germinal.
En los ganglios linfáticos y demás tejidos linfoides, los lin-
focitos tienen dos vías de entrada, por la sangre y por los linfá-
ticos aferentes, mientras que sólo tienen una vía de salida, el
vaso linfático eferente. Desde éste prosiguen su tránsito a tra-
vés de toda la circulación linfática, hasta llegar al conducto
torácico, por donde regresan de nuevo a la circulación san-
guínea. A este circuito (sangre-sistema linfático-sangre) se lo
denomina también recirculación linfocitaria y es recorrido
por un linfocito en 16-24 h. En el bazo, los linfocitos entran y
salen sólo por vía sanguínea y tardan unas 5-7 h en atravesar-
lo. Los linfocitos de la sangre entran en los ganglios linfáticos
y demás tejidos linfoides a través de las denominadas vénulas
poscapilares de endotelio alto (HEV). Estas vénulas deben su
nombre al aspecto grande, cuboide, de las células endotelia-
les que las recubren y se hallan en todos los órganos linfoides
periféricos, excepto el bazo. Dichas células endoteliales cons-
tituyen una forma activada de células endoteliales, especiali-
zadas en permitir una alta extravasación linfocitaria (se calcu-
2668
la que cada segundo entran en un ganglio 10.000 linfocitos).
Las HEV pueden también aparecer en territorios tisulares no
linfoides con procesos de inflamación crónica como conse-
cuencia del efecto de citocinas activadoras del endotelio
como interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α), IL-6 e interferón gamma (IFN-γ). Dicha extravasación
no ocurre al azar sino que está regulada por la interacción de
moléculas de adhesión de la membrana linfocitaria (a las que
de forma genérica hace años se denominó receptores de
asentamiento linfocitario) con moléculas (también denomi-
nadas “diriginas” de forma genérica) presentes en las HEV;
entre estas moléculas están las selectinas, las integrinas leuco-
citarias y la molécula CD44 (véase Integrinas y otras molécu-
las de adhesión). En el bazo, que carece de HEV, los linfoci-
tos de la sangre entran a través de los senos venosos de la
zona marginal, y se desconoce cuáles son los factores que re-
gulan este tránsito. Por otro lado, los linfocitos del MALT pare-
cen mostrar preferencia por regresar y recircular dentro del
propio MALT, lo que se debería a ciertos receptores de asen-
tamiento linfocitario privativos de las HEV del MALT que no
se hallan en las HEV de los ganglios linfáticos.
Se calcula que cada hora recircula el 1-2% de los linfoci-
tos. Este tránsito continuo constituye un rasgo esencial de la
fisiología del sistema inmune, puesto que implica incremen-
tar las probabilidades de que los escasos linfocitos T y B es-
pecíficos de un determinado antígeno tengan oportunidad
de encontrarlo, sea cual fuere su puerta de entrada. La esti-
mulación antigénica afecta profundamente el tránsito linfoci-
tario; así, durante las primeras 24 h de la entrada de un antí-
geno en un ganglio linfático, se reduce drásticamente la
salida de linfocitos por el vaso eferente y, además, la entrada
de linfocitos desde la sangre por las HEV puede multiplicarse
hasta por 3-10 veces, lo que determina que el ganglio sea ca-
paz de duplicar su peso en 24 h. Este reclutamiento inespecí-
fico de linfocitos incrementa las probabilidades de que entre
ellos se encuentren los linfocitos específicos de un antígeno
capaces de iniciar la respuesta frente a dicho antígeno.
Células del sistema inmunitario
Linfocitos T y B. Concepto de selección clonal.
Marcadores linfocitarios
Los linfocitos son las células responsables de las respuestas
inmunes específicas. Se desarrollan a partir de progenitores
linfoides inmaduros derivados de la CHP y se dividen en dos
grandes linajes, linfocitos B y linfocitos T, según que estos pro-
genitores linfoides maduren en los propios sitios hematopoyé-
ticos o en el timo, respectivamente. Los linfocitos B están
especializados en la producción de anticuerpos o inmunoglo-
bulinas y son los responsables de la respuesta de anticuerpos
frente a un estímulo antigénico. Los linfocitos T son responsa-
bles de las respuestas inmunes mediadas por células, como el
rechazo de injertos, la reacción del injerto contra el huésped,
la citotoxicidad contra células infectadas por virus y las reac-
ciones cutáneas de hipersensibilidad retardada, así como de
complejas funciones de cooperación para que se desarrollen
todas las formas de respuestas inmunes, incluida la respuesta
de anticuerpos por los linfocitos B. El fenómeno primario y
esencial de toda respuesta inmune es el reconocimiento del
antígeno por los linfocitos T y B, que se consigue gracias a la
presencia en su membrana de receptores específicos para di-
cho antígeno. En el caso de los linfocitos B, este receptor está
constituido por inmunoglobulinas de membrana (mIg), que
se hallan asociadas de forma no covalente con el dímero
Ig-α/Ig-β (véase Inmunoglobulinas). En el caso de los linfo-
citos T, lo constituye el TCR, que se halla asociado de forma
no covalente a las moléculas CD3 (véase Receptor antigénico

de las células T). Un sistema especial de reordenamiento de
estos genes, sistema que sólo poseen los linfocitos T y B, ga-
rantiza que durante su desarrollo en los órganos linfoides pri-
marios, cada clona linfocitaria (clona = una célula y todas las
células derivadas de ella por división celular) adquiera un re-
ceptor antigénico (inmunoglobulina en el caso de los linfoci-
tos B, TCR en el caso de los linfocitos T) con un único sitio de
unión al antígeno, es decir, con una sola especificidad, que
es diferente de la de los receptores de las otras clonas linfoci-
tarias. El repertorio de especificidades distribuidas clonal-
mente entre los distintos linfocitos T y B maduros es enorme.
Ello permite que haya siempre linfocitos, aunque sea en muy
bajo número, con receptores específicos para epítopos de las
múltiples (potencialmente millones) sustancias extrañas (an-
tígenos) que pueden penetrar en el organismo de un indi-
viduo. Las clonas linfocitarias en desarrollo que adquieren
receptores específicos de autoantígenos, son eliminadas físi-
camente (deleción clonal) o funcionalmente (anergia clo-
nal), garantizándose así la tolerancia a los propios compo-
nentes. Una vez maduras, las clonas linfocitarias pasan a la
periferia, circulando y recirculando por los órganos linfoides
secundarios, donde desarrollarán las respuestas cuando en-
cuentren el antígeno para el que son específicas. Dichas res-
puestas obedecen al principio de selección clonal, de forma
que el antígeno “selecciona” (es decir, se une de forma selec-
tiva) a clonas de linfocitos T y/o B con receptores específicos
para él; ello determina la activación y proliferación de dichas
clonas y la consiguiente amplificación clonal del número de
linfocitos específicos para ese antígeno. Esta ampliación del
número de linfocitos específicos de antígeno garantiza que la
respuesta secundaria frente al mismo antígeno se comporte
como una respuesta con memoria, es decir, sea mucho más
rápida, eficaz e intensa.
Los linfocitos maduros son células pequeñas, redondas,
con un diámetro que varía entre 6-10 µm, con muy escaso ci-
toplasma (véase la sección Hematología). Se originan en los
órganos linfoides primarios a un ritmo muy acelerado
(109/día), si bien la mayoría de ellos no pasan a la periferia,
sino que mueren in situ. Un adulto humano contiene unas
1012 células linfoides, y el tejido linfoide representa el 2% del
peso corporal. A pesar de las grandes diferencias biológicas
entre linfocitos T y B, morfológicamente son indistinguibles.
Para poder distinguirlos e identificarlos hay que recurrir a
pruebas que detectan propiedades y características más suti-
CHP Pro-B Pre-pre-B Pre-B
µψLC
DH-JH
reordenados
Fig. 20.3. Eje madurativo de los linfocitos B definido en función de la forma de expresión de los genes de las inmunoglobulinas. El desarrollo de
los linfocitos B desde los progenitores linfoides derivados de la célula hematopoyética primordial (CHP) hasta el estadio de linfocitos B maduros
(mIgM/mIgD) se produce en los sitios hematopoyéticos (médula ósea durante la vida posnatal, médula ósea y otros sitios hematopoyéticos feta-
les; véase el texto) y es un proceso independiente de estímulos antigénicos exógenos. Los otros cambios madurativos son inducidos por el estímu-
lo antigénico y, en el caso de los antígenos dependientes de los linfocitos T, es imprescindible la cooperación de linfocitos T CD4+, I-I = dímero
Ig-α/Ig-β.
ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
les que las morfológicas; estas pruebas se designan genérica-
mente como marcadores linfocitarios. Los primeros marca-
dores de este tipo fueron la detección de mIg para reconocer
los linfocitos B, las rosetas espontáneas con hematíes de car-
nero para identificar a los linfocitos T y las rosetas con hema-
tíes de ratón para identificar a una subpoblación de linfoci-
tos B (linfocitos B CD5+; véase más adelante). Actualmente
existe un verdadero arsenal de anticuerpos monoclonales
murinos obtenidos por la metodología de hibridomas que
reconocen gran variedad de moléculas expresadas de forma
diferencial por los linfocitos T y B y otras células leucoci-
tarias, existiendo una clasificación y nomenclatura interna-
cionales de las moléculas reconocidas por tales anticuerpos
monoclonales, establecidas en reuniones internacionales
llevadas a cabo por grupos reducidos de expertos. Genéri-
camente, se denominan antígenos de diferenciación de leuco-
citos humanos y se designan como CD (cluster of differentia-
tion; el término cluster se refiere al grupo de anticuerpos
monoclonales que detectan la molécula en cuestión). La
molécula de los linfocitos T responsable de las clásicas rose-
tas con hematíes de carnero corresponde, por ejemplo, al
CD2. De todas formas, hay que destacar que el marcador de-
finitivo del linaje T o B corresponde a la demostración del
tipo de receptor antigénico que los define, a saber, las mIg
para los linfocitos B, y el TCR-CD3 para los linfocitos T, mar-
cadores que no tienen asignado un CD. No es posible en esta
obra describir todos los CD, ni siquiera su simple enumera-
ción, por cuanto existen ya 130 distintos definidos en Boston
en 1994; se utilizarán sólo aquellos que sean pertinentes en
los correspondientes apartados.
Linfocitos B
Desarrollo de los linfocitos B en los tejidos hematopoyéticos
En el desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea o en
los otros tejidos hematopoyéticos fetales, se distinguen los
siguientes estadios secuenciales (fig. 20.3): a) células pro-B o
progenitores linfoides que todavía no han empezado a reor-
denar los genes de las inmunoglobulinas, si bien ya están
“comprometidos” para convertirse en linfocitos B; b) células
pre-B iniciales (también denominadas pre-pre-B) que han ini-
ciado los primeros reordenamientos de los genes (DH y JH)
B “blásticos” Célula
B inmaduro B maduro B activado proliferación plasmática
IgM IgM IgM IgM
IgD IgD
IgM/IgG/IgA/IgE
Linfocitos B memoria
2669
INMUNOLOGÍA

Pre-B inicial B “blástico” Célula

Pro-B (pre-pre-B) Pre-B tardía B inmaduro B maduro B activado proliferación plasmática
HLA de clase II

CD 19

CD 24

CD 22

CD 21

CD 20

CD 10

CD 38

CD 34

CD 37

CD 40

CD 72

CD 23

CD 25

CD98 (4F2)

CD 54

CD 30

CD 69

CD 71

CD 39

CD80 (B7)

CD 28

TdT

Fig. 20.4. Expresión de moléculas de membrana distintas de las inmunoglobulinas a lo largo del eje madurativo de los linfocitos B humanos.
Los recuadros en negro indican expresión de membrana; los recuadros rayados denotan expresión nuclear en el caso de la Tdt e intracitoplásmica
en el caso del CD22. TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal; CD: cluster of differentiation.

de las cadenas H de las inmunoglobulinas; c) células pre-B-
tardías, que ya sintetizan cadenas µ, las cuales permanecen
en el citoplasma en su mayor parte, si bien una pequeña por-
ción se expresan en la membrana con las seudocadenas li-
geras (psiLC) formando la mIgM subrogada (véase Inmuno-
globulinas); d) linfocitos B inmaduros, que ya sintetizan
cadenas ligeras (bien de tipo κ, bien de tipo λ) y expresan
IgM en la membrana (mIgM), y e) linfocitos B maduros o lin-
focitos B que coexpresan mIgM y mIgD; en un mismo linfoci-
to B ambas inmunoglobulinas tienen las mismas cadenas li-
geras (bien κ, bien λ) y la misma especificidad, es decir, las
mismas regiones VH y VL, y no las cambiarán a lo largo de
toda su existencia (véase Inmunoglobulinas). Tanto la mIgM
subrogada de las células pre-B tardías como la mIgM auténti-
ca y la mIgD se hallan asociadas al dímero Ig-α/Ig-β (véase
Inmunoglobulinas en Moléculas que reconocen el antígeno).
En dicho receptor sólo las mIg reconocen al antígeno, mien-
tras que el dímero Ig-α/Ig-β constituye una molécula auxiliar
que, por un lado, permite el anclaje de las inmunoglobulinas
en la membrana y, por otro, permite la transducción de seña-
les al interior de la célula cuando el antígeno se une a las
mIg, un papel equiparable al que desempeñan en los linfoci-
tos T, las moléculas CD3 asociadas al TCR. En esta secuencia
madurativa se produce también la expresión ordenada de
otras moléculas de membrana o intracelulares (fig. 20.1). En-
tre estos marcadores linfocitarios, los más conocidos y usa-
dos incluyen las moléculas HLA de clase II, CD19, CD24,
CD22, CD20 y CD21, así como, más recientemente, muchos
otros que también se indican en la figura 20.4. Las células
pro-B y pre-pre-B tienen aspecto blástico y actividad prolife-
rativa, mientras que las pre-B tardías son ya quiescentes. Las
células pro-B y pre-pre-B expresan la enzima intracelular TdT
(desoxinucleotidiltransferasa terminal) que causa el añadido
de nucleótidos (uniones N) sin molde a los segmentos géni-
cos DH. La tasa de producción de células B precoces en los
sitios hematopoyéticos es enorme, pero la mayoría (más del
75%) muere in situ, por un proceso de apoptosis; estas célu-
las B eliminadas incluyen las que no han logrado reordenar
los genes de las inmunoglobulinas, así como aquellas que
adquieren mIgM de una especificidad fuertemente reactiva
para los autoantígenos presentes en el sitio hematopoyético.
Los linfocitos B con sólo mIgM se denominan inmaduros,
porque el encuentro con el antígeno, en lugar de promover
su proliferación y expansión clonal, suele propiciar su muer-
te por apoptosis (deleción clonal) o bien determinar un esta-
do mal conocido de inactivación o incapacidad de res-
ponder al antígeno, denominado anergia clonal (véase
Tolerancia). Las células B precoces (pro-B y pre-B) represen-
tan menos del 1% del total de células presentes en la médula
ósea de un adulto.

2670
 ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Cambios de los linfocitos B maduros en respuesta
al estímulo antigénico
Los linfocitos mIgM/mIgD son células quiescentes que,
una vez en la periferia, circulan y recirculan a través de los
órganos linfoides secundarios. Si no encuentran el antígeno
o bien lo encuentran sin la ayuda de células T, probablemen-
te mueren en unos 3-4 días o se convierten en células “anér-
gicas”. Si lo encuentran en condiciones apropiadas, es decir,
con la cooperación de linfocitos T CD4+, experimentan un
proceso de activación (entrada en la fase G1 del ciclo celu-
lar) y proliferación, con la consiguiente expansión clonal,
esto es, aumento por división celular del número de linfoci-
tos B específicos del antígeno en cuestión. Una parte de las
células proliferantes se diferencian o maduran hasta células
secretoras de anticuerpos (ASC), que secretan en gran canti-
dad la IgM que antes expresaban en la membrana, y otra par-
te revierte a un estado de linfocitos B quiescentes y recircu-
lantes que pueden sobrevivir meses o años constituyendo las
células B memoria. Estos fenómenos ocurren en los órganos
linfoides secundarios, y las células B memoria se generan en
los centros germinales, de los folículos linfoides. Si bien las
ASC se generan en los órganos linfoides, no quedan reteni-
das en ellos sino que migran hacia la médula ósea, donde
maduran hasta su estadio terminal de célula plasmática dota-
da de escasos días de vida media. Los linfocitos B memoria
han perdido la expresión de mIgD y han cambiado la clase
de sus mIg, de modo que expresan mIgG o mIgA o mIgE o
combinaciones de mIgM/mIgG o mIgM/mIgA o, incluso,
mIgM/mIgG/mIgA, pero siguen expresando el mismo tipo de
cadenas ligeras y las mismas regiones VH-VL. Aunque expre-
san las mismas regiones VH y VL, éstas han experimentado
cambios puntuales en algunos pocos aminoácidos de las re-
giones determinantes de la complementariedad (CDR) debido
a hipermutaciones de los genes VH y/o VL, cambios que de-
terminan una mayor afinidad para unirse al antígeno. Los lin-
focitos B memoria son los precursores inmediatos de las ASC
que producen IgG o IgA o IgE durante la respuesta secunda-
ria a anticuerpos.
Activación de los linfocitos B a través de las mIg/dímero
Ig-α/Ig-β y moléculas accesorias de la membrana
de los linfocitos B que intervienen en dicha activación
El ligamiento cruzado o “puenteo” de las mIg por el antí-
geno (o bien mediante anticuerpos antiinmunoglobulina
que es el sistema in vitro que permite estudiarlo) transduce
señales activadoras en el interior de la célula que determi-
nan la entrada de ésta en la fase G1 del ciclo celular dentro
de las 24 h, proceso que se caracteriza por: aumento del
tamaño celular (adquisición de aspecto “blástico”), hiper-
expresión de moléculas MHC de clase II, pérdida de la ex-
presión de mIgD, expresión de antígenos de activación
[receptores de IL-2 (IL-2R) y de otras citocinas y otros antíge-
nos de activación como CD23, CD80 (87), disminución de la
expresión de otras moléculas de membrana (como CD21,
CD24 y otras; fig. 20.4), formación de agregados celulares
mediados por moléculas de adhesión (sobre todo a través
de la integrina leucocitaria CD11a/CD18 (o antígeno de fun-
ción leucocitaria-1, LFA-1) y su unión a las moléculas de ad-
hesión intercelular ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3) y síntesis de
RNA. Esta activación a través de la mIg es tanto más efectiva
cuanto mayor sea el grado de ligamiento cruzado de las

Ag directamente opsonizado por complemento

Complejo Ag-Ac que ha fijado complemento
Puente disulfuro
IgM membrana Ag
Residuos tirosina C3dg
VH

Residuos serina/treonina CD21 (CR2)

VL
1
CH

CL

CD-19
CH2

CH3

Ig-β
Ig-α
CH4 Leu-13

Tapa-1

PTK-72
Citoplasma (psyk) Lyn

Lyn
bpk Fyn P85
Membrana
Otras src-cinasaS
(?)
P110
PI3-cinasa

Fig. 20.5. Esquema hipotético de la arquitectura del receptor para el antígeno de las células B (BCR) constituido por la asociación no covalente
de la inmunoglobulina de membrana (mIg) con el dímero Ig-α(mb-1)/Ig-β(B29), donde el receptor propiamente dicho (el que es capaz de unirse
al antígeno de forma específica) está constituido sólo por la mIg. Se indica también la asociación del BCR con el complejo no covalente que for-
man las moléculas CD21 (CR2), CD19, y las proteínas Leu-13 y TAPA-1 (CD81) así como las proteintirosincinasas intracelulares conocidas a las
que el BCR y el complejo CD21-CD19 se asocian. Nótese que, a diferencia de otros esquemas sobre esta cuestión basados en datos del sistema
murino, se coloca la cadena Ig-β(B29) en contacto con las cadenas pesadas de la mIg. Las cadenas Ig-α e Ig-β se designan también como CD79a
y CD79b, respectivamente.

2671
INMUNOLOGÍA

Linfocito T CD4+ Hapteno Portador

activado

LFA-1
(CD11a/CD18)
TCR-α−Β CD45 RO
CD23 CD40L ICAM-1,2,3 CD5
CD2 CD28 CD4
CD3

Inducción de activación
“Ayuda”

CD72

MHC
clase II ICAM-1,2,3
CD40 (LFA3) CD80 LFA-1 CD22
CD21 CD58 (CD11a/CD18)

Linfocito B activado
Ag
Péptido
portador

Fig. 20.6. Principales interacciones moleculares por contacto en la cooperación entre linfocito T CD4+ y linfocito B para la respuesta de anticuer-
pos frente a un antígeno dependiente de linfocitos T. El linfocito B ha captado el antígeno a través de sus mIg y, después de procesarlo (degradar-
lo), presenta en su membrana fragmentos peptídicos del antígeno unidos a las moléculas MHC de clase II que son reconocidos por el receptor de
los linfocitos T (TCR) CD4+ que habrán sido inicialmente activados contra el mismo péptido presentado por otra célula presentadora del antígeno
(p. ej., un macrófago). La forma de las moléculas es por conveniencia; se han dibujado en negro aquellas que sólo aparecen tras la activación o
que incrementan mucho su expresión tras la activación. La molécula CD11a/CD18 (LFA-1) se ha dibujado rayada para denotar el incremento de
“avidez” para sus ligandos que experimenta muy tempranamente tras la activación. El antígeno T dependiente se ha representado por un hapteno-
portador; los círculos blancos representan el hapteno, que es el epítopo reconocido por los linfocitos B; el rectángulo negro representa el portador
y contiene los epítopos reconocidos por los linfocitos T CD4+.

mIg. Sin embargo, por muy efectiva que sea, la progresión
hacia la proliferación y la maduración hacia ASC no se pro-
ducen sin la cooperación de células T a través de contactos
físicos célula T-célula B y de citocinas promotoras de la pro-
liferación y maduración (IL-2, IL-4, IL-10, IL-6) secretadas por
los linfocitos T y células auxiliares como monocitos/ma-
crófagos. Los contactos físicos T-B pueden ser de dos tipos:
a) contacto específico de antígeno y restringido por el MHC,
en el que el linfocito B actúa como célula presentadora del
antígeno para los linfocitos T (véanse Células presentadoras
del antígeno, más adelante y el capítulo Respuesta de anti-
cuerpos), y b) contacto no específico de antígeno e inde-
pendiente del MHC que se indican más adelante.
La activación inducida por el ligamiento cruzado de las
mIg se genera por la acción del dímero Ig-α/Ig-β que actúa
como módulo transductor de cambios moleculares intracelu-
lares. Estos fenómenos moleculares se inician en cuestión de
segundos o minutos e incluyen como mínimo: activación
de las tirosincinasas asociadas al dímero Ig-α/Ig-β (fig. 20.5)
que catalizan la fosforilación de varios sustratos intracelula-
res, incluidas ellas mismas, así como la fosfolipasa C gamma
(PLC-γ) y el propio dímero Ig-α/Ig-β; la fosforilación de la PLC
probablemente causa su activación y luego cataliza la hidró-
lisis de fosfoinositoles, generándose inositoltrifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG) que, a su vez, causan, respectivamente,
aumento del calcio libre intracelular (primero por descarga
de los depósitos internos y después por entrada de calcio
extracelular) y activación de la proteincinasa C (PKC). La
activación de la PLC-γ podría ser también debida a una pro-
teína copuladora de GTP (proteína G), aunque esto aún no
se ha aclarado.
Hay muchas moléculas de la membrana de los linfocitos B
que tienen un papel regulador de la activación de éstos a tra-
vés de la mIg/dímero Ig-α/Ig-β. De forma genérica se las deno-
mina accesorias con respecto al papel primario que desempe-
ñan las mIg, las cuales, además, determinan la especificidad
de la activación por el antígeno. Algunas de estas moléculas
están implicadas en establecer los contactos adhesivos no es-
pecíficos de antígeno y no restringidos por el MHC antes indi-
cado. En la figura 20.6 se esquematizan las interacciones me-
jor conocidas hasta ahora. Entre dichas moléculas accesorias
hay que mencionar:
1. El complejo formado por las moléculas CD21 y CD19,
que se halla asociado de forma no covalente al complejo
mIg/dímero Ig-α/Ig-β; dicho complejo CD21-CD19 actúa como
un correceptor del antígeno opsonizado por complemento,
ya que la molécula CD21 constituye el receptor del comple-
mento CR2 que se une al CD3dg y iC3b; es asimismo el recep-
tor del virus de Epstein-Barr. Por otro lado, la molécula CD19
tiene una larga prolongación intracitoplasmática, estando
fuertemente asociada a la proteintirosincinasa L y n. El coliga-
miento de las mIg y del complejo CD21-CD19, a través de la
unión específica de las mIg al antígeno y de la unión del
C3dg al CD21, implicaría una mayor eficacia para transducir
señales activadoras al interior de las células B, aun cuando
haya muy bajas concentraciones de antígeno, y/o las mIg
muestren baja afinidad.
2. Las integrinas leucocitarias (véase Integrinas y otras mo-
léculas de adhesión).
3. La molécula CD40, una fosfoproteína glucosilada de
48 kD que se expresa en los linfocitos B y en otros tipos celu-
lares (células dendríticas, células dendríticas centrofolicula-

2672
 ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

res, macrófagos activados, células epiteliales tímicas, así

como en algunos carcinomas) y cuyo ligando natural es la
molécula CD40L que se expresa en las células T una vez acti- TIMO
vadas y cuyo gen se halla en el brazo largo del cromosoma

Pretimocitos
X. La interacción de CD40 de los linfocitos B con el CD40L en (5%)
TdT CD2 TCR δ−γ
las células T activadas constituye una cooperación por con- CD38 CD7 CD4-
tacto T-B de importancia crucial (la agammaglobulinemia CD34 CD5 CD8- CD3 (1-5%)
con hiper-IgM se debe a mutaciones en el gen del CD40L; vé-
CD4-
ase Inmunodeficiencias). CD8-
4. La molécula CD80 (B7), expresada por las células B ac-

Corteza
TdT CD1 CD4+
tivadas, que constituye el ligando de la molécula CD28 ex- CD38 CD2 CD8+ TCR α−β

Timocitos comunes
presada en los linfocitos T, la cual desempeña un papel im- PNA CD5
portante en la activación de éstos. Esto pone de manifiesto el CD34 CD7 CD3
(75-80%)
carácter mutuamente interactivo de las interacciones físicas
entre linfocitos T-B (fig. 20.6) (véanse Linfocitos T y Respues- TCR α−β
ta de anticuerpos). Hay que señalar también la molécula CD2
CD4+
CD5 CD3
CD23, que es el receptor de baja afinidad de la IgE y que está CD8+ (1-3%)
CD7
implicada en la regulación de la síntesis de IgE (véase Enfer-
medades por reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos
IgE), así como la molécula CD45, que se halla expresada en

Timocitos tardíos
TCR α−β TCR α−β
todos los leucocitos (razón por la que también se denomina

antígeno leucocitario común) y que constituye una familia
de varias isoformas (desde 180 a 240 kD de peso molecular), de
las que los linfocitos B expresan la forma de peso molecular
más alto (CD45RO). La parte intracitoplasmática de esta mo-
lécula posee actividad fosfotirosinfosfatasa y desempeña un
papel esencial en la activación de los linfocitos B a través de
la mIg, posiblemente al regular la fosforilación de tirosinas
de los dímeros Ig-α e Ig-β y/o la de otros sustratos.
Linfocitos B CD5+
Parte (15-36%) de los linfocitos B humanos circulantes del
adulto (edad superior 18 años) expresan la molécula CD5,
un antígeno de diferenciación típico de células T. Los linfoci-
tos B CD5+ son los primeros en aparecer en la ontogenia, y
durante la vida fetal predominan sobre los linfocitos conven-
cionales CD5-negativos, lo que ocurre también en la sangre
de cordón umbilical (50-70% de los linfocitos B) y durante la
infancia (40-60% de los linfocitos B circulantes a los 7 años
de edad). En los órganos linfáticos secundarios de los huma-
nos adultos se hallan en el manto folicular junto al borde del
centro folicular. En los ratones adultos esta población reside
sobre todo en la cavidad peritoneal. Su proporción está in-
crementada en algunas enfermedades autoinmunes, como la
artritis reumatoide, así como en cepas de ratones autoinmu-
nes. La leucemia linfática crónica de células B humana co-
rresponde a expansiones monoclonales de linfocitos B CD5+.
Los linfocitos B CD5+ pueden expresar marcadores propios
de células mieloides, como CD11b, y se caracterizan tam-
bién por formar rosetas con hematíes de ratón. Los linfocitos
B CD5+ producen anticuerpos polirreactivos, también deno-
minados autoanticuerpos naturales, porque reaccionan con
diversos autoantígenos así como antígenos exógenos (micro-
bianos) sin que exista relación estructural entre dichos antí-
genos. Se trata de anticuerpos sobre todo de clase IgM, por lo
común de baja afinidad, codificados por genes de inmuno-
globulina no mutados que presentan una gran interconectivi-
dad idiotípica. Se desconoce si existe relación entre estos
autoanticuerpos naturales no patogénicos y los autoanticuer-
pos IgG patogénicos monoespecíficos, con genes V mutados,
que se asocian con las enfermedades autoinmunes, y tam-
bién se ignora cuál es el significado biológico de esta subpo-
blación linfocitaria.
Linfocitos T
Restricción por el MHC de la especificidad del receptor
del antígeno de los linfocitos T
A lo largo de su desarrollo en el timo los linfocitos T ad-
quieren el receptor del antígeno de las células T (TCR) que
Médula
CD2 CD2
CD5 CD4+ CD3 CD5 CD8+ CD3
CD7 CD7
(10%)
TCR α−β TCR α−β TCR δ−γ CD3
CD2 CD2 CD4-
CD5 CD4+ CD3 CD5 CD8+
CD8+/-
CD7 CD7 CD3
(55-60%) (25-30%) (1-5%)
Periferia
Fig. 20.7. Marcadores celulares expresados por las células T a lo
largo de su desarrollo intratímico. TCR: receptor antigénico de los lin-
focitos T; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
se expresa en la membrana formando una asociación con la
molécula CD3 (TCR-CD3); la molécula CD3 no participa en
el reconocimiento del antígeno pero es esencial para la
transducción de señales activadoras al interior de la célula,
así como para que el TCR se exprese en la membrana. Al
igual que ocurre con los linfocitos B, cada linfocito T adquie-
re un único TCR, cuya especificidad es distinta de la de los
otros linfocitos T. El TCR no reconoce al antígeno libre de
forma directa como ocurre con los anticuerpos, sino que re-
conoce sólo fragmentos del antígeno en la membrana de
otras células, unidos o “presentados” por las regiones poli-
mórficas de las moléculas de clase I o clase II del MHC pro-
pias. Esto implica que el haplotipo MHC heredado por un in-
dividuo determinado condiciona o restringe la especificidad
del TCR de sus linfocitos T. En otras palabras, una célula T
no es específica de un antígeno, X, como ocurre con los lin-
focitos B, sino de X + haplotipo MHC propio. La restricción
por el MHC de la especificidad de las células T es una pro-
piedad adquirida durante su desarrollo en el timo.
Desarrollo de los linfocitos T en el timo
En el desarrollo de los linfocitos T en el timo (timocitos),
se distinguen tres estadios (I, II y III) según la expresión en la
membrana de las moléculas CD4, CD8 y del TCR-CD3 (fig.
20.7). La maduración tímica se acompaña también de la ex-
presión diferencial de otras moléculas de membrana (CD34,
CD7, CD2, CD1, CD5, CD38, CD71) o intracelulares (TdT) que
se muestran en la figura 20.7. Los del estadio I (timocitos ini-
ciales o pretimocitos) constituyen una población minoritaria
(2-5% de los timocitos) localizada en la parte subcapsular de
la corteza (véase Timo), que corresponde a los precursores
linfoides inmaduros procedentes de la médula ósea. Tienen

2673
INMUNOLOGÍA
aspecto blástico y están dotados de intensa actividad prolife-
rativa y se renuevan a sí mismos y a todas las otras poblacio-
nes tímicas. Se caracterizan por no expresar ni CD4 ni CD8 ni
CD3-TCR, si bien expresan CD3 intracelular de localización
perinuclear, el cual no se exporta a la membrana porque to-
davía no se sintetiza TCR, aunque se ha iniciado el reordena-
miento de los genes de la cadena beta. Los timocitos del es-
tadio II (o timocitos comunes) constituyen la población
tímica mayoritaria (80%) y se hallan en la corteza profunda;
la mayoría de ellos mueren in situ por apoptosis; son peque-
ños y carentes de actividad proliferativa, proceden de la ma-
duración de los timocitos iniciales, y se caracterizan por co-
expresar CD4 y CD8 (“dobles positivos”), así como niveles
intermedios o bajos de TCR-CD3 en su membrana. Son fun-
cionalmente incompetentes, y los estímulos que causan la
activación y proliferación de los linfocitos T maduros (anti-
cuerpos CD3, lectinas como fitohemaglutinina o PHA), sue-
len inducir su muerte por apoptosis. Son particularmente
sensibles a los glucocorticoides, los cuales inducen también
su muerte apoptótica. Los del estadio III (timocitos maduros
medulares) constituyen el 5-10% de los timocitos, se hallan
en la médula y corresponden a la pequeña proporción de ti-
mocitos comunes que sobreviven y alcanzan la madurez,
siendo indistinguibles fenotípicamente de los linfocitos T ma-
duros de la periferia; expresan altos niveles de TCR-CD3 en la
membrana y han dejado de coexpresar CD4 y CD8, de forma
que ahora son CD4+, bien CD8+.
La masiva mortalidad de los timocitos refleja el proceso
de selección positiva y negativa al que se ven sometidos. Esta
selección garantiza que sólo sobrevivan, maduren y pasen a
la periferia los timocitos que adquieren un TCR capaz de re-
conocer a los antígenos exógenos presentados por las molé-
culas MHC de clase I o de clase II del haplotipo MHC propio,
siendo eliminados aquellos que sean capaces de reconocer
autoantígenos. La selección positiva ocurre a medida que
avanza la maduración de los pretimocitos y pasan a expresar
TCR; si éste tiene una especificidad capaz de unirse con cier-
to grado de afinidad a las regiones polimórficas de las molé-
culas MHC de clase I o clase II presentes en las células de la
estroma tímica progresan en su maduración, mientras que si
no muestran afinidad alguna o bien presentan una afinidad
muy fuerte mueren; también mueren los pretimocitos que no
logran reordenar de forma productiva los genes del TCR. Los
timocitos CD4+CD8+ (“dobles positivos”) seleccionados posi-
tivamente al progresar en su maduración, pierden la expre-
sión de una de estas moléculas pasando a ser CD4+ o bien
CD8+ (“positivos individuales”), lo cual depende, respectiva-
mente, que el TCR reconozca al antígeno unido a las molé-
culas MHC de clase II o a las de clase I. Esta correlación en-
CD4+
TCRα−β TCRα−β
CD2 CD4 CD2 CD8
CD3 CD11a/CD18
Ag
CD28
CD40L
MHC
clase II
CD40 CD58
CD54 CD80 CD58
(ICAM-1)
APC
2674
tre restricción por clase II y expresión de CD4 y restricción
por clase I y expresión de CD8 está sólidamente demostrada
y probablemente refleja el hecho de que estas moléculas fun-
cionan como correceptores de las moléculas MHC, de forma
que CD4 se une a las regiones no polimórficas de las molécu-
las MHC de clase II y CD8 a las regiones no polimórficas de
las moléculas MHC de clase I. Esos timocitos positivamente
seleccionados son después purgados (selección negativa) de
aquellos cuyo TCR es fuertemente autorreactivo, lo que cons-
tituye un mecanismo esencial para garantizar la autotoleran-
cia (véase Tolerancia).
Subtipos de linfocitos T maduros y sus funciones
Los linfocitos T maduros de la periferia tienen el mismo fe-
notipo que los timocitos medulares, siendo o bien CD4+, o
bien CD8+. Constituyen el 60-70% de las células mononu-
cleadas (linfocitos y monocitos) de la sangre periférica. Los
lin-focitos T CD4+ predominan sobre los CD8+ en una rela-
ción 1,5-2,5. Los linfocitos T CD4+ reconocen al antígeno
(más exactamente a fragmentos degradados de éste) unido
a las regiones polimórficas de las moléculas MHC de clase II
del timo en que se desarrollaron, y realizan funciones de
cooperación para todos los tipos de respuestas inmunes,
denominándose por eso linfocitos T colaboradores (Th).
Los CD8+ reconocen al antígeno en asociación con las re-
giones polimórficas de las moléculas MHC de clase I pro-
pias; al unirse al antígeno se activan y adquieren actividad
citotóxica y lisan las células (denominadas diana) que ex-
presan dicho antígeno en su membrana unido a las molé-
culas MHC de clase I. Se trata de linfocitos T citotóxicos
(Tc) específicos de antígeno y restringidos por el MHC de
clase I y no deben confundirse con las células citotóxicas
naturales o células natural killer (NK). Los linfocitos T CD8+
desempeñan un papel decisivo para eliminar células infec-
tadas por virus (fig. 20.8).
La función cooperadora de los linfocitos CD4+ hace que
estas células tengan un papel central en la regulación de to-
das las respuestas inmunes, y ello en gran medida es un refle-
jo de su capacidad para, una vez activados, secretar citoci-
nas como IL-2, IL-4, IFN-γ, IL-6, IL-10 y otras. La IL-2 tiene un
papel decisivo como factor de crecimiento que media de for-
ma autocrina y/o paracrina la expansión clonal de las pro-
pias células T CD4+ así como la de los linfocitos T CD8+. Las
células CD4 son imprescindibles para cooperar con las B en
la respuesta de anticuerpos. Dicha cooperación implica inter-
acciones por contacto y mediadas por citocinas (como IL-2,
IL-4, IL-6, IL-10) que actúan sobre los linfocitos B promovien-
do su activación/proliferación y maduración hacia la célula
Fig. 20.8. El TCR α-β de los linfocitos T
CD4+ (colaboradores) reconoce fragmen-
CD8+ tos del antígeno (Ag) (p. ej., proteína) uni-
dos a la molécula del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) de clase II
de la membrana de las células presentado-
ras del antígeno (APC) (izquierda), mien-
CD3 CD11a/CD18 tras que los linfocitos T CD8+ (citotóxicos)
(derecha) reconocen fragmentos del antí-
geno (antígeno vírico) unidos a las molé-
Ag culas MHC de clase I de la membrana de
la célula infectada por dicho virus (diana).
Las moléculas CD2, LFA-1 (CD11a/CD18)
MHC y CD4 o CD8 facilitan y estabilizan la
clase I unión de una forma inespecífica entre lin-
focito T CD4+ y APC, y T CD8+ y célula
diana, por la unión de dichas moléculas a
CD54 sus ligandos. CD58 (LFA-3), CD54 (ICAM-
(ICAM-1) 1), y partes no polimórficas de las molécu-
las MHC de clases II o I, respectivamente.
Se indican también las interacciones mole-
Diana culares CD28-CD80 y CD40-CD40L entre
linfocito TCD4+ y APC que son críticas
para la correcta activación del primero.
 ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

secretora de anticuerpos. Los linfocitos T CD4+ también son

responsables de las denominadas reacciones de hipersensi- Antígeno
bilidad retardada, que consisten en el reclutamiento y la acti-
vación de macrófagos por las citocinas que secretan como el
IFN-γ; una vez que han sido activados por su unión al antíge-
no; la activación de los macrófagos incrementa fuertemente APC
su capacidad fagocítica y microbicida, hecho esencial para
la erradicación de gérmenes de crecimiento intracelular. En
algunas ocasiones se pueden detectar células T CD4+ con ac- MHC de clase II
Péptido antigénico
tividad citotóxica, pero de forma restringida por las molécu-
las MHC de clase II. Los linfocitos T CD8+ no producen IL-2 o Activación
sólo escasamente (tal producción puede observarse in vitro de macrófagos
usando clonas cultivadas y sometidas a intensos estímulos) (hipersensibilidad
T retardada)
(fig. 20.9).
CD4+
Los linfocitos CD4+ maduros pueden dividirse en dos gran- Citotoxicidad
des grupos según la expresión de las isoformas CD45RA y específica
CD45RO de la molécula CD45 (o antígeno leucocitario co- restringida
por MHC de clase I
mún). Los linfocitos T expresan de forma mutuamente exclu-
yente dichas isoformas; los CD45RA+ son CD45RO–, y los Interleucinas
CD45RA– son CD45RO+. Los CD45RA+ corresponden a linfo-
citos T “naive”, es decir, que no han tenido contacto con el Ayuda
antígeno. Los linfocitos CD4 son casi todos CD45RA+ en la T
CD8+
sangre de cordón umbilical, y con la edad se incrementa Ag
el número de los CD45RA–, descendiendo al 30-50% a los B
18 años. Los CD45RO+ corresponderían a linfocitos T con
cierto grado de activación y se cree que representan linfoci- MHC Lisis
tos T memoria, es decir, que han sido activados por el antíge- clase I
no y luego han revertido a un estado de quiescencia parcial.
Diana Respuesta de
Los linfocitos T CD4+ CD45RO+ tienen mayor expresión de anticuerpos
ciertas moléculas de adhesión como CD29, CD2, LFA-1
(CD11a/CD18) y CD44, mientras que han perdido o reducido
mucho la expresión de L-selectina (véase Integrinas y otras
moléculas de adhesión). Esta interpretación es la aceptada
en la actualidad y ha sustituido a la que se hacía inicialmen- Fig. 20.9. Esquema muy simplificado del papel de los linfocitos T
colaboradores en los distintos tipos de respuestas, tanto la de anticuer-
te de que los linfocitos T CD4+ CD45RA+ correspondían a lin- pos por los linfocitos B, como la citotoxicidad celular específica de
focitos T inductores de células supresoras, y que los linfoci- antígeno y restringida por las moléculas de clase I del complejo princi-
tos T CD4+ CD45RO+ constituían linfocitos T colaboradores. pal de histocompatibilidad (MHC) de clase I de los linfocitos T CD8+.
Esta subclasificación entre linfocitos “naive” y “memoria” es Los linfocitos T CD4+ son también los responsables de las reacciones
igualmente aplicable a los linfocitos T CD8+ (tabla 20.1). de hipersensibilidad retardada. Parte de su acción cooperadora se
Datos recientes indican que los linfocitos T CD4+, cuando debe a las interleucinas y otras citocinas que liberan una vez activa-
se hallan activados de forma crónica y persistente por el antí- dos por el antígeno, al que reconocen unido a las moléculas MHC de
geno, tienden a diferenciarse en dos subtipos funcionales, clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno
(APC). Su actividad cooperadora con los linfocitos B se debe también
denominados Th1 y Th2, caracterizados por su capacidad a contactos físicos, como se muestra en la figura 20.6 (véase el texto).
para producir un diferente espectro de citocinas en respues-
ta al estímulo antigénico. No hay marcadores fenotípicos que
identifiquen estas células, lo que sólo puede hacerse tras su
cultivo in vitro y análisis de las citocinas que producen. Los desarrollen las células Th1 es esencial la presencia de IL-12,
linfocitos Th1 secretan, sobre todo, IL-2, IFN-γ y TNF-β, mien- la cual es secretada por macrófagos infectados, mientras que
tras que los Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Los Th1 se- para que se desarrollen las Th2 parece esencial la IL-4. Es in-
rían muy efectivos para promover las reacciones de hipersen- teresante señalar que entre los linfocitos Th1 y Th2 se esta-
sibilidad retardada, en las que las citocinas, como el IFN-γ blecen interacciones mutuamente inhibidoras, ya que la IL-
activan los macrófagos aumentando su capacidad microbici-
da, reacciones de importancia decisiva para la erradicación
de los gérmenes patógenos de crecimiento intracelular. Los TABLA 20.1. Características fenotípicas de los linfocitos T
Th2, en cambio, serían más eficaces para ayudar a los linfoci- humanos “vírgenes” y “memoria”
tos B a desarrollar una respuesta de anticuerpos, particular-
mente de clase IgE, lo cual traduce el potente efecto de la IL- Linfocitos T
Características fenotípicas
4 para promover el cambio de clase hacia esa Ig. Las clonas Vírgenes Memoria
Th2 podrían estar más implicadas en procesos alérgicos por
anticuerpos de clase IgE, así como en las infecciones por pa- CD45RA* +++ -
rásitos helmintos. Como se muestra en la figura 20.10, tanto CD45RO* - +++
el subtipo Th1 como el Th2 procederían de las células Thp CD29** ++ +++
CD44 ++ +++
(“p” de primarias o “naive” y quiescentes, es decir, que toda-
L-selectina (CD62L) +++ +/-
vía no han encontrado al antígeno), las cuales, al ser estimu- CD2 ++ +++
ladas por el antígeno durante períodos cortos, se converti- CD58 (LFA-3) + +++
rían en Th0, capaces de secretar todas las citocinas, tanto las CD54 (ICAM-I) +/- +/++
propias de Th1 como las de Th2. Con la estimulación crónica CD50 (ICAM-3) ++ +++
persistente por el antígeno, las Th0 evolucionarían hacia * Isoformas de alto peso molecular (CD45RA) y bajo (CD45RO) de la molécu-
células Th1 o Th2, las cuales podrían revertir a un estado de la CD45.
reposo como células memoria, adoptando de nuevo el feno- ** Cadena β2 común de las integrinas que se une a las distintas cadenas α
tipo funcional de Th0, aunque probablemente expresando (CD49 a-f) para formar heterodímeros no covalentes (moléculas también de-
nominadas VLA).
el fenotipo de células memoria, es decir, con la isoforma LFA: antígeno de función leucocitaria; ICAM: moléculas de adhesión intercelu-
CD45RO en lugar de la CD45RA (véase antes). Para que se lar.

2675
INMUNOLOGÍA
“Naive” Thp
y quiescentes
IL-2
IFN-γ
Estimulación corta Th0
(no crónica) IL-4
IL-5
IL-10
Estimulación Th1 Th2
crónica – –
IFN-γ IL-4
IL-2 IL-10
Activación MØ
Respuesta de
(hipersensibilidad anticuerpos
retardada) (particularmente
de IgE)
Respuesta de
anticuerpos IgG
Fig. 20.10. Subtipos en que pueden dividirse los linfocitos CD4+ co-
laboradores (Th) según el espectro de citocinas que secretan en res-
puesta al estímulo antigénico. Las flechas con signo negativo indican
efectos inhibidores (véase el texto). IFN-γ : interferón gamma; IL: inter-
leucina. MØ = macrófagos.
10 y la IL-4 (producidas por los Th2) inhiben la proliferación
de los Th1, mientras que el IFN-γ (producido por los linfoci-
tos Th1) inhibe la de los Th2 (fig. 20.10). Estos subtipos fun-
cionales se hallaron inicialmente en el sistema murino. Su
existencia en el hombre también puede objetivarse cuando
se cultivan in vitro células T CD4+ humanas estimuladas in
vivo de forma crónica y persistente con el antígeno. En la ac-
tualidad existe gran interés por el estudio de esos subtipos
funcionales de linfocitos T en diversas enfermedades infec-
ciosas y autoinmunes y en los pacientes atópicos.
Durante muchos años gozó de gran predicamento la idea
de que existía un subtipo de linfocitos T especializados en
suprimir las respuestas de un modo específico de antígeno
(linfocitos T supresores), al que se atribuía un papel esencial
en la regulación de las respuestas, así como en garantizar la
tolerancia a lo propio. Se creía que estos linfocitos T supreso-
res constituían un subtipo de los linfocitos T CD8+. Actual-
mente estas nociones se consideran en su mayor parte como
fruto de una interpretación simplista de fenómenos comple-
jos. De todas formas, hay modelos experimentales en los que
se puede demostrar la existencia de fenómenos de supresión
antigenospecíficos mediados por células T, pero su naturale-
za precisa está por aclarar.
Todo lo dicho se refiere a los linfocitos T que expresan el
TCR α-β, que es el mayoritariamente expresado. Sin embar-
go, una pequeña parte de los timocitos (1-5%) y de los linfo-
citos T de sangre periférica (menos del 5-10%) no expresan
TCR α-β, sino otro tipo de TCR, TCR δ-γ. Paradójicamente, los
genes del TCR δ-γ son los primeros en reordenarse durante la
ontogenia. Su expresión en la membrana va asociada a las
moléculas CD3, al igual que ocurre con el TCR α-β. Los timo-
citos con TCR δ-γ no pasan por el estadio de coexpresión de
CD4 y CD8, y en la sangre periférica aparecen también sin ex-
presar ni CD4 ni CD8, si bien algunos pueden ser CD8+. Son
proclives a albergarse en territorios epiteliales; en el ratón se
hallan sobre todo en la piel y las submucosas, mientras que
en el hombre son frecuentes entre los linfocitos intraepitelia-
les del tracto gastrointestinal. Su repertorio de especificida-
des antigénicas es muy reducido y se ignora cuál es su fun-
ción, pudiendo estar implicados en la defensa contra
gérmenes patógenos en las mucosas.
2676
Activación de los linfocitos T a través del TCR-CD3
y moléculas accesorias de la membrana de los linfocitos T
que intervienen en la regulación de esta activación
Cuando el TCR de un linfocito T se une al antígeno presen-
tado por las moléculas MHC en la membrana de las células
presentadoras del antígeno (véase más adelante) o de las cé-
lulas diana, se transducen señales al interior del linfocito que
conducen a su activación y entrada en la fase G1 del ciclo
celular; aumentan su tamaño, adquieren aspecto blástico y
pasan a expresar antígenos de activación como el receptor
de la transferrina y el receptor de la IL-2, al igual que ocurre
con los linfocitos B. Si se trata de un linfocito T CD4+, se acti-
van los genes de la IL-2 y las otras citocinas, pasando a secretar
IL-2, la cual, tras unirse al IL-2R, media la proliferación de las
propias células T activadas. La perturbación del TCR-CD3 tras
su unión al antígeno pone en marcha la transducción de se-
ñales activadoras al interior de la célula que son parecidas a
las indicadas antes para los linfocitos B y que se detallan en
Receptor antigénico de las células T. Hay muchas moléculas
de la membrana linfocitaria que están implicadas en poten-
ciar la activación y adhesión de los linfocitos T a través del
TCR-CD3; de forma genérica se denominan accesorias por-
que el estímulo primario y específico de la activación está
determinado por el TCR-CD3. Dichas moléculas se unen a li-
gandos presentes en la membrana de las células con las que
los linfocitos T interaccionan durante las respuestas inmunes
o durante su ontogenia: células presentadoras del antígeno
(véase más adelante), células B, células diana de los linfoci-
tos T citotóxicos, células de la estroma tímica. Tales interac-
ciones adhesivas estabilizan la unión del linfocito T con esas
células en cuya membrana se halla el antígeno +MHC reco-
nocido por su TCR, y ello puede ser crítico para lograr una
activación óptima a través del TCR, especialmente cuando
su afinidad de unión al antígeno +MHC sea baja. Además de
la adhesión, estas interacciones suelen implicar la transduc-
ción de señales intracelulares (“segundas señales”) que com-
plementan e intensifican la señal (“primera señal”) transdu-
cida por el TCR-CD3. Las principales moléculas de este tipo
son CD2, cuyo ligando es CD58, y la integrina CD11a/CD18,
que tiene tres ligandos denominados ICAM-1 (CD54), ICAM-2
e ICAM-3 (CD50). El CD58 se expresa en casi todas las células
hematopoyéticas, incluyendo las células B del centro germi-
nal, y también en células no hematopoyéticas, como endote-
lios; los hematíes de carnero expresan un análogo de CD58,
por lo que se unen a los linfocitos T a través de CD2, dando
lugar al fenómeno clásico de la formación de rosetas con di-
chos hematíes. Las moléculas CD4 y CD8 con su unión a las
regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase II y
clase I, respectivamente, cumplen también el papel de esta-
bilizadoras de la unión, así como de transductoras de seña-
les. La molécula CD28 se une al ligando CD80 (B7) presente
en células B activadas y transduce potentes señales de acti-
vación. Existen otras moléculas accesorias, como la molécu-
la CD5 que se une a CD72 expresado por las células B, así
como la molécula CD40L que se expresa en linfocitos T acti-
vados y que constituye el ligando de la molécula CD40 ex-
presada en los linfocitos B; la interacción CD40L-CD40 tiene
una importancia crítica para la cooperación T-B como ya se
ha indicado. La molécula CD45 es también esencial para la
activación de los linfocitos T a través del TCR-CD3, de un
modo semejante a como lo es para la activación de los linfo-
citos B a través de la mIg.
Linfocitos grandes granulares
y células natural killer
Los linfocitos grandes granulares (LGL) tienen un tamaño
algo mayor que los típicos linfocitos pequeños y presentan
una granulación azurófila dispersa en su relativamente
abundante citoplasma. Constituyen el 5-15% de las células

mononucleadas de la sangre periférica. En su mayoría co-
rresponden a células NK (natural killer o “células asesinas” o
“células agresoras”); se trata de linfocitos que no reordenan
ni expresan los genes del TCR ni de las inmunoglobulinas y
que presentan actividad citotóxica frente a ciertas células
neoplásicas (como la línea celular eritroleucémica K562),
actividad que, al contrario de la de los linfocitos Tc, carece
de especificidad y de restricción por el MHC. No está claro
todavía cuál es la naturaleza del receptor de las células NK
para reconocer a sus dianas ni cuáles son las estructuras
que reconoce. Fenotípicamente se definen por no expresar
ni TCR-CD3 ni mIg y por expresar CD56 (Leu19), CD16 (re-
ceptor de FcγIII) y CD57. Expresan también CD7, así como
grados variables de otros antígenos de células T como CD2 y
CD8, marcadores lípicos de células mieloides como CD11b
y moléculas de activación como CD38. Expresan la cadena
β de IL-2R y, en presencia de altas concentraciones de esta
interleucina, proliferan y desarrollan actividad citotóxica
contra diversas dianas celulares neoplásicas. Las denomina-
das células LAK (o células activadas por linfocinas) que se
generan cuando las células mononucleadas de sangre peri-
férica se cultivan con altas concentraciones de IL-2, proba-
blemente corresponden a las células NK. Éstas muestran
también actividad K o citotoxicidad dependiente de anti-
cuerpo, lo cual denota que lisan cualquier célula diana que
se halle recubierta por anticuerpos IgG, al unirse éstos por
su extremo Fc al FcγR (CD16). Una pequeña proporción de
los LGL normales puede corresponder a verdaderos linfoci-
tos T (CD3-TCR+), por lo general CD8+ y en algunas ocasio-
nes CD4+. Pueden expresar algunos de los marcadores de
células NK, como CD57 e incluso CD56 y CD16, y mostrar ac-
tividad citotóxica del tipo NK cuando se cultivan con altas
concentraciones de IL-2. Estos linfocitos T con morfología
de LGL corresponden probablemente a células T activadas
in vivo. Además, parte de las LAK también corresponden a
este tipo de células T activadas. La vía madurativa ontogéni-
ca de las células NK no se conoce, si bien datos recientes in-
dican que pueda guardar relación madurativa con los linfo-
citos T. Se cree que las células NK desempeñan un papel en
la inmunidad no específica contra células infectadas por vi-
rus así como contra células neoplásicas.
Células accesorias. Células presentadoras
del antígeno
Se denominan células accesorias o auxiliares del sistema
inmune a todas aquellas que no participan en el reconoci-
miento específico del antígeno pero que son necesarias para
que los linfocitos T y/o B puedan reconocerlo y activarse tras
su contacto con éste (fase inductora de la respuesta inmune)
y/o para que los linfocitos específicos de antígeno o sus pro-
ductos específicos (anticuerpos) o no específicos (citocinas)
puedan desencadenar funciones biológicas que permitan
erradicar el antígeno (fase efectora de la respuesta inmune).
Las células accesorias que participan en la fase efectora in-
cluyen todas las células fagocíticas y todos los leucocitos
que participan en las respuestas inflamatorias (monocitos-
macrófagos, polimorfonucleares neutrófilos, eosinófilos, ba-
TABLA 20.2. Células presentadoras del antígeno
Receptores Fcγ
Fagocitosis
y del complemento
Monocitos ++
Células de Langerhans – –
Células dendríticas interdigitadas – –
de la paracorteza ganglionar
Células dendríticas foliculares – +++
Linfocitos B – ++
MHC: complejo principal de histocompatibilidad.
ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
sófilos y mastocitos; y se describen en la sección Hematolo-
gía. Aquí se hará referencia a las células accesorias que están
implicadas en la fase inductora de la respuesta inmune, a las
que se denomina de forma genérica células presentadoras
del antígeno (APC); algunas de ellas, los monocitos-macrófa-
gos, son también elementos críticos de la fase efectora de las
respuestas inmunes.
Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel regulador esen-
cial en todas las respuestas inmunitarias y, por tanto, el reco-
nocimiento del antígeno por este subtipo linfocitario es un
hecho crucial para el inicio de toda respuesta inmune. Estos
linfocitos no reconocen al antígeno original e intacto, como
ocurre con los anticuerpos, sino a un fragmento procesado
del antígeno, “presentado” sobre las regiones polimórficas de
las moléculas MHC de clase II en la membrana de otras célu-
las. Las células que expresan de forma constitutiva molécu-
las MHC de clase II y que son capaces de interiorizar (por fa-
gocitosis o endocitosis) el antígeno y de “procesarlo”
(degradarlo) en sus vesículas endocítico-lisosómicas y luego
presentarlo en la membrana unido a las moléculas MHC de
clase II para que pueda ser reconocido por el TCR de los lin-
focitos T CD4+, se consideran APC profesionales (tabla 20.2).
Los monocitos-macrófagos han sido las APC profesionales
más estudiadas. Otras APC profesionales más eficaces aun
que los monocitos-macrófagos, incluyen las células dendríti-
cas y los linfocitos B. Otras células que no expresan MHC de
clase II de forma constitutiva pueden convertirse en APC fa-
cultativas si, por el efecto de ciertas citocinas (IFN-γ o TNF-
α), son inducidas a expresar moléculas MHC de clase II. La
capacidad de los linfocitos B de funcionar como APC consti-
tuye la base de la cooperación T-B para la respuesta de anti-
cuerpos tal como ya se ha indicado y se detalla en Respuesta
de anticuerpos. Las células de Langerhans de la piel son las
células dendríticas más conocidas. Migran por los conductos
linfáticos aferentes hacia los ganglios linfáticos regionales,
donde aparecen como las células “veladas” y luego lo hacen
como células dendríticas interdigitadas entre los linfocitos T
de la zona paracortical del ganglio. Las células dendríticas
del bazo y del timo son del mismo tipo y proceden de las
CHP de la médula ósea a través de una vía diferenciadora no
bien conocida. Expresan gran cantidad de moléculas MHC
de clase II, pero no fagocitan ni expresan receptores FcγR ni
receptores de complemento (tabla 20.2), y no se sabe si en-
docitan, por lo que todavía no está claro cómo interiorizan el
antígeno, si lo hacen, y cómo lo procesan. Las células den-
dríticas centrofoliculares de los folículos linfoides de los gan-
glios linfáticos no expresan MHC de clase II y, por tanto, no
funcionan como APC de los linfocitos T CD4+, pero en cam-
bio son potentes APC para los linfocitos B del folículo con
los que están en estrecho contacto. Gracias a sus receptores
FcγR y del complemento (CD21, CD35) estas células pueden
fijar en su membrana gran cantidad de antígeno que forme
parte de inmunocomplejos con anticuerpos IgG o IgM que
hayan fijado el complemento. Los antígenos así atrapados
pueden permanecer durante meses, lo cual es esencial para
mantener los linfocitos B memoria y para garantizar la induc-
ción de respuestas secundarias de anticuerpo. Los monoci-
tos-macrófagos, a través de sus receptores FcγR y receptores
del complemento, pueden igualmente presentar el antígeno
a los linfocitos B.
MHC de clase II Presentan antígeno a
++ + Linfocitos T y B
+++ Linfocitos T
+++
Linfocitos T
– Linfocitos B
++ Linfocitos T
2677
INMUNOLOGÍA
Las células que funcionan como APC de los linfocitos T
CD4+, además de presentar el antígeno en asociación con las
moléculas MHC de clase II, deben ser capaces de suministrar
las “segundas señales” antes mencionadas. Estas “segundas
señales” son de dos tipos: a) producción de citocinas como
IL-1, IL-6, TNF-α e IL-12 que contribuyen a estimular a los lin-
focitos T, y b) expresión en su membrana de ligandos o con-
trarreceptores de las moléculas accesorias presentes en la
membrana linfocitaria promotoras de la interacción física en-
tre APC y linfocito T, indicadas antes. En ausencia de estos
factores coestimulantes, la perturbación del TCR-CD3 induce
en los linfocitos T un estado de activación limitado en que
expresan IL-2R pero no llegan a secretar IL-2, por lo que no
hay proliferación sino un estado de “anergia”.
Bibliografía especial
ARAMBURU J, LÓPEZ-BOTET M. Células “Natural Killer”: mecanismos de
reconocimiento de células diana. Inmunología 1993; 12: 101-109.
Moléculas que reconocen el antígeno:
anticuerpos y receptor antigénico de las células T
T. Gallart, A. Pacheco y J.R. Regueiro
Concepto. Los linfocitos B y T reconocen el antígeno
mediante receptores de membrana: anticuerpos o inmu-
noglobulina de membrana (mIg) en el caso de los B, y re-
ceptor antigénico de los linfocitos T (TCR) en el caso de
los T. Las mIg también se denominan BCR (receptor anti-
génico de las células B). El TCR y los anticuerpos compar-
ten la característica esencial de que las cadenas polipeptí-
dicas que los integran, poseen regiones constantes (C) y
variables (V), y que las regiones V forman el sitio de unión
al antígeno y determinan su especificidad. Un mecanismo
especial de recombinación somática de los genes que co-
difican las inmunoglobulinas y el TCR garantiza que estos
receptores se distribuyan de forma clonal, esto es, cada
clona expresa unas mismas regiones V, es decir, una única
especificidad antigénica, que será distinta de la de otras
clonas. La diversidad de especificidades antigénicas distri-
buidas entre las distintas clonas de linfocitos es enorme,
por lo que cualquiera de los múltiples (millones) antíge-
nos exógenos que en un momento dado penetra en el or-
ganismo tiene altas probabilidades de encontrar (seleccio-
nar) algunos linfocitos T y B que expresen un receptor
capaz de reconocerlo. Sin embargo, el TCR y los anticuer-
pos difieren de modo radical en dos aspectos. Por un
lado, los anticuerpos aparecen como receptor de membra-
na y como moléculas libres, al ser secretadas en grandes
cantidades por los linfocitos B implicados en una respues-
ta inmune, mientras que el TCR actúa sólo como receptor
de membrana. Por otro lado, los anticuerpos, tanto los se-
cretados como los que actúan de BCR, se unen directa-
mente al antígeno, tanto si es soluble como si forma parte
de una estructura particulada (célula o microrganismo),
sin necesidad de molécula intermediaria. Por el contrario,
el TCR sólo reconoce fragmentos degradados (“procesa-
dos”) de antígeno, siempre que dichos fragmentos aparez-
can en la membrana de otras células, unidos a las regiones
polimór-ficas de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC), que actúan como moléculas
“presentadoras” del fragmento antigénico. Aquí se expo-
nen los principales datos sobre la estructura, función y ge-
nética de los anticuerpos y del TCR.
2678
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Anticuerpos o inmunoglobulinas*
Aspectos generales y patrón estructural básico
Los anticuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los lin-
focitos B que tienen la propiedad de unirse de forma especí-
fica a otras moléculas a las que se denomina antígenos. En
tanto que glucoproteínas se las denomina inmunoglobulinas,
y muestran una gran heterogeneidad, debida sobre todo a la
enorme diversidad de las regiones variables (regiones V) que
forman el sitio de unión al antígeno y determinan la especifi-
cidad antigénica de cada una de ellas. Hay que tener presen-
te que el repertorio de actividades anticuerpo que puede
presentar un individuo en un momento dado es potencial-
mente superior a 106. Sin embargo, todas las moléculas de in-
munoglobulina presentan un patrón estructural común con-
sistente en una unidad básica de cuatro cadenas: dos
cadenas pesadas idénticas (o cadenas H, de heavy, en in-
glés) y dos cadenas ligeras también idénticas (o cadenas L,
de light, en inglés), unidas entre sí por enlaces disulfuro,
como se muestra en la figura 20.11 (las dos cadenas H uni-
das entre sí y cada cadena H con una cadena L). La molécu-
la adopta la configuración espacial en forma de Y; cada bra-
zo de la Y está formado por la mitad de cada cadena H y una
cadena L entera, y el tronco está intregrado por la mitad de
las dos cadenas H. Los brazos de la Y están dotados de cierto
grado de movilidad, y la zona de las cadenas H sobre la que
giran se denomina, por ello, región bisagra y se corresponde
con la zona por donde esas cadenas H se unen entre sí me-
diante los enlaces disulfuro (fig. 20.11).
Hay cinco clases distintas de inmunoglobulina, IgG, IgA,
IgM, IgD e IgE (según el orden de mayor a menor concentra-
ción sérica), con cuatro subclases de IgG (IgG1-4) y dos sub-
clases de IgA (IgA1-2). Estas clases y subclases están determi-
*T. Gallart
 MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T

Sitios de unión al Ag Albúmina

NH2 VH Cadena VH
pesada
VL VL
Fab
CH1 CH1
Cadena
ligera CL CL
γ
β
Zona bisagra α2
Papaína α1

CH2 CH2
Pepsina
(+) (–)
FC

Hidratos CH3
de carbono CH3

COOH
Fig. 20.11. Representación esquemática de la IgG1 humana, que
puede considerarse la estructura básica prototípica de todas las inmu-
noglobulinas. Se indican los extremos aminoterminal (NH2) y carboxi-
terminal (COOH) de las cadenas. Se ha omitido la representación de
los enlaces disulfuro intradominio. V: región variable; C: región cons-
tante; H: cadena pesada de 450 aminoácidos y 56 kD de peso mole-
cular; L: cadena ligera de 212 aminoácidos y 23 kD de peso molecu-
lar; I: enlace disulfuro. Se indican también las regiones Fab y Fc.
nadas por las diferentes clases y subclases de cadenas H, las
cuales se designan con la correspondiente letra griega mi-
núscula: γ1-4, α1-2, µ, δ y ε (tablas 20.3 a 20.5). En cambio, sólo
hay dos tipos de cadenas ligeras, designadas k y λ. Por tanto,
cada clase y subclase de inmunoglobulina puede ser bien de
tipo k, bien de tipo λ. En el hombre la proporción de inmu-
noglobulina de tipo k predomina sobre la de tipo λ, en una
relación aproximada de 60:40. Las clases y subclases de in-
munoglobulina difieren no sólo en la estructura primaria (se-
cuencia de aminoácidos) de sus cadenas H, sino también en
el grado de polimeración (dímeros en el caso de la IgA, pen-
támeros en el caso de la IgM) de la estructura básica, en el
número de enlaces disulfuro entre cadenas H y en el grado
de glucosilación (tabla 20.3 y véase más adelante). La estruc-
tura básica común de la figura 20.11 corresponde, de hecho,
a la IgG1 humana.
IgM
IgG
IgA
Albúmina
Fig. 20.12. Movilidad electroforética de la IgM, la IgG y la IgA séri-
cas de un individuo normal. Arriba, electroforesis proteica del suero
con las fracciones correspondientes a la albúmina y a las globulinas
(α1, α2, β y γ). Abajo, inmunoelectroforesis usando anticuerpos con-
tra todas las proteínas séricas. Se indican los arcos de inmunoprecipi-
tación correspondientes a albúmina, IgG, IgA e IgM.
Las concentraciones séricas de IgG, IgA e IgM son conside-
rables, mientras que las de IgD e IgE son muchísimo menores
(tabla 20.3). La diversidad estructural de las inmunoglobuli-
nas se refleja también en su heterogeneidad electroforética
(fig. 20.12). Para llegar a conocer la estructura de las inmu-
noglobulinas tuvo una importancia decisiva el uso de inmu-
noglobulinas monoclonales, que aparecen en forma de una
banda homogénea en el proteinograma sérico en los pacien-
tes con mieloma múltiple y macroglobulinemia de Wal-
denström.
Las enzimas proteolíticas papaína y pepsina rompen los
anticuerpos IgG por la zona bisagra (fig. 20.11). La papaína
lo hace en el residuo 224, proporcionando tres fragmentos,
dos de ellos idénticos denominados Fab (o fragmento que

TABLA 20.3. Características de las cinco inmunoglobulinas humanas

Característica IgG IgA* IgM IgD IgE
Presentación En forma En forma En forma En forma En forma
monomérica monomérica pentamérica monomérica monomérica
dimérica
Cadenas H γ α µ δ ε
Número de dominios C de las cadenas H 3 3 4 3 4
Peso molecular de las cadenas H (kD) 46-51 52-56 70 69 73
Peso molecular de la inmunoglobulina 146 (IgG1) 160 970 184 188
entera (kD) (monomérica)
Tipo de cadenas L κoλ κoλ κoλ κoλ κoλ
Contenido en hidratos de carbono (%) 2-3 7-11 12 9-14 13
Vida media (días) 21 6 10 3 2
Concentración sérica media (mg/dL) 1.200 215 160 3,5 0,025
* La IgA secretora es un dímero de IgA1 o IgA2 unido al componente secretor, y su peso molecular es de 385 kD.

TABLA 20.4. Funciones efectoras de las inmunoglobulinas humanas dependientes de la región Fc

Función efectora* IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA IgD IgE
Fijación del complemento (vía clásica) ++ + +++ – +++ – – –
Transferencia placentaria + + + + – – – –
Unión a la proteína A estafilocócica +++ +++ – +++ – – – –
Unión a la proteína G estreptocócica +++ +++ +++ +++ – – – –
* La unión a receptores Fc se indica en la tabla 20.5.

2679
INMUNOLOGÍA
TABLA 20.5. Distribución celular de los receptores Fc de las inmunoglobulinas
Receptores Fc IgG1 IgG2
FcγRI (CD64) (alta afinidad) Mo ++ –/+
FcγRII (CD32) Mo, PMN, plaquetas, ++ –/+
linfocitos B, células endoteliales
(placenta)
FcγRIIIa (CD16) LGL/NK, Mo, linfocitos T* +++ –/+
FcγRIIIb (CD16) neutrófilos +++ –/+
FcεR (alta afinidad) – –
Basófilos/mastocitos
FcεRIIA (baja afinidad) (CD23) – –
Linfocitos B
FcεRIIB (baja afinidad) (CD23) – –
Eosinófilos, plaquetas, células
dendríticas linfocitos T*,
carcinomas nasofaríngeos
FcαR Mo, linfocitos T* (CD89) – –
FcµR **linfocitos T* – –
FcδR** linfocitos T* – –
LGL/NK: linfocitos grandes granulares/natural killer; Mo: monocitos; PMN: polimorfonucleares.
*Linfocitos T activados
** Su naturaleza molecular no está identificada.
contiene el sitio de unión al antígeno (del inglés, antigen bin-
ding), cada uno de ellos corresponde a cada uno de los bra-
zos de la Y; el tercer fragmento, denominado Fc, correspon-
de al tronco de la Y (dominios CH2 y CH3). La pepsina
escinde las cadenas en las posiciones 234 y 333 con lo
que se generan dos fragmentos, uno denominado F(ab’)2, que
corresponde a dos fragmentos Fab unidos por un puente
disulfuro, y otro, el pFc’, que corresponde a la mitad del frag-
mento Fc (el dominio CH3).
Los primeros 110 aminoácidos (extremo aminoterminal)
de cada cadena H y L varían mucho de una inmunoglobuli-
na a otra, por lo que se denomina región variable (VH para
las cadenas H y VL para las cadenas L). El resto de cada ca-
dena H y L constituye la región constante (CH para las cade-
nas H, y CL para las cadenas L), porque su secuencia amino-
ácida es idéntica para todas las cadenas H de la misma clase
y subclase y para todas las cadenas L del mismo tipo. El sitio
de unión al antígeno está formado por la conjunción de las
regiones VH y VL y determina la especificidad anticuerpo de
cada inmunoglobulina. Cada unidad molecular básica de in-
munoglobulina es divalente, es decir, tiene dos sitios de
unión al antígeno idénticos, que pueden unirse simultánea-
mente a dos determinantes antigénicos idénticos (fig. 20.11).
En las regiones CH, principalmente de la región Fc, es
donde se hallan localizadas las cadenas glucídicas, cuya pro-
porción y tipos varían de una clase a otra (tabla 20.3). No se
conoce la función exacta de las cadenas glucídicas, pero
pueden tener implicaciones patológicas; así, en la artritis reu-
matoide, la tuberculosis y la enfermedad de Crohn hay un
aumento de IgG sin galactosa (agalactosil-IgG).
Dentro de las regiones VH y VL se hallan tres regiones hi-
pervariables también denominadas regiones determinantes
de la complementariedad (CDR) porque están implicadas en
contactar con el antígeno; las regiones intermedias se deno-
minan regiones de entramado o región FW (del inglés, frame-
work). En cada región VH y VL hay tres CDR (CDR1, CDR2,
CDR3) y cuatro regiones de entramado (FW1, FW2, FW3,
FW4). Por la homología de las secuencias aminoacídicas, se
comprobó que las regiones VH y VL podían agruparse en
subgrupos o familias. Recientemente, el análisis de la homo-
logía del DNA ha permitido redefinir y ampliar la clasifica-
ción de dichas familias, existiendo 7 (VH1-7) para las cade-
nas H, cuatro para las cadenas kappa (Vκ1-4), y un número,
todavía no bien precisado, pero no inferior a 7 para las cade-
nas ligeras lambda (Vλ1-7).
La cristalografía de rayos X demostró que la estructura de
las cadenas H y L se organiza en módulos o dominios estruc-
turales homólogos (dominio inmunoglobulínico). Cada do-
minio tiene unos 105-115 aminoácidos, con un asa central de
65-70 aminoácidos formada por un puente disulfuro intrado-
2680
IgG3 IgG4 IgA IgM IgD IgE
+++ + – – – –
+++ –/+ – – – –
++ ++ – – – –
++ –/+ – – – –
– – – – – +++
– – – – – +
– – – – – +
– – + – – –
– – – + – –
– – – – + –
minio, que adopta una configuración tridimensional (plega-
miento) globular compacta en forma de barril. Las cadenas L
tienen dos de estos dominios que se corresponden con la re-
gión VL y la CL. Las cadenas H tienen 4 (γ, α y δ) o cinco (µ
y ε) dominios; el primero corresponde a la región VH, y los
restantes se hallan en la región constante (dominios CH),
existiendo tres (CH1-3) en las cadenas γ, α y δ, y cuatro
(CH1-4) en las µ y ε. Entre los dominios CH1 y CH2 se halla la
región bisagra, excepto en las cadenas µ y ε, en las que está
sustituida por un dominio adicional, CH2, el cual no se co-
rresponde con el CH2 de las otras cadenas. Las cadenas µ y
α tienen un péptido de 18 aminoácidos al final del último do-
minio CH que interviene en la dimerización de la IgA y pen-
tamerización de la IgM (véase más adelante). Hay muchas
moléculas completamente distintas de las inmunoglobulinas
cuya estructura se organiza en dominios que guardan cierta
similitud con el “dominio inmunoglobulínico”, por lo que se
las considera integrantes de la denominada “superfamilia in-
munoglobulínica” o superfamilia de los genes inmunoglobu-
línicos, a la cual pertenecen el TCR, el CD3 y el CD4, así
como las moléculas MHC de clase I y clase II entre otras mu-
chas.
Funciones de las inmunoglobulinas: actividad
anticuerpo y funciones efectoras
La función primaria de las inmunoglobulinas es la de ser
anticuerpos, es decir, unirse de forma específica (comple-
mentaria) al antígeno, función que radica en la conjunción de
las regiones VH-VL. El análisis por cristalografía de rayos X
de la unión Ag/Ac indica que el sitio de unión al antígeno es
una cavidad o hendidura, dentro de la cual encaja de forma
complementaria la superficie del epítopo o determinante an-
tigénico (parte o región de la molécula antigénica a la que se
une), y que las paredes de la cavidad que establecen contac-
tos directos con el antígeno son las regiones hipervariables o
CDR, particularmente la CDR3, de ambas regiones VH y VL.
Si bien las regiones FW no contactan con el antígeno, su inte-
gridad es esencial para mantener la configuración tridimen-
sional e integridad del sitio de unión al Ag.
Por otro lado, las regiones C del extremo Fc condicionan
una serie de reacciones moleculares y celulares, denomi-
nadas funciones efectoras, que tienen gran trascendencia
biológica porque determinan las consecuencias que tendrá
para el organismo la unión del anticuerpo con el antígeno,
y para la destrucción o eliminación de éste. Dichas funcio-
nes efectoras incluyen la capacidad de: a) activar el comple-
mento; b) unirse a la membrana de otras células (monocitos,
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y otras
 MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T
células, incluidos los propios linfocitos B y T) a través de su
fijación a receptores para el Fc, presentes en su membrana;
c) atravesar la placenta, y d) unirse a ciertas proteínas micro-
bianas, como la proteína A del Staphylococcus aureus de la
cepa Cowan I y la proteína G estreptocócica. Hay diferencias
entre las distintas clases y subclases de las Ig en cuanto a su
capacidad de presentar estas propiedades (tabla 20.4). La
simple unión de un anticuerpo al antígeno puede en muchos
casos ser efectiva para neutralizar la patogenicidad de un
germen o una toxina microbiana, pero en general resultaría
poco eficaz para destruir a los gérmenes portadores del antí-
geno si: a) la unión Ac-Ag no causara la activación del com-
plemento, el cual desencadena potentes reacciones inflama-
torias y determina la lisis del germen y su fagocitosis por las
células fagocíticas; b) el anticuerpo no se uniera por su extre-
mo Fc a la membrana de las células fagocíticas, lo que pro-
mueve la endocitosis de la molécula antigénica o la fagocito-
sis de la partícula (p. ej., un germen) sobre la que se halla la
molécula antigénica a la que se ha unido el anticuerpo (véan-
se Complemento e Inmunidad e infecciones). Las moléculas
que promueven la fogocitosis de una partícula se denominan
opsoninas (del griego, “preparar para comer”). Los anticuer-
pos y ciertos fragmentos de componentes del complemento
(C3b) son las opsoninas más poderosas. Los anticuerpos fija-
dores de complemento (IgM, IgG1, IgG3) son opsonizantes de
forma indirecta al causar la generación de C3b; si, además,
su extremo Fc se une a receptores Fc de la membrana de las
células fagocíticas, son opsonizantes de forma directa como
ocurre con la IgG. Estos mecanismos efectores de los anti-
cuerpos que sirven para provocar la destrucción de un ger-
men, pueden también ser causa de lesiones inmunopatológi-
cas; además, estos mecanismos son los mismos que usan los
autoanticuerpos patogénicos para producir lesiones en las
enfermedades autoinmunes. Si el anticuerpo es capaz de
unirse con alta afinidad a receptores Fc presentes en la mem-
brana de los basófilos y mastocitos, como ocurre con la IgE,
la unión con el antígeno de la IgE fijada sobre esas células
causará su desgranulación y la consiguiente reacción de hi-
persensibilidad inmediata.
Actualmente se conoce con gran detalle la estructura géni-
ca y proteica de los receptores Fc de la IgG (FcγR) y de la IgE
(FcεR). Hay tres tipos de FcγR (CD16, CD32, CD64) y dos ti-
pos de FcεR, uno de alta afinidad (FcεRI), presente en los
mastocitos y basófilos, y otro de baja afinidad (FcεRII o
CD23) que se expresa en los linfocitos B y otras células (tabla
20.5). Los tres FcγR y el FcεRI pertenecen a la superfamilia in-
munoglobulínica y todos ellos forman una familia muy com-
pleja con varias isoformas. Todos estos receptores se caracte-
rizan porque son potentes moléculas transductoras de
señales activadoras para las células que los expresan tras su
ligamiento cruzado por las moléculas de inmunoglobulina al
unirse éstas al antígeno. El CD23 es una molécula que perte-
nece a la familia de lectinas de tipo C (sustancias capaces de
unirse a hidratos de carbono), y existen dos isoformas que
se expresan en células distintas. Está también el receptor Fc
de la IgA (CD89) que al parecer pertenecería a la familia de
los FcγR. No están identificados los receptores Fc de la IgM y
de la IgD, si bien hay recientes evidencias de que puedan
existir en la membrana de algunas células, como los linfoci-
tos T activados.
Principales propiedades de las clases
y subclases de inmunoglobulinas
IgG. Su estructura es la prototípica de las moléculas de in-
munoglobulina que se muestra en la figura 20.11. Es la pre-
dominante en el suero y el espacio extravascular. Difunde
bien a través de las membranas y es la predominante en las
secreciones internas (sinovial, pleural, LCR, humor acuoso
del ojo), así como la única inmunoglobulina que atraviesa la
placenta. Los anticuerpos IgG son los que predominan en la
respuesta secundaria de anticuerpos. Hay cuatro subclases,
IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, cuyas proporciones en el suero son de
66, 23, 7 y 4%, respectivamente. Estas subclases difieren en el
número de enlaces disulfuro de la zona bisagra que unen las
dos cadenas H, el cual oscila desde 2 en la IgG1 (fig. 20.11)
hasta 15 en la IgG3. También difieren en su grado de unión a
los receptores Fc de la IgG y en su capacidad de unirse a la
proteína A estafilocócica. Todas ellas, excepto la IgG4, acti-
van el complemento por la vía clásica cuando se unen al an-
tígeno (tablas 20.3 a 20.5).
IgA. Sigue a la IgG en cuanto a la concentración sérica. Es la
inmunoglobulina mayoritariamente producida por el tejido
linfoide asociado a las mucosas (MALT), y la que predomina
en las secreciones externas (calostro y leche, saliva, árbol
traqueobronquial, tubo digestivo, bilis, flujo vaginal). La IgA
sérica es en gran parte monomérica, pero también puede ser
dimérica o incluso polimérica. Su dimerización, al igual que
la pentamerización de la IgM, se logra gracias a la cadena J,
un polipéptido de 137 aminoácidos (con 8 cisteínas), sinteti-
zado por las propias células secretoras de anticuerpos, que
forma enlaces disulfuro con la penúltima cisteína del deca-
octapéptido carboxiterminal de las cadenas µ y α. La IgA di-
mérica de las secreciones con cadena J aparece unida a la
pieza de transporte o componente secretor (CS), una proteí-
na de unos 80 kD. Actualmente se sabe que esta proteína es,
en realidad, la parte extracelular, escindida por proteólisis,
de un receptor de membrana de gran afinidad por los extre-
mos Fc de las inmunoglobulinas polimerizadas que conten-
gan cadena J (poli-Ig; IgA e IgM). Tal receptor de poli-Ig perte-
nece a la “superfamilia inmunoglobulínica”, tiene un peso
molecular de 100 kD, es sintetizado por las células epiteliales
de los territorios mucosos y se expresa abundantemente en
la membrana abluminal de las células epiteliales. Una vez
que dicho receptor se ha unido a las poli-Ig sintetizadas por
las células B de la submucosa, el conjunto es endocitado y
transportado dentro de la vesícula endocítica por el interior
de la célula (transcitosis), hasta llegar a la membrana lumi-
nal, momento en que se rompe el receptor, liberándose a la
luz la poli-Ig unida al CS. Ello ocurre sobre todo con la IgA,
que es la inmunoglobulina predominantemente producida
por el MALT. Hay dos subclases de IgA, IgA1 e IgA2; en el sue-
ro predomina la primera, mientras que en la IgA secretora se
hallan ambas clases. La presencia del CS en la IgA secretora
le concede resistencia a las enzimas proteolíticas, lo que es
ventajoso para actuar en las secreciones externas, donde se
cree que protege a la mucosa frente a la adhesión de los gér-
menes patógenos, actuando probablemente también como
barrera química contra alergenos alimentarios. La IgA puede
activar el complemento por la vía alternativa. Una variante
alotípica de la IgA2 (A2m1) carece de enlaces disulfuro entre
las cadenas L y H.
IgM. Los anticuerpos IgM son los primeros en aparecer en la
filogenia y en la ontogenia y los primeros en expresarse
como mIg (en este caso, en forma monomérica, en los linfo-
citos B), así como los que se producen durante la respuesta
primaria de anticuerpos (véase más adelante y Linfocitos B).
Sigue a la IgA en cuanto a concentración sérica y constituye
un pentámero de la unidad básica estructural mostrada en la
figura 20.11. Es, pues, decavalente en cuanto a sitios de
unión al antígeno, lo que le concede gran eficacia como an-
ticuerpo aglutinante de las partículas portadoras del antíge-
no (gérmenes, hematíes). Las “aglutininas naturales” (anti-
cuerpos presentes en el suero sin mediar inmunización
previa conocida), como las isoaglutininas contra los grupos
sanguíneos, son de clase IgM. Su elevado peso molecular
(970 kD) determina que esta inmunoglobulina sea exclusiva-
mente intravascular. Recientemente se ha comprobado que
parte de la IgM humana puede ser hexámerica en lugar de
pentamérica; lo primero ocurriría cuando no interviene la ca-
dena J (véase IgA). Tanto la pentamérica como la hexaméri-
ca son eficaces aglutininas y potentes activadoras del com-
plemento cuando se unen al antígeno (tablas 20.3 a 20.5).
2681
INMUNOLOGÍA
IgD. Fue la penúltima inmunoglobulina descubierta (año
1965) y representa menos del 1% del total de inmunoglobuli-
nas plasmáticas; asimismo, es ínfima la proporción de célu-
las plasmática normales que la producen. Aunque sus nive-
les séricos pueden incrementar en infecciones crónicas, y es
posible detectar anticuerpos IgD contra diversos antígenos,
se desconoce cuál es su función. Paradójicamente, se expre-
sa como mIgD junto a mIgM en la mayoría de los linfocitos B
maduros primarios. Su principal función fisiológica parece
estar relacionada con actuar como mIg junto con la mIgM
para promover la activación de los linfocitos B. Su zona bisa-
gra es particularmente sensible a las enzimas proteolíticas,
hecho que puede tener relación con su escasa vida media.
IgE. Fue la última inmunoglobulina descubierta (año 1967).
Su concentración sérica y su vida media son las más bajas de
todas las inmunoglobulinas, pero, en cambio, se halla unida
a los receptores Fc de alta afinidad presentes en basófilos y
mastocitos, lo que constituye la base celular y molecular de
las reacciones alérgicas por hipersensibilidad inmediata (véa-
se Reacciones alérgicas). Ello constituye la contrapartida
negativa de su probable papel beneficioso frente a las infes-
taciones por helmintos, procesos en los que existen grandes
incrementos de IgE sérica. Los anticuerpos IgE contra hel-
mintos a través de su unión a los receptores Fc de las distin-
tas células (tabla 20.5) pueden desencadenar reacciones in-
flamatorias y contribuir a la expulsión de esos parásitos.
Isotipos, alotipos e idiotipos
Las distintas clases y subclases de Ig y los dos tipos de ca-
denas L constituyen los isotipos de las inmunoglobulinas
(isotipos = variantes de una molécula presente en todos los
miembros de una especie). Un alotipo es una pequeña va-
riante genética de un mismo isotipo heredada de forma men-
deliana, que no se halla en todos los miembros de una espe-
cie; en el caso de las inmunoglobulinas humanas se co-
nocen variantes alotípicas de las cadenas pesadas γ (deno-
minadas Gm) y α (denominadas Am) y de las cadenas lige-
ras k (denominadas Km). Se trata de variaciones que por lo
general sólo afectan un aminoácido y que radican predomi-
nantemente en las regiones constantes.
Las regiones VH y VL de una inmunoglobulina individual
son distintas de las de las otras y constituyen determinantes
antigénicos privativos de esa inmunoglobulina individual
(idiotipos). Se pueden obtener anticuerpos antiidiotipo que
constituyan la imagen interna del antígeno externo reconoci-
do por el anticuerpo portador del idiotipo, en cuyo caso am-
A B
IgM subrogada
IgM
VH
VH
IgM
VL
Cµ
µ1
1
C
CL
Cµ2
C µ2
Cµ3
Cµ3
Ig-β Ig-α
Ig-α Ig-β Ig-α Ig-β
Cµ4
Cµ4
Membrana
Citoplasma
2682
bos, antígeno y anticuerpo antiidiotipo, compiten por unirse
al mismo sitio de unión del anticuerpo. Por tanto, cabe pen-
sar en “vacunas idiotípicas”, es decir, en usar un anticuerpo
antiidiotipo para inducir anticuerpos contra un determinado
antígeno, sin necesidad de emplearlo para la inmunización,
lo que sería de gran interés para ciertos gérmenes patógenos
peligrosos. Los anticuerpos antiidiotipo no sólo aparecen en
pautas de inmunización experimental deliberada con el idio-
tipo, sino de forma espontánea durante una respuesta inmu-
ne normal y pueden estar implicados en la regulación de di-
cha respuesta.
Inmunoglobulina de membrana y dímero
Ig-α/Ig-β. Seudocadenas ligeras
Las mIg se anclan en la membrana por el final de las regio-
nes C de las cadenas H, constituyendo una proteína integral
de membrana que actúa como receptor del antígeno. Las ca-
denas H de las mIg tienen una estructura esencialmente
idéntica a la indicada para las inmunoglobulinas secretadas,
con sólo una pequeña prolongación adicional con una por-
ción hidrófoba (lipófila) que permite su anclaje en la bicapa
lipídica de la membrana celular. La IgA y la IgM de membra-
na son monoméricas porque dicha prolongación sustituye al
decaoctapéptido que se une a la cadena J. Para que se ex-
presen en la membrana se requieren otras dos condiciones:
que estén unidas a las cadenas L y, además, que se hallen
asociadas de forma no covalente a dos cadenas polipeptídi-
cas denominadas Ig-α (CD79a) e Ig-β (CD79b) que están co-
dificadas por los genes mb-1 y B29, respectivamente. Se trata
de dos glucoproteínas de membrana que pertenecen a la su-
perfamilia inmunoglobulínica, con un peso molecular de 47
y 37 kD, respectivamente, unidas entre sí por un puente disul-
furo formando un dímero (fig. 20.11). Este dímero es tam-
bién esencial para la transducción de señales al interior de la
célula cuando las mIg se unen al antígeno; esta capacidad
de transducir señales se debe a la activación de varias pro-
teintirosincinasas intracelulares a las que sus prolongaciones
intracitoplasmáticas se hallan asociadas.
Recientemente se ha descubierto que en el estadio de cé-
lula pre-B se sintetizan unas seudocadenas ligeras (ψLC) que
subrogan la función de las verdaderas cadenas L, mientras
éstas no se sintetizan. Parte de las cadenas µ sintetizadas por
las células pre-B se unen a las ψLC y se expresan en la mem-
brana como mIgM subrogada en asociación con el dímero
Ig-α/Ig-β, formando lo que se denomina BCR subrogado
(fig. 20.13). Las ψLC están formadas por la unión no covalen-
te de dos polipéptidos denominados λ5 (o su homólogo en
Vpre.B
λ5 ψLC
Ig-β Ig-α Fig. 20.13. A. IgM de membrana
(mIgM) de los linfocitos B y su asociación
con el dímero Ig-α/Ig-β. B. mIgM “subro-
gada” presente en las células pre-B, en las
que las dos cadenas µ se hallan ensam-
Membrana bladas a las seudocadenas ligeras (ψ-LC),
que sustituyen a las verdaderas mientras
Citoplasma éstas no se sintetizan. Esta mIgM subroga-
da se halla igualmente asociada al dímero
Ig-α/Ig-β (véase el texto). V: región varia-
ble; C: región constante.
 MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T

V1 V2 V3 Vn D1 D2 D20 J1 J2 J6 Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2

DNA
5' 3' línea
germinal

Reordenamiento de D con J

V1 V2 V3 Vn D1 J2 J6 Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2

DNA
5' 3' de linfocito B
en desarrollo

Reordenamiento de V con DJ

V1 V2 D1J2 J6 Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2

5' 3'

Transcripción

V2D1J6

5' 3' RNA primario

Procesamiento de RNA primario

V D J Cµ

5' 3' mRNA

Traducción en los ribosomas

VH Cµ1 Cµ2 Cµ3 Cµ4

CADENA µ

Fig. 20.14. Esquema de la organización de los genes de las cadenas pesadas humanas presentes en el DNA de la línea germinal y su reordena-
miento durante el desarrollo de los linfocitos B, con la subsiguiente transcripción a RNA y su procesamiento y posterior traducción a proteína con
síntesis de cadenas µ. No se han indicado los seudogenes de la región C; se indican las regiones S ( ❚) delante de cada gen C (véase el texto).

el hombre, 14.1) y Vpre-B, con un peso molecular de 22-26
kD (λ5) y 16-18 kD (Vpre-B); se unen a las cadenas µ de for-
ma similar a como lo hacen las auténticas, a través de un en-
lace disulfuro con la λ5. Los genes λ5 y Vpre-B tienen gran
homología con las regiones constante y variable de las cade-
nas ligeras λ, respectivamente, y los genes que los codifican
se encuentran en el cromosoma donde se hallan los genes
de las cadenas ligeras λ (22 humano y 16 murino), siendo es-
pecíficos de células B. La función exacta de la mIg subro-
gada (o BCR subrogado) se ignora, pero su expresión en las
células pre-B es crítica para su desarrollo.
Genética de las inmunoglobulinas y generación
de la diversidad de las especificidades
anticuerpo
Genes de las inmunoglobulinas presentes en el DNA
de la línea germinal y su reordenamiento somático
Las inmunoglobulinas están codificadas por tres loci inde-
pendientes de genes, localizados en cromosomas distintos:
el de las cadenas ligeras κ (cromosoma 2 humano y 6 muri-
no), el de las cadenas ligeras λ (cromosoma 22 humano y
16 murino) y el de las cadenas pesadas (cromosoma 14 hu-
mano y 12 murino). En cada locus hay grupos de genes dis-
tintos que codifican la región V y genes que codifican la re-
gión C, y en la línea germinal (DNA embrionario o DNA de
células no linfoides), dichos genes se hallan muy separados
entre sí.
La región V de las cadenas L está codificada por dos ge-
nes, V y J; el gen V codifica los primeros 95 aminoácidos, y el
gen J el resto de la región variable que corresponde a la
cuarta región FW. La región V de las cadenas H está codifica-
da, además de por los genes V y J, por un tercer gen adicio-
nal, D, que codifica la parte intermedia entre las codificadas
por los genes V y J; el gen V codifica los primeros 94-99 ami-
noácidos que abarcan hasta la CDR2 inclusive, el gen D codi-
fica la CDR3 y el gen J el resto de la región VH (parte final de
la CDR3 y cuarta región FW).
La región C de las cadenas H y L está codificada por un
único gen. Los genes de la región C se hallan en posición
descendente (hacia el extremo 3’) con respecto a los genes
de la región V. Para las cadenas H hay tantos genes C distin-
tos como clases y subclases de cadenas H, y se agrupan en el
orden siguiente (de 5’ a 3’): Cµ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cε2 (un seudo-
gén), Cα1, Cγ (un seudogén), Cγ2, Cγ4, Cε, Cα2. Delante de
cada uno de estos genes hay una secuencia de DNA denomi-
nada región S (del inglés switch, cambio), excepto en el caso
del gen Cδ, que se halla muy próximo al gen Cµ y comparte
la región S del gen Cµ (fig. 20.14). Estas regiones S son las
que permiten el cambio de clase de las inmunoglobulinas, en
virtud del cual un mismo conjunto reordenado de genes VH-
DH-JH puede presentarse unido a los distintos genes C que
codifican las distintas clases y subclases de cadenas H (véa-
se más adelante); cada uno de estos genes C está organizado
en exones, uno para cada dominio y zona bisagra (si existe),
separados por intrones. En el caso de las cadenas κ hay un

2683
INMUNOLOGÍA
único gen C, mientras que en el caso de las λ hay varios ge-
nes C (hasta 7 en el hombre) que codifican pequeñas varian-
tes proteicas de la región C de este tipo de cadenas ligeras
(esas variantes proteicas pueden ponerse de manifiesto me-
diante ciertos anticuerpos).
En la línea germinal de la especie humana hay como míni-
mo unos 100-200 genes VH, más de 20 genes DH y 6 genes
JH; en el caso de las cadenas ligeras κ, hay unos 80 genes V y
varios genes J; en el caso de las cadenas ligeras λ (el locus
menos conocido) humanas, hay una diversidad de genes V
semejante a la de las cadenas κ. La organización de los ge-
nes de las cadenas ligeras λ difiere de la de los genes H y κ
porque cada gen Cλ está unido a un correspondiente gen Jλ,
formando un complejo. Para que pueda sintetizarse una ca-
dena H o L, los genes separados de la línea germinal que las
codifica deben reordenarse hasta yuxtaponerse y formar un
único gen, que luego será transcrito y traducido a proteína.
Dicho reordenamiento ocurre durante el desarrollo somático
de los linfocitos B en la médula ósea o los otros sitios hema-
topoyéticos fetales e implica la yuxtaposición de uno de los
genes V con uno de los genes D y con uno de los J en el caso
de las cadenas H, y de uno de los genes V y otro J en el
caso de las cadenas L, con eliminación de los intrones que
los separan, para formar los genes VDJ-intrón-CH, para las ca-
denas H, y VJ-intrón-CL, para las cadenas ligeras. Estos genes
reordenados se transcriben a RNA primario, y después éste
es procesado a RNA mensajero con eliminación del intrón
por escisión y empalme diferencial, con la consiguiente tra-
ducción en los ribosomas y síntesis de las correspondientes
cadenas H o L (fig. 20.14). Los genes VH, DH y JH y VL y JL
de la línea germinal están flanqueados por unas secuencias
señalizadoras o secuencias consenso de DNA (heptámero-12
pp-nonámero y heptámero-23 pp-nonámero) que guían la co-
rrecta recombinación de estos genes. La recombinación de
estos genes por emparejamiento de dichas secuencias impli-
ca la eliminación del DNA intercalado entre ellas, ya sea por
formación de un asa de DNA que luego se escinde (hipótesis
del asa excluida) o bien por intercambio desigual entre cro-
mátides hermanas durante la mitosis.
Los reordenamientos de las inmunoglobulinas se produ-
cen durante el desarrollo de los linfocitos B y siguen un or-
den jerárquico muy estricto, comenzando por las cadenas H
en el estadio de célula pro-B con el reordenamiento de un
gen DH con otro JH, y luego el reordenamiento de uno de
los genes VH con el DHJH reordenado. Si el gen VHDHJH re-
ordenado no es productivo (incapaz de transcribirse) siguen
nuevos intentos hasta que uno lo sea o hasta que se agote el
material en ambos cromosomas 14 y la célula aborte. Tan
pronto como uno es productivo, cesa todo otro reordena-
miento de las cadenas H, se sintetizan cadenas µ y se inician
los reordenamientos de las cadenas ligeras κ con el mismo
proceso de intentos sucesivos hasta que uno sea productivo,
momento en que cesa todo otro reordenamiento, con lo que
la célula pasará a expresar mIgMκ. Si fracasan todos los reor-
denamientos κ en uno u otro cromosoma 2, se inicia el mis-
mo proceso en los genes de las cadenas λ en el cromosoma
22; cuando uno sea productivo, cesa todo otro reordena-
miento y la célula pasará a expresar mIgMλ. Este control re-
trorregulado de los reordenamientos y su funcionamiento a
modo de “ruleta rusa” determina que en cada célula B el re-
ordenamiento génico productivo y expresado de cada cade-
na H y L, corresponda sólo a uno de los dos alelos cromosó-
micos (el materno o el paterno), lo que clásicamente se
conoce como fenómeno de la exclusión alélica (una excep-
ción respecto de todas las células de vertebrados con organi-
zación cromosómica diploide, en las que se expresan los dos
alelos de un gen activo). Ello garantiza que una célula B (y
su clona) exprese inmunoglobulina de un solo tipo de cade-
nas ligeras (bien de tipo κ, bien de tipo λ), así como una úni-
ca región VH y una única región VL y, por tanto, una misma
especificidad anticuerpo.
Los linfocitos B con mIgM (bien κ, bien λ) pasan poco
después a coexpresar IgM e IgD de membrana (linfocitos B
2684
maduros). Dicha coexpresión se debe a que el gen Cδ se ha-
lla muy próximo al Cµ sin estar separados por una región S,
por lo que al transcribirse el gen VHDHJH reordenado lo
hace junto con los genes Cµ y Cδ, y luego, mediante un pro-
ceso de empalme diferencial del RNA, se producen dos
mRNA distintos, ambos con la misma región VH pero uno
con la región Cµ y el otro con la región Cδ.
El hecho de que una inmunoglobulina se sintetice para ser
expresada en la membrana o para ser secretada, se debe a
un mecanismo de transcripción diferencial del exón que co-
difica el último dominio C de las cadenas pesadas. Al final
de dicho exón hay otros dos exones (M1 y M2) que codifican
la expresión en la membrana; cuando la transcripción del
gen reordenado abarca hasta los exones M, las cadenas H
poseen la prolongación adicional para anclarse en la mem-
brana, y si se detiene antes de dichos exones, las cadenas H
son apropiadas para ser secretadas. Lo primero ocurre en los
linfocitos B, y lo segundo cuando los linfocitos B implicados
en una respuesta maduran hasta célula secretora de anti-
cuerpo.
En una misma clona de células B, los genes VHDHJH reor-
denados que inicialmente se expresan con el gen Cµ y Cδ,
con el tiempo pueden expresarse con otros genes C, por
ejemplo, Cγ; es el cambio de clase que caracteriza a la res-
puesta secundaria de anticuerpos. Ello implica la recombina-
ción de los genes C, a través de las regiones S (p. ej., entre Sµ
y Sγ), de forma que el DNA intercalado entre ellas queda eli-
minado, y los genes VHDHJH se expresan ahora con Cγ en
lugar de con Cµ; la eliminación del DNA intercalado puede
deberse a la formación de un asa de DNA entre las regiones
S y su subsiguiente deleción o a un intercambio desigual en-
tre cromátides hermanas durante la mitosis.
Generación de la diversidad del repertorio de especificidades
anticuerpo. Hipermutación somática de los genes
reordenados de las inmunoglobulinas
La diversidad de especificidades anticuerpo potencial-
mente disponibles distribuidas entre las distintas clonas de
linfocitos B primarios o “naive” (que no han tenido contacto
con el antígeno) surge: de la a) la presencia en la línea ger-
minal de múltiples genes codificadores de la región VH (VH,
DH y JH) y VL (VL y JL) y las múltiples combinaciones en
que pueden reordenarse para formar una determinada re-
gión VH y VL; b) de la existencia de imprecisiones en la
unión de esos genes, lo que genera pequeñas variaciones
adicionales, así como el hecho de que pueden adicionarse
(en el caso de las cadenas H) pequeñas secuencias (deno-
minadas uniones H) sintetizadas sin molde, y que son proba-
blemente debidas a la desoxinucleotidiltransferasa terminal
(TdT), y c) de la combinación de las distintas cadenas H y L.
Se calcula que las dos primeras causas citadas pueden deter-
minar hasta unas 10.000 distintas cadenas H, lo cual dada la
combinación de las distintas cadenas H y L, puede significar
un repertorio primario de 1011 anticuerpos de distinta especi-
ficidad. Probablemente sólo se usa una parte (106) de este
enorme repertorio potencial. Sin embargo, su existencia ga-
rantiza que cualquier antígeno extraño que entre en el orga-
nismo tenga probabilidades de encontrar linfocitos B que lo
reconozcan, y así poder inducir una respuesta.
La fuente de diversidad se incrementa en el repertorio se-
cundario o linfocitos B que han tenido contacto con el antíge-
no (linfocitos B memoria) por las hipermutaciones somáticas
puntuales que los genes VHDHJH y VLJL reordenados y ex-
presados pueden experimentar, proceso que ocurre con la
respuesta al antígeno y que suele ser concomitante con el
cambio de clase de inmunoglobulina. Estas mutaciones con-
sisten en cambios nucleotídicos que afectan unos pocos ami-
noácidos en las CDR (sobre todo en la CDR3) y que pueden
determinar cambios en la afinidad y especificidad de los anti-
cuerpos; los que incrementan la afinidad para el antígeno son
los que salen primados y su aparición es típica de la respues-
 MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T
ta de anticuerpos secundaria (hipermutaciones somáticas “di-
rigidas por el antígeno”; véase Respuesta de anticuerpos).
Aplicación clínica del estudio de los genes
de las inmunoglobulinas
El análisis del reordenamiento de los genes de las inmuno-
globulinas en el DNA genómico de células linfoides neoplási-
cas, por la técnica de southern blotting, es de gran utilidad
para filiar su linaje linfoide y su monoclonalidad, cuando
ello no es posible mediante el análisis fenotípico de los mar-
cadores linfocitarios, como ocurre en ciertas leucemias linfo-
blásticas agudas y ciertos linfomas. En lugar de la técnica de
southern blotting puede usarse también una aproximación
basada en la técnica de la reacción en cadena de la polime-
rasa (PCR) mediante cebadores apropiados. Este tipo de téc-
nica por PCR y siguiente secuenciación del DNA amplificado
se emplea también para conocer los genes usados por anti-
cuerpos y autoanticuerpos humanos cuando se ha consegui-
do inmortalizar las células B que los producen.
Obtención de anticuerpos monoclonales
por hibridación somática in vitro
y por “diseño génico”
Desde 1975 la hibridación somática in vitro se aplica para
inmortalizar clonas de células B normales productoras de un
anticuerpo determinado y así obtener un anticuerpo mono-
clonal (AcMo) in vitro. Consiste en fusionar in vitro las célu-
las B normales (que no pueden sobrevivir in vitro más allá de
unos pocos días) del animal inmunizado con el antígeno en
cuestión con una línea de células mielomatosas dotadas de
crecimiento continuo in vitro, así como de ciertas caracterís-
ticas metabólicas, y de incapacidad de producir inmunoglo-
bulinas por sí mismas. Con la fusión se consiguen células hí-
bridas (“hibridomas”) que secretan las inmunoglobulinas de
las células B normales a la vez que están dotadas de la in-
mortalidad de las mielomatosas, siendo fácilmente clona-
bles. Las especies en las que se obtienen esos AcMo son pre-
dominantemente el ratón y, en menor medida, la rata y el
hámster, por cuanto sólo en estas especies son disponibles lí-
neas mielomatosas verdaderamente apropiadas. No existen,
por ejemplo, líneas mielomatosas adecuadas de uso univer-
sal para inmortalizar linfocitos B humanos. Ello puede conse-
guirse, sin embargo, mediante transformación con el virus de
Epstein-Barr (VEB), e hibridación somática posterior con he-
teromielomas (hombre × ratón). Los anticuerpos convencio-
nales o anticuerpos policlonales obtenidos del suero de un
animal inmunizado (antisuero) con un determinado antíge-
no, aunque sean muy específicos de dicho antígeno, consti-
tuyen una población heterogénea de anticuerpos proceden-
tes de varias clonas, que reconocen distintos epítopos de la
misma molécula antigénica e, incluso, distintas configuracio-
nes de un mismo epítopo; su calidad, además, variará de un
lote a otro. Asimismo, para obtenerlos hay que disponer del
antígeno purificado tanto para inmunizar el animal como
para luego aislar los anticuerpos específicos, lo cual es sólo
practicable en pocos casos. Las ventajas de los AcMo radi-
can en que: a) constituyen un reactivo homogéneo, una úni-
ca molécula de anticuerpo que reconoce un único epítopo o
determinante antigénico; b) son producidos por una fuente
celular inmortal, y c) más importante aún, se pueden obtener
contra preparaciones impuras del antígeno, incluso contra
moléculas cuya existencia se ignora, y será el AcMo el que
sirva para identificar esta molécula, siempre que se disponga
del material (una célula, un germen) en el que dicha mo-
lécula se halle presente. Por esa razón, los AcMo han signifi-
cado un avance inmensurable en todos los campos de las
ciencias biomédicas para la caracterización e identificación
de nuevas moléculas, así como para fines diagnósticos in vi-
tro e in vivo y para fines terapéuticos.
Es posible, además, obtener AcMo biespecíficos, por hibri-
dación de dos hibridomas productores de distintos anticuer-
pos o por conjugación química, de modo que en una mo-
lécula de inmunoglobulina uno de los sitios de unión
reconozca una molécula y el otro, otra molécula. Es también
factible “humanizar” AcMo murinos colocando las regiones
V de este anticuerpo junto a las regiones C de IgG humana e,
incluso, hacer modificaciones menores, como injertar sólo
una CDR del AcMo de una especie en el AcMo de otra, o mo-
dificar exclusivamente unos pocos aminoácidos de la CDR
de un AcMo para que éste adquiera una especificidad y una
afinidad determinadas.
Bibliografía especial
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Receptor antigénico de las células T*
Concepto. Los linfocitos B reconocen antígenos libres o solu-
bles mediante su receptor antigénico de superficie (que es una
inmunoglobulina). En el caso de los linfocitos T, el antígeno es
primero degradado y procesado en el interior de las células
presentadoras de antígeno (APC). Por último, los fragmentos
procesados son expuestos en la superficie de la célula presen-
tadora, en el seno de una molécula del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC de clase I o de clase II) (véase siste-
ma HLA). El linfocito T, a través de su receptor específico
(TCR), sólo reconoce dichos fragmentos cuando se asocian a
una molécula MHC en la membrana de una APC (fig. 20.15).
Además del TCR, las células T expresan en su membrana deter-
minadas proteínas de superficie, denominadas colectivamente
moléculas accesorias, cuya función principal es estabilizar la
interacción inicial entre la célula T y la célula presentadora
(como CD4, CD8, CD2). Esta interacción inicial facilita el poste-
rior reconocimiento del antígeno por el TCR.
Asociado a las dos proteínas polimórficas que constituyen
el TCR se encuentra un grupo de proteínas monomórficas de-
nominado en conjunto CD3, que forman así el complejo
TCR-CD3. Las cadenas CD3 son imprescindibles para la trans-
misión de la señal de reconocimiento antigénico al interior
celular, estando probablemente implicadas en las interaccio-
nes del TCR con las moléculas accesorias antes citadas.
Cuando ocurre el reconocimiento entre el TCR y la molé-
cula MHC que lleva el antígeno, se desencadena una casca-
da de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula
T, que origina el proceso de activación, estando también im-
plicadas en estas reacciones las moléculas accesorias (fig.
20.16). Si, por el contrario, no se produce dicho reconoci-
miento, ambos tipos celulares (linfocito T y célula presenta-
dora) se separan sin cambios.
*A. Pacheco y J.R. Regueiro
2685
INMUNOLOGÍA
Célula presentadora
HLA
Ag
β linfocitos T periféricos que, en su mayoria, carecen de las
α TCR
ε
δ
γ
ζ
ζ Asociadas al TCR hay al menos cuatro cadenas monomór-
CD3
Linfocito T Transducción
de señal
Fig. 20.15. Estructura y función del complejo TCR-CD3. El TCR reco-
noce antígenos presentados por moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC). Ag: antígeno; HLA: moléculas humanas;
TCR: receptor de la célula T.
Estructura proteica del complejo TCR-CD3
El complejo TCR-CD3 consta de dos partes bien diferencia-
das, tanto estructural como funcionalmente (fig. 20.15).
TCR. Heterodímero con un peso total de 86 kD cuyas dos ca-
denas polipeptídicas, denominadas α y β, están unidas cova-
lentemente por puentes disulfuro. Es la porción específica
del receptor, por lo tanto polimórfica, y en ella se da la varia-
ción clonotípica que permite el reconocimiento de más de
1015 antígenos diferentes (es decir, cada linfocito T tiene un
TCR único e irrepetible). Existe un isotipo del TCR que se en-
cuentra en una pequeña subpoblación (inferior al 5%) de cé-
lulas T y está formado por cadenas γ y δ en lugar de α y β.
Este heterodímero tiene una estructura similar al TCR α-β, y
su función biológica aún no está claramente determinada.
CD3. Es la porción invariable del complejo y está formado
por, al menos, cuatro proteínas unidas no covalentemente,
denominadas γ, δ, ε y ζ.
Cadenas polimórficas (TCR)
Existe una gran similitud entre la estructura de las inmuno-
globulinas y las cadenas α y β del TCR. Ambas cadenas poli-
peptídicas constan de una región variable (V), una región
constante (C) y una región de unión (J, del inglés joining) si-
tuada entre las dos anteriores. La cadena β tiene, además de
las regiones V, J y C, una región de diversidad (D) situada en-
tre V y J.
La región variable de las cadenas α y β está formada por
102-119 aminoácidos y contiene dos cisteínas implicadas en
2686
puentes disulfuro intracatenario. Es en esta región V, junto
con la región J (y con la D en el caso de las cadenas β), don-
de reside la variación clonotípica del TCR.
La región C de ambas cadenas tiene 138-179 aminoácidos,
formando tres dominios diferenciados:
1. Un gran dominio extracelular que contiene tres cisteí-
nas (dos de ellas forman un puente intracatenario, y la terce-
ra está implicada en la unión de las cadenas α y β).
2. Un pequeño dominio transmembrana, con estructura
en α-hélice, donde destaca la presencia de aminoácidos con
carga positiva probablemente implicados en las interaccio-
nes con las cadenas CD3 (cuyos aminoácidos transmembra-
na están cargados negativamente).
3. Un tercer dominio, de sólo cinco aminoácidos que for-
ma la región citoplasmática.
El receptor γ-δ se expresa en una población minoritaria de
moléculas de superficie CD4 y CD8 (también se encuentra
en una pequeña proporción de timocitos y en linfocitos del
epitelio intestinal). La estructura de este heterodímero, de 75-
110 kD, es análoga al TCR α-β. La cadena γ está formada por
una región V, una región J y una región C (en cuyo dominio
transmembrana aparece un residuo con carga positiva). La
cadena δ consta de una región V, una región D, una región J
y una región C, con dos residuos con carga positiva en el do-
minio transmembrana.
Cadenas monomórficas (CD3)
ficas: CD3 γ, de 25-28 kD; CD3 δ, de 20 kD, CD3 ε, de 20 kD y
CD3 ζ, de 16 kD.
Las cadenas CD3 γ, CD3 δ (ambas glucosiladas) y CD3 ε
(no glucosilada) guardan una gran homología genética y es-
tructural entre sí. Las tres cadenas están formadas por una re-
gión extracelular, con un puente disulfuro que forma un
dominio característico de la superfamilia de las inmunoglo-
bulinas, una región transmembrana, con un residuo cargado
negativamente implicado en la interacción con el TCR, y una
región citoplasmática, de 44-81 aminoácidos, de tamaño sufi-
ciente para transducir señales al interior celular (en este do-
minio citoplasmático de las cadenas CD3 γ y CD3 δ aparecen
residuos de serina susceptibles de fosforilación).
La cadena CD3 ζ se asocia al TCR en forma de homodíme-
ro ζζ (fig. 20.15). Tiene una estructura distinta de las otras
proteínas CD3, ya que su dominio extracelular consta única-
mente de 9 aminoácidos, mientras que el dominio intracelu-
lar está formado por 112 aminoácidos y tiene seis tirosinas
que se fosforilan cuando el receptor de la célula T se activa.
Dicha fosforilación está implicada en la transducción de la
señal de activación.
Genética
Cadenas polimórficas
Al igual que ocurre con las inmunoglobulinas, los genes
que codifican las cadenas del TCR están formados por la
unión de elementos génicos separados que codifican para
las regiones V, D, J y C. El reordenamiento génico (proceso
mediante el cual se genera la gran diversidad de receptores
antigénicos), tanto de las inmunoglobulinas como del TCR,
es dependiente de la presencia de secuencias de ADN espe-
cíficas adyacentes a los segmentos génicos que se reordenan
(véase más adelante).
El gen TCR β se encuentra localizado en el cromosoma 7.
Contiene dos secuencias intercambiables, C β1 y C β2, que
codifican el dominio C. Cada una de estas secuencias lleva
asociada 6-7 segmentos J y un segmento D. A continuación
de estos dos grupos de genes C-J-D se localizan 25-30 elemen-
tos génicos que codifican para la región V.
 MOLÉCULAS QUE RECONOCEN EL ANTÍGENO: ANTICUERPOS Y RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LAS CÉLULAS T
CD28 CD45 CD4/CD8 TCR
lck fyn
Citoplasma IP3
Cinasa
activa
Ca2+
Cinasa
inactiva
RE
Fig. 20.16. Activación del linfocito T. El reconocimiento de antígeno agrega diversas moléculas en un punto de la membrana celular. La actua-
ción causa múltiples eventos tempranos (fosforilación y desfosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfolípidos de membrana, aumento de la con-
centración de Ca2+) y, finalmente, la inducción de genes como el de la IL-2. DAG: diacilglicerol; IP3: inositoltrifosfato; PKC: proteína serincinasa C;
PLC: fosfolipasa C; RE: retículo endoplásmico; RNA pol: RNA polimerasa.
El gen TCR α se encuentra, junto con el TCR δ, en el cro-
mosoma 14. La organización génica de la cadena α se puede
dividir en tres regiones: una única secuencia que codifica
para la región C α, 50-100 segmentos J y 75-100 segmentos V.
La estructura genética del TCR γ-δ guarda una gran simili-
tud con el TCR α-β. El gen TCR γ se localiza en el cromosoma
7, carece de segmentos D, como el TCR α, y contiene 14 seg-
mentos V, seguidos de dos grupos diferentes de segmentos J
y C, como el TCR β. El grupo de genes que codifican para la
cadena δ se encuentra localizado entre los genes de TCR α
(cromosoma 14) y consta de tres genes V, dos D y tres J. Aun-
que hay menos secuencias variables en el TCR γ-δ, su variabi-
lidad potencial es mayor que la de TCR α-β debido al alto
número de diferentes tipos de unión V-D-J posibles en el pri-
mero.
Reordenamiento y generación de diversidad
Las secuencias adyacentes a los segmentos V, D y J tienen,
como los de las inmunoglobulinas, determinadas secuencias
(heptámero-espaciador-nonámero) que están implicadas,
como señal de reconocimiento, en el reordenamiento somá-
tico. El mecanismo de reordenamiento sigue tres etapas:
a) interacción de las secuencias complementarias de uno de
los genes D y J, al azar; b) el gen V sigue un mecanismo aná-
logo, constituyéndose segmentos V-D-J; los segmentos V po-
drían asociarse con los J cuando no existe la región D, y
CD3
PLC
DAG
PKC activa
PKC inactiva
Fosforilación
Fosforilación de diversas
de diversas proteínas
proteínas
+ –
Núcleo RNA
pol
Interleucina 2
c) por último, se produce un reordenamiento de un gen de
la región C, dando lugar al DNA reordenado y completo que
habría así creado una especificidad al azar. Para la mayor
parte de la región V, el reordenamiento implica una deleción
de secuencias V.
Hay una serie de factores que explican la enorme diversi-
dad de TCR posibles: a) la multiplicidad de genes V; b) la
unión aleatoria de los múltiples segmentos de los genes V, D,
J y C; c) la diversidad de unión que resulta de una fusión im-
precisa entre los últimos segmentos, responsable de delecio-
nes y adiciones de nucleótidos, que da origen a una diferen-
cia en el número de aminoácidos (este cierto grado de
flexibilidad es una característica que sólo poseen los linfo-
citos T), y d) la asociación al azar de las dos cadenas (α-β y
γ-δ) que constituyen el receptor.
En contraste con las inmunoglobulinas, los genes de TCR
no parecen diversificarse mediante mutaciones somáticas de
los genes reordenados, posiblemente debido a la necesidad
de reconocimiento de las moléculas HLA.
Cadenas monomórficas
En el hombre, los genes que codifican para CD3 γ, δ y ε es-
tán localizados en el brazo largo del cromosoma 11. La es-
tructura genética de CD3 γ y CD3 δ es muy similar, mientras
que la de CD3 ε difiere ligeramente en relación con los otros
dos genes. Mediante el estudio comparado de secuencias se
2687
INMUNOLOGÍA
ha podido confirmar la relación de estos dos genes con la su-
perfamilia de las inmunoglobulinas. La expresión de los ge-
nes CD3 γ, δ y ε parece estar coordinada y regulada por fac-
tores reguladores comunes.
El gen CD3 ζ, por su parte, se encuentra en el cromosoma
1 y difiere profundamente de los otros genes CD3, tanto en su
estructura como en su regulación (se expresa, por ejemplo,
en células natural killer, mientras que CD3 γ, δ y ε se expre-
san sólo en linfocitos T).
Función
Las funciones del TCR α-β son, durante el desarrollo en el
timo del linaje T, participar en la selección positiva y negativa,
y, en la periferia, el reconocimiento de antígenos exógenos.
En ambas situaciones es necesaria la activación celular (fig.
20.16), durante la cual se inducen diversos programas funcio-
nales en los linfocitos T: síntesis de factores de crecimiento y
maduración denominados linfocinas, síntesis de perforinas,
selección clonal, proliferación celular, etc. En el reconoci-
miento antigénico, además del TCR α-β desempeñan un papel
fundamental otras moléculas de superficie (entre ellas se en-
cuentran CD4 o CD8, CD2, CD28, CD45, etc.). El proceso de re-
conocimiento es distinto en el caso del TCR γ-δ, ya que en los
linfocitos que utilizan ese receptor no se expresan las molécu-
las accesorias CD4 ni CD8 (no se puede producir la unión
HLA-II/CD4 o HLA-I/CD8). La molécula presentadora de antí-
geno para el TCR γ-δ no se conoce aún con precisión, como
tampoco la función biológica del propio TCR γ-δ.
En el timo (linfocitos T inmaduros)
El desarrollo de las células T en el timo (timocitos) está
controlado por el TCR α-β en dos procesos críticos, la selec-
ción positiva y la selección negativa. La selección positiva es
el proceso por el cual los timocitos cuyo TCR reconoce mo-
léculas MHC de clase I o II de las células del epitelio cortical
del timo son seleccionadas para sobrevivir, eliminándose to-
das las células que no tienen afinidad por el MHC de las cé-
lulas de su propio organismo. En la selección negativa entran
en una muerte celular programada (apoptosis) las células
que se unen con alta afinidad a los complejos MHC-péptido
endógeno presentados por las células de la estroma medular
del timo. Con este proceso se garantiza la eliminación de los
linfocitos T autorreactivos. Una vez producidas las seleccio-
nes positiva y negativa, las células supervivientes (menos del
3%) dejan de expresar uno de los dos correceptores (CD4 o
CD8), dando lugar a células CD4+ CD8– TCR α-β y CD4–
CD8+ TCR α-β maduras. La regulación de la mutua exclusión
de los genes CD4 y CD8 no está aún esclarecida. El proceso
selectivo que sufren los linfocitos con TCR γ-δ no se conoce
aún con precisión.
En los órganos periféricos (linfocitos T maduros)
Una vez fuera del timo, el linfocito T se adhiere a distintos
tipos celulares, sobre los que reconoce antígenos exógenos.
Los linfocitos T con TCR α-β se dividen en dos grandes subti-
pos: los que reconocen antígenos presentados por moléculas
MHC de clase I (mayoritariamente CD8) y los que lo hacen
sobre moléculas MHC de clase II (CD4 en su mayoría). El
TCR reconoce simultáneamente el antígeno extraño y la mo-
lécula MHC de la célula presentadora. Sólo un pequeño nú-
mero de estos complejos pueden ser reconocidos por las re-
giones Vα/Vβ del TCR. Por esta razón, el reconocimiento del
complejo MHC/péptido antigénico es un proceso dinámico
que incluye un primer paso de complejas interacciones célu-
la-célula, antes de que se produzca un contacto productivo
que dé lugar a la activación celular. En estas interacciones
preliminares participan múltiples moléculas accesorias.
CD2 y CD11a/CD18 son las moléculas de adhesión prima-
ria del linfocito T que contribuyen a potenciar la afinidad de
2688
su unión a la célula presentadora. Sus ligandos naturales,
CD58 y CD54, respectivamente, se expresan en la superficie
de todas las células que realizan la función presentadora.
Otras moléculas del linfocito T que intervienen en el proceso
de adhesión son CD5, CD28 y CD40L, cuyos ligandos son, res-
pectivamente, CD72, CD80 y CD40.
Las moléculas CD4 y CD8 constituyen una categoría distin-
ta dentro del mecanismo de adhesión, ya que, al igual que
para el TCR, sus ligandos naturales son las glucoproteínas
MHC de clase I (para la molécula CD8) y MHC de clase II
(para la CD4). El fenotipo CD4/CD8 de un linfocito T determi-
na su función efectora: CD4 está presente en la mayoría de
los linfocitos T colaboradores, mientras que CD8 se presenta,
principalmente, en los linfocitos T con función citotóxica y
supresora. Es lógico que las células T con fenotipo CD8 reco-
nozcan antígenos en el contexto de moléculas MHC de clase
I, ya que éstas tienen una distribución tisular universal, pu-
diéndose realizar así la función citotóxica, reconocimiento y
lisis de cualquier célula del organismo que se encuentre in-
fectada por virus. Las moléculas MHC de clase II, en cambio,
tienen una distribución restringida, en general, a células con
capacidad de endocitar gérmenes patógenos o antígenos
(macrófagos, linfocitos B, células dendríticas).
Las moléculas de adhesión también desempeñan un im-
portante papel en la transducción de señal y activación de la
célula T. Se sabe que, al igual que la unión de estas molécu-
las incrementa la afinidad de la interacción TCR/antígeno,
también intervienen activamente en el proceso de transduc-
ción de señal (CD2, CD45, CD4, CD8 y CD28 son moléculas
imprescindibles para que se produzca la activación de la cé-
lula T).
Activación del linfocito T
Cuando el TCR reconoce al complejo MHC/péptido antigé-
nico, bien en el timo o en la periferia, se producen una serie
de reacciones bioquímicas en el interior celular; algunas
ocurren en segundos o minutos (fenómenos tempranos) y
otras en horas o días (fenómenos tardíos). Son mejor conoci-
dos los fenómenos asociados a reconocimiento de antígeno
por los linfocitos T maduros, aunque se piensa que en el
timo tienen lugar fenómenos similares, pero con distintas
consecuencias (selección positiva y/o negativa).
Los principales fenómenos tempranos asociados a la acti-
vación de la célula T son los siguientes: a) fosforilación/des-
fosforilación de diversas proteínas en la membrana y en el ci-
toplasma; b) hidrólisis de ciertos fosfolípidos de membrana,
y c) aumento de la concentración de iones de calcio en el ci-
toplasma. La causalidad de estos fenómenos no está bien de-
terminada, pero una posible interpretación de los datos dis-
ponibles sería la siguiente (fig. 20.16). El reconocimiento del
antígeno en la APC agrega en un punto de la membrana
del linfocito T proteínas normalmente dispersas en la mem-
brana, obligándolas a interaccionar entre sí. El CD45, que tie-
ne actividad fosfatasa, activa por desfosforilación a una pro-
teína asociada al TCR con actividad tirosincinasa (es decir,
que fosforila otras proteínas en residuos de tirosina) denomi-
nada p59fyn. Otra proteincinasa que también resulta activada
en pocos segundos es p56lck, que está asociada a CD4 y CD8.
La tirosincinasa p59fyn, a su vez, fosforila otras proteínas, en-
tre ellas CD3 ζ, provocando que otra tirosincinasa, llamada
ZAP70, se una a esta cadena CD3 ζ fosforilada. El conjunto de
moléculas activadas anteriores activa, a su vez, a una enzima
que hidroliza fosfolípidos denominada fosfolipasa C gamma
(PLC-γ). La PCL-γ activada hidroliza un fosfolípido de mem-
brana, denominado fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2),
dando origen a dos productos: inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG). El IP3 media un rápido incremento de
la concentración de calcio libre en el citoplasma mediante la
apertura de canales de membrana en orgánulos de almace-
namiento de Ca2+ (el retículo endoplásmico) y en la mem-
brana plasmática. Como consecuencia de ello, se activa una
serie de proteínas serincinasas dependientes de Ca2+ mal co-

nocidas que fosforilan en residuos de serina a otras proteí-
nas, entre ellas probablemente factores de transcripción que
así se activan e inducen en el núcleo la síntesis de proteínas
relevantes [como la interleucina 2 (IL-2) en linfocitos CD4 o
perforinas en los CD8].
El DAG, por otro lado, es el encargado de translocar una
proteína serincinasa citosólica (PKC) a la membrana plasmá-
tica, donde adquiere la forma activa, dependiente del calcio.
La PKC activa provoca la fosforilación de varias proteínas en
residuos de serina o treonina (entre ellas probablemente
CD3 γ y CD3 δ), lo que desencadena la activación de la ma-
quinaria nuclear como se explicó antes (síntesis de IL-2, per-
forinas, etc.).
Entre los fenómenos tardíos asociados a la activación de
la célula T están, por tanto, la transcripción de múltiples ge-
nes, como los de diversas citocinas [IL-2, interferón gamma
(IFN-γ), IL-3, IL-4, IL-5, IL-6], receptores (IL-2R) y otras molé-
culas (HLA de clase II, moléculas de adhesión, etc.). Final-
mente, la proliferación celular de los linfocitos T activados
garantiza la expansión de las pocas células capaces de reco-
nocer el antígeno exógeno, lo que ayuda a amplificar la res-
puesta inmune.
Enfermedades asociadas
Se han descrito diversas enfermedades causadas o asocia-
das a deficiencias que afectan de forma selectiva ciertas mo-
léculas del complejo TCR-CD3 (defectos estructurales) o
bien a la transmisión de la señal de activación al interior ce-
lular (deficiencias funcionales).
Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema in-
munitario: disminución del número de linfocitos, inhibición
de la proliferación celular, reducción de la síntesis de citoci-
nas, etc. Las consecuencias clínicas que se derivan de estos
defectos son variadas y más o menos graves (infecciones re-
currentes, enfermedades autoinmunes, etc.).
Deficiencias estructurales
Hasta el momento se han descrito, en el hombre, dos defi-
ciencias que afectan la porción CD3 del complejo, debidas a
mutaciones de los genes que codifican para las cadenas γ
y ε. En ambos tipos de enfermos hay una disminución del
número de moléculas de membrana del complejo TCR-CD3
y un defecto de función celular. También se ha descrito la
deficiencia de la proteína tirosincinasa ZAP70.
Las distintas subpoblaciones de linfocitos T no se encuen-
tran afectadas de la misma forma en estas deficiencias, ya
que en la de la cadena CD3 ε la subpoblación CD4 está fuer-
temente disminuida, en la de la cadena γ la población afec-
tada es la CD45RA, y en la de ZAP70 es la subpoblación CD8.
Esto parece sugerir que ciertas cadenas CD3 son más necesa-
rias en unos tipos de células T que en otros o bien que unas
interaccionan mejor que otras con las moléculas accesorias.
Integrinas y otras moléculas de adhesión
F. Sánchez-Madrid y R. González-Amaro
Concepto. Múltiples fenómenos biológicos, normales y pato-
lógicos, dependen de la aposición célula-célula o de la adhe-
rencia de células a componentes de la matriz extracelular.
La respuesta inmune, tanto su inducción y regulación, como
su fase efectora, requiere fenómenos de adhesión celular. La
localización preferente de las células inmunes en ciertos teji-
dos (placas de Peyer, ganglios linfáticos, etc.), la cicatriza-
ción, la metástasis de células tumorales, la inflamación y la
INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Deficiencias funcionales
Se ha caracterizado un defecto temprano de activación en
el cual las células T son incapaces de proliferar, sintetizar IL-2
o expresar el receptor para la IL-2 en respuesta a diversos es-
tímulos, aunque los niveles de linfocitos T permanecen nor-
males. Como el defecto afecta otras moléculas de membrana
además de al complejo TCR-CD3, se postula que esta defi-
ciencia puede ser el resultado de una señal defectuosa de di-
chos receptores de membrana a la PLC-γ.
También se han encontrado pacientes con deficiencias de
activación a través del TCR-CD3, que son restablecidas me-
diante activadores de la PKC. En este caso la alteración pare-
ce ser más tardía en la cadena de reacciones de transmisión
de la señal (en la propia PLC, aumento de calcio intracelu-
lar, etc.; fig. 20.16).
Otros pacientes parecen presentar defectos aún más tar-
díos, puesto que son incapaces de transcribir los genes de
ciertas citocinas como la IL-2. Al menos en un caso se han
detectado anomalías en factores de transcripción.
En individuos afectos de determinados tumores se ha ob-
servado que los complejos TCR-CD3 de sus linfocitos T tienen
una baja expresión de la cadena CD3 γ y carecen totalmente
de la cadena CD3 ζ. Los niveles de las cinasas p56lck y p59fyn
también se encuentran reducidos. Estos cambios pueden ser
la base de la falta de rechazo al tumor en dichos enfermos.
Oligoclonalidad y enfermedad
Los linfocitos T constituyen, en condiciones normales, una
población policlonal en la que están representadas, en pro-
porciones equivalentes, todas las regiones variables de las
cadenas TCR α y TCR β. Sin embargo, diferencias en la confi-
guración de los genes del receptor clonotípico o en la selec-
ción intratímica pueden afectar el repertorio de linfocitos T,
existiendo una reducción de determinadas clonas y un au-
mento de los niveles de otras. Estas alteraciones pueden de-
tectarse analizando la expresión de las regiones variables de
las cadenas α y β de estas células, y se ha demostrado que se
asocian a ciertas enfermedades autoinmunes.
Bibliografía especial
ARNAIZ-VILLENA A, TIMÓN M, RODRÍGUEZ-GALLEGO C, PÉREZ-BLAS M, CORELL
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trombosis son también dependientes de fenómenos de adhe-
sión celular mediados por receptores específicos de mem-
brana.
Diversas funciones celulares, como la citotoxicidad media-
da por células, la presentación de antígenos a linfocitos T o
la agregación plaquetaria, son ejemplos de interacciones ce-
lulares mediadas por ligandos y receptores de membrana. Se
han identificado múltiples moléculas de adhesión celular y,
2689
INMUNOLOGÍA

en la mayoría de ellas, se han clonado y secuenciado los

genes y definido con precisión sus características bioquími-
cas. El conocimiento anterior ha permitido la agrupación de
estas moléculas en tres familias principales: selectinas, super-
familia de las inmunoglobulinas e integrinas. Un grupo adicio-
nal está constituido por moléculas involucradas en la locali-
zación preferente de células inmunes a ciertos tejidos
(homing), los receptores de migración y las diriginas.
Cuatro fenómenos son esenciales para comprender la fun-
ción de las moléculas de adhesión celular: a) algunas de
ellas poseen la capacidad de incrementar reversiblemente la
afinidad por su ligando; b) la expresión de los receptores de
adhesión es variable en diferentes tipos celulares; c) la expre-
sión de algunas de ellas varía según el estado de activación
de una célula, y d) al interaccionar con su ligando son capa-
ces de generar señales que influyen sobre el estado de acti-
vación celular. Los fenómenos anteriores explican, por ejem-
plo, la transición de un leucocito de un estado adherente a
uno no adherente o bien la mayor eficacia de un linfocito ac-
tivado para interaccionar con células presentadoras de antí-
geno (APC).
En este capítulo se expondrán las características bioquími-
cas y funcionales de las moléculas de adhesión, su modo de
interacción y el papel que desempeñan en fenómenos nor-
males (p. ej., respuesta inmune) y patológicos (inflamación,

a
metástasis, etc.).

Familia de las selectinas

Las selectinas son glucoproteínas con una estructura pecu-
liar: un dominio tipo lectina, otro tipo factor de crecimiento
epidérmico y varios dominios similares a aquellos que se en-
cuentran en proteínas que unen complemento (fig. 20.17).
Se han descrito tres selectinas, que se designan en la actuali-
dad según el tipo celular donde se identificaron inicialmen-
te: selectina E (endotelio), selectina P (plaquetas) y selectina
L (leucocitos).
Las selectinas desempeñan un papel fundamental en las
etapas iniciales de la adhesión de linfocitos, monocitos y
neutrófilos al endotelio y plaquetas. El reconocimiento de
sus ligandos se lleva a cabo a través de su dominio lectina y
depende de la presencia de Ca2+.
La selectina L se definió inicialmente como un receptor de
migración específico de linfocitos denominado MEL-14. Su
expresión se circunscribe a la mayoría de los linfocitos, neu-
trófilos y monocitos. Esta selectina participa en la extravasa-
ción de neutrófilos a sitios de inflamación, específicamente
en la adhesión al endotelio activado. Estudios realizados in
vivo indican que la selectina L interviene en la adhesión ini-
cial y el rodamiento (rolling) de los leucocitos sobre el endo-
telio, fenómeno que precede a la unión firme y a la extrava-
sación en el proceso inflamatorio. Durante su activación, los
leucocitos liberan selectina L, generándose una forma solu-
ble que puede ser detectada en el suero. La selectina L inter-
acciona con la dirigina vascular GlyCAM-1 (tabla 20.6) y esta
unión es la responsable de la adhesión de los linfocitos a vé-
nulas poscapilares de ganglios linfáticos y su siguiente migra-
ción.
La selectina E (ELAM-1) participa en la adhesión de neu-
trófilos, monocitos y una subpoblación de linfocitos T me-
moria a células endoteliales activadas por la interleucina 1
(IL-1) o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). La expre-
sión de la selectina E está restringida a células endoteliales
activadas in vivo o in vitro, siendo destacada su expresión en
los procesos inflamatorios de la piel y de la membrana sino-
vial. La selectina E reconoce, mediante su dominio lectina, li-
gandos que poseen oligosacáridos del grupo Lewisx y Lewisa
sializados, como la molécula CLA que se expresa en algunos
linfocitos T.
La selectina P (CD62, GMP-140, PADGEM) se encuentra en
los gránulos α de las plaquetas y se expresa rápidamente
en la membrana tras la activación de éstas con trombina u

2690
Selectinas

Superfamilia
inmunoglubinas

ICAM-1

VCAM-1

Integrinas

LFA-1
(αLβ2)

VLA-1
(α4β1)

s-s-
Dominio tipo
proteína que
s-s-

s-s-

une complemento

Dominio tipo
inmunoglobulina
s-s-

s-s-
s-s-

s-s-

epidérmico
a
s-s-

s-s-

Sitio de unión
a Ca2+y Mg2+
s-s

s-s-

Dominio tipo factor

de crecimiento
-

s-s-

Fig. 20.17. Representación esquemática de la estructura de las mo-

la unión de plaquetas activadas a neutrófilos y monocitos y,

al igual que la selectina L, interviene en el rodamiento o ad-
herencia inicial de los leucocitos sobre las células endotelia-
les. La selectina P interacciona con proteínas de membrana
que poseen oligosacáridos del grupo LewisX sializado, así
como con otros ligandos no sializados.

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Los receptores de adhesión que pertenecen a esta superfa-
milia comprenden un grupo importante de glucoproteínas
de membrana que poseen regiones o dominios estructurales
semejantes a los de las inmunoglobulinas (fig. 20.17). A esta
superfamilia pertenecen moléculas con función y distribu-
ción celular muy diversa. Muchas de ellas se expresan en lin-
focitos e incluyen los receptores para el antígeno de los
linfocitos B y T (TCR), el complejo CD3 asociado a TCR, mo-
léculas HLA clases I y II, CD4, CD8, CD22 y CD28. Todas ellas
s-s-

Dominio
tipo
lectina

Regiones ricas
en cisteína

léculas que pertenecen a las diferentes familias de receptores de adhe-

sión.

otros estímulos. También está presente en los cuerpos de

Weibel-Palade de las células endoteliales y, al igual que ocu-
rre en plaquetas, se transloca rápidamente a la membrana
durante la activación endotelial. La selectina P participa en

están involucradas en la respuesta y el reconocimiento inmu-
nes.
La superfamilia de las inmunoglobulinas también incluye
múltiples moléculas de adhesión celular, como CD2, LFA-3
(CD58), ICAM-1 (CD54), ICAM-2, ICAM-3 (CD50), VCAM-1 y
CD31.
La molécula CD2 posee dos dominios de tipo inmunoglo-
bulina y se expresa en todos los linfocitos T y en la mayor
parte de las células NK. Cuando CD2 se une a su ligando
principal (LFA-3) cambia su conformación y envía señales
de activación celular. CD59 es también un ligando fisiológi-
co de CD2. LFA-3, que también posee dos dominios de tipo
inmunoglobulina, se expresa tanto en células de origen he-
matopoyético como no hematopoyético. Existen diversas iso-
formas de LFA-3 dependiendo de su tipo de anclaje a la
membrana, las cuales parecen tener una afinidad similar por
CD2. Los expresión de CD2 y LFA-3 aumenta durante la acti-
vación de los linfocitos T.
Tres miembros de la superfamilia de las inmunoglobuli-
nas, ICAM-1, 2 y 3, actúan como ligandos para la integrina
leucocitaria LFA-1. Estas tres moléculas contienen cinco, dos
y cinco dominios de tipo inmunoglobulina, respectivamente.
ICAM-1 es una molécula inducible en la superficie de las cé-
lulas endoteliales activadas, células epiteliales, macrófagos y
linfocitos activados. ICAM-2 se expresa de forma constitutiva
en el endotelio y en la mayoría de los leucocitos, mientras
que ICAM-3 se restringe a células de origen hematopoyético
(monocitos, linfocitos y neutrófilos). ICAM-3 participa en las
interacciones interleucocitarias que son esenciales en la ini-
ciación de la respuesta inmune.
VCAM-1 se expresa en células endoteliales activadas in
vivo e in vitro y sus principales ligandos son las integrinas
VLA-4 y α4β7. VCAM-1 participa en la adhesión de linfocitos,
monocitos y eosinófilos a endotelios activados. Dicha mo-
lécula de adhesión se caracteriza por la presencia de un nú-
mero variable de dominios tipo inmunoglobulina. La forma
predominante de VCAM-1 en el endotelio contiene siete do-
minios, pero también se han descrito formas con seis, ocho e
incluso una forma con tres dominios, específica de tejidos in-
flamados y anclada a la membrana por una unión de tipo
fosfatidilinositol.
Todas estas isoformas están codificadas por un gen único
y se generan por un mecanismo de ajuste o procesamiento
(splicing) alternativo del mRNA correspondiente. VCAM-1
también se expresa en células dendríticas, ciertos macrófa-
gos, sinoviocitos y en precursores de células de músculo es-
triado. Se ha encontrado que la interacción de VCAM-1 con
VLA-4 es esencial en la unión de leucocitos a endotelio, en la
respuesta inmune e inflamatoria, en la unión de precursores
hematopoyéticos a la estroma de médula ósea y en la dife-
renciación muscular.
Familia de las integrinas
Dentro de esta familia se incluyen receptores para compo-
nentes de la matriz extracelular y receptores implicados en la
adhesión intercelular que desempeñan un papel esencial en
la regulación de la adhesión y la migración celular.
El término integrina refleja la capacidad de dichas molécu-
las para conectar el medio extracelular con el medio intrace-
lular, generando señales en ambos sentidos. De este modo,
la interacción de las integrinas con sus ligandos transmite se-
ñales intracelulares que conducen a cambios en la morfolo-
gía celular y en la expresión de determinados genes e inclu-
so a la puesta en marcha de procesos de proliferación
celular. Por otra parte, el estado de activación celular puede
regular la actividad funcional de estos receptores, como la
afinidad de la unión a sus ligandos.
Desde el punto de vista de su estructura, las integrinas son
heterodímeros compuestos por dos cadenas polipeptídicas
de membrana, denominadas α y β, que están asociadas de
forma no covalente (fig. 20.17). El hecho de que una subuni-
INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
dad β pueda asociarse a subunidades α diferentes ha permi-
tido clasificar las integrinas en varias subfamilias: a) β1, que
comprende al heterodímero αvβ1 y a las moléculas VLA (very
late activation antigens), compuestas por una subunidad β1
común y una de nueve subunidades α diferentes (β1/α1-α9);
b) β2 o integrinas específicas leucocitarias, formadas por una
subunidad β2 común y una de tres subunidades α diferentes
(β2/αH, αm, αX); c) subfamilia β3 o citoadhesinas (β3/αIIb, αv),
y d) subfamilia β7, de expresión restringida a leucocitos
(β7/α4, αE). La descripción reciente de otras subunidades β
(β4-β8) llevará sin duda a nuevas clasificaciones (tabla 20.6).
En la actualidad, esta familia de receptores está constitui-
da por, al menos, 22 heterodímeros α-β diferentes. El sitio de
unión al ligando está formado por regiones de las cadenas α
y β, y la interacción receptor-ligando depende habitualmente
de la presencia de Ca2+ y Mg2+. La propiedad de asociarse
una cadena β a más de una cadena α diferente, y viceversa,
confiere a esta familia de receptores un mecanismo de gene-
ración de diversidad que permite interaccionar con múlti-
ples ligandos.
Las subunidades α son glucoproteínas transmembrana de
un tamaño variable de 120-180 kD, con una región extracelu-
lar en la que la porción N-terminal contiene siete dominios
homólogos de aproximadamente 60 aminoácidos. La por-
ción citoplasmática posee entre 15 y 35 residuos.
Las diferentes subunidades β son glucoproteínas trans-
membrana de 90-110 kD con dominios extracelulares, por-
ción citoplasmática y dominio intracelular. Algunos rasgos
estructurales destacables en las cadenas β son la presencia
de: a) regiones muy conservadas en la mitad del dominio ex-
tracelular, posiblemente implicadas en la interacción con el
ligando; b) cinco dominios ricos en cisteínas cercanos a la
zona de inserción con la membrana, y c) secuencias de fos-
forilación en tirosinas o en serinas/treoninas en las regiones
citoplasmáticas.
La región citoplasmática de las cadenas β interacciona
con componentes del citosqueleto y puede estar implicada
en la generación de señales intracelulares. En las cadenas α
y β opera un mecanismo de generación de diversidad mole-
cular mediante un ayuste (splicing) alternativo de sus mRNA
que da origen a isoformas que contienen dominios citoplas-
máticos distintos.
Distribución y función
Subfamilia β1. La cadena β1 común puede encontrarse aso-
ciada a 9 cadenas α diferentes. Con la excepción de los neu-
trófilos, todas las células del organismo expresan en su mem-
brana una o más integrinas β1 (tabla 20.6).
VLA-1 y VLA-2 son indetectables en los linfocitos B, linfoci-
tos T no activados y timocitos, pero se expresan en bajos ni-
veles en monocitos y linfocitos T activados. VLA-6 está ausen-
te en los linfocitos B y presente en los monocitos y existen
bajos niveles en timocitos y linfocitos T. Los receptores para
fibronectina VLA-3, VLA-4 y VLA-5 se expresan de forma va-
riable en los leucocitos. VLA-4 se expresa de forma homogé-
nea en los monocitos, timocitos y linfocitos B, y de modo he-
terogéneo en los linfocitos T. Algo similar ocurre con VLA-5,
cuya expresión no es uniforme en los linfocitos, presenta ni-
veles medios en monocitos y está prácticamente ausente en
timocitos y linfocitos B.
Los heterodímeros VLA funcionan como receptores de
componentes de la matriz extracelular. Este reconocimiento
es múltiple, de modo que la mayoría de las integrinas β1 pue-
den interaccionar con más de un ligando extracelular, y la
especificidad de la interacción receptor-ligando depende del
tipo celular que expresa la integrina. A modo de ejemplo, la
integrina VLA-2 puede actuar como receptor para laminina o
para colágeno en diferentes tipos celulares. Por otra parte,
un mismo componente de la matriz puede unirse a varias in-
tegrinas. Así, la laminina es un ligando para VLA-1, VLA-2,
VLA-3, VLA-6 y VLA-7; el colágeno para VLA-1, VLA-2, VLA-3,
y la fibronectina para VLA-3, VLA-4, VLA-5 y αvβ1.
2691
INMUNOLOGÍA

TABLA 20.6. Familia de receptores de adhesión: miembros, distribución celular y ligandos

Familia de receptores de adhesión celular Ligandos Distribución celular
Superfamilia de inmunoglobulinas
CD2 (T11) CD58 (LFA-3), CD59 Células T, NK
CD4 MHC-clase II Células T, monocitos
CD8 MHC-clase I Células T
CD28 B7/BB1 Células T
CD31 ND CE, monocitos
CD22 CD45RO Células G
ICAM-1,2,3 LFA-1 (CD11a/CD18) Amplia
VCAM-1 α4β1, α4β7 Amplia

Selectinas
Selectina L (LAM-1) GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1 Leucocitos
Selectina E (ELAM-1) sLex, sLea, CLA, CE
Selectina P (CD62) sLex + proteína CE, plaquetas

Integrinas
Subfamilia β1
α1β1 (VLA-1) COL, LM Amplia
α2β1 (VLA-2) COL, LM Amplia
α3β1 (VLA-3) COL, LM, FN Amplia
α4β1 (VLA-4) FN, VCAM-1 Leucocitos, Melan
α5β1 (VLA-5) FN Amplia
α6β1 (VLA-6) LM Plaquetas, granulocitos
α7β1 LM Melan
α8β1 ND Ep, neuronas, Melan
αvβ1 VN, FN Ep, neuronas
Subfamilia β2
αLβ2 (LFA-1 o CD11a/CD18) ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 Leucocitos
αMβ2 (Mac-1 o CD11b/CD18) ICAM-1, FG, C3bi, fX Células mieloides
αXβ2 (gp150,95 o CD11c/CD18) FG, C3bi Células mieloides, células B
Subfamilia β3
αIIbβ3 (gpIIb-IIIa) FG, vWF, VN Plaquetas
αVβ3 FG, vWF, VN, FN CE
Subfamilia β7
α4β7 (α4βP) MadCAM-1, FN, VCAM-1 LIE, células T y B activadas
αEβ7 (αIELβ7) ND LIE, linfomas T
Leucemias B
Otras integrinas
α6β4 LM Ep (hemidesmosomas)
αVβ5 VN Ep
αVβ6 FN Ep
αVβ8 ND ND
αVβu ND Fibroblastos
LRI ND Granulocitos

Otros receptores
CD44 Ácido hialurónico, FN, COL, dirigina de la mucosa Amplia
GlyCAM-1 Selectina L CEa
MadCAM-1 α4β7 , selectina L CEa
CE: célula endotelial; CEa: células endoteliales altas; COL: colágeno; Ep: células epiteliales; FG: fibrinógeno; FN: fibronectina; fX: factor X de la coagulación; LIE: lin-
focitos intraepiteliales; LM: laminina; Melan: células de melanoma; ND: no determinado; VN: vitronectina; vVW: factor de Von Willebrand. sLex y sLa: Lewisx y Lewisa
sializados.

La interacción de las diferentes integrinas β1 con proteínas
de la matriz puede realizarse compitiendo por el mismo sitio,
sitios que solapan, o bien sitios distintos. Esto último es lo
que sucede con la interacción de VLA-4 y VLA-5 con fibro-
nectina, o de VLA-1 y VLA-6 con laminina.
Determinadas integrinas β1, como es el caso de VLA-4,
pueden también actuar en interacciones intercelulares.
Como se ha expuesto previamente, VLA-4 se une a VCAM-1 y
participa así en la unión de linfocitos, monocitos y eosinófi-
los a células endoteliales activadas. VLA-4 también está im-
plicado en fenómenos de agregación leucocitaria, en la acti-
vidad citotóxica de los linfocitos T y en la diferenciación del
músculo esquelético.
Subfamilia β2. La expresión de las integrinas, LFA-1 (αLβ2),
Mac-1 (αMβ2) y p150,95 (αXβ2), que han sido codificadas
como los antígenos de diferenciación CD11a, CD11b y
CD11c/CD18 (tabla 20.6), está restringida a leucocitos. LFA-1
(CD11a/CD18) está presente en los linfocitos, células NK, mo-
nocitos y granulocitos. La expresión de Mac-1 (CD11b/CD18)
y p150,95 (CD11c/CD18) está más restringida a células de li-
naje mieloide y células NK, aunque ambas están también
presentes en ciertas leucemias B. Además, p150,95 puede en-
contrarse en células dendríticas, ciertas clonas de células T
citotóxicas y en linfocitos B activados.
LFA-1 participa en los fenómenos de citotoxicidad media-
da por linfocitos T y células NK, citotoxicidad dependiente
de anticuerpo mediada por macrófagos y granulocitos, y en
la respuesta proliferativa de los linfocitos T y B. En todas es-
tas funciones, LFA-1 interviene mediante su interacción con
al menos uno de sus tres ligandos celulares conocidos:
ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3, todos ellos miembros de la superfa-
milia de las inmunoglobulinas (tabla 20.6). Las interacciones
de LFA-1 con ICAM-1 e ICAM-2 en la superficie de las células
endoteliales pueden facilitar los procesos de extravasación
leucocitaria, mientras que la interacción de LFA-1 con ICAM-
3 y también ICAM-1 es importante en interacciones entre leu-
cocitos, como actividad citotóxica y cooperación T-T, T-B y
T-APC.
Las integrinas Mac-1 y p150,95 también intervienen en la
interacción de monocitos y granulocitos con el endotelio.
Mac-1 también puede interaccionar con el ligando ICAM-1 y

2692
participa en los fenómenos de agregación y quimiotaxis de
neutrófilos y monocitos. Mac-1 es también un receptor
de complemento (CR3) y participa en la fagocitosis de partí-
culas o agentes infecciosos opsonizados con C3bi. Mac-1 se
une al factor X de la coagulación y, al igual que p150,95, inter-
acciona con fibrinógeno.

Subfamilia β3. La integrina αIIbβ3 (gpIIb-IIIa) es la proteína

más abundante de la superficie plaquetaria y funciona como
receptor de fibrinógeno, aunque también puede unirse a fi-
bronectina, factor de Von Willebrand y trombospondina. Su
unión al fibrinógeno sólo ocurre tras la activación de las pla-
quetas y es responsable de la agregación plaquetaria.
El receptor de vitronectina (αvβ3) se expresa en las plaque-
tas y células endoteliales y en la mayoría de las células me-
senquimales. Además de unir vitronectina, puede interaccio-
nar con varios ligandos como fibrinógeno, trombospondina
y factor de Von Willebrand.
La subunidad αv puede encontrarse asociada de forma al-
ternativa con otras cadenas β diferentes, como β1, β3, β5, β6 y
β8, dando lugar a heterodímeros con funciones diferentes
y con capacidad para unir otros ligandos.

Subfamilia β7. Los dos miembros de esta familia, α4β7 y αEβ7,

se expresan selectivamente en leucocitos, en particular en
los linfocitos que se localizan en el tejido linfoide asociado a
mucosa intestinal. La integrina α4β7 se expresa en subpobla-
ciones de linfocitos T y en todos los linfocitos B de la sangre.
Dicha integrina dirige la migración de linfocitos a placas de
Peyer, donde interacciona con el ligando MadCAM-1 expre-
sado por endotelios de vénulas poscapilares (tabla 20.6).
α4β7 interacciona también con fibronectina y VCAM-1, los
dos ligandos conocidos de VLA-4 (α4β1).

Otras integrinas. En los últimos años se han descubierto

nuevas asociaciones αβ, que aumentan considerablemente
la diversidad molecular y funcional de las integrinas (tabla
20.6). Por ejemplo, la cadena β4 se asocia a α6, actúa como
receptor de laminina en células epiteliales y es un compo-
nente de los hemidesmosomas.

Regulación de la expresión y la función de las integrinas

Durante los procesos de activación y diferenciación leuco-
citarias se producen cambios en la biosíntesis y la expresión

Fig. 20.18. Distintos tipos de interac-

ción entre las integrinas y sus correspon-
dientes ligandos.
Leucocito

Linfocito

Plaqueta

Linfocito
gpII-IIIa
(αIIbβ3)
LFA-1
(αLβ2)

VLA-5
(α5β1)

α4β7
a INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

celular de las integrinas; de este modo, las células pueden

variar sus capacidades adherentes dependiendo de los nive-
les de expresión en el repertorio de integrinas. Las células
mieloides activadas aumentan considerablemente su conte-
nido de Mac-1 y p150,95 al efectuar una translocación y fu-
sión con la membrana plasmática de gránulos intracelulares
que contienen almacenadas estas integrinas. De forma análo-
ga, los linfocitos T activados expresan un mayor número de
moléculas LFA-1 y VLA-4, y en el curso de una activación
prolongada se induce la expresión de VLA-1 y VLA-2. Igual-
mente, las células T memoria expresan mayores niveles de
LFA-1, VLA-4, VLA-5 y VLA-6 que las células T que no han es-
tado en contacto con su antígeno correspondiente. Este he-
cho puede explicar los patrones diferentes de recirculación y
tráfico que presentan ambas subpoblaciones de linfocitos T,
así como las diferencias en su interacción con las proteínas
de matriz y con las células endoteliales.
Las células pueden también modular la afinidad de la inter-
acción de las integrinas con sus ligandos. Los procesos de
activación celular aumentan la afinidad de las integrinas,
como se ha demostrado en varias de las integrinas de las
subfamilias β1, β2 y β3. La naturaleza bioquímica de las reac-
ciones moleculares que regulan la afinidad de las integrinas
por sus ligandos aún no están claramente establecidas. Es
posible que la fosforilación de las regiones citoplasmáticas
de las cadenas β regule dicha actividad, así como la interac-
ción de las integrinas con componentes del citosqueleto (ta-
lina y α-actinina).
Por otra parte, la interacción de las integrinas β1 y β2 con
sus ligandos correspondientes proporciona señales acceso-
rias de activación a los linfocitos T. Por tanto, existe una co-
laboración sinérgica entre integrinas y el complejo TCR-CD3
que es importante para la regulación adecuada de la res-
puesta inmune. Las señales intracelulares que aparecen mo-
dificadas por la interacción de las integrinas con sus ligandos
incluyen los niveles de Ca2+ y de AMP cíclico y la actividad
del antiportador Na+/H+. En monocitos, la interacción de las
integrinas β1 con sus ligandos actúa como una señal primaria
que regula la expresión de diferentes genes, entre ellos los
de varias citocinas implicadas en la inflamación.
La activación de tirosincinasas también puede estar invo-
lucrada en las vías de señalización a través de integrinas. Se
han identificado varios sustratos de dichas enzimas en proteí-
nas del citosqueleto e, incluso, en otras tirosincinasas locali-
zadas en los contactos focales de adhesión celular.

Fibrinógeno
-S-S-
S-
S

S-
S-S

S
-S-S-
ICAM-2

Fibronectina

gpIIb-IIIa
(αIIbβ3)

MadCAM-1
Endotelio

Matriz
extracelular

Plaqueta

Célula
endotelial
alta

2693
INMUNOLOGÍA

B
Endotelio

Selectina P

Gly CAM-1

Selectina E

ICAM-1

ICAM-2

VCAM-1

Leucocito

Endotelio
s-s

s-s

s-s
s-s

s-s

s-s
s-s

s-s

Diriginas y otros receptores de adhesión

s-s

s-s
s-s

Contacto
s-s

aleatorio
s-s s-s

Activación
endotelial

Aquí se incluyen glucoproteínas de membrana que inter-

vienen en la migración selectiva de leucocitos a los órganos
linfoides. Las proteínas del grupo de CD44 son los constitu-
yentes más importantes de esta familia, que también com-
prende otras moléculas de adhesión que, debido a su estruc-
tura, pertenecen a otras familias de receptores ya descritas,
como la selectina L, las integrinas de la subfamilia β7 e inclu-
so las integrinas LFA-1 y VLA-4.
El receptor CD44 se expresa en la mayoría de las células, par-
ticipa en la interacción de los leucocitos con el endotelio y ac-
túa como un receptor para el ácido hialurónico. Existe una gran
cantidad de formas diferentes de CD44 (isoformas) y algunas de
éstas son utilizadas por leucocitos en estados determinados
de activación y también por tumores con gran capacidad de
producir metástasis. Se ha establecido una asociación entre la
expresión de algunas de estas isoformas de CD44 y la capaci-
dad de producir metástasis por parte de determinados tumores.

2694
a
Selectinas
Diriginas

Rodamiento

Activación
de leucocito

Medidores solubles
de inflamación
LFA-1

VLA-4
(α4β1)
Leucocito

sLex-proteína

Selectina L

CLA

Unión firme

Quimiotaxis
Fig. 20.19. A. Moléculas de adhesión
(receptores-ligandos) que participan en la
interacción entre un leucocito y una célu-
la endotelial. B. Modelo cooperativo que
muestra las diferentes etapas en el proce-
so de extravasación leucocitaria y la parti-
cipación de los diferentes receptores de
adhesión.

Integrinas

Extravasación

Colágeno
Interacción con
matriz extracelular

Las diriginas son moléculas de adhesión que se expresan

en las células endoteliales altas de los tejidos linfoides. Las
diriginas GlyCAM-1 y MadCAM-1 son proteínas con un grado
muy alto de glucosilación que actúan como ligandos para la
selectina L y la integrina α4β7, respectivamente. MadCAM-1 se
expresa en las células endoteliales de las vénulas del tejido
linfoide asociado a mucosas y contiene en su estructura do-
minios tipo inmunoglobulina, por lo que podría considerarse
un miembro de esa superfamilia.
La figura 20.18 ilustra los diferentes modos de interaccio-
nar de las moléculas de adhesión celular con sus diferentes
ligandos.

Moléculas de adhesión y enfermedad

En el proceso inflamatorio, distintos receptores de adhe-
sión participan de un modo cooperativo en las diferentes eta-
pas de la interacción de los leucocitos con el endotelio y con

otras células (fig. 20.19). Así, las diriginas y las selectinas son
responsables de la interacción inicial o rodamiento de los
leucocitos sobre las células endoteliales. Esta primera inter-
acción, junto con diferentes mediadores solubles de inflama-
ción, desencadena la etapa siguiente en la que intervienen
otras moléculas de adhesión. En esta segunda etapa, las inte-
grinas LFA-1 y VLA-4 se unen a ligandos de la superfamilia de
las inmunoglobulinas (ICAM-1,2 y VCAM-1) y este fenómeno
es responsable de la adhesión firme de los leucocitos al en-
dotelio. La extravasación de estos leucocitos y su posterior
migración hacia el tejido inflamado depende de la interac-
ción de diferentes integrinas β1 con proteínas de la matriz ex-
tracelular.
Para llevar a cabo su migración, los leucocitos mononu-
cleares (linfocitos y monocitos) emplean un repertorio de
integrinas diferentes a los leucocitos polimorfonucleares.
Así, los linfocitos y monocitos pueden utilizar tanto la vía
de adhesión VLA-4/VCAM-1 como la vía LFA-1/ICAM-1,2
para unirse a los endotelios, mientras que los neutrófilos se
unen a través de las integrinas de la subfamilia β2 (LFA-1 y
Mac-1/ICAM-1). El papel de las integrinas β2 en la respuesta
inflamatoria está dramáticamente ilustrado en los pacientes
que presentan una deficiencia congénita de la expresión de
las integrinas leucocitarias de la subfamilia β2. Este síndro-
me de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) es poco
frecuente y se hereda de un modo autosómico recesivo.
Los pacientes con LAD presentan un cuadro clínico carac-
terizado por infecciones graves y recurrentes debidas a bac-
terias extracelulares, retraso en la caída del cordón umbili-
cal y ausencia de formación de pus. En los casos graves, los
pacientes mueren a los pocos años de vida. Los leucocitos
de los pacientes con LAD grave carecen por completo de
integrinas β2, lo que incapacita fundamentalmente a los
neutrófilos y monocitos para generar fenómenos inflamato-
rios. El defecto genético de la LAD consiste en mutaciones
heterogéneas que alteran la expresión o la estructura de la
subunidad β2 común. El importante papel de las selectinas
en la adhesión leucocitaria resulta evidente en los pacien-
tes con deficiencia congénita de la expresión de oligosacá-
ridos del grupo Lewisx sializado, los cuales forman parte de
los ligandos de las selectinas E y P. Estos pacientes presen-
tan también un defecto importante en la quimiotaxis y la
adhesión leucocitaria, así como infecciones recurrentes y
grupo sanguíneo Bombay (hh). Se ha propuesto denominar
a este defecto LAD tipo 2.
La importancia de las moléculas de adhesión en la fun-
ción plaquetaria se hace también evidente cuando ocurren
defectos funcionales de las integrinas expresadas por estas
células. Se ha descrito que la ausencia de VLA-2 en las pla-
quetas impide la agregación de éstas en respuesta a coláge-
no. Asimismo, defectos de la expresión o estructura de la in-
tegrina αIIb/β3 son los responsables de la pobre función
plaquetaria observada en la trombastenia de Glanzmann. No
se ha determinado con precisión el papel exacto de las mo-
léculas de adhesión en la patogenia de los estados trombofí-
licos. Sin embargo, es necesario recordar que la agregación
de plaquetas, así como la unión de éstas a fibrinógeno y su
adherencia a leucocitos, son fenómenos dependientes de di-
versas moléculas de adhesión.
El fenómeno de metástasis implica la migración de células
tumorales a través de la matriz extracelular, su paso a la cir-
culación y su posterior extravasación. En todos los pasos an-
teriores están también implicadas moléculas de adhesión ce-
lular. El nivel de expresión por ciertas células tumorales de
INTEGRINAS Y OTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
algunas isoformas de CD44 o de otras moléculas de adhesión
(ICAM-1, VLA-2, VLA-4) se ha correlacionado con la capaci-
dad de estas células para unirse a endotelio y producir me-
tástasis.
Las moléculas de adhesión celular participan también en
la patogenia de múltiples enfermedades infecciosas. Así, al-
gunas de estas moléculas actúan como receptores de agen-
tes infecciosos intracelulares. Tales son los casos de CD4
(HIV), VLA-2 (ecovirus I), ICAM-1 (rinovirus, Plasmodium fal-
ciparum), VLA-5 (Yersinia sp) y Mac-1 (Bordetella pertussis,
Leishmania sp). Por otra parte, la lesión tisular que ocurre en
diversas enfermedades infecciosas (meningitis, hepatitis víri-
ca, sepsis por bacterias gramnegativas) es consecuencia de
fenómenos inflamatorios que son dependientes de molécu-
las de adhesión celular.
Moléculas de adhesión y terapia
Las deficiencias congénitas de moléculas de adhesión,
como el caso de pacientes con LAD, pueden tratarse en la
actualidad con trasplante de médula ósea. En el futuro, la te-
rapia génica puede ser la mejor opción.
Los fenómenos inflamatorios, al ser dependientes de mo-
léculas de adhesión, pueden, en teoría, ser eliminados con
antagonistas de estas moléculas. De acuerdo con lo anterior,
diversos modelos experimentales han indicado que anticuer-
pos monoclonales contra integrinas presentes en leucocitos
(VLA-4, subunidad β2 o CD18) o contra sus ligandos expresa-
dos en el endotelio (VCAM-1, ICAM-1) son capaces de preve-
nir o disminuir significativamente el fenómeno inflamatorio.
Estos hallazgos corresponden tanto a procesos autoinmunes
como a rechazo de injertos y procesos infecciosos. En la ac-
tualidad, se están llevando a cabo diversos protocolos de te-
rapia antiadhesión en el hombre con anticuerpos monoclo-
nales. La terapia dirigida contra moléculas de adhesión
celular, con anticuerpos, péptidos sintéticos o ligandos solu-
bles podrá ser de utilidad en enfermedades inflamatorias, in-
fecciosas y tumorales, así como en estados trombofílicos.
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2695
 Antígenos. Reconocimiento del antígeno
por los anticuerpos y los linfocitos T
D. Jaraquemada y T. Gallart
Antigenicidad, inmunogenicidad, epítopos
y haptenos
La antigenicidad de una molécula se refiere a que su es-
tructura posee partes –denominadas determinantes antigéni-
cos o epítopos– capaces de unirse específicamente al sitio
de unión de los anticuerpos o de fijarse a las moléculas del
complejo principal de los histocompatibilidad (MHC) de for-
ma que sean reconocidas por el sitio de unión del receptor
de los linfocitos T (TCR). La inmunogenicidad se refiere a la
capacidad de inducir la respuesta inmune. Una molécula in-
munogénica (o inmunógeno) implica necesariamente que
es antigénica, pero una molécula antigénica (o antígeno)
puede no ser inmunogénica ya que la inducción de una res-
puesta inmune, por ejemplo de anticuerpos, implica comple-
jas interacciones entre linfocitos T colaboradores, células
presentadoras de antígenos (APC) y linfocitos B, lo que de-
pende de muchos otros factores aparte del reconocimiento
del antígeno por las Ig de membrana (mIg) de linfocitos B.
Así, componentes orgánicos muy simples o péptidos muy pe-
queños pueden ser reconocidos como antígenos por las mIg
de ciertas clonas de linfocitos B y por los anticuerpos una
vez producidos, pero carecen de inmunogenicidad por sí
mismos. Este tipo de antígenos se denominan haptenos y
para convertirse en inmunogénicos deben unirse a una pro-
teína portadora o “portador” (véase más adelante).
Una molécula será tanto más antigénica e inmunogénica
para el sistema inmune de un individuo determinado cuanto
más distinta sea su composición con respecto a las sustan-
cias presentes en el individuo y especie al que éste pertenez-
ca. Ello se debe a que normalmente las clonas linfocitarias
reactivas con los componentes propios (autoantígenos) son
eliminadas físicamente (deleción clonal) o funcionalmente
(anergia clonal) (véase Tolerancia).
Cuanto más compleja y de mayor peso molecular sea la
estructura molecular de un antígeno, mayor será su capaci-
dad de ser inmunogénico. Así, las proteínas son las sustan-
cias más inmunogénicas, los hidratos de carbono lo son me-
nos y los lípidos muy poco.
Epítopos reconocidos por los anticuerpos
La respuesta de anticuerpos contra una proteína requiere
la cooperación de linfocitos T CD4+ específicos de epítopos
de la misma molécula distintos de los epítopos reconocidos
por los linfocitos B (antígenos dependientes de los linfocitos
T). Cuanto mayor y más compleja sea una proteína, mayor
será su inmunogenicidad, dado que mayor es el número de
epítopos reconocibles por los linfocitos B y los linfocitos T
colaboradores. En una misma proteína hay muchos más epí-
topos reconocibles por los anticuerpos (los circulantes y
los que actúan como receptor del antígeno de los linfoci-
tos B) que por los linfocitos T colaboradores. Un hapteno
puede equipararse a un epítopo individual y por ello debe
añadírsele un “portador” proteico que pueda ser reconocido
por linfocitos T CD4+ para que ayuden a los B a producir an-
ticuerpos contra el hapteno.
El sistema experimental hapteno-portador, ideado por
LANDSTEINER en los años treinta, sirvió para determinar la ex-
quisita especificidad de los anticuerpos y es todavía vigente
para investigar los factores que gobiernan la inducción de la
2696
respuesta inmune de anticuerpos T (véase Respuesta de anti-
cuerpos). Por otro lado, tiene gran importancia práctica, por
cuanto el principio hapteno-portador se usa para obtener an-
ticuerpos contra sustancias de gran interés biológico sin ca-
pacidad inmunogénica, como ciertas hormonas, metabolitos
y fármacos. Tiene también interés clínico, puesto que sustan-
cias simples (como medicamentos) que por sí mismas care-
cen de inmunogenicidad se pueden convertir en inmunogé-
nicas si, al ponerse en contacto con el organismo, se unen a
proteínas propias, pudiendo inducir una respuesta que sea
causa de lesiones (véanse Lesiones por reacciones de hiper-
sensibilidad retardada, e inmediata, Lesiones por inmuno-
complejos y Reacciones alérgicas a los medicamentos).
Los estudios sobre los epítopos reconocidos por los linfo-
citos B y T de un mismo antígeno proteico tienen grandes im-
plicaciones clínicas prácticas para el diseño de vacunas efi-
caces, para comprender por qué aparecen las enfermedades
autoinmunes o la alergia atópica e intentar diseñar inmuno-
terapias para estas enfermedades.
Los epítopos reconocidos por los linfocitos B en un antíge-
no proteico pueden ser secuenciales o conformacionales se-
gún que sea más importante la presencia de determinados
aminoácidos en la secuencia primaria o la conformación
tridimensional de la proteína, respectivamente. Es más fre-
cuente que los anticuerpos reconozcan epítopos conforma-
cionales, en cuyo caso los anticuerpos dejan de reaccionar
cuando el antígeno está desnaturalizado y fragmentado. De
todas formas se pueden obtener anticuerpos contra cual-
quier péptido sintético lineal, y estos anticuerpos son capa-
ces en muchos casos de unirse a la proteína nativa.
Especificidad y reactividad cruzada.
Anticuerpos poliespecíficos
La especificidad de un anticuerpo para su epítopo presen-
te en una molécula antigénica determinada, depende del
grado de complementariedad con que encaje el epítopo en
el interior del sitio de unión del anticuerpo. Si dos sustancias
distintas contienen partes o regiones idénticas o muy simila-
res, los anticuerpos policlonales (obtenidos en un animal
por inmunización) contra una de ellas pueden reaccionar
también con la otra, si bien más débilmente; ello se debe a
que entre la población de anticuerpos hay algunos que reco-
nocen epítopos localizados en la región compartida por am-
bas sustancias. Es el fenómeno clásicamente denominado de
reactividad cruzada. Un anticuerpo monoclonal (AcMo)
contra un antígeno complejo, como una proteína, reconoce
un único epítopo en dicha proteína; si este epítopo concreto
se halla también en otra proteína muy distinta de la primera,
el AcMo reaccionará también contra ella.
Los anticuerpos pueden ser extraordinariamente específi-
cos de un epítopo determinado; así, es posible distinguir va-
riaciones sólo en un grupo químico (p. ej., que un aminoáci-
do esté, o no, fosforilado) o en la posición espacial de dicho
grupo o su configuración óptica. Sin embargo, desde que ha
sido posible obtener con gran facilidad AcMo, se ha observa-
do, tanto en el sistema murino como humano, que muchos
anticuerpos del repertorio normal preinmune (animales sin
ningún contacto con antígenos) son poliespecíficos o polirre-
activos, capaces de reaccionar con distintas sustancias sin
aparente relación estructural entre ellas (es decir, no se trata
de una reactividad cruzada convencional por similitud par-
cial de los antígenos, sino de una propiedad del sitio de
 ANTÍGENOS. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS ANTICUERPOS Y LOS LINFOCITOS T
unión). Estos anticuerpos poliespecíficos son sobre todo de
clase IgM, codificados por genes de las regiones V no muta-
dos, y son principalmente expresados por los linfocitos B
CD5+. Los antígenos a los que se unen incluyen autoantíge-
nos, como DNA de una sola hebra, Fc de la IgG (actividad
factor reumatoide), proteínas del citosqueleto y antígenos
exógenos microbianos. Debido a su tendencia a reaccionar
con autoantígenos, y dada su presencia en los individuos
normales sin ninguna relación con una inmunización delibe-
rada con un antígeno, se los denomina también autoanticuer-
pos naturales. La base molecular de su polirreactividad no
está aclarada, ni tampoco se conoce cuál es su significado fi-
siológico, ni su relación con la generación de autoanticuer-
pos patogénicos monoespecíficos que aparecen en las enfer-
medades autoinmunes.
Afinidad y avidez de los anticuerpos
La afinidad de un anticuerpo es la fuerza con que su sitio
de unión se une a su epítopo correspondiente y está determi-
nada por el grado de complementariedad y las fuerzas de
atracción que se establecen entre la superficie del sitio de
unión y la del epítopo. En la reacción antígeno-anticuerpo
(Ag-Ac) sólo intervienen enlaces no covalentes y, por tanto,
se trata de una reacción reversible, que puede ser analizada
termodinámicamente:
Ka
→ Ag-Ac
Ag + Ac ←
Kd
donde Ka y Kd son, respectivamente, las constantes de asocia-
ción y disociación. Aplicando la ley de acción de masas se
obtiene la constante de equilibrio, KA, que es una medida de
la afinidad:
Ka [Ag-Ac]1
KA = =
Kd [Ag]·[Ac]
donde [Ag-Ac] es la concentración de antígeno unido, [Ag]
la de antígeno libre y [Ac] la de anticuerpo libre. En situa-
ción de equilibrio, se cumplirá que la mitad de los sitios de
unión estarán unidos al antígeno, por lo que [Ac] = [AgAc]
y, por tanto:
122
KA =
[Ag]
Lo cual significa que cuanto mayor sea la afinidad de un
anticuerpo, menor será la concentración de antígeno nece-
saria para que éste se una a la mitad de los sitios de unión
del anticuerpo. La afinidad de los anticuerpos tiene grandes
implicaciones fisiopatológicas, puesto que determina la efi-
cacia de la reacción Ag-Ac y, por tanto, la presentación de
las distintas funciones efectoras de los anticuerpos tras su
unión al antígeno. La respuesta inmune normal se caracteri-
za por el aumento de la afinidad de los anticuerpos IgG du-
rante la respuesta secundaria, y en ciertas enfermedades au-
toinmunes las lesiones causadas por los autoanticuerpos
dependen más de la afinidad que del título.
En términos químicos estrictos, la medida de la afinidad
sólo es aplicable cuando se dispone de fragmentos Fab de
un AcMo y del epítopo individual al que se une (p. ej., un
hapteno). En condiciones normales los anticuerpos son una
población heterogénea de anticuerpos divalentes (IgG) o de-
cavalentes (IgM) con distintos grados de afinidad por el antí-
geno, y éste es multivalente (múltiples epítopos). En este
caso se habla de avidez o afinidad funcional, la cual es mu-
cho mayor que la suma de la afinidad de los distintos sitios
de unión de los anticuerpos, porque la mayor valencia incre-
menta la fuerza de unión. Desde un punto de vista fisiopato-
lógico es probable que la avidez sea mucho más relevante
que la afinidad. Se han desarrollado métodos de enzimoin-
munoanálisis (ELISA) con el antígeno unido a la fase sólida
para detectar la afinidad funcional o avidez de estas pobla-
ciones de anticuerpos, averiguando la concentración de antí-
geno soluble necesaria para causar una inhibición del 50%
de la unión del anticuerpo al antígeno inmovilizado.
Reconocimiento del antígeno por las células T
Identificar los epítopos reconocidos por los linfocitos T es
mucho más complejo que analizar los reconocidos por anti-
cuerpos. Los linfocitos T no reconocen proteínas en solución
sino sólo fragmentos peptídicos pequeños, producto de la
degradación del antígeno en el interior de la APC o célula
diana, unidos a moléculas del MHC en su sitio (ranura o hen-
didura) de unión al antígeno. Se trata, pues, de una inter-
acción trimolecular entre dos células: por un lado, el TCR
(receptor de antígeno) presente en la membrana de los linfo-
citos T y, por otro, el péptido antigénico unido a las molécu-
las de MHC en la membrana de las APC. Esta interacción es
un proceso controlado genéticamente: los linfocitos T sólo
reconocen el antígeno presentado por un alelo de MHC com-
partido entre la célula respondedora y la presentadora. Es el
fenómeno de la restricción por el MHC del reconocimiento del
antígeno por las células T, originalmente descrito a partir de
los experimentos de ZINKERNAGEL y DOHERTY (1974) en la res-
puesta de células T citotóxicas al virus de la coriomeningitis
linfocitaria (LCV), restringida por MHC de clase I. Más tarde
se comprobó que el reconocimiento del antígeno por los lin-
focitos T colaboradores estaba restringido por las moléculas
MHC de clase II.
Para analizar la especificidad de las células T se requiere
obtener células T estimuladas por el antígeno por cultivo ce-
lular in vitro y su crecimiento continuo con interleucina 2 (IL-
2) y siguiente clonación. Analizar su reactividad específica
con el antígeno implica probar su de citotoxicidad (linfocitos
T citotóxicos) con las células diana portadoras en su mem-
brana del antígeno, o su respuesta proliferativa y producción
de IL-2 o IL-4 frente a antígenos proteicos (linfocitos T CD4+
colaboradores) en presencia de APC. Este tipo de estudios y
el uso de antígenos completos o de péptidos sintéticos corres-
pondientes a partes distintas del antígeno que podían sustituir
a éste, permitió la interpretación molecular del fenómeno de
la restricción por el MHC de la especificidad de las células T.
Esto se logró primero para las células T colaboradoras, com-
probándose que, para reconocer un antígeno proteico exóge-
no, éste debía ser internalizado por las APC y “procesado” en
su interior, es decir, degradado en péptidos, que luego se
unen a las moléculas MHC de clase II y son presentados a las
células T. Estudios semejantes para células T citotóxicas con-
tra virus de la gripe restringidas por las moléculas MHC de cla-
se I demostraron que dichas células tampoco reconocen el
antígeno original sino fragmentos de éste unidos a las molé-
culas MHC de clase I. En 1987, al lograrse analizar un cristal
de una molécula HLA de clase I, se pudo demostrar que las
moléculas MHC poseen en sus partes polimórficas una “cavi-
dad o ranura”, que se halla ocupada por material correspon-
diente a péptidos inmunogénicos reconocidos por las células
T. Más tarde se ha podido demostrar que las moléculas MHC
de clase II también poseen dicha ranura.
Características de los péptidos antigénicos presentados
por las moléculas MHC de clases I y II
El uso de péptidos sintéticos ha servido para identificar los
epítopos reconocidos por células T en una gran variedad de
antígenos, ya sean proteínas exógenas purificadas (incluidos
los alergenos), antígenos intracelulares, como proteínas víri-
cas, o autoantígenos, como proteína básica de la mielina.
Los epítopos se identifican por análisis sistemático de la reac-
tividad de clonas de células T frente a varios péptidos sola-
pados que abarcan la molécula antigénica completa. Estos
estudios indicaron que los epítopos reconocidos por las célu-
2697
INMUNOLOGÍA
MHCA de clase I
Péptido
Cavidad Bolsillo
de unión Molécula de clase I específico
al péptido de alelo
Péptidos predominantemente derivados
de proteínas citosólicas
MHCA de clase II
Péptido
Posición
12-25
Posición
1 MHC de clase II están especializadas en la presentación de
Molécula de clase II Bolsillo
específico
Cavidad de alelo
de unión
al péptido
Péptidos predominantemente derivados de proteínas
que se hallan en el compartimiento endolisosómico
Fig. 20.20. Unión de péptidos antigénicos a las moléculas MHC de
clase I y clase II para ser reconocidos por las células T.
las T eran péptidos lineales de 9-18 aminoácidos, y sobre es-
tos datos se efectuaron análisis comparativos de secuencia y
se establecieron métodos predictivos de la estructura de los
péptidos que se unen a las moléculas MHC para ser recono-
cidos por las células T, basándose en la premisa de que, para
unirse a dichas moléculas, debían tener unos motivos estruc-
turales comunes. Ninguno de estos métodos ha resultado su-
ficientemente exacto, y recientemente se han empleado mé-
todos informativos más poderosos. Además, en lugar de
estudiar un péptido antigénico exógeno artificial que se une
a las moléculas MHC, se ha usado la estrategia inversa, es de-
cir, analizar los péptidos antigénicos naturales unidos a la
“cavidad o ranura” de las moléculas MHC. Dichos péptidos
naturales se obtienen por elución ácida y luego son secuen-
ciados, para lo que recientemente se ha puesto en marcha la
microsecuenciación por espectrometría de masas en tán-
dem, una técnica de gran poder informativo. El conjunto de
datos disponibles permite las siguientes generalizaciones:
1. Los epítopos naturales unidos a las moléculas MHC de
clase I reconocidos por los linfocitos T citotóxicos (CD8+):
a) son secuencias lineales de 8-9 aminoácidos; b) son especí-
ficos de alelo, es decir, la serie de péptidos que se une a
cada alelo tiene características estructurales homogéneas;
c) pueden proceder de cualquier proteína endógena sinteti-
zada por la propia célula, principalmente de proteínas del ci-
tosol, y d) los motivos estructurales específicos de alelo se
basan en la homogeneidad de las posiciones extremas (2 y 9
en general) que se unen a los bolsillos laterales de la cavidad
de unión a péptido de cada alelo. En casos de péptidos más
largos (10 aminoácidos, como en HLA-B27) los extremos si-
guen estando fijos, quedando la parte central del péptido ar-
queada hacia fuera, expuesta para su reconocimiento por el
TCR (fig. 20.20).
2698
2. Los epítopos naturales unidos a las moléculas MHC de
clase II, reconocidos por el TCR de los linfocitos T colabora-
dores (CD4+): a) son más largos que los asociados al MHC de
clase I, puesto que tienen 10-25 aminoácidos; b) no muestran
una homogeneidad específica de alelo tan clara; c) los moti-
vos estructurales específicos de alelo corresponden a regio-
nes centrales o core, las cuales presentan 2-3 posiciones de
anclaje, mientras que los extremos quedan libres y “sueltos”,
permitiendo longitudes diversas, y d) los péptidos unidos a
moléculas de clase II proceden principalmente de proteínas
endógenas que han entrado en la célula por endocitosis o
bien de proteínas exógenas que en su vía biosintética pue-
den pasar por un compartimiento endolisosómico.
Este tipo de estudios tiene gran importancia para el diseño
de vacunas sintéticas eficaces, para identificar autoantígenos
en enfermedades autoinmunes y diseñar posibles protocolos
de inmunoterapia, así como para conocer mejor la respuesta
a los alergenos de los pacientes con alergia atópica.
Biología del procesamiento y presentación del antígeno
por las moléculas MHC de clases II y I
Las moléculas MHC de clases II y I muestran una diferente
especialización para presentar el antígeno según la proce-
dencia intracelular o extracelular de éste. Las moléculas
antígenos extracelulares (cualquier antígeno proteico exóge-
no) que entren en la célula presentadora por endocitosis o
fagocitosis, mientras que las de clase I están especializadas
en la presentación de antígenos procedentes de proteínas ci-
tosólicas sintetizadas por la propia célula (como una proteí-
na vírica en una célula infectada). Ello está condicionado
por las distintas vías biosintéticas seguidas por las moléculas
MHC de clases II y I (fig. 20.21).
Las cadenas pesadas (α) y ligeras (β2-microglobulina, β2µ)
que forman las moléculas de clase I se sintetizan en el retículo
endoplásmico, donde se ensamblan, formando un heterodí-
mero físicamente inestable a temperatura fisiológica. La pre-
sencia de péptidos antigénicos de 8-10 aminoácidos es esen-
cial para la formación de heterodímeros α-β2µ estables.
Durante este proceso, la cadena α se asocia dentro del re-
tículo endoplásmico a una molécula de 88 kD (calnexina), de
la que se disocia al unirse al péptido. Otras proteínas acceso-
rias aún poco conocidas pueden asociarse a la cadena α du-
rante el ensamblaje. Una vez formado, el heterodímero estable
(α-β2µ-péptido) sigue el proceso de exocitosis común a las
moléculas de membrana, es decir, del retículo endoplásmico
son transportadas al aparato de Golgi y, desde éste, pasan a la
membrana plasmática a través de un sistema vesicular.
Los péptidos que se unen a las moléculas MHC de clase I
en el retículo endoplásmico proceden generalmente de pro-
teínas citosólicas o nucleares que se han degradado en el ci-
tosol. Los péptidos producidos como consecuencia de esta
degradación son transportados a la luz del retículo endoplás-
mico mediante un transporte activo dependiente del ATP lle-
vado a cabo por unas proteínas transportadoras de péptidos
(TAP, del inglés transporters associated with antigen presenta-
tion), consistentes en dos subunidades (TAP-1 y TAP-2) an-
cladas a la membrana que forman un heterodímero. Median-
te el estudio de mutantes deficientes en expresión de MHC
de clase I y en presentación de antígeno, se han localizado
los genes que codifican estas proteínas dentro de la región
de los genes del MHC de clase II. Se han descrito péptidos
procedentes de las secuencias señales que pueden unirse al
MHC de forma independiente de la TAP, probablemente tras
degradación proteica dentro del retículo endoplásmico.
Otros genes dentro de la región de clase II del MHC, LMP2 y
LMP7, que codifican subunidades de un complejo de protea-
sas citosólico denominado proteasoma, pueden estar involu-
crados en la producción de péptidos citosólicos que van a
ser transportados al retículo endoplásmico.
Las cadenas α y β que forman el heterodímero de las molé-
culas MHC de clase II también se sintetizan en el retículo en-
 ANTÍGENOS. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO POR LOS ANTICUERPOS Y LOS LINFOCITOS T
Antígeno
exógeno
MHC
de clase I
Antígeno TAP
endógeno MHC
de clase I
Fig. 20.21. Vías de procesamiento y presentación del antígeno por las moléculas MHC de clase I y clase II a las células T. TAP: proteína trans-
portadora de péptidos; Ii: cadena invariante asociada a las moléculas MHC de clase II (CD74).
doplásmico. Dentro de éste se asocian a una tercera cadena
polipeptídica, la cadena invariante (li), formando un trímero
α-β-li. Dicha asociación impide a la molécula de clase II unir-
se a un péptido dentro del retículo endoplásmico. Además, la
cadena invariante dirige el transporte de las moléculas MHC
de clase II a través del aparato de Golgi a un compartimiento
de la vía endolisosómica, aún no totalmente definido, donde
se separa por proteólisis, dejando dímeros α-β libres para unir
péptidos procedentes de la degradación proteolítica de antí-
genos que han entrado en la vía endocítica.
Los péptidos antigénicos que se unen a las moléculas
MHC de clase II proceden, en su mayor parte, de proteínas
extracelulares que entran en la célula por endocitosis. La
unión del péptido y las moléculas MHC de clase II en los en-
dolisosomas es independiente de la TAP pero parece reque-
rir una función codificada también dentro de la región de
clase II del MHC, que aún no se ha definido. La presentación
de proteínas citosólicas a través de moléculas MHC ha sido
demostrada y es también independiente de la TAP y sensible
a agentes lisosomotrópicos como la cloroquina, lo cual su-
giere que la unión al MHC de clase II de los péptidos proce-
dentes de proteínas endógenas también se lleva a cabo en
un compartimiento de la vía endocítica. En células en repo-
so se ha demostrado que los ligandos naturales de las molé-
culas de clase II proceden mayoritariamente de proteínas ci-
tosólicas que pueden entrar en la vía endolisosomal.
Superantígenos
Se trata de sustancias capaces de estimular una respuesta
proliferativa de una gran proporción de clonas distintas de
células T (3-30%), semejando la estimulación por lectinas mi-
togénicas como la fitohemaglutinina. El número de linfocitos
T específicos de un antígeno convencional es muy bajo (me-
nos de 1/10.000), por lo que la respuesta proliferativa in vitro
suele ser indetectable. Los superantígenos no necesitan ser
Ví
ae
nd
oli
so
só
mi
ca
MHC de clase II
Ii
?
Trans Golgi
Antígeno
Golgi endógeno
Lisosoma
Retículo endoplásmico
MHC de clase II
+ Ii
procesados, y su punto de unión a las moléculas MHC de cla-
se II no se produce en la “ranura” de las zonas polimórficas
sino en otras adyacentes, por lo que su reconocimiento por
las células T no presenta restricción por el haplotipo MHC.
En lo que concierne al TCR, no se unen en la conjunción for-
mada por las regiones Vα-Vβ, como ocurre con los antígenos
convencionales, sino sólo en determinados elementos Vβ.
Dado que el número de dichos elementos es limitado, y uno
de ellos puede ser usado por muchas clonas distintas, todas
aquellas que expresan la región Vβ a la que se una el super-
antígeno se verán estimuladas por éste. En el ratón hay supe-
rantígenos endógenos (retrovirus del tumor mamario muri-
no). Los exógenos corresponden a toxinas y otros productos
microbianos, como las enterotoxinas estafilocócicas y toxina
del shock tóxico estafilocócico, o las exotoxinas estreptocó-
cicas. Los cuadros clínicos causados por dichas toxinas,
como el shock tóxico por estafilococos y por estreptococos,
se deben a su capacidad de ser superantígenos de las células
T, las cuales liberan múltiples citocinas que son las que po-
nen en marcha, de forma directa o indirecta, la reacción
inflamatoria sistémica responsable del cuadro clínico. En la
actualidad existe gran interés por los superantígenos micro-
bianos como agentes potencialmente implicados en el desen-
cadenamiento de ciertas enfermedades autoinmunes.
Bibliografía especial
BIJLMAKERS MJ, PLOEGH HL. Putting together an MHC class I molecule.
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2699
 Complemento
S. Rodríguez de Córdoba y F. Vivanco Martínez

Concepto. Se denomina complemento a un complejo siste-

ma multiproteico con más de 30 componentes, en su mayo- Activadores Activadores
Vía clásica Vía alternativa
ría proteínas plasmáticas, cuyas funciones principales son la
defensa frente a la infección por microrganismos y la elimi-
nación del torrente sanguíneo de los complejos antígeno-an- C4 C3
ticuerpo (Ag-Ac) (inmunocomplejos) circulantes. El comple-
mento es uno de los mecanismos efectores más importantes C1q(r2s2) C1q(r2s2) C3(H2O),Bd C3(H2O),B
de la respuesta inmune natural. Cuando una partícula extra-
ña (o microrganismo) se introduce en el organismo, normal- C4b C3b D
mente provoca la activación del complemento. El resultado
de su activación y posterior amplificación es que se deposi- C2 B
tan grandes cantidades de algunos componentes del comple-
mento sobre las partículas responsables de la activación, lo C4b,2 C3 C3b,B
que determina su destrucción (lisis) si se trata de un organis-
mo celular y/o su eliminación por la células del sistema fago- C2b Ba D
cítico. Dicha activación se puede conseguir por dos vías dife-
rentes, denominadas clásica y alternativa. La clásica se inicia C4b,2a C3b,Bb
generalmente por la unión de anticuerpos al antígeno, es de-
cir, por la formación de complejos Ag-Ac, mientras que la al- C3a
ternativa constituye una vía de activación independiente del
reconocimiento del agente activador por anticuerpos, repre- C3b
sentando pues, un elemento de la inmunidad innata que no
requiere el desarrollo de una respuesta específica. Ambas C3b-C4b,2a C3b-C3b,Bb
vías están organizadas de manera que, tras su activación,
funcionan como sistemas de amplificación en cascada. Su C5
característica principal es la formación de una enzima, la C3-
convertasa, capaz de activar el C3, que es el componente C5b
mayoritario y más importante del sistema del complemento
(fig. 20.22). C6 C7
Un sistema efector tan poderoso como el complemento re-
quiere una regulación bien precisa, pues, de lo contrario, su C8 C9
activación podría resultar peligrosa para el propio organis-
mo. Dicha regulación está encaminada a garantizar la efecti- C5b-9
vidad de la activación del complemento contra agentes ex- MAC
traños y, a la vez, proteger a las células del huésped del daño
accidental que tal activación podría causarles. Fig. 20.22. Esquema de las vías de activación del complemento.
Los componentes en negrita son enzimas activas. Las flechas de trazo
doble corresponden a roturas enzimáticas.
Mecanismos de activación del complemento
Vía clásica
El C4b, a diferencia del C4 nativo, posee un sitio de unión
La vía clásica la forman los componentes C1, C4, C2 y C3 para el C2. Éste, unido al C4b, es escindido por el C1s a C2b y
(tabla 20.7). El C1 es la molécula responsable de la activación C2a, formándose la C3-convertasa de la vía clásica C4b,2a,
de la vía clásica. Ello depende de su interacción con los inmu- con el centro catalítico en C2a y con especificidad para C3.
nocomplejos o agregados que contienen IgG o IgM. También La C3-convertasa es una enzima lábil (disminuye un 3% cada
puede activarse, en ausencia de anticuerpos, por muchos ti- segundo), pero consigue activar numerosas moléculas de
pos de bacterias, virus y células infectadas por ellos, lípido A, C3, liberando un péptido de 74 aminoácidos o C3a, que es
lipopolisacáridos y enzimas lisosomales. una potente anafilatoxina. Al igual que el C4b, el fragmento
El C1 está compuesto por una molécula de unión, C1q, y mayor, C3b, es capaz de unirse covalentemente a las molé-
las proenzimas C1r y C1s. El C1q posee seis regiones globula- culas de su entorno. Algunas moléculas de C3b se unen de
res que interaccionan con las moléculas de anticuerpo en modo covalente al C4b, que estaba unido al activador, for-
los agregados Ag-Ac. De esta manera, el C1q reconoce antí- mándose complejos covalentes activador-C3b-C4b,2a. Este
genos densamente cargados de IgG y no es activado de for- complejo es la denominada C5-convertasa (fig. 20.22). Los dí-
ma inespecífica por la IgG monomérica circulante. meros covalentes C4b-C3b poseen alta afinidad por C5. Allí
El hecho fundamental en la activación del C1 es la conver- unido, la hidrólisis proteolítica de C5 por esta convertasa pro-
sión de las proenzimas C1r y C1s a proteasas activas. El C1 duce una nueva anafilatoxina, C5a, de gran potencia biológi-
activado es capaz de activar al C4 y al C2 por proteólisis limi- ca, y un fragmento mayor, C5b, que es el iniciador de la fase
tada. La molécula de C4 es activada liberando un pequeño lítica (véase más adelante).
fragmento, C4a, que es una de las anafilatoxinas del comple-
mento. El fragmento C4b posee un grupo tioéster muy reacti-
vo que le permite unirse covalentemente a las moléculas de
Vía alternativa
su entorno. Aunque el proceso de unión de C4 es muy inefi- La vía alternativa está formada por los componentes C3,
caz (sólo el 5% del C4 disponible queda unido), este es un factor B y factor D, y por las proteínas reguladoras factores H
paso de amplificación, pues cada molécula de C1s consigue e I y properdina (tabla 20.7). Esta vía constituye un sistema
dejar unidas más de 30-40 moléculas de C4b. de reconocimiento de sustancias extrañas que no requiere

2700
 COMPLEMENTO

enorme amplificación de la activación, depositándose gran

TABLA 20.7. Proteínas del sistema del complemento número de moléculas de C3b.
Componente Peso molecular Cromosoma Concentración El C3b se une indiscriminadamente a todas las partículas y
(kD) (µg/mL) células, incluyendo las propias; sin embargo, la vía alternati-
va se activa de forma específica sobre determinados sustra-
Vía clásica
tos. Esto se consigue gracias a un conjunto de proteínas regu-
C1q 460 1 80
ladoras (tabla 20.7) que inactivan selectivamente el C3b
C1r 83 12 50
sobre las células propias, pero no sobre los gérmenes patóge-
C1s 83 12 50
nos u otros activadores. Son sustancias activadoras de la vía
C4 205 6 600
alternativa todas aquellas que impiden que las proteínas re-
C2 102 6 20
guladoras actúen sobre el C3b fijado. En otras palabras, los
C3 185 19 1.300
activadores permiten la formación de la C3-convertasa esta-
Vía alternativa ble C3b,Bb,P sobre ellos. Entre los activadores típicos de la
Factor D 24 – 1 vía alternativa se incluyen bacterias grampositivas y gramne-
Factor B 92 6 210 gativas, hongos, virus, células infectadas, algunas líneas celu-
C3 185 19 1.300 lares tumorales, tripanosomas, hematíes de pacientes con he-
moglobinuria paroxística nocturna, inmunocomplejos, polen
MAC y otros. La activación de la vía alternativa produce la unión
C5 190 9 70 covalente de gran cantidad de moléculas de C3b sobre el ac-
C6 120 5 64 tivador, lo que permite su fagocitosis y el inicio de la activa-
C7 110 5 56 ción de la fase lítica.
C8 150 1 (α1β) 9 (8) 55 Entre las moléculas de C3b generadas por la C3-converta-
C9 71 5 59 sa, algunas se unen al C3b de la propia enzima formando dí-
meros covalentes C3b-C3b, que dan lugar a la C3/C5-conver-
Reguladores tasa, activador-C3b-C3b,Bb. Los dímeros covalentes C3b-C3b
C1-inhibidor 110 11 200 son aceptores de alta afinidad para C5, que así unido es aho-
C4BP 500 1 (α1β) 250 ra escindido a C5a y C5b, como ocurría en la vía clásica. La
Factor H 150 1 480 rotura de C5 es el último paso de naturaleza enzimática (pro-
Factor I 88 4 35 teolítica) que ocurre durante la activación.
Anafilatoxina inactiva 310 – 35
Proteína S 83 – 505
Properdina 220 X 20 Regulación de la activación
En sentido estricto, el complemento no es un sistema que
Proteínas de membrana
deba ser activado, pues ambas vías están activadas constan-
CR1 (CD35) 250-160 1
temente, in vivo, aunque con baja intensidad. Los activa-
CR2 (CD21) 145 1
dores simplemente aceleran o disparan la activación, su-
MCP (CD46) 45-70 1
perando el riguroso control del conjunto de las proteínas
DAF (CD55) 70 1
reguladoras presentes en plasma y en la membrana de diver-
CR3 (CD11b/CD18) 165 (α) 16
sos tipos celulares (tabla 20.7).
95 (β) 21
La activación del complejo C1 se halla bajo el control del
CR4gp150,95
C1-inhibidor (C1-Inh), que interacciona reversiblemente con
(CD11c/CD18) 150 (α) –
el C1 no activado y así impide la activación espontánea de la
95 (β) 21
proenzima C1r. Además, el C1-Inh se une covalentemente
C3a/C4aR 95 –
con las formas activadas (proteasas) de C1r y C1s, bloquean-
C5aR ≈ 45 –
do su centro activo y formando complejos C1-Inh-C1r-C1s-C1-
HRF (C8bp) 65 –
Inh que se separan de C1q. La determinación clínica de estos
C1qR ≈ 65 –
complejos es un indicador útil de la activación de la vía clá-
CD59 (protectina) 20 –
sica. El efecto inhibidor del C1-Inh es habitualmente supera-
MAC: complejo de ataque a la membrana. do por los activadores de la vía clásica y, en particular, por
los complejos Ag-Ac.
Las actividades espasmogénicas y mediadoras de procesos
anticuerpos. El proceso de activación se basa en las caracte- inflamatorios de las anafilatoxinas C3a, C4a y C5a son rápida-
rísticas estructurales especiales de C3. mente controladas en sangre por la carboxipeptidasa N, que
Fisiológicamente, un pequeño porcentaje de moléculas elimina la arginina (Arg) carboxiterminal de estos fragmen-
nativas de C3, sin necesidad de activación, hidroliza de ma- tos. Esta arginina es esencial para la actividad de C3a y C4a,
nera espontánea su enlace tioéster, lo que genera moléculas pero la C5a, exenta de arginina terminal, mantiene todavía
de C3i [también denominadas C3(H2O)]. El C3i es capaz de una considerable actividad quimiotáctica. La determinación
combinarse con el factor B, el cual, así unido, es escindido cuantitativa de anafilatoxinas en plasma, por radioinmuno-
por el factor D a Bb, produciéndose el complejo C3(H2O), Bb análisis (RIA) o por enzimoinmunoanálisis (ELISA), es ac-
o C3-convertasa de iniciación (fig. 20.22). El centro catalítico tualmente un método excelente para evaluar la activación
está en Bb. La formación de esta enzima en fase fluida es el del complemento.
comienzo de toda activación de la vía alternativa. La C3-con- La regulación de las C3/C5-convertasas por el factor I es el
vertasa inicial es capaz de hidrolizar C3 a C3b, que se unirá punto central del control de la activación. En presencia de
de forma constante, aunque en muy baja extensión, a toda cofactores séricos específicos (el factor H o la C4BP), el fac-
célula, inmunocomplejo o partícula. Una vez fijado el C3b, tor I hidroliza C3b o C4b, determinando la pérdida de funcio-
se le une el factor B, que será nuevamente activado por el nes biológicas de ambas moléculas y, en particular, la de for-
factor D a Bb, formándose una C3-convertasa más estable mar las convertasas. En el control de las C3-convertasas
(C3b,Bb), capaz de producir gran número de moléculas de participan también proteínas presentes en las membranas ce-
C3b. La properdina tiene capacidad de unirse a esta enzima, lulares (tabla 20.7). Entre ellas destacan CR1 (CD35), CR2
formándose la convertasa C3b,Bb,P que posee una vida me- (CD21) y la proteína cofactor de membrana (MCP, CD46),
dia mucho mayor. Como el producto de esta enzima es de que son proteínas integrales típicas, y el factor acelerador de
nuevo C3b, se van a formar nuevas moléculas de enzima al la descomposición (DAF, CD55) que está anclado a la mem-
asociarse a nuevas moléculas de factor B. El resultado es una brana por una estructura glucofosfolipídica. CR1 tiene una

2701
INMUNOLOGÍA

función que engloba las de C4BP y factor H. Posee capaci-
dad de reconocer ambos, C3b y C4b, acelera la velocidad de
disociación de ambas C3/C5-convertasas y actúa como co-
factor del factor I en la inactivación de C3b y C4b. Además,
CR1 participa en el transporte y la eliminación de los inmu-
nocomplejos circulantes.
CR2 se encuentra predominantemente en linfocitos B y es
capaz de unir C3d,g, que se comporta como un modulador
del crecimiento de las células B. El significado funcional de
este hecho parece relacionarse con la inducción de la forma-
ción de anticuerpos, pero es un tema no establecido definiti-
vamente.
El DAF (CD55) y la MCP (CD46) son dos proteínas que ac-
túan como reguladores intrínsecos de la activación del com-
plemento sobre la propia célula en la que están presentes,
evitando la formación de la C3-convertasa sobre la membra-
na. Su importancia como proteínas “protectoras” se refleja en
que ambas, MCP y DAF, se expresan sobre la mayoría de las
células del organismo. La presencia de MCP y DAF permite
explicar por qué las células propias no son dañadas durante
la activación continua de bajo nivel de la vía alternativa. En
partículas o microrganismos extraños que no poseen estos
reguladores, la vía alternativa es amplificada rápidamente, y
el agente extraño, eliminado.
brana formando estructuras que la debilitan y la vuelven per-
meable a solutos de pequeño tamaño y agua. Si el número
de agregados de C5b-C8 es grande, puede provocar la lisis
celular. El complejo C5b-C8 es un receptor para C9, que de-
termina su inserción en la membrana y su polimerización.
Esta polimerización del C9 unido a C5b-C8 favorece la agre-
gación de complejos C5b-C8 y amplifica las lesiones que pro-
duce. El resultado final es la formación de un canal o poro
transmembrana que permite el libre intercambio de agua y
provoca la lisis de la célula afectada. El tamaño de los poros
formados es muy heterogéneo dependiendo de la densidad
de C5b-C8, del tipo de célula, de la disponibilidad de C9, etc.
El ensamblaje del MAC se halla bajo el control de inhi-
bidores plasmáticos y de inhibidores presentes en las mem-
branas. Los inhibidores solubles, como la proteína S (vitro-
nectina), uniéndose a los complejos C5b-C7, evitan la lisis
accidental de células próximas al lugar de activación. Ade-
más, impiden un gasto inútil de C9. Los inhibidores de mem-
brana, como el factor de restricción homólogo (HRF o C8bp)
o la protectina (CD59), protegen a la célula sobre la que se
encuentran, al interferir en la inserción de C8 y de C9. Am-
bos inhibidores de membrana protegen de la lisis sólo si las
proteínas del complemento que está activándose pertenecen
a la misma especie (fenómeno de la restricción homóloga).

Fase lítica. Ensamblaje del complejo de ataque Genética del complemento

a la membrana
La fase lítica comienza con la rotura del C5, catalizada por
las C5-convertasas, en los fragmentos C5a y C5b, siendo este
último el núcleo del ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana (MAC). El C5b asociado a la membrana a través
de los dímeros C3b-C3b o C4b-C3b, actúa de receptor de C6.
Una vez incorporado éste, el complejo C5b-C6 permanece
unido débilmente a C3b hasta el momento en que se in-
corpora C7. En este momento el complejo trimolecular
C5b,C6,C7 se vuelve anfifílico, generándose un sitio hidrófo-
bo en la molécula de C7 que le permite anclarse fuertemente
en la bicapa lipídica. Allí, el complejo C5b,C6,C7 se agrega
formando oligómeros de distinto contenido. La siguiente
molécula que se incorpora al MAC es C8. El complejo
C5b,C6,C7,C8(C5b-C8) tiende a agregarse dentro de la mem-
Déficit de complemento
En el hombre se han descrito casos de déficit del comple-
to para casi todos los componentes del complemento (tabla
20.8). Normalmente estos individuos padecen infecciones
frecuentes y/o enfermedades asociadas a inmunocomplejos.
Los déficit se transmiten con carácter autosómico recesivo,
es decir, los individuos afectos son homocigotos para este
defecto. Los individuos heterocigotos son fáciles de identifi-
car porque su suero contienen aproximadamente la mitad
de los niveles normales del componente en cuestión. La úni-
ca excepción a este modelo es el déficit de C1-Inh, que se he-
reda según un modelo autosómico dominante. En general, la
situación clínica de los pacientes con déficit genéticos del

Tabla 20.8. Deficiencias de complemento

o
Componente N. de casos Sintomatología y comentarios
Vía clásica
C1q > 10 Enfermedades por inmunocomplejos, infecciones repetidas
C1r < 10 LES, glomerulonefritis, infecciones repetidas
C1s < 10 LES
C4A Frecuente (10%) Enfermedades por inmunocomplejos, infecciones repetidas
C4B Frecuente (10%) Infecciones repetidas
C2 > 50 LES. Más del 90% asintomáticos
Vía alternativa
Factor D < 10 Infecciones repetidas de vías respiratorias
Properdina < 10 Meningitis
C3 > 10 Infecciones repetidas, enfermedades por inmunocomplejos
Vía lítica
C5 > 10 Infecciones repetidas por Neisseria, LES
C6 > 10 Infecciones repetidas por Neisseria, LES
C7 > 10 Infecciones repetidas por Neisseria, LES
C8 > 10 Infecciones repetidas por Neisseria, LES
C9 Común en Japón Asintomáticos
Reguladores
C1-inhibidor Muy común (> 500) Angioedema hereditario. LES. Determina niveles bajos de C2 y C4
Factor I < 10 Infecciones repetidas. Determina valores bajos de C3 y factor B
Factor H Raro Meningitis
CR1 No genético. Problemas asociados a inmunocomplejos
CR3 > 10 Infecciones repetidas. Se acompaña de déficit de LFA-1 y gp150,95
DAF No genético. Hemoglobinuria paroxística nocturna
LES: lupus eritematoso sistémico; DAF: factor acelerador de la descomposición.

2702

complemento refleja el papel biológico y la importancia de
los distintos componentes in vivo. Sorprendentemente, algu-
nos individuos toleran los déficit del complemento mucho
mejor que otros, incluso hasta el punto de que no es extraño
encontrar individuos clínicamente normales entre los porta-
dores de déficit de componentes del complemento.
La vía clásica es necesaria para mantener los inmunocom-
plejos en solución y facilitar su eliminación. De hecho, la
manifestación más común en los déficit de los componentes
de la vía clásica es la presencia de enfermedades asociadas
a inmunocomplejos. La importancia de la vía alternativa
como mecanismo inespecífico de defensa del organismo
contra la infección por microrganismos se refleja en el carác-
ter excepcional de los déficit de estos componentes. No exis-
te ningún individuo con déficit de factor B y sólo se conoce
uno con déficit parcial de factor D. El déficit de properdina
se hereda de forma recesiva ligado al cromosoma X, por lo
que sólo ocurre en varones. Su mayor complicación clínica
la constituyen las infecciones frecuentes.
Los déficit en la fase lítica provocan infecciones recurren-
tes por Neisseria, seguramente por la capacidad de este
microrganismo para sobrevivir al sistema inmunitario como
parásito intracelular en los macrófagos. El C9 parecería inne-
cesario, ya que todos los portadores de déficit completo de
C9 son aparentemente normales.
Los déficit de los componentes reguladores son raros y lle-
van al consumo de los componentes del complemento. En
los déficit que determinan consumo de C3 los pacientes su-
fren infecciones bacterianas repetidas por ausencia de opso-
nización.
Hay dos situaciones patológicas, la glomerulonefritis me-
sangiocapilar y la lipodistrofia parcial, en las que existe una
gran estabilización de las C3-convertasas, debido a que se
producen anticuerpos frente a los componentes activados de
estas convertasas. Tales autoanticuerpos o factores nefríticos
suelen ser de clase IgG. La estabilización de las C3-converta-
sas produce un consumo continuado de C3, por lo que estos
pacientes poseen niveles muy bajos de C3.
El déficit de C1-Inh se asocia a angioedema hereditario. Su
cuadro clínico, con ataques repetidos de edema agudo, se
debe al papel del C1-Inh como inactivador no sólo del C1
sino también de proteasas de los sistemas de la calicreína, la
coagulación y la fibrinólisis. La ausencia de C1-Inh lleva a
la activación continua de C1, que hidroliza a C2 y C4, cuyos
valores son muy bajos en los pacientes afectados. El déficit
de tipo I (85% de los casos) se caracteriza porque el nivel de
C1-Inh medido inmunoquímicamente y funcionalmente es
sólo un 15-30% del valor normal. Los individuos afectados ex-
presan un alelo normalmente y el otro contiene una muta-
ción que impide la expresión de la proteína en plasma. En el
tipo II (15% de los casos) el nivel C1-Inh detectado por méto-
dos inmunoquímicos es normal o elevado, pero la actividad
funcional está reducida a un 15-30% de la normal. Los indivi-
duos afectados poseen un alelo normal y el otro presenta
una mutación que produce la expresión de una proteína no
funcional. Además del déficit genético del C1-Inh, se ha des-
crito la existencia de déficit adquirido de C1-Inh. Este último
se asocia a la presencia de enfermedades proliferativas de
linfocitos B y se cree que está causado por anticuerpos anti-
idiotipo que determinan el consumo, no sólo del C1-Inh, sino
también de C1q. La determinación de los valores de C1q en
suero permite diferenciar ambas situaciones. La administra-
ción de danazol estimula la síntesis hepática del inhibidor.
Los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna
sufren lisis de sus hematíes por la carencia de DAF, HRF y
CD59. Estas proteínas utilizan un anclaje glucolipídico para
mantenerse sobre la membrana de la célula, donde, como
ya se ha indicado, desempeñan un papel protector de la ac-
ción inespecífica del complemento. Los déficit de DAF y
HRF no son hereditarios ni se limitan a estas proteínas. Ade-
más, no afectan a todas las células del organismo. El origen
de las células afectadas está, aparentemente, en una pobla-
ción clonal de células hematopoyéticas que son defectuosas
COMPLEMENTO
en los mecanismos responsables de la biosíntesis del anclaje
glucolipídico.
El déficit genético de CR3 (CD11b/CD18) se acompaña
siempre del déficit de otras dos proteínas de membrana,
p150,95 y LFA-1. El defecto se debe a la ausencia de la cade-
na β, la cual es compartida por estas tres moléculas, y que es
necesaria para la expresión de estas proteínas en la membra-
na. Estos pacientes sufren infecciones por estafilococos y
pseudomonas y mueren en los primeros años, por lo que son
candidatos al trasplante de médula ósea (véase Deficiencia
de adhesión leucocitaria en Hematología e Inmunodeficien-
cias).
Los niveles de CR1 en la superficie de los hematíes están
controlados genéticamente. Los individuos que padecen lu-
pus eritematoso sistémico, SIDA o lepra lepromatosa presen-
tan niveles muy bajos de CR1 en sus hematíes por un proce-
so adquirido como consecuencia de la propia enfermedad.
La determinación de los niveles de CR1 es un buen índice
para el seguimiento de estos enfermos.
Organización genética
Cada componente del complemento (o subunidad en el
caso de C1q, C8 o C4BP) está codificado por un solo locus
autosómico donde la expresión de los alelos es codominan-
te. El C4, sin embargo, está codificado por más de un locus.
En el hombre se han descrito polimorfismos genéticos para
todos los componentes del complemento estudiados. Nor-
malmente una población contiene una variante común, una
o dos variantes menos frecuentes y varias variantes raras. Las
frecuencias de las variantes cambian a menudo de una raza
(o población) a otra. Con la excepción de los genes nulos,
las variantes polimórficas descritas no determinan diferen-
cias funcionales notables.
La localización cromosómica de la mayoría de los genes
que codifican componentes del complemento es conocida
(tabla 20.7). Además, el estudio de la organización de los ge-
nes del complemento ha mostrado que algunos se reúnen en
agrupamientos o grupos de ligamiento. Este es el caso de C2,
C4 y factor B localizados dentro del complejo principal de
histocompatibilidad (genes MHC de clase III) y de MCP, CR1,
CR2, DAF, C4BP y factor H (sistema regulador de la activa-
ción del complemento o RCA). Estos agrupamientos se han
encontrado en todas las especies estudiadas.
Los genes de C2 y factor B son únicos, mientras que exis-
ten al menos dos genes, C4A y C4B, que codifican C4. Parece
claro que el C2 y el factor B, lo mismo que el C4A y el C4B, se
han originado por duplicación génica. Su gran similitud, es-
tructural y funcional, así lo refleja. La frecuencia en el hom-
bre de genes nulos para C4A y C4B es particularmente eleva-
da, por lo que no es difícil encontrar haplotipos que no
expresen C4 o que sólo expresan el producto de uno solo de
los dos loci. Los genes de clase III codifican componentes del
complemento que participan en la formación de las C3-con-
vertasas. Es muy interesante que el otro gran agrupamiento
de genes del complemento, el sistema RCA, codifique para
componentes del complemento que regulan la actividad de
estas C3-convertasas.
El sistema RCA está localizado en el brazo largo del cro-
mosoma 1. Todos los genes del sistema RCA codifican proteí-
nas relacionadas estructuralmente, que actúan como pro-
teínas reguladoras. Cada una de éstas se halla organizada en
unidades de 60 aminoácidos (denominadas SCR, short con-
sensus repeat) que se repiten a lo largo de la totalidad, o casi
la totalidad, de la cadena polipeptídica. Algunos componen-
tes del RCA, como el CR1, tienen hasta 32 de estos dominios
SCR. Se han encontrado SCR en otras proteínas no codifica-
das en el RCA. Algunas de ellas son componentes del com-
plemento, como C2, factor B, C1r y C1s. En estos casos, sin
embargo, los SCR siempre representan una parte menor de la
estructura total de la proteína. Desde el punto de vista fun-
cional, la presencia de SCR se asoció inicialmente con la ca-
pacidad de interaccionar con C3b o C4b, por lo que al con-
2703
INMUNOLOGÍA
junto de las proteínas organizadas a partir de SCR se lo deno-
minó superfamilia de las proteínas copuladoras de C3b/C4b,
(C3b/C4b binding proteins). Hoy en día se considera que los
SCR son sólo un dominio estructural, muy estable en cuanto
a su conformación, que se utiliza para multitud de funciones,
de un modo análogo a la unidad estructural básica que ca-
racteriza a los anticuerpos (dominio de inmunoglobulina).
Eliminación de los inmunocomplejos
circulantes
En el curso de las respuestas inmunes la interacción de los
antígenos con los anticuerpos produce la formación de agre-
gados Ag-Ac (inmunocomplejos). In vitro estos agregados
precipitarían, pero in vivo el complemento impide que esto
ocurra. La incorporación de componentes del complemento
en los agregados impide la formación de agregados grandes
e insolubles, en un proceso denominado inhibición de la in-
munoprecipitación. Si por alguna razón patológica los inmu-
nocomplejos llegan a precipitar, como a veces ocurre, en
particular en el riñón o en los pulmones, el complemento es
capaz de solubilizar los complejos precipitados, disgregándo-
los y produciendo una intensa reacción inflamatoria. El com-
ponente fundamental responsable de estos fenómenos es el
C3b que, al unirse covalentemente a los anticuerpos que for-
man el inmunocomplejo, los mantiene solubles por un me-
canismo desconocido.
El C3b sobre los inmunocomplejos es reconocido por el
receptor CR1 presente en la superficie de varios tipos celula-
res sanguíneos (fundamentalmente hematíes y polimorfonu-
cleares). La captación de inmunocomplejos mediada por
CR1 es llevada a cabo principalmente por los hematíes, debi-
do a que el CR1 sobre estas células representa más del 90%
del CR1 presente en las células sanguíneas. Además, el CR1
se distribuye sobre la membrana del hematíe en agrupacio-
nes, lo que facilita su interacción con el C3b, y no en forma
de monómeros dispersos como ocurre sobre los polimorfo-
nucleares. Estudios in vivo han mostrado que durante el paso
de los hematíes por el hígado o el bazo, los inmunocomple-
jos en su superficie son transferidos específicamente a célu-
las del sistema mononuclear fagocítico en estos órganos, que
se encargan de su eliminación.
La importancia del sistema del complemento en la elimi-
nación de los inmunocomplejos circulantes se refleja en la
elevada frecuencia con que los déficit de componentes ini-
ciales del complemento se asocian a enfermedades debidas
o mediadas por inmunocomplejos circulantes. La presencia
de un complemento intacto y funcional es, de hecho, un sis-
tema de protección frente a posibles procesos autoinmunes.
Respuesta inflamatoria: las anafilatoxinas
La activación del complemento es un mecanismo muy po-
tente para iniciar y amplificar los procesos inflamatorios. Los
productos de activación del complemento promueven la
quimiotaxis y la activación de leucocitos. Las anafilatoxinas
C3a, C4a y C5a estimulan la quimiotaxis de neutrófilos y la
desgranulación de basófilos y mastocitos, con la consiguien-
te liberación de histamina y leucotrienos. Como consecuen-
cia se produce la contracción del músculo liso, un notable
incremento de la permeabilidad vascular y la migración de
neutrófilos y monocitos al lugar de la activación. La denomi-
nación de anafilatoxina no se corresponde con las activida-
des antes descritas para C3a, C4a y C5a, que deberían consi-
derarse factores espasmogénicos.
El C5a es el factor más potente, ya que es 100 veces más
activo que el C3a y 1.000 veces más que el C4a o C5adesArg.
El C5a es extremadamente potente al actuar sobre los neutró-
filos, produciendo su quimiotaxis, aumento de adherencia y
desgranulación. La unión de C5a a los receptores produce
2704
un gran aumento en la expresión de proteínas de adhesión
sobre la membrana celular. Además, se moviliza el ácido ara-
quidónico, que es metabolizado a prostaglandinas y leuco-
trienos, particularmente LTB4, y se liberan interleucina 1, fac-
tor de necrosis tumoral y otras citocinas que actúan a su vez
sobre diversos tipos celulares.
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos
se produce una notable producción de anafilatoxinas, con
las consiguientes secuelas clínicas. El contacto del plasma
con las membranas de los hemodializadores produce la acti-
vación de la vía alternativa, que es más o menos acusada se-
gún la naturaleza química de la membrana. La activación y
la consiguiente producción de C3a y C5a se acompaña de
una granulocitopenia transitoria durante los primeros minu-
tos de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos,
se producen durante la derivación cardiopulmonar, en la
cual se produce un notable secuestro vascular de leucocitos,
en particular en los pulmones. En este caso, además de la ac-
tivación de la vía alternativa al comienzo del proceso, se pro-
duce la activación de la vía clásica, como consecuencia de
la perfusión de protamina al final de la intervención para
neutralizar la actividad anticoagulante de la heparina. Los
complejos protamina-heparina se comportan como comple-
jos Ag-Ac y activan eficazmente la vía clásica. La determina-
ción de los valores de C3a y C4a en estos pacientes tiene, al
parecer, un valor pronóstico en la evolución postinterven-
ción.
Defensa frente a la infección por bacterias,
virus y parásitos
Una gran variedad de bacterias gramnegativas son lisadas
por el complemento a través de la vía clásica o alternativa,
en ausencia de anticuerpos. El componente responsable es
el lipopolisacárido (LPS) y algunas proteínas de la pared
bacteriana (porinas). Los componentes del MAC afectan sólo
la capa más externa de las bacterias gramnegativas, pero fa-
cilitan la entrada de la lisozima, produciéndose la lisis. Las
cápsulas de polisacáridos de las que se recubren algunas
bacterias gramnegativas las impermeabiliza frente a la ac-
ción lítica del complemento.
Las bacterias grampositivas son mucho más resistentes al
complemento que las negativas. El gran grosor de la capa de
peptidoglicano y los polisacáridos capsulares, presentes en
muchas de las cepas más patógenas, las protegen de la ac-
ción lítica del complemento. Sin embargo, muchas cepas
son opsonizadas por C3b y C4b y son así ávidamente fagoci-
tadas. Los neumococos pueden activar la vía clásica en pre-
sencia de la proteína C reactiva (PCR) porque los complejos
entre el polisacárido C del neumococo y la PCR se compor-
tan como complejos Ag-Ac, probablemente debido a la simi-
litud estructural de la PCR con los anticuerpos IgG.
El papel del complemento en la defensa frente a los virus
no se limita a las fases en las que existen partículas víricas li-
bres, sino que también participa en la eliminación de células
infectadas por virus. En muchos casos la activación del com-
plemento por virus es dependiente de la unión previa de los
anticuerpos y ocurre, por tanto, por la vía clásica. La repeti-
ción de motivos antigénicos en las envolturas víricas facilita
el agrupamiento de moléculas de anticuerpo y, por consi-
guiente, la activación. Los virus recubiertos de membranas
son normalmente lisados por acción del MAC, mientras que
aquellos cuya cubierta más externa es el cápside, son opso-
nizados y fagocitados. En algunos casos, los receptores de
complemento sobre las células son usados por los virus para
propagar la infección. Por ejemplo, el CR2, cuyo ligando espe-
cífico es C3d,g, es también el receptor del virus de Epstein-
Barr, en linfocitos B. Un fenómeno similar ocurre con el recep-
tor CR3 sobre los macrófagos y algunos flavivirus. De manera
análoga, los componentes del complemento depositados en
el virus HIV-1 aumentan su capacidad infectiva en células con
receptores CR1, CR2 y CR3 (macrófagos y linfocitos).

Las células infectadas por virus también activan el comple-
mento en presencia de anticuerpos específicos frente a las
proteínas víricas expresadas en la superficie celular. Además,
células infectadas con el virus de la parotiditis, el Sendai, el
sincitial respiratorio y los herpesvirus, así como células infec-
tadas por el virus de Epstein-Barr, activan directamente el
complemento en ausencia de anticuerpos.
Algunos parásitos son capaces de activar la vía alternativa.
Sin embargo, sólo en algunos casos la activación resulta be-
neficiosa para el huésped. El complemento impide, por
ejemplo, la diseminación de Entamoeba histolytica o de
Leishmania tropica, pero facilita la entrada de Babesia
y Leishmania donovani en el interior celular, a través de los
receptores CR1 y CR3, que reconocen C3b e iC3b deposita-
dos sobre el parásito.
Inmunoterapia con proteínas reguladoras
Muy recientemente se han utilizado con éxito, en anima-
les, tratamientos con proteínas reguladoras recombinantes,
como CR1 y DAF. Estas moléculas, solubles, expresan las
mismas funciones que cuando están en la membrana y son
capaces de reducir de forma muy significativa el tamaño del
infarto, en ratas a las que previamente se les ha inducido una
isquemia miocárdica, o la reacción inflamatoria dependiente
del complemento inducida por inyección de inmunocom-
Sistema HLA
J. Vives Puiggròs
Concepto. El sistema HLA constituye el sistema principal de
histocompatibilidad humano. Está compuesto por una serie
de proteínas de membrana que se hallan codificadas por ge-
nes situados en una región cercana al centrómero en el bra-
zo corto del cromosoma 6 (fig. 20.33 A). Su función en el sis-
tema inmunitario consiste en combinarse con péptidos que
han sido procesados por las células presentadoras de antíge-
nos (APC), formando un complejo que puede ser reconoci-
do por las células T. Los antígenos de histocompatibilidad no
sólo tienen esta función, sino que también son imprescindi-
bles para la cooperación celular. Dos células no pueden co-
laborar para llevar a término una respuesta inmune eficaz si
no poseen en su membrana idénticos antígenos de histocom-
patibilidad. En realidad, estos antígenos deberían denomi-
narse de otra forma, pero inicialmente se denominaron de
histocompatibilidad ya que en los animales de experimenta-
ción se observó que la supervivencia de los trasplantes era
mayor cuanta más similitud existía entre donante y receptor
en relación con estos antígenos. En el hombre fueron descu-
biertos en los leucocitos, y por eso se los denominó human
leukocyte antigens (HLA). En general, al sistema genético
que codifica a este tipo de antígenos se lo designa con las si-
glas MHC (complejo principal de histocompatibilidad).
Estructura génica
Los genes codificantes de los antígenos del sistema HLA se
dividen en dos tipos: clase I y clase II. Los loci de los antíge-
nos de clase I se hallan más cerca de la zona telomérica,
como se muestra en la figura 20.23. Los loci de clase II descri-
tos en la actualidad son ya más de 20 (tabla 20.9) y se hallan
más próximos al centrómero que los de clase I. Ambos tipos
de loci incluyen un gran número de seudogenes y fragmen-
SISTEMA HLA
plejos. El CR1, además, prolonga la supervivencia de xenoin-
jertos, retrasando el rechazo hiperagudo, una reacción me-
diada por anticuerpos y complemento.
Se espera que, en un futuro próximo, estas proteínas re-
combinantes tengan aplicaciones terapéuticas en el hombre
para tratar procesos autoinmunes e inflamatorios que impli-
quen la activación del complemento.
Bibliografía especial
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and regulation of the complement genes. Ann Rev Immunol 1988;
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tos génicos no codificantes. De tal manera que en realidad
sólo son de interés los loci HLA A, B, C de la clase I y HLA-
DR, DP, DQ de la clase II. Los productos de estos genes se
hallan implicados en la presentación a las células T de los
antígenos procesados. Entre los loci de las clases I y II se en-
cuentra también un conjunto heterogéneo de genes denomi-
nados de clase III que codifican, entre otras proteínas, los
componentes del complemento C2, C4 y Bf, la proteína de
shock térmico (heat shock protein) HSP 70 y los genes codi-
ficantes de los factores de necrosis tumoral (alfa y beta). En-
tre los loci HLA-DMB y HLA-DOB se hallan los genes TAP-1,
TAP-2 y LMP-2, LMP-7. Las proteínas codificadas por los ge-
nes TAP tendrían la función de transportar los antígenos
procesados, en tanto que los productos de los genes LMP
(large multifunctional protease) formarían parte de complejos
citoplasmáticos, denominados proteasomas, implicados en
la degradación de proteínas en el citoplasma.
El sistema HLA es el sistema más polimórfico que se cono-
ce. De toda la región HLA, los loci más polimórficos son pre-
cisamente aquellos cuyos productos están involucrados en la
presentación antigénica (HLA, A, B, C y HLA-DR, DP, DQ).
La mayoría de estos loci poseen varias decenas de alelos.
Teniendo en cuenta el gran número de loci del sistema HLA
y la gran variedad de alelos para cada locus, es altamente
improbable encontrar en una población determinada a dos
individuos no emparentados que posean los mismos antíge-
nos HLA.
Todos los genes de la región HLA son codominantes, ex-
presándose los dos alelos de cada locus. Cada individuo po-
see, por tanto, dos alelos para cada locus. Uno procedente
del padre y otro de la madre. Al conjunto de alelos de siste-
ma HLA que se halla en un mismo cromosoma, es decir, que
ha sido heredado de uno de los dos progenitores, se lo deno-
mina haplotipo. Todo individuo poseerá dos haplotipos HLA,
2705
INMUNOLOGÍA

A Clase II Clase I

HLA-G
HLA-C

HLA-H
HLA-B

HLA-X

HLA-E

HLA-A
DQB2
DQA2
DQB3
DQB1
DQA1

HLA-F
DPB1

HLA-J
DPA2

DPA1

DMA
DMB
DQB
DNA

DRB
DRA
DPB
Centrómero Telómero
0 1.000 2.000 3.000 4.000

LMP-2
TAP-1
LMP-7
TAP-2

C4B
C4A
BF
C2
H5P7O
TNF-α
TNF-β
Clase III

B Padre Madre

a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2

b A29 Cw5 B44 DR7 DQ2 d A26 Cw6 B38 DR11 DQ7

a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6 b A29 Cw5 B44 DR7 DQ2 a A3 Cw7 B7 DR15 DQ6
c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 c A1 Cw7 B8 DR17 DQ2 c/d A1 Cw7 B8 DR11 DQ7
Hijo 1 Hijo 2 Hijo 3 Hijo 4

C Clase I Clase II
E Región HLA-DQ
NH2
BI AI
S Cromosoma 1 DQI
α1 α1 S β2
α2
NH2 BI AI
S Cromosoma 2 DQ2
α3 S S β2-Micro α2 S β2
S S

Membrana

COOH COOH 1β 1α 1β 2α 2β 1α 2β 2α
β α

α1 α2

Fig. 20. 23. A. Mapa génico del sistema HLA. TNF: factor de necrosis tumoral. B. Transmisión genética. C. Estructura molecular de los antígenos
de clases I y II. D. Estructura cuaternaria de la molécula HLA. Obsérvese cómo a partir de los dominios α1 y α2 se forma una cavidad para albergar
el péptido intramolecular. E. Ejemplo de combinaciones entre cadenas α y β para formar las diversas moléculas de clase II.

2706
 SISTEMA HLA

TABLA 20.9. Nomenclatura de los genes de la región HLA nucleadas del organismo, en tanto las de clase II tienen una
distribución celular más restringida. Fundamentalmente los
Nombre Características moleculares
antígenos de clase II se hallan presentes en los linfocitos B,
HLA-A Clase I cadena α monocitos-macrófagos, células dendríticas, células epitelia-
HLA-B Clase I cadena α les del timo y precursores hematopoyéticos inmaduros. No
HLA-C Clase I cadena α obstante, en determinadas circunstancias, pueden expresar-
HLA-E Fragmento Hind III 6,2-kb asociado con clase I se también en otros tipos celulares. Tal es el caso de los linfo-
HLA-F Fragmento Hind III 5,4 kb asociado con clase I
HLA-G Fragmento Hind III 6,0 kb asociado con clase I
citos T activados o de células endoteliales y epiteliales que
HLA-H Seudogén clase I asociado se hallan involucradas en procesos inflamatorios o bajo los
con fragmento Hind III 5,4 kb efectos de algunas citocinas como el interferón gamma.
HLA-J Seudogén clase I asociado Si bien tanto las moléculas de clase I como las de clase II
con fragmento Hind III 5,9 kb son dímeros formados por dos cadenas polipeptídicas, su
HLA-DRA DR cadena α composición es distinta (fig. 20.23 C). Las moléculas de clase I
HLA-DRB1 DR cadena β1 determina las están formadas por una cadena pesada y otra ligera con pe-
especificidades DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, etc. sos moleculares de 45 y 12 kD, respectivamente. La cadena
HLA-DRB2 Seudogén con secuencias DR similar a β
HLA-DRB3 DR cadena β3 determina las
pesada está codificada por el respectivo gen HLA-A, B, C, en
especificidades DR52 y Dw24, Dw25 y Dw26 tanto la cadena ligera es la β2-microglobulina, cuyo gen codi-
HLA-DRB4 DR cadena β4 determina especificidad DR53 ficante no se halla en la región HLA sino en otro cromosoma,
HLA-DRB5 DR cadena β5 determina especificidad DR51 el 15. Esta cadena ligera es común para todos los antígenos
HLA-DRB6 Seudogén DRβ presente de clase I, mientras que la cadena pesada es distinta para
en los haplotipos DR1, DR2, y DR10 cada alelo, es decir, el polimorfismo reside en la cadena pe-
HLA-DRB7 Seudogén DRβ presente sada. A diferencia de las moléculas de clase I, las dos cade-
en los haplotipos DR4, DR7 y DR9 nas que constituyen los dímeros de las moléculas de clase II
HLA-DRB8 Seudogén DRβ presente
en los haplotipos DR4, DR7 y DR9
están codificados por genes situados en la región HLA. Estos
HLA-DRB9 Seudogén DRβ, fragmento aislado dímeros están compuestos por dos cadenas polipeptídicas
HLA-DQA1 DQ cadena α distintas denominadas α y β, con un peso molecular de 32 y
HLA-DQB1 DQ cadena β 28 kD, respectivamente. Todas las moléculas HLA-DR, DP
HLA-DQA2 DQ secuencia relacionada con la cadena α y DQ están formadas por cadenas α y β, cada una de ellas
HLA-DQB2 DQ secuencia relacionada con la cadena β codificada por uno de los genes que se exponen en la figura
HLA-DQB3 DQ secuencia relacionada con la cadena β 20.23 y en la tabla 20.9. En general, las cadenas α son cons-
HLA-DOB DO cadena β tantes, en tanto que las β son polimórficas, siendo en estas
HLA-DMA DM cadena α
HLA-DMB DM cadena β
últimas donde reside el polimorfismo. No obstante, en algu-
HLA-DNA DN cadena α nos casos el polimorfismo puede localizarse en la cadena α.
HLA-DPA1 DP cadena α Una peculiaridad de las moléculas de clase II es que en la
HLA-DPB1 DP cadena β membrana se hallan formando dímeros, es decir, se expre-
HLA-DPA2 Seudogén DP relacionado con la cadena α san formando dímeros de dímeros, es decir, complejos de
HLA-DPB2 Seudogén DP relacionado con la cadena β cuatro cadenas.
Las moléculas HLA pertenecen a la denominada superfa-
TAP-1 Transportador abc milia de las inmunoglobulinas. Es decir, presentan formas es-
TAP-2 Transportador abc
tructurales típicas de las inmunoglobulinas (en la fig. 20.23
LMP-2 Secuencia relacionada con el proteasoma se ilustran como semicírculos). Estas estructuras se observan
LMP-7 Secuencia relacionada con el proteasoma también en muchas otras moléculas de membrana, como al-
gunas moléculas de adhesión (ICAM-1, ICAM-2, etc.). Si bien
TAP: proteína transportadora de péptidos; LMP: large multifunctional protease.
la codificación génica del las moléculas de clases I y II es dis-
tinta, su estructura terciaria es semejante. La estructura ter-
ciaria de las cadenas pesadas de las moléculas de clase I in-
uno procedente del padre y otro de la madre. Teniendo en cluye tres dominios globulares denominados α1, α2 y α3,
cuenta que la transmisión genética del sistema HLA es de estando los dos últimos estabilizados por puentes de sulfuro
tipo mendeliano, existe un 25% de probabilidades de que los intracatenarios. En los dominios α1 y α2 radican las variacio-
hermanos de una misma familia compartan los dos haploti- nes en la secuencia de aminoácidos que determinan la alo-
pos, un 50% de que compartan un solo haplotipo y un 25% antigenicidad o polimorfismo. Estos tres dominios, junto con
de que no compartan ninguno. Por ello, es relativamente alta la β2 microglobulina, se hallan en la parte externa de la
la probabilidad de encontrar dos individuos HLA idénticos membrana celular. La cadena pesada presenta una porción
dentro de una misma familia. En la figura 20.23 B se ilustra la hidrófoba que se inserta en la membrana y un fragmento hi-
transmisión genética del sistema HLA, donde puede obser- drófilo intracitoplasmático en su extremo carboxiterminal.
varse que los hijos 1 y 2 comparten los mismos haplotipos, En cuanto a las moléculas de clase II, ambas cadenas poseen
entre sí y un solo haplotipo con el hijo 3. Este esquema no se dos plegamientos formando sendos dominios globulares de-
sigue cuando se produce un entrecruzamiento genético en el nominados α1, α2 y β1, β2 (fig. 20.23 C). Ambas cadenas atra-
interior de la región HLA, en cuyo caso se hereda un haploti- viesan la membrana celular, poseen una pequeña porción
po que no está presente como tal en los padres y que es fruto hidrófoba que se inserta en la membrana y un fragmento car-
de una unión complementaria de dos fragmentos de un ha- boxiterminal intracitoplasmático.
plotipo de cada uno de los progenitores. En la figura 20.23 B Una característica destacable, tanto de las moléculas de
el hijo 4, al presentar un entrecruzamiento genético, genera clase I como las de clase II, es su estructura cuaternaria. Es
un nuevo haplotipo, lo que impide que pueda presentar una la estructura que cabría esperar por su función. Ambas mo-
compatibilidad total con los restantes hermanos. léculas forman una cavidad en la que se inserta el péptido
que presentan (fig. 20.23 D). Hace ya varios años que se
conoce esta estructura en las moléculas de clase I, pero ha
Estructura molecular sido muy recientemente que se ha descrito la estructura tri-
dimensional de las moléculas de clase II, observándose que
Los antígenos HLA de clases I y II se diferencian no sólo estas moléculas también forman dicha cavidad. La única
por estar codificados por grupos de genes distintos, sino tam- diferencia residiría en que las moléculas de clase II se pre-
bién por su distribución celular y estructura bioquímica. Las sentan formando dímeros (cuatro cadenas). Esta distinta
moléculas de clase I se hallan presentes en todas las células configuración en la membrana podría explicar la mayor ca-

2707
INMUNOLOGÍA
pacidad de estas moléculas de transducir señales al interior
de la célula.
Determinación de los antígenos HLA
(tipificación HLA)
La serología ha sido y aún es la principal técnica para la
identificación de los antígenos HLA. Los antisueros específi-
cos para los distintos antígenos se obtienen a partir de una
de las tres fuentes siguientes: a) mujeres embarazadas que se
han inmunizado con los antígenos paternos presentes en el
feto; b) pacientes politransfundidos que han producido anti-
cuerpos contra los antígenos presentes en los leucocitos de
la sangre transfundida, y c) enfermos trasplantados que han
presentado reacciones de rechazo contra el órgano trasplan-
tado. Durante mucho tiempo la serología, mediante la técni-
ca de microtoxicidad, ha sido el método más empleado para
describir nuevos antígenos o para conocer los antígenos HLA
de los distintos individuos. En los últimos años han surgido
diversas técnicas que han permitido describir nuevos antíge-
nos que no eran detectados por métodos serológicos. Entre
estos métodos se incluyen varias técnicas celulares y bioquí-
micas. No obstante, el método más importante de todos ellos
y que progresivamente va reemplazando a los métodos sero-
lógicos, especialmente para la determinación de los antíge-
nos de clase II, es el denominado tipificación DNA, con el
cual se ponen en evidencia, mediante técnicas diversas, las
diferencias en la secuencia de DNA que conducen a la codi-
ficación de los distintos alelos. En la actualidad, en la mayo-
ría de los laboratorios se efectúa la tipificación de las molé-
culas de clase I mediante técnicas serológicas, mientras que
para la identificación de los antígenos de clase II la tipifica-
ción del DNA está sustituyendo a la serología, ya que ésta no
puede discriminar a todos los alelos existentes. Así, por ejem-
plo, el antígeno HLA-DR2 descrito por serología engloba en
realidad a varios antígenos que poseen un determinante anti-
génico en común. Las técnicas de tipificación del DNA per-
miten identificar los diversos antígenos que se engloban den-
tro del HLA-DR2.
Otro dato de interés en cuanto a la interpretación de los
resultados serológicos consiste en que las diferencias entre
los antígenos de clase I son fruto de cambios de aminoáci-
dos en la cadena pesada de la molécula, mientras que en los
antígenos de clase II las diferencias se deben a la suma de
las diversas combinaciones de las cadenas α y β de los genes
presentes en la zona HLA-DR o DQ, como se observa en la
fig. 20.23 E, y al polimorfismo de dichas cadenas. Como las
técnicas de tipificación del HLA han sido y aún son muy in-
completas, una manera muy útil de conocer si dos indivi-
duos poseen los mismos antígenos de histocompatibilidad
consiste en efectuar lo que se denomina un cultivo linfocita-
rio mixto. Este método se basa en cultivar conjuntamente lin-
focitos de dos individuos, que en la mayoría de los casos son
el donante y el receptor de un trasplante de órganos. Esta
técnica se basa en el hecho de que los linfocitos proliferan
cuando reconocen a antígenos de clase II distintos de los
propios. La presencia o la ausencia de proliferación celular
indica si los dos individuos poseen los mismos antígenos
HLA de clase II. La ausencia de proliferación es indicativa de
la existencia de identidad o gran similitud antigénica entre
los dos individuos.
Sistema HLA y trasplantes
El descubrimiento de los sistemas de histocompatibilidad
y su posterior estudio exhaustivo han sido paralelos a la utili-
zación de los trasplantes como instrumento terapéutico. Su-
perados los problemas quirúrgicos que plantea un trasplante,
el principal obstáculo que debía superarse para lograr el éxi-
to de esta nueva vía terapéutica era la barrera inmunológica.
En situaciones normales todo trasplante es rechazado. Las
2708
preguntas que se plantean ante este rechazo son dos: a) qué
es lo que se reconoce como extraño en el trasplante y
b) quién se encarga de llevar a término el rechazo del órgano
trasplantado. Este segundo interrogante fue contestado por
Sir PETER MEDAWAR al demostrar que el sistema inmunitario
era el responsable de rechazar el órgano trasplantado. La pri-
mera pregunta se resolvió cuando se descubrió la existencia
de los sistemas de histocompatibilidad. Se observó que en to-
dos los vertebrados, e incluso en especies evolutivamente in-
feriores, existen antígenos de histocompatibilidad. Las distin-
tas especies poseen varios sistemas de histocompatibilidad,
siendo uno de ellos el que tiene mayor importancia. En la es-
pecie murina el principal sistema de histocompatibilidad es
el sistema H-2, y en la especie humana es el sistema HLA. La
existencia de varios sistemas de histocompatibilidad explica
el hecho de que la identidad total del HLA no sea suficiente
para el éxito de un trasplante. De esta manera, un trasplante
entre dos hermanos que hayan heredado los mismos haploti-
pos HLA de sus progenitores requerirá también la ayuda de
inmunodepresores para que no sea rechazado, si bien las do-
sis necesarias serán muy inferiores a las que se utilizan en un
trasplante entre individuos no emparentados. El único tras-
plante que no requerirá ningún tipo de inmunodepresión es
el que se lleva a término entre dos hermanos gemelos univi-
telinos. En este caso, donante y receptor comparten todos los
antígenos de histocompatibilidad de todos los sistemas y, en
la práctica, es como si se tratara de un autotrasplante.
Como hemos visto, la existencia de un alto grado de com-
patibilidad de HLA entre donante y receptor es una condi-
ción importante pero no suficiente. El éxito actual del tras-
plante como instrumento terapéutico es multifactorial. Junto
a la compatibilidad HLA, el avance en las técnicas quirúrgi-
cas y la administración de eficaces fármacos inmunodepre-
sores son elementos imprescindibles para obtener una bue-
na supervivencia de los órganos trasplantados.
Los problemas inmunológicos de los diversos tipos de tras-
plante son semejantes en todos ellos, con excepción del
trasplante de médula ósea (TMO). Este trasplante consiste en
la perfusión intravenosa al receptor de médula ósea aspirada
al donante. Al ser el aspirado rico en células inmunocompe-
tentes, el mecanismo de rechazo es bidireccional, pues am-
bos sistemas inmunes (el del receptor y el del donante, cons-
tituido por los linfocitos presentes en la suspensión medular
transfundida) reconocen como extraños al oponente y pue-
de producirse, por un lado, el rechazo de la médula ósea y,
por otro, un cuadro denominado enfermedad del injerto con-
tra el huésped, en el que los linfocitos del donante reaccio-
nan contra los antígenos de histocompatibilidad del recep-
tor. Ello origina un cuadro clínico grave, que en ocasiones
puede llegar a ser mortal. Por ello, la pareja donante-receptor
idónea es la formada por dos hermanos HLA idénticos, es de-
cir, hermanos que han heredado los mismos haplotipos de
los progenitores y cuyo cultivo linfocitario mixto es negativo.
En muchas ocasiones el enfermo que requiere un TMO no
dispone de hermanos HLA idénticos. Por este motivo se han
creado registros internacionales de donantes de médula ósea
que permiten encontrar donantes apropiados para estos ca-
sos.
En relación con los trasplantes de órganos sólidos, como
riñón, hígado o corazón en los que no está involucrado el sis-
tema inmune del donante, para evitar el rechazo en estos
trasplantes se combinan siempre dos parámetros en grado
variable según el tipo de trasplante. Dichos parámetros son
la compatibilidad HLA y la inmunodepresión. La situación
clínica del receptor y la posibilidad de terapéutica sustitutiva
son los factores que determinan su grado de implicación. En
el trasplante renal, en el que existe la diálisis renal como te-
rapéutica sustitutiva, es posible esperar para realizar el tras-
plante hasta disponer de un donante con un grado de com-
patibilidad aceptable. En el trasplante de otros órganos,
como corazón o hígado, las medidas para evitar el rechazo
se centran en la inmunodepresión, ya que no es posible en la
mayoría de los casos esperar a tener un donante compatible.
 SISTEMA HLA

TABLA 20.10. Asociación entre HLA y enfermedades* suero del receptor con los linfocitos del donante obtenidos a
partir de sangre periférica o de un ganglio linfático. Cuando
Enfermedades asociadas Riesgo
a clase I
Antígeno
relativo
esta prueba cruzada es positiva, el trasplante está contraindi-
cado.
Espondilitis anquilopoyética B27 96,7 Debido a la utilización de todos los factores antes mencio-
Síndrome de Reiter B27 26,3 nados, en la actualidad el grado de supervivencia de los ór-
Enfermedad intestinal B27 10,2 ganos trasplantados es muy alentador. A los 5 años, la super-
crónica vivencia de los riñones trasplantados es del 90% cuando el
Artritis reactivas
Salmonella B27 35,4 donante es un hermano HLA idéntico y del 80% si comparten
Yersinia B27 21,4 un haplotipo. Cuando se utilizan órganos procedentes de ca-
Campylobacter B27 13,2 dáveres, la supervivencia es también muy satisfactoria. A los
Gonorrea B27 10,2 5 años es del 80% en los primeros trasplantes y del 75% en
Artritis juvenil oligoarticular B27 15,5 los pacientes retrasplantados. En relación con los trasplantes
Uveítis anterior B27 8,2 de corazón, la supervivencia a los 3 años es del 70 y del 42%
Enfermedad de Behçet B51 7,9 en los trasplantados de corazón y pulmón. Los trasplantes de
Psoriasis vulgar Cw6 12,1 hígado se asocian a una supervivencia al año del trasplante
Hemocromatosis A3 6,7
del 70%.
Enfermedades asociadas Riesgo
Antígeno
a clase II relativo
Asociación entre HLA y enfermedades
Narcolepsia DQA1 0102 615
DQB1 0602 800
DRB5 0101 600 Poco tiempo después de describirse el sistema H-2, princi-
DRB1 1501 700 pal sistema de histocompatibilidad murino, se observó que
DQ1 140 existía una asociación entre algunos de sus alelos y la fre-
DR15 400 cuencia de padecer cierto tipo de leucemia murina. Este he-
Enfermedad celíaca DQA1 0501 12 cho motivó que se buscara este mismo tipo de asociación
DQB1 0201 42 entre el sistema HLA y enfermedades humanas. Nunca se ha
DRB1 0301 20 observado ningún tipo de asociación significativa entre antí-
DR3/3 12 genos HLA y leucemias, pero, sorprendentemente, se han en-
DR3/7 20
DR7/5 8 contrado asociaciones en diverso grado entre la presencia
Nefropatía membranosa DQB1 0201 22 de unos antígenos determinados y la frecuencia de aparición
idiopática DRB1 0301 17 de distintas enfermedades. Por ejemplo, el 95% de los indivi-
Diabetes tipo I DQA1 0301/DQB1 0302 9 duos con espondilitis anquilosante son HLA-B27-positivos,
DQA1 0501/DQB1 0201 9 mientras que la frecuencia de este antígeno en la población
Tiroiditis de Hashimoto DQA1 0301/0302/DQB1 0301 9 normal es inferior al 10%. Asociaciones similares pueden
Síndrome nefrótico afectar tanto a antígenos de clase I como de clase II. Las en-
idiopático DQA1 0201 5,3 fermedades asociadas a antígenos de clase II son más nume-
DR7 6,4
Artritis reumatoide DR1 6,8 rosas y heterogéneas, aunque en la mayoría de ellas existen
DR4 10,7 componentes autoinmunes en su patogenia. Se han postula-
Nefropatía mesangial DR10 6,6 do diversas hipótesis para explicar estas asociaciones, pero
IgA idiopática por el momento no existe aún una explicación satisfactoria
*El grado de asociación entre un antígeno HLA y una enfermedad determina-
que aclare sus bases moleculares.
da se evalúa mediante el riesgo relativo (RR), que puede definirse como la El grado de susceptibilidad a padecer una enfermedad de-
probabilidad que tiene un individuo con un antígeno HLA determinado de pa- terminada conferida por los distintos antígenos puede cuanti-
decer la enfermedad para la que dicho antígeno está asociado, en relación ficarse mediante el denominado riesgo relativo. En la tabla
con otro individuo que no lo posea; se calcula con la fórmula:
+ –
20.10 se expone el riesgo relativo de las distintas asociacio-
R = P– C+ donde: nes, así como las asociaciones con antígenos de clase II de-
P C
terminados mediante tipificación DNA. Las tipificaciones de
P y C y representan el número de enfermos y controles,respectivamente, y +
y – indican el número de enfermos o controles con dicho antígeno o sin él,
clase I y algunas de clase II se han valorado mediante técni-
respectivamente. Cuanto más elevado (por encima de 1) sea el valor de RR, cas clásicas de serología.
mayor es la frecuencia del antígeno entre la población enferma.
Bibliografía especial
TSUJI K, AIZAWA M, SASAZUKI T. HLA 1991. Proceedings of the Eleventh
International Histocompatibility Workshop and Conference. Ox-
Además de los parámetros indicados, en todo tipo de tras- ford, Oxford University Press, 1992.
plantes es necesario descartar en el suero del receptor la pre- BURAKOFF S, LAFFERTY K. Transplantation. Curr Opin Immunol 1993; 5:
sencia de anticuerpos dirigidos contra los antígenos del do- 745-803.
nante. Para ello antes del trasplante se realiza lo que se JUAN M, GAYA A, VIVES J. Avances en la genotipificación de los antíge-
denomina una prueba cruzada, consistente en enfrentar el nos HLA. Inmunología 1992; 2: 44-50.

2709
 Interleucinas y otras citocinas
T. Gallart y J. Vives Puiggròs

Concepto. Cuando los linfocitos T y monocitos-macrófa- Citocinas proinflamatorias

gos son estimulados por el antígeno producen una amplia
variedad de mediadores proteicos solubles que actúan go-
bernando su propia actividad celular así como la de otras
Interleucinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral
células con las que entran en contacto. Tales mediadores re- alfa (TNF-α)
sultan esenciales para la regulación de la amplitud, la dura-
ción y el tipo de la respuesta inmune, así como la intensidad Se consideran conjuntamente porque estas citocinas com-
y la naturaleza de la inflamación local y/o sistémica que di- parten muchos de sus múltiples efectos y una puede inducir
cha respuesta provoca, pudiendo tener también efectos so- la producción de las otras en determinadas células y, ade-
bre la hematopoyesis. Históricamente se han designado con más, son producidas de forma coordinada por los monoci-
diversos términos genéricos (linfocinas, monocinas, inter- tos-macrófagos en respuesta a diversos estímulos (antígeno,
leucinas). Dado que hoy se sabe que pueden ser producidos lectinas, endotoxinas, complejos antígeno-anticuerpo, mura-
por muchos tipos celulares además de por linfocitos (linfoci- mil-dipéptidos). También son producidas por otros tipos ce-
nas), monocitos-macrófagos (monocinas) y leucocitos (in- lulares como las células endoteliales y los fibroblastos y, en
terleucinas), es más apropiado designarlos citocinas, es de- el caso de la IL-6 y el TNF-β, también por los linfocitos T tras
cir, mediadores proteicos producidos por células que su activación por el antígeno (fig. 20.24).
regulan la actividad de éstas y otras células. Su estudio fue
un campo muy confuso durante años, cuando sólo existían TABLA 20.11. Citocinas e inflamación
ensayos funcionales para caracterizarlas. Como la mayoría
Citocinas Efectos
de estas moléculas tienen multiplicidad de efectos y actúan
a bajísimas concentraciones, muchas de ellas han sido “des- IL-1, TNF Efectos sobre endotelios
cubiertas” varias veces como factores distintos, según el en- Actividad procoagulante
sayo funcional usado. En los últimos años, la situación ha Producción de prostaciclina (potente
cambiado por completo, debido a que la aplicación de la vasodilatador y antiagregante plaquetario)
Expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1
genética molecular ha permitido aislar los genes y obtener y 2 y ELAM) que favorecen la adhesión
el producto que codifican de forma pura y en cantidades ili- de los leucocitos y su extravasación
mitadas mediante la tecnología de DNA recombinante; mu- Producción de IL-1 e IL-6
chas de estas citocinas recombinantes se usan en ensayos Producción de factores quimiotácticos
clínicos. En estos momentos, el aislamiento de nuevas cito- para los leucocitos, promoviendo
cinas es un campo muy activo, estimándose que cada 2 me- su extravasación (IL-8, CSF)
ses se aísla una nueva. TNF Aumenta la expresión de moléculas HLA
Las citocinas pueden considerarse como un nuevo tipo de de clase I
Efecto sobre neutrófilos
hormonas polipeptídicas con un peso molecular bajo (infe- TNF Activación, desgranulación, explosión
rior a 80 kD) que, en general, actúan de forma autocrina/pa- actividad oxidativa
racrina, aunque a veces pueden circular por la sangre y ac- Incremento de la expresión de CD18
tuar de forma endocrina como la interleucina 6 (IL-6) o el facilitando adhesión a sus ligandos
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Su producción ocu- (ICAM-1 y 2)
rre de forma transitoria durante la activación celular en res- IL-1 Neutrofilia
puesta a un estímulo. Se unen a receptores específicos de Efecto sobre monocitos-macrófagos
membrana cuya expresión, sobre todo de los de alta afini- IL-1, TNF Activación
dad, suele ser también un fenómeno transitorio durante la Producción de prostaglandinas
activación celular en respuesta al estímulo. Las citocinas de- Producción de IL-1
ben considerarse miembros de un sistema o red funcional Efecto sobre hepatocitos
con retrorregulaciones positivas y negativas entre sí, dado IL-1, TNF, IL-6 Síntesis de proteínas de fase aguda
que una citocina no actúa sola sino con otras producidas IL-6 Disminución de la producción de albúmina
concomitantemente por la misma célula y, además, puede Efecto sobre el SNC
inducir, potenciar o inhibir la producción de otras citocinas IL-1, TNF, IL-6 Fiebre
y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas IL-1 Somnolencia, anorexia
citocinas. Son pleiotrópicas, es decir, ejercen múltiples efec- Efecto sobre fibroblastos
tos al actuar sobre diversos tipos celulares en los que indu- IL-1, TNF Crecimiento, síntesis de prostaglandinas,
cen distintos efectos, así como redundantes, esto es, compar- colagenasa e IL-6
ten muchos de los efectos. La importancia fisiopatológica de
Otros efectos
este sistema y de sus enormes potencialidades terapéuticas TNF, IL-1 Caquexia
no ha hecho más que empezar a conocerse. Sobre los efec- Osteólisis
tos de las citocinas hay que tener dos precauciones: la mayo- Degradación de cartílago
ría de los datos se refieren a efectos in vitro, en los que se Reabsorción ósea y cartilaginosa
usan concentraciones, en general, mucho más elevadas que Activación de células sinoviales
las operativas en los microambientes in vivo; por otro lado, Citostasis/citólisis de ciertos tumores
los efectos atribuidos a una citocina pueden ser debidos a TNF Shock endotóxico y shock tóxico
otra todavía desconocida, cuya producción es inducida por por exotoxinas estafilocócicas
y estreptocócicas
la primera. Aquí sintetizamos los datos de sólo algunas citoci-
nas, las mejor conocidas y relevantes en la respuesta inmune IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; CSF: factor estimulante de co-
e inflamatoria. lonias; CD: cluster of differentiation.

2710
 INTERLEUCINAS Y OTRAS CITOCINAS

MHC de clase II

IL-1
Inflamación TNF-α Mo Ag
IL-6

MHC de clase I IL-12

–
Célula diana –

T CD8 Activación T CD4

IL-13

Virus IL-2
IL-4
IFN-γ
IL-6
T CD8 IL-2 T CD4 IL-3
IL-13
IL-10
IL-5

IFN-γ IL-3
Hematopoyesis
GM-CSF
IFN-γ

T CD8 T CD4 IL-12

IFN-γ
NK
Proliferación
Expansión clonal

Fig. 20.24. Esquema general simplificado de las principales citocinas producidas por los linfocitos T y monocitos-macrófagos (Mo) tras su acti-
vación por el antígeno (Ag). Se destaca el papel esencial de la interleucina 2 (IL-2) como factor de crecimiento autocrino/paracrino de los linfoci-
tos T CD4+ que permite la amplificación clonal de los que están implicados en la respuesta a un complejo Ag + MHC de clase II, así como la de
los linfocitos Tc CD8 + implicados en una respuesta contra un Ag vírico al que reconocen en asociación con las moléculas MHC de clase I. La IL-4
desempeña también, aunque en menor medida, un papel de mediador autocrino/paracrino de la proliferación de las células T. Se señalan algu-
nos de los efectos interactivos entre linfocitos T, Mo y células NK a través de las citocinas (véase el texto); las flechas de trazo discontinuo indican
efectos positivos; la flechas de trazo continuo con signo negativo (–) indican efectos negativos. No se representan los efectos de esas citocinas so-
bre los linfocitos B, ni las citocinas secretadas por los subtipos funcionales (Th1 y Th2) de célula CD+ activadas de forma crónica por el Ag (veáse
el texto, Respuestas inmunes y Linfocitos T). GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas; IFN: interferón; MHC: complejo
principal de histocompatibilidad; TNF: factor de necrosis tumoral. ●: IL-2, ▲: IL-4; U: IL-ZR; V: IL-4R.

Las múltiples actividades de estas citocinas pueden divi-
dirse en tres tipos: a) mediadores de la inflamación local y
sistémica; b) activación linfocitaria, y c) efectos sobre la he-
matopoyesis, como promover la maduración de progenitores
mieloides al estimular (IL-1 y IL-6) la producción de factores
estimulantes de colonias hematopoyéticas o bien al poten-
ciar la respuesta de dichos progenitores a la IL-3.
Los múltiples efectos inflamatorios locales y sistémicos se
indican en la tabla 20.11. Respecto al TNF-α, hay que señalar
que se desconocen los mecanismos por los que causa citóli-
sis/citostasis directa de ciertas células tumorales, mientras
que los efectos in vivo de necrosis hemorrágica de tumores
se atribuyen a los fenómenos proinflamatorios y procoagu-
lantes que induce en los endotelios de los vasos neoplásicos.
El TNF-α y el interferón gamma (IFN-γ) actúan sinérgicamen-
te para ciertos efectos, como la inducción de moléculas HLA
de clases I y II y de moléculas de adhesión leucocitaria
(ICAM-1) en endotelios y epitelios.
El TNF-α es el principal mediador inflamatorio responsa-
ble del shock endotóxico y del shock tóxico causado por
exotoxinas estafilocócicas y estreptocócicas. De momento,
los ensayos clínicos del TNF-α en enfermos con neoplasias
han defraudado las excesivas esperanzas depositadas en él
como posible agente antineoplásico, debido a sus efectos tó-
xicos.
En cuanto a los efectos de estas citocinas sobre la activa-
ción linfocitaria, tanto la IL-1 como el TNF-α y la IL-6 actúan
proporcionando señales “accesorias” para promover la proli-
feración de los linfocitos T en respuesta al estímulo antigéni-
co. Se cree que su papel consiste en promover la prolifera-
ción dependiente de IL-2 (véase más adelante). La IL-6
promueve también la diferenciación de los linfocitos T cito-
tóxicos a partir tanto de timocitos como de linfocitos T ma-
duros. El TNF-α y el TNF-β inducen la proliferación de los lin-
focitos B activados, y la IL-6 promueve la diferenciación de
los linfocitos B activados hacia células secretoras de anti-
cuerpos. Las células plasmáticas del mieloma utilizan la IL-6
como factor de crecimiento autocrino. Una excesiva produc-
ción de IL-6 está implicada en la patogenia de la enfermedad
de Castleman (véase la sección Hematología) y en enferme-
dades autoinmunes con gran producción de gammaglobuli-
nas como la artritis reumatoide. Asimismo, ciertos tumores
(mixoma cardíaco, cáncer cervical y carcinoma de vejiga)
producen grandes cantidades de esta citocina.

2711
INMUNOLOGÍA

En el mieloma múltiple existen niveles séricos aumenta-

dos de IL-6, los cuales se correlacionan con la proliferación
in vivo de las células mielomatosas, constituyendo un signo
de mal pronóstico. MHC de clase II
Ag APC

Familia de quimiocinas (interleucina 8)

Se trata de un conjunto de citocinas quimiotácticas (de
ahí el nombre de quimiocinas) que tienen un papel crítico
IL-6
como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamato-
rias. Son producidas por una gran variedad de células en res- Fase G0 T
puesta a estímulos exógenos (endotoxina, virus) o endóge- TNF-α
nos, como las citocinas IL-1 y TNF-α, y se caracterizan por
tener un efecto quimiotáctico sobre distintos leucocitos u IL-1
otras células (fibroblastos, células de melanoma), en las que
determinan un incremento de su adhesión a las células en-
doteliales y/o su activación. Tienen un peso molecular bajo
Fase G1 inicial T
(8-11 kD) y se han dividido en dos subfamilias, alfa y beta,

Fases del ciclo celular

basándose en criterios estructurales y en la localización cro-
mosómica (cromosoma 4, las alfa; cromosoma 17, las beta).
Cada subfamilia está constituida por varios miembros, pero
aquí sólo se considerará uno de ellos, la interleucina 8 (IL-8),
que es la mejor conocida y forma parte de la subfamilia de Fase G1 T IL-2R
quimiocinas alfa. La IL-8 es producida por monocitos-macró-
fagos, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y linfoci-
tos T, y es un potente factor quimiotáctico para los neutrófi- IL-2
los, basófilos y una pequeña población de linfocitos T CD4+
y CD8+. En los neutrófilos causa su activación y aumenta la
expresión de integrinas (β2), lo que determina su adhesión al
endotelio facilitando su diapédesis y extravasación. No pro-
voca fiebre ni induce proteínas de fase aguda, pero causa
neutrofilia. Se detecta en la circulación de pacientes con en-
fermedades inflamatorias y traumatismos extensos en los fo-
cos inflamatorios de diversas enfermedades, como en la si- T
Fase S
novial de la artritis reumatoide y las lesiones psoriásicas. (proliferación)
T

Interleucina 2 (IL-2)
La IL-2 es producida fundamentalmente por los linfocitos T
CD4 en respuesta al estímulo antigénico. Como ya se indica-
do, este subtipo de linfocitos T tiene una importancia clave,
ya que proporciona “ayuda” para que se desarrollen todas
las respuestas inmunes, no sólo las mediadas por células T
sino también la de producción de anticuerpos por los linfoci-
tos B y la generación de linfocitos T citotóxicos. Esta “ayuda”
se debe en gran parte a las interleucinas que liberan, entre
las que ocupa un lugar central la IL-2. Ésta funciona como un
factor de crecimiento autocrino/paracrino de los propios lin-
focitos T CD4+ y CD8+ específicos del antígeno que permite
su expansión clonal (fig. 20.25). Los linfocitos T CD4+ reco-
nocen al antígeno en la membrana de las células presenta-
doras del antígeno (APC) en asociación con las moléculas
MHC de clase II. Esta interacción con el antígeno induce un
estado de activación que las hacen progresar hacia la fase G1
del ciclo celular, con lo que pasan a producir IL-2 (y otras ci-
tocinas) y a expresar receptores de la IL-2 en su membrana.
La IL-2 interacciona con el receptor y es internalizada, lo
cual determina que la célula progrese en el ciclo celular y
prolifere.
La producción de IL-2 y otras citocinas (IL-4, IL-10, IL-5,
IFN-γ y otras) por los linfocitos T ocurre de forma transitoria
tras su activación por el antígeno; se inicia a las 4-12 h y dura
sólo horas o pocos días. La eficacia como fármaco inmuno-
depresor de la ciclosporina A se debe esencialmente a su ca-
pacidad para impedir la transcripción de los genes de la IL-2
y de las otras citocinas.
Además de los linfocitos T, la IL-2 actúa también sobre los
linfocitos B activados, en los que promueve su proliferación
y diferenciación, así como sobre las células natural killer
(NK), en las que induce producción de IFN-γ, proliferación y
actividad citolítica. Actúa también sobre los monocitos, en
los que induce producción de IL-1.
T T
Fig. 20.25. Esquema del papel de la interleucina 1 (IL-1), el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la IL-6 para promover la activación de los
linfocitos T colaboradores en reposo, estimulados por la unión con el Ag+
moléculas MHC de clase II de su receptor. Papel de IL-2 como factor de
crecimiento de las células T una vez activadas. APC: célula presentadora
del antígeno; MHC: complejo principal de histocompatibilidad.
Interleucinas 4 (IL-4) y 13 (IL-13)
La IL-13 es una de las últimas citocinas caracterizadas,
pero se ha visto que es parecida a la IL-4 en sus efectos y en
su estructura. Ambas se localizan en el cromosoma 5 huma-
no en una región donde se hallan también otras citocinas
[IL-3, IL-5, factor estimulante de colonias granulocíticas-mo-
nocíticas (GM-CSF)]. La IL-4 es producida principalmente
por linfocitos T CD4+, aunque probablemente sea también
producida por basófilos y mastocitos, y actúa sobre los linfo-
citos B, los T y los monocitos-macrófagos. En los linfocitos B,
induce: a) aumento de la expresión de moléculas MHC de
clase II y CD23 en linfocitos B quiescentes y proliferación
de linfocitos B activados por antiinmunoglobulina y por el
anticuerpo monoclonal (AcMo) CD40 así como la madura-
ción hacia célula secretora de inmunoglobulina y el cambio
de clase de IgM hacia IgG4 e IgE humanas. En los linfocitos T
actúa como factor de crecimiento independiente de la IL-2
de corta duración y está implicada en promover el creci-
miento de timocitos inmaduros. Es una citocina típicamente
secretada por las células Th2, y tienen un papel esencial jun-
to a la IL-10 para que se desarrolle ese subtipo funcional de
linfocitos T CD4+, así como para inhibir la generación de lin-

2712

focitos Th1 (véase Linfocitos T). La IL-4 puede tener efectos
negativos sobre la expresión del receptor de la IL-2, inhibien-
do la respuesta a la IL-2 de células B y T, lo cual probable-
mente refleja el hecho de que el receptor de alta afinidad de
la IL-2 y la IL-4 comparten la cadena gamma común. In vivo
presenta también efectos antineoplásicos. La IL-13 tiene los
mismos efectos que la IL-4 en las células B, pero en cambio
no actúa sobre los linfocitos T, y muestra potentes y comple-
jos efectos activadores sobre los monocitos-macrófagos, in-
crementando en ellos la expresión de moléculas de adhe-
sión y moléculas MHC de clase II, así como su función como
APC, pero inhibiendo la producción de citocinas proinflama-
torias (IL-1, IL-6, TNF-α) y la expresión de otras moléculas
como los receptores Fc (CD64, CD32, CD16). Al igual que la
IL-2, promueve la producción de IFN-γ por las células NK.
Citocinas producidas por los linfocitos T
activados con efectos hematopoyéticos:
interleucinas 3 (IL-3) y 5 (IL-5), GM-CSF
En el hombre estas citocinas compiten entre sí por el mis-
mo receptor. Son producidas sobre todo por los linfocitos T
activados, si bien los mastocitos, los monocitos, los fibroblas-
tos y las células endoteliales pueden también producirlas. La
IL-3 (o hematopoyetina multiespecífica) promueve el creci-
miento de los progenitores hematopoyéticos de todas las se-
ries hemáticas (eritroide, granulocíticos-macrófagos, eosinó-
filos, megacariocitos, basófilos) e incrementa la actividad
funcional de los eosinófilos y monocitos maduros, pero no la
de los neutrófilos. El GM-CSF actúa como factor de creci-
miento de los progenitores de la serie mieloide (granulocitos
y monocitos-macrófagos) e incrementa la actividad funcio-
nal de los neutrófilos y monocitos maduros. La IL-5 tiene un
efecto restringido sobre los eosinófilos, de los que constituye
el principal regulador de su crecimiento y activación. No
está claro que promueva la proliferación de linfocitos B acti-
vados y su maduración hacia células secretoras de inmuno-
globulinas. La IL-5 forma parte del espectro de citocinas que
secretan las células T CD4+ Th2 (véase Linfocitos T).
Interleucina 7 (IL-7)
Es producida por las células de la estroma de la médula
ósea y se cree que es un factor importante en el desarrollo de
los progenitores linfoides B y T. Actúa promoviendo la proli-
feración de los precursores inmaduros (células pre-B y pre-
pre-B) de los linfocitos B, mientras que los linfocitos B madu-
ros, incluso los activados con antiinmunoglobulina no
responden. Asimismo, promueve la proliferación de los timo-
citos más inmaduros (CD4-CD8-) por un mecanismo inde-
pendiente de la IL-2. En los linfocitos T periféricos maduros
causa proliferación si están coestimulados con mitógenos.
En este último caso, la IL-7 parece promover la proliferación
dependiente de IL-2 (incrementando la producción de IL-2
y/o la expresión de su receptor).
Interleucina 10 (IL-10)
La IL-10 es una citocina con potentes propiedades inhibi-
doras sobre unas células y estimulantes sobre otras. Es pro-
ducida por los linfocitos T activados, así como por otros mu-
chos tipos celulares (células B activadas, macrófagos,
linfomas de células queratinocitos). Es una de las citocinas
producidas por las clonas de células T CD4+ y del tipo Th2.
Inhibe: a) la proliferación de las células Th1 y la secreción
de citocinas por estas células y por las células NK; b) la se-
creción de citocinas proinflamatorias (I1-1, TNF-α, II-6, IL-8)
por los monocitos-macrófagos, y c) la expresión de molécu-
las MHC de clase II por los monocitos-macrófagos y su fun-
ción de APC. En cambio, ejerce efectos estimulantes sobre
INTERLEUCINAS Y OTRAS CITOCINAS
los linfocitos B, promoviendo su proliferación y maduración
hacia células secretoras de inmunoglobulinas, y también
puede tener efectos promotores del crecimiento de mastoci-
tos. El virus de Epstein-Barr codifica un péptido de 17 kD que
tiene gran analogía con la IL-10 (IL-10 vírica).
Interleucina 12 (IL-12)
La IL-12 (también conocida como factor estimulante de las
células NK) es una citocina heterodimérica (formada por la
unión covalente de dos cadenas de peso molecular 40 y 35
kD) producida sobre todo por monocitos-macrófagos en res-
puesta a bacterias, productos bacterianos o parásitos, si bien
puede ser producida por linfocitos B activados. Tiene varios
efectos sobre los linfocitos T y las células NK, en los que pro-
mueve la activación y proliferación y la secreción de citoci-
nas, particularmente IFN-γ, siendo una citocina de presencia
obligada para que se generen células Th1. Por el contrario, la
IL-10 y la IL-4 (producidas por las células Th2) ejercen efec-
tos negativos sobre su producción. La IL-12 tiene importancia
crítica para que se generen respuestas de tipo Th1 que con-
ceden protección en las infecciones por parásitos.
Interferones
Los IFN son una familia de polipéptidos de los que existen
tres tipos: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. Los dos primeros son produci-
dos por leucocitos y fibroblastos, respectivamente, tras la es-
timulación por virus o polirribonucleótidos. El IFN-γ es pro-
ducido por los linfocitos T activados por el antígeno o
mitógenos inespecíficos, así como por las células NK estimu-
ladas por IL-2 o por el anticuerpo CD16. El IFN-α es en reali-
dad una familia de 20 variantes producidas por sendos ge-
nes, mientras que los otros dos son codificados cada uno por
un solo gen.
Aparte de los efectos antivíricos y antiproliferativos, los
IFN ejercen potentes efectos inmunomoduladores, sobre
todo el IFN-γ, el cual tiene menos efectos antivíricos y anti-
proliferativos. Tales efectos reflejan probablemente su capa-
cidad para incrementar la expresión de moléculas HLA. To-
dos los IFN aumentan la expresión de moléculas HLA de
clase I, y el IFN-γ, además, incrementa la expresión de mo-
léculas HLA de clase II en monocitos (pero no en linfocitos
B), e induce la expresión de dichas moléculas en tipos celu-
lares que normalmente no las expresan, como células endo-
teliales y epiteliales, lo que puede facilitar la inducción de
respuestas autoinmunes; en la inducción de este efecto el
IFN-γ y el TNF-α actúan sinérgicamente. Inducen también la
expresión de moléculas de adhesión, concretamente de los
ligandos de las integrinas leucocitarias (ICAM) en endotelios
y epitelios.
El IFN-γ induce actividad citolítica en las células NK y,
dado que estas células producen IFN-γ al ser estimuladas por
las células diana, se produce una retrorregulación positiva
de su actividad, que resulta incrementada por la IL-2, la cual,
como se indicó antes, induce actividad proliferativa y pro-
ducción de IL-2. El IFN-γ es una de las citocinas típicamente
producidas por el subtipo funcional Th1 de linfocitos T
CD4+, y tiene la propiedad de ser un potente activador de los
monocitos-macrófagos, lo que constituye la base de que las
células Th1 sean tan efectivas para determinar las respuestas
de hipersensibilidad retardada.
Receptores de las citocinas. Receptor de la
interleucina 2 y su cadena gamma común
a los receptores de las interleucinas 4 y 7
Las citocinas se unen a receptores específicos de la mem-
brana de las células, con lo que se internalizan y mediatizan
2713
INMUNOLOGÍA

LIF CNTF

IL-6 6-CSF
IL-3 IL-5 GH-CSF

IL-2 IL-4 IL-7 IL-9

α
α α
α α
γ γ γ
α

gp 130
β

LIFBP

LIFBP
gp 130

gp 130
β β

Dominio estructural
definidor de la
superfamilia

Fig. 20.26. Cadenas que integran los receptores de alta afinidad de la superfamilia de receptores citocínicos (o superfamilia de receptores de la
hemopoyetina). El dominio estructural que define a la familia está formado por dos regiones globulares, cada una con 7 hojas β-laminares. Nótese
(se indica mediante flechas) cómo varios receptores de citocinas distintas comparten una misma cadena: cadena gamma receptor de IL-3, IL-5 y
factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF); cadena gp 130 común de los receptores de IL-6, LIF y CNTF. Obsérvese que
la cadena alfa del IL-2R no pertenece a esta superfamilia. LIF: factor inhibidor de la leucemia; GH-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas.

2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-13, GM-CSF, y varios de ellos
comparten una cadena común para formar el receptor de
alta afinidad (fig. 20.26). No es posible aquí detallar los dis-
IL-2 tintos receptores, por lo que sólo mencionaremos al receptor
de la IL-2 (IL-2R), que es un elemento clave en la regula-
CD25 IL-2 Rγ (p64) ción de la respuesta inmune, ya que la proliferación mediada
IL-2 Rα Cadena Afinidad por IL-2 es el principal mecanismo para amplificar el número
(p55) de linfocitos T específicos durante una respuesta. El IL-2R de
α Baja alta afinidad se forma por la asociación de tres cadenas, alfa
Membrana
β Intermedia (CD25), beta (CD122) y gamma, de las que sólo la beta y la
Citoplasma gamma pertenecen a la mencionada superfamilia. Cada una
αβ Intermedia de ellas, por separado, tiene afinidad baja, intermedia o nula,
αβγ Alta
como se indica en la figura 20.27. La cadena alfa es altamente
IL-2 Rβ (p70-75) inducible tras la activación, mientras que la beta se halla ya
CD122 γ No se une expresada en ciertas células, como las NK, los monocitos y en
β ciertas subpoblaciones de linfocitos T. La cadena beta es
esencial para la internalización de la IL-2 y los efectos funcio-
nantes, lo mismo que la gamma, mientras que la cadena alfa
carece de efectos funcionantes. Recientemente se ha com-
Fig. 20.27. Cadenas del receptor de la IL-2 y afinidad de la unión a probado que la cadena gamma se utiliza también para formar
la IL-2 de las cadenas solas o asociadas. los receptores de alta afinidad del IL-4R y del IL-7R. Delecio-
nes en el gen de dicha cadena gamma determinan la inmuno-
deficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
los cambios de la actividad celular. Los receptores de alta afi-
nidad son los únicos relevantes desde un punto de vista fun-
cional; su número es escaso o nulo en las células no estimu-
ladas. En general, estos receptores están formados por varias
unidades (dos o tres) y sólo cuando todas ellas se hallan ex-
presadas y asociadas es cuando se forma el receptor de alta Bibliografía especial
afinidad. En la circulación, en la orina, y en otros líquidos or-
gánicos, así como en el sobrenadante de los cultivos de célu- BURKE F, STUART NAYLOR M, DAVIES B, BALKWILL F. The cytokine wall
las, aparecen formas solubles, truncadas de los receptores, cell. Immunol Today 1993; 165: 165-168.
DE LA CALLE-MARTÍN O, ALBEROLA-ILA J, ENGEL P, INGLÉS J, FABREGAT V,
los cuales pueden actuar como inhibidores naturales endó- BARCELO JJ et al. Impaired post-transcriptional expression of inter-
genos de las citocinas; tales receptores solubles se han detec- leukin-2 receptor in Pokeweed mitogen-activated T cells. Eur J Im-
tado como mínimo para la IL-1, la IL-2, la IL-4 y la IL-6. Los re- munol 1992; 22: 897-902.
ceptores de varias citocinas forman parte de una misma GAYA A, DE LA CALLE O, YAGÜE J, ALSINET E, FERNÁNDEZ D, ROMERO M et
superfamilia de receptores citocínicos que incluyen los de IL- al. IL-4 inhibits IL-2 synthesis and IL-2-induced up-regulation of IL-

2714

2R alfa but not IL-2Rbeta in human T cells. J Immunol 1991; 146:
4.209-4.214.
LÓPEZ AF, ELLIOT MJ, WOODCOCK J, VADAS MA. GM-CSF, IL-3, and IL-5:
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day 1992; 13: 495-500.
NOGUCHHI M, NAKAMURA Y, RUSSELL SM, ZIEGLER SF, TSANG M, CAO X et al.
Interleukin-2 receptor gamma chain: A functional component of
the interleukin-7 receptor. Science 1993; 262: 1.877-1.879.
Respuestas inmunes
T. Gallart y J. Vives Puiggròs
Concepto y tipos de respuesta inmune. Se entiende por
respuesta inmune el conjunto de procesos que, como conse-
cuencia del contacto de las células del sistema inmunitario
con un antígeno inmunogénico, conduce a la expansión de
las clonas linfocitarias específicas para dicho antígeno, así
como las diversas funciones efectoras que éstas pueden de-
sarrollar y la forma en que éstas o sus productos (específicos
o inespecíficos) operan sobre el antígeno. En determinados
casos y condiciones del sistema inmunitario, el encuentro
con el antígeno puede conducir a un fenómeno contrario al
de la respuesta: un estado de tolerancia para tal antígeno,
que es tan específico como la propia respuesta (véase Tole-
rancia).
Básicamente, es posible distinguir dos grandes tipos de
respuesta: la desarrollada por los linfocitos B, los cuales en
respuesta al estímulo antigénico producen anticuerpos, y la
de los linfocitos T, que puede ser muy heterogénea, como ya
se ha indicado (véase Órganos y células del sistema inmune)
y se detalla más adelante. Históricamente, a la primera se la
ha llamado respuesta humoral, porque el estado de inmuni-
dad o propiedades efectoras de los anticuerpos frente al antí-
geno se podía transferir de un animal a otro con el suero. A
las respuestas de los linfocitos, también por razones histó-
ricas, se las ha designado respuesta celular o mediada por
células, porque el estado de sensibilización frente a un antí-
geno en este tipo de respuestas, como la capacidad de desa-
rrollar una reacción cutánea retardada, no podía ser transfe-
rida pasivamente de un animal a otro mediante el suero, sino
con células sanguíneas. Es evidente que, de acuerdo con los
conocimientos actuales, ambos tipos de respuesta implican
(ya sea en la fase inductora o efectora o en ambas) interac-
ciones celulares y mediadores humorales. Hay una distin-
ción de tipo negativo que es más aproximada a la realidad:
las respuestas mediadas por células son aquellas en las que
no intervienen los anticuerpos.
Respuesta de anticuerpos
Respuesta primaria y secundaria
La respuesta de anticuerpos frente a un antígeno determi-
nado puede ser de dos tipos: primaria y secundaria. La res-
puesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el siste-
ma inmunitario entra en contacto con el antígeno en
cuestión (estimulación o inmunización primaria). La res-
puesta secundaria se produce cuando el sistema inmunitario
encuentra al antígeno por segunda vez o en subsiguientes
ocasiones (estimulación o inmunización secundaria). La res-
puesta primaria se caracteriza porque, después de la admi-
nistración del antígeno, hay una fase de latencia de 5-7 días
en la que no aparecen anticuerpos en el suero. Sigue luego
una fase en que la concentración de los anticuerpos séricos
aumenta de forma geométrica hasta alcanzar una meseta
RESPUESTAS INMUNES
PAUL WE, SEDER RA. Lymphocytes responses and cytokines. Cell 1994;
76: 241-252.
RUSSELL SM, KEEGAN AD, HARADA N, Nakamura Y, Noguchi M, Leland
P, et al. Interleukin-2 receptor gamma chain: A functional compo-
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ZURAWSKI G, DE VRIES JE. Interleukin 13, an interleukin 4-like cytokine
that acts on monocytes and B cells, but on T cells. Immunol To-
day 1994; 15: 19-26.
100.000
10.000
Titulo de anticuerpos
1.000
IgM
100 IgG
10
1
0
2 4 6 8 10 12 16 20 24 28 32
Inmunización primaria Inmunización secundaria
con BSA con BSA
Fig. 20.28. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria. BSA: al-
búmina sérica bovina.
que se mantiene durante unos días (3-5) y luego desciende
progresivamente en los siguientes 10-15 días (fig. 20.28). Si
más tarde, por ejemplo 20 días después de la estimulación
primaria, se repite la inmunización con el mismo antígeno y
se procede de nuevo a medir los anticuerpos en el suero, se
observará la respuesta de anticuerpos secundaria, que se dis-
tingue de la primaria en que: a) los anticuerpos aparecen
más rápidamente y duran más tiempo; b) el título (concen-
tración) de anticuerpos alcanza un valor mucho más alto;
c) los anticuerpos son predominantemente de clase IgG, y d)
la afinidad de los anticuerpos es mayor (fig. 20.28).
En lugar de medir el título de anticuerpos en el suero en
modelos experimentales murinos, la respuesta de anticuer-
pos puede monitorizarse, midiendo el número de células se-
cretoras de anticuerpo (mediante la técnica de los halos he-
molíticos de Jerne o con diversas variantes de esta técnica)
que aparecen entre las células esplénicas. La cinética de los
hechos es la misma, sólo que la detección de las células se-
cretoras de anticuerpo precede en 1-2 días a la detección de
anticuerpos séricos.
La base celular de estas respuestas radica en el proceso de
activación, proliferación y diferenciación hacia célula secre-
tora de anticuerpos que experimentan los linfocitos B al unir-
se al antígeno a través de sus inmunoglobulinas de membra-
na (mIg). Este proceso ha sido detallado en el apartado de
los linfocitos B y es altamente dependiente de la coopera-
ción de linfocitos T CD4+ (véase más adelante). Las caracte-
rísticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secun-
daria o respuesta anamnésica se deben a que durante la
respuesta primaria se han expansionado los linfocitos B y T
seleccionados por el antígeno, de forma que al administrar el
2715
INMUNOLOGÍA
antígeno por segunda vez hay una mayor cantidad de linfoci-
tos B y T que lo reconocen y que actúan como células me-
moria. Además, las células B memoria generadas durante la
proliferación de los linfocitos B en la respuesta primaria han
experimentado el cambio de la parte constante de las mIg
(de IgM a IgG). El cambio de clase de IgM a IgG va apareja-
do, además, con la aparición de hipermutaciones puntuales
en las partes variables de las inmunoglobulinas que determi-
nan cambios en el sitio de unión al antígeno, lo que les con-
fiere mayor afinidad por éste. Estas hipermutaciones consti-
tuyen la base del fenómeno de la maduración de la afinidad
de los anticuerpos durante la respuesta secundaria. Tal fenó-
meno se refiere a que a medida que la respuesta secundaria
progresa, la afinidad de los anticuerpos IgG se incrementa,
hecho que no ocurre o es poco frecuente que ocurra con los
anticuerpos IgM de la respuesta primaria. Se sabe que la ma-
duración de la afinidad es dependiente tanto del mayor tiem-
po transcurrido desde la inmunización secundaria como de
la menor dosis de antígeno usada en ésta. Se cree que con
dosis pequeñas de antígeno, éste selecciona predominante-
mente las clonas de linfocitos B cuyas mIg tengan mayor afi-
nidad por el antígeno, mientras que si se usan dosis más al-
tas, se seleccionan tanto las clonas de alta como de baja
afinidad, con lo que la afinidad media (o avidez) de la po-
blación de anticuerpos producida no se habrá incremen-
tado.
Cooperación entre linfocitos T y B para la respuesta
de anticuerpos frente a antígenos dependientes de
los linfocitos T
Para que los linfocitos B específicos contra determinados
epítopos de un inmunógeno proteico puedan activarse, proli-
ferar y diferenciarse hacia células secretoras de anticuerpos
específicos contra dichos epítopos, se requiere la ayuda de
linfocitos T específicos para otros epítopos del mismo antíge-
no. Esto quedó claro hace ya años (final de la década de los
sesenta y principio de los setenta) al estudiar la respuesta de
anticuerpos frente a un hapteno mediante la inmunización
con un complejo hapteno-portador (véase Antígenos). Tales
experimentos demostraron que los linfocitos B específicos
del hapteno requieren la ayuda de linfocitos T específicos
para epítopos del portador. Un antígeno proteico puede
equipararse a un complejo hapteno-portador (o a un conglo-
merado de complejos antígeno-portador, según la comple-
jidad epitópica de dicho antígeno), en el que el hapteno
representa los epítopos del antígeno reconocido por los lin-
focitos B, mientras que el portador representa los epítopos re-
conocidos por los linfocitos T.
Actualmente se sabe que esta cooperación T-B se estable-
ce gracias a que el linfocito B actúa de célula presentadora
del antígeno (APC), para el linfocito T CD4+. Las mIg del lin-
focito B se unen al hapteno y, como consecuencia de esta
unión, se internaliza el conjunto hapteno-portador; éste es
“procesado”, de forma que un fragmento del portador es pre-
sentado unido a las moléculas del complejo principal de his-
tocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana del lin-
focito B, donde será reconocido por un linfocito T CD4+
cuyo receptor (TCR) sea complementario (específico) del
fragmento del portador +MHC de clase II. Esta interacción fí-
sica específica de antígeno y restringida por el MHC de clase
II entre linfocitos T y B es esencial para que se active de for-
ma óptima el linfocito B, puesto que los antígenos proteicos
tienen escasa densidad de un mismo epítopo, por lo que no
pueden causar un fuerte ligamiento entrecruzado de las mIg,
con lo que las señales transducidas son escasas; en ausencia
de un linfocito T CD4+ específico del portador, un linfocito B
se activará parcialmente pero, en lugar de proseguir su acti-
vación, probablemente muere. Cuando ocurre dicha interac-
ción, es también esencial, para que la activación mutua en-
tre linfocito T y B sea óptima, que se establezcan otros
contactos físicos entre linfocitos T y B a través de las molécu-
2716
las de adhesión: a) CD40 (presente en el linfocito B) y su li-
gando CD40L (que aparece en la membrana del linfocito T
activado); b) CD28 (presente en la membrana del linfocito
T) y su ligando CD80 (B7) (que aparece en la membrana del
linfocito B activado), y c) la interacción bidireccional a tra-
vés de la integrina CD11a/CD18 (presente en los linfocitos T y
B) y su unión a sus ligandos ICAM-1 (CD54), ICAM-2 e ICAM-3
(CD50) que se expresan en la membrana de los linfocitos T y
B cuando se activan (CD54 e ICAM-2) o que ya están expre-
sadas en los linfocitos T y B quiescentes (CD50) (como se de-
talló en la fig. 20.6 en Linfocitos B). La activación de los linfo-
citos T y B determina que la integrina CD11a/CD18 adopte
una forma “activa”, ganando afinidad por sus ligandos. Si la
activación del linfocito T CD4+ es óptima pasará a secretar
interleucina 2 (IL-2) y otras citocinas (IL-4, IL-6, IL-10). La IL-4
contribuye a activar los linfocitos B y, junto con la IL-2, pro-
mueve su proliferación. La IL-2 y la IL-4 median también la
proliferación del propio linfocito T CD4+ activados. La IL-4,
la IL-2, la IL-6 y la IL-10 promueven la maduración del linfoci-
to B hacia célula secretora de anticuerpos, momento en que,
si es una respuesta primaria, secretará grandes cantidades de
la IgM que antes expresaba en la membrana. La IL-4, además,
puede inducir el cambio de clase de las mIg (de IgM a IgG4 e
IgE). La interacción CD40-CD40L es esencial para que se lle-
ve a cabo todo este proceso, de forma que en los pacientes
en que dicha interacción no es factible por anomalías en el
gen del CD40L, se produce una grave inmunodeficiencia de
anticuerpos, la agammaglobulinemia con hiper-IgM (véase
Linfocitos B e Inmunodeficiencias). El resultado final de este
proceso es que se generan células secretoras de anticuerpos
contra el hapteno, así como linfocitos B memoria específicos
del hapteno y linfocitos T CD4 memoria específicos del por-
tador; en este símil del hapteno-portador, el hapteno significa
el epítopo reconocido por el linfocito B de una molécula in-
munogénica dependiente de los linfocitos T (una proteína),
y el portador, un epítopo distinto del mismo inmunógeno re-
conocido por el linfocito T CD4+. En una respuesta primaria,
es decir, cuando tanto el linfocito B como el T son primarios
y quiescentes, es probable que el linfocito B no sea una APC
efectiva para lograr activar de forma óptima al linfocito T
CD4+; éste probablemente se preactiva en la vecindad frente
al mismo epítopo del portador mediante otra APC, como un
macrófago o una célula dendrítica (fig. 20.29; véase también
la fig. 20.6 en Linfocitos B).
Centro germinal de los folículos linfoides y su papel
en la respuesta de anticuerpos
In vivo, la cooperación celular T-B ocurre en los órganos
linfoides secundarios (p. ej., un ganglio linfático). Tras unos
3-4 días de inyectar el antígeno, la activación primaria de los
linfocitos B se produce en la zona extrafolicular, donde se
hallan linfocitos T y células dendríticas interdigitadas y por la
que los linfocitos B circulan tras su entrada en el ganglio por
la vénula de endotelio alto. Los linfocitos B activados y proli-
ferantes por un lado maduran hasta célula secretora, aban-
donan el ganglio y migran hacia la médula ósea, donde aca-
ban de madurar hasta célula plasmática. Parte de los lin-
focitos B proliferantes (“blastos”) se dirigen hacia el folículo
linfoide, donde se inicia la formación del centro germinal,
hecho que empieza a ser perceptible a los 4-7 días de haber
inyectado el antígeno y dura unas 3 semanas. En cada folícu-
lo entran sólo 2-3 linfocitos B activados, los cuales se multi-
plican de forma exponencial, dando origen a 10.000 centro-
blastos, lo que ocurre en la zona oscura del centro germinal.
Los centroblastos no expresan mIg o apenas lo hacen, mi-
gran hacia la zona clara basal adoptando la morfología de
centrocitos que expresan mIg (de diversos isotipos pero ha-
biendo perdido la expresión de mIgD); la mayoría de los
centrocitos mueren por apoptosis y luego son fagocitados
por los macrófagos, que aparecen con los cuerpos “tingibles”
en su citoplasma. Los centrocitos que sobreviven pasan a la
zona clara apical, donde pueden seguir dos caminos: con-

Péptido del
portador
MO/DC
IL-4
T
CD4
MHC clase II
MHC clase II
B B
Linfocitos B
en reposo
específicos
del hapteno
Activación
Fig. 20.29. Esquema de la cooperación celular entre linfocitos T y B para la respuesta de anticuerpos frente a un antígeno dependiente de los lin-
focitos T, aquí representado por un complejo hapteno-portador (véase el texto). Nótese que sólo la etapa inicial de activación de los linfocitos B es
específica de antígeno; los efectos de las citocinas que promueven la proliferación de los linfocitos B activados y su maduración hacia AFC son
completamente inespecíficas del antígeno. MO/DC: monocito, célula dendrítica; IL: interleucina; s—■: complejo hapteno-portador (■ = portador;
s = hapteno); Ag: antígeno; AFC: célula formadora de anticuerpos.[Sobre las interacciones físicas entre linfocito T y B mediadas por las molécu-
las CD40 y su ligando CD40L, CD28 y su ligando CD80 (B7), y la integrina CD11a/CD18 y sus ligandos ICAM-1 (CD54), ICAM-2 e ICAM-3 (CD50),
véanse el texto y la fig. 20.6 en Linfocitos B.]
vertirse en linfocitos B memoria y volver a recircular o bien
madurar hasta célula secretora de anticuerpo y migrar hacia
la médula ósea donde madurarán hasta células plasmáticas
que tienen pocos días de vida media (fig. 20.30).
Durante la intensa proliferación de los centroblastos, se
producen el cambio de clase de las mIg y las hipermutacio-
nes somáticas de los genes de las regiones V. Estas muta-
ciones se cree que ocurren al azar, pudiendo incrementar o
disminuir o abolir la unión al antígeno; sólo sobreviven aque-
llos centrocitos cuyas mIg han experimentado mutaciones
que incrementen su unión al antígeno. La unión al antígeno
presente en las células dendríticas centrofoliculares rescata a
los centrocitos de la apoptosis, hecho que se verá potencia-
do por la unión simultánea del CD21 de los linfocitos B al
complemento presente en el antígeno opsonizado, o unido a
los receptores de complemento de las células dendríticas
centrofoliculares (véase Linfocitos B). La interacción de la
molécula CD40 con su ligando CD40L también rescata a los
centrocitos de la apoptosis; en el centro germinal hay un 5%
de linfocitos T CD4+ activados, que probablemente represen-
tan linfocitos T CD4+ específicos que han migrado allí junto
con los B y que expresan CD40L. Las células memoria gene-
radas en la respuesta primaria desarrollarán la respuesta se-
cundaria en los folículos, siguiendo el mismo proceso de for-
mación del centro germinal, que en este caso será más
rápido e intenso que en la respuesta primaria. Cierto grado
de estimulación persistente de los linfocitos B memoria por
el antígeno presente en las células dendríticas centrofolicula-
res es, al parecer, un hecho esencial para la persistencia de
las células B memoria.
RESPUESTAS INMUNES
Ag
Citocinas
IL-2
IL-4
IL-10
IL-2 IL-4 IL-6
B
AFC Anticuerpos
antihapteno
Proliferación Diferenciación
Respuesta de anticuerpos a los antígenos independientes
de los linfocitos T
Hay un pequeño número de sustancias que son capaces
de inducir respuesta de anticuerpos sin la cooperación de
linfocitos T, por lo que se las denomina antígenos indepen-
dientes de los linfocitos T. Se han caracterizado sobre todo
en el sistema murino e incluyen el lipopolisacárido (LPS) de
la endotoxina bacteriana, la flagelina polimérica microbiana,
el dextrano, el levano, así como los polímeros de D-aminoáci-
dos. Todos ellos se caracterizan por ser estructuras poliméri-
cas en las que los determinantes antigénicos se repiten mu-
chas veces y por ser muy resistentes a la degradación
metabólica. Al revés de lo que ocurre con los antígenos de-
pendientes de los linfocitos T, las respuestas primaria y se-
cundaria de anticuerpos frente a los antígenos independien-
tes de los linfocitos T son de intensidad y características
semejantes, y en ambos casos se producen sólo, o predomi-
nantemente, anticuerpos IgM. Es decir, los antígenos inde-
pendientes de los linfocitos T parecen incapaces de inducir
células memoria que permitan la respuesta secundaria con
el cambio de clase de IgM a IgG que ésta implica, lo que de-
muestra la importancia de la cooperación de los linfocitos T
CD4+ para que esto ocurra. El mecanismo por el que son ca-
paces de activar a las células B sin la colaboración de los lin-
focitos T se atribuye a que, al haber gran densidad epitópica,
causan un fuerte ligamiento entrecruzado de las mIg, lo que
determinaría una fuerte señal activadora. Otro rasgo común
de los antígenos independientes de los linfocitos T es que
cuando se usan a bajas dosis se comportan como antígenos,
2717
INMUNOLOGÍA
Linfocitos B
memoria
secretoras
de anticuerpos
Centrocitos
Célula dentrífica
Centro folicular Ag pequeños
Manto Centrocitos
folicular grandes
Linfocitos B
mIgM/ mIg D
(primarios, Centroblastos
quiescentes, (Cambio de clase Ig
circulantes) hipermutación genes
de la región VH/VL)
Entrada de
Zona Zona linfocitos B
clara clara Zona activados en
apical basal oscura la paracorteza
es decir, estimulan sólo las clonas de linfocitos B específicos,
pero a altas dosis actúan como activadores policlonales, es
decir, que activan a otras muchas clonas de linfocitos B pro-
ductores de anticuerpos con otras especificidades. El LPS es
el mejor ejemplo de este tipo de activador policlonal en el
sistema murino. Se ignora todavía cuál es el mecanismo por
el que se comportan como activadores policlonales. En el
hombre, uno de los mejores activadores policlonales de cé-
lulas B para pruebas in vitro lo constituye el virus de Epstein-
Barr por cuanto infecta los linfocitos B (a los que penetra por
su unión a la molécula CD21), y determina su activación y
proliferación. En condiciones apropiadas, este proceso pue-
de finalizar con la inmortalización de los linfocitos B infecta-
dos, que se convierten en líneas celulares capaces de crecer
in vitro de forma indefinida. El concepto de activadores poli-
clonales de las células B tiene interés fisiopatológico por
cuanto plantea la posibilidad de que, en determinadas con-
diciones, productos bacterianos y virus puedan fomentar
una activación policlonal in vivo de células B productoras de
autoanticuerpos y actuar como uno de los factores implica-
dos en la etiopatogenia de ciertas enfermedades autoinmu-
nes. Es probable que muchos hidratos de carbono bacteria-
nos se comporten como antígenos independientes de los
linfocitos T.
Respuestas mediadas por células T
Tipos
En respuesta al antígeno, los linfocitos T desarrollan múlti-
ples actividades. Los linfocitos T CD4+ o linfocitos T colabo-
radores desarrollan un papel fundamental como células coo-
peradoras, tanto para las respuestas de anticuerpos por parte
de los linfocitos B como para las respuestas de citotoxicidad
específica de los linfocitos T CD8+. Los linfocitos T CD4+ coo-
peradores reconocen al antígeno en asociación con las mo-
léculas MHC de clase II en la membrana de las APC, con lo
que se activan, liberan IL-2 y otras interleucinas [IL-4, IL-5,
IL-6, interferón gamma (IFN-γ) y otras]; la función coopera-
dora depende en gran parte de la acción de tales interleuci-
nas. Asimismo, los linfocitos T CD4+, a través de las interleu-
2718
Médula
ósea
Células
Célula
plasmática
Apoptosis
Fig. 20.30. Formación del centro germi-
nal en los folículos linfoides de los órga-
nos linfoides secundarios durante la res-
puesta de anticuerpos (véase el texto).
cinas liberadas, son capaces de activar los macrófagos y dar
lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada. Los lin-
focitos T CD8+ reconocen al antígeno en asociación con las
moléculas MHC de clase I y, una vez activados, lisan a las cé-
lulas que lo presentan. Además de estas acciones, los linfoci-
tos T CD4+ y CD8+ de un individuo reconocen, respectiva-
mente, a las regiones polimórficas de las moléculas MHC de
las clases I y II alogénicas expresadas por los individuos ge-
néticamente distintos de la misma especie; este fenómeno,
denominado alorreactividad, constituye la base del rechazo
de los injertos entre individuos MHC-incompatibles y de la re-
acción del injerto contra el huésped. La activación de los lin-
focitos T CD4+ colaboradores se ha detallado en el apartado
Linfocitos T, y las actividades de las diversas interleucinas, en
el de Interleucinas; la función de los linfocitos T cooperado-
res para las respuestas de anticuerpos se ha descrito en los
epígrafes precedentes. Aquí se considerarán la respuesta de
los linfocitos T citotóxicos, la alorreactividad y la respuesta
de hipersensibilidad retardada.
Citotoxicidad celular específica y restringida
por las moléculas de clase I del MHC
Los linfocitos T citotóxicos reconocen al antígeno en aso-
ciación con las moléculas de clase I en la membrana celular
de otras células y, una vez activados, lisan dichas células (a
las que se denomina células diana). La restricción por las
moléculas MHC de clase I de los linfocitos T citotóxicos se
descubrió antes que la restricción de los linfocitos T CD4+
por las moléculas MHC de clase II. En dichos experimentos
se comprobó que los linfocitos T citotóxicos generados en
ratones tras su infección con un virus determinado, sólo
lisan las células infectadas con dicho virus siempre que estas
células pertenezcan a la misma cepa (expresan las mismas
moléculas MHC de clase I) de la que proceden los linfocitos
T citotóxicos.
Se cree que el principal papel fisiológico de los linfocitos
T citotóxicos es intervenir en la eliminación de las células in-
fectadas por virus. La mayoría de los linfocitos T citotóxicos
son CD8+. Sin embargo, existe cierta proporción de linfocitos
T CD4+ que pueden ser citotóxicos, por ejemplo frente a antí-
genos víricos, pero su especificidad está restringida por las

moléculas MHC de clase II (véase Linfocitos T). En los mode-
los experimentales, los linfocitos T citotóxicos se generan
frente a antígenos víricos, tras la infección con el virus como
se ha indicado antes. Asimismo, en ciertas infecciones víri-
cas humanas puede demostrarse que se generan linfocitos T
citotóxicos frente a antígenos víricos. Otro sistema muy usa-
do como modelo de este tipo de respuesta es generar linfo-
citos T citotóxicos frente a moléculas MHC de clase I alo-
génicas (aloantígenos), ya que, como se ha señalado, los
linfocitos T CD8+ reconocen directamente a las moléculas
MHC de clase I alogénicas (véase más adelante Alorreactivi-
dad).
La generación de linfocitos T citotóxicos, al igual que la
respuesta de anticuerpos, obedece a los mismos principios
de selección por el antígeno (p. ej., un virus) del peque-
ño número de linfocitos específicos preexistentes antes del
estímulo antigénico y a la amplificación clonal (aumento
del número de los miembros de cada clona) de tales linfoci-
tos mediante un proceso de proliferación. El número incre-
mentado de linfocitos T específicos, como consecuencia de
la respuesta primaria, garantiza que la respuesta secundaria
sea más potente y rápida. Así, el rechazo de un segundo in-
jerto MHC-incompatible es mucho más rápido que el prime-
ro. Se cree que la serie de acontecimientos que subyace a
esta respuesta obedece al siguiente esquema. Los linfocitos T
CD8+ citotóxicos, al unirse al antígeno unido a moléculas
MHC de clase I propias o bien a moléculas MHC de clase I
presentes en células alogénicas (p. ej. las de un órgano tras-
plantado MHC-incompatible) se activan y pasan a expresar
receptores de IL-2; para que puedan proliferar y expresar su
función citolítica, requieren una fuente de IL-2 que normal-
mente es proporcionada por los linfocitos T CD4+ próximos,
activados por su unión al antígeno unido a moléculas MHC
de clase II o a moléculas MHC de clase II de células alogéni-
cas (presentes entre el tejido injertado MHC-incompatible).
En respuesta a la IL-2, además de proliferar, los linfocitos T
CD8+ activados pueden efectuar una lisis celular, de forma
que, cuando entran en contacto con las células diana que
expresan el antígeno, las lisan.
El procesamiento de los antígenos víricos y su presenta-
ción por el MHC de clase I se detalla en Antígenos. Recono-
cimiento del Ag por anticuerpos y linfocitos T.
La citotoxicidad se mide mediante una prueba in vitro en
la que se cultivan los linfocitos y las células diana marcadas
con 51Cr durante un período corto (usualmente 4 h). La des-
trucción de la célula diana determina la liberación al medio
del isótopo, por lo que la medida de la radiactividad de di-
cho medio permite una evaluación cuantitativa del grado de
citotoxicidad. El mecanismo por el cual los linfocitos T cito-
tóxicos destruyen la célula diana implica tres fases. La prime-
ra es rápida (5 min) y consiste en la adhesión estrecha entre
el linfocito T citotóxico y la célula diana, que requiere la pre-
sencia de iones magnesio, energía metabólica e integridad
de los microfilamentos. Además del reconocimiento del antí-
geno unido a moléculas MHC de clase I por el TCR-CD3, esta
fase es mediada por la adhesión entre la molécula LFA-1
(CD11a/CD18) y su ligando, el CD54 (ICAM-1), así como en-
tre la molécula CD2 y su ligando, el CD58 (LFA-3), además
de la adhesión de la molécula CD8 a las regiones no polimór-
ficas de las moléculas MHC de clase I, tal como se ha indica-
do en el apartado Linfocitos T. El linfocito T citotóxico polari-
za su centro organizador de los microtúbulos y el aparato de
Golgi hacia la zona de contacto con la célula diana, y su
membrana forma protrusiones que se interdigitan con la de
esta última. En una segunda etapa, que dura unos 3-5 min y
que es dependiente de la presencia de calcio y de la tempe-
ratura (37 °C), la célula citotóxica se desgranula y vierte enzi-
mas degradativas (serinproteasas) llamadas granzimas, así
como perforina, una molécula homóloga del C9 que en pre-
sencia de calcio se polimeriza y se une a la diana formando
poros en su membrana. Interviene también un proceso de
degradación del DNA y destrucción apoptótica de la célula
diana. Todo ello conduce a la destrucción de la célula dia-
RESPUESTAS INMUNES
na, hecho que ocurre en una tercera fase más tardía. La per-
forina no siempre está presente en todos los linfocitos T cito-
tóxicos. Éstos no se destruyen, y después de destruir una cé-
lula diana pueden volver a lisar otra.
Citotoxicidad inespecífica y no restringida por el MHC
La lesión citotóxica que las células natural killer (NK) y las
células activadas por linfocinas (LAK) (véase Células del sis-
tema inmune) infieren a las células diana obedece a los mis-
mos mecanismos antes citados. La diferencia fundamental
entre estas células y los linfocitos T citotóxicos específicos y
restringidos por el MHC radica en que su actividad citotóxica
es inespecífica y no presenta restricción por el MHC. No está
claro todavía cuál es la estructura que las células NK recono-
cen en la célula diana, ni tampoco cuál es la naturaleza de
su receptor para reconocer a la célula diana. Conviene desta-
car que ciertas clonas de linfocitos T citotóxicos que expre-
san el TCR α-β y que son específicas de antígeno y restringi-
das por MHC de clase I, cuando se mantienen en cultivo
continuo in vitro con IL-2 pueden adquirir la capacidad de
ejercer actividad citotóxica inespecífica y no restringida. La
razón de este hecho se desconoce. Finalmente, hay que
mencionar la “citotoxicidad inducida por lectinas” que se
utiliza con propósitos experimentales. Consiste en el cultivo
de linfocitos T con lectinas, como fitohemaglutinina o conca-
navalina A, o también mediante anticuerpos contra el com-
plejo TCR-CD3 tales estímulos inducen un estado de activa-
ción en todos los linfocitos T que tienen potencialidad
citotóxica, independientemente de la especificidad y la res-
tricción por el MHC.
Alorreactividad
Los términos alorreactividad o alorreconocimiento desig-
nan el hecho de que una gran proporción de los linfocitos T
de un individuo reconocen a las moléculas MHC alogénicas
(también denominadas aloantígenos), es decir, las variantes
polimórficas expresadas por otros individuos genéticamente
distintos de la misma especie; los linfocitos T CD8+ recono-
cen a las moléculas MHC de clase I, y los linfocitos T CD4+ a
las moléculas MHC de clase II.
La proporción de linfocitos T que reconocen a las molécu-
las MHC de otro individuo puede ser de hasta el 10%. Dada
la gran variedad polimórfica de moléculas MHC que se halla
presente entre los miembros de una especie determinada,
esto parece indicar que la mayoría de los linfocitos T son alo-
rreactivos. Es decir, el TCR de un determinado linfocito T
CD4+, además de reconocer a un péptido antigénico deter-
minado unido a las moléculas MHC de clase II autólogas, re-
conocería también a moléculas MHC de clase II alogénicas,
y el TCR de un determinado linfocito T CD8+, además de re-
conocer a un péptido antigénico unido a las moléculas MHC
de clase I autólogas, reconocería a moléculas MHC de clase I
alogénicas. La base molecular del alorreconocimiento no
está aclarada. Se consideran varias posibilidades, entre las
que destacan que el TCR reconozca directamente las regio-
nes polimórficas de las moléculas MHC alogénicas o bien
que reconozca péptidos endógenos que permanecen unidos
a dichas moléculas; la última hipótesis es la más verosímil.
La gran proporción de linfocitos T alorreactivos determina
que la respuesta a estos antígenos tras una estimulación pri-
maria sea ya muy considerable. La respuesta a los aloantíge-
nos sólo se produce en condiciones artificiales: in vivo, tras
la implantación de células alogénicas, como en los trasplan-
tes de tejidos, o in vitro, mediante el cultivo linfocitario mixto
[o reacción mixta linfocitaria (MLR)] en el que se cultivan
linfocitos de dos individuos. En dicha reacción in vitro, si
tales individuos son MHC-incompatibles, al cabo de unos
5 días se observa una respuesta proliferativa que se debe a la
activación y la proliferación de los linfocitos T de cada uno
de los dos individuos frente a las moléculas MHC del otro. En
este caso se trata de un cultivo mixto bidireccional. Usual-
2719
INMUNOLOGÍA
mente se practica de forma unidireccional, para lo cual las
células de uno de los individuos, que actuarán como células
estimulantes (S), son tratadas para impedir su proliferación
(p. ej., irradiándolas), mientras que las del otro individuo ac-
túan como células respondedoras (R). Los acontecimientos
celulares que ocurren en la MLR consisten en que los linfoci-
tos T CD4+ de las células respondedoras reconocen a los alo-
antígenos MHC de clase II expresados por los monocitos y
las células B de las células estimulantes, con lo que se acti-
van y pasan a producir IL-2 y otras citocinas, así como a ex-
presar receptores de la IL-2, tras lo cual se produce su prolife-
ración mediada por IL-2. A su vez, los linfocitos T CD8+ de las
células respondedoras reconocen a los aloantígenos MHC de
clase I en las células estimulantes, lo que induce su activa-
ción y pasan a expresar receptores de la IL-2, por lo que la
IL-2 producida por los linfocitos T CD4+ permite su prolifera-
ción. Estos linfocitos T CD8+ activados son linfocitos T citotó-
xicos que lisan las células con el mismo haplotipo MHC que
las usadas para su generación. La MLR tiene gran importan-
cia práctica para determinar la compatibilidad MHC para los
trasplantes de médula ósea.
La alorreactividad de los linfocitos T es la que determina
el rechazo agudo de los injertos de órganos MHC-incompati-
bles, lo que explica la importancia de las pruebas de tipifica-
ción de antígenos MHC pretrasplante para garantizar la máxi-
ma compatibilidad MHC entre donante y receptor y así evitar
el rechazo del injerto. Dicho rechazo es causado por la res-
puesta de los linfocitos T CD8+ citotóxicos contra las molécu-
las MHC de clase I del injerto, así como por la activación de
los linfocitos T CD4+ contra las moléculas MHC de clase II ex-
presadas por las células dendríticas y monocitos que se ha-
llen presentes en el tejido trasplantado. Los linfocitos T CD4+
no sólo pueden contribuir a que se genere la respuesta de
linfocitos T CD8+ citotóxicos, al proporcionarles una fuente
de IL-2 que permita su proliferación, sino que, además, ellos
mismos son capaces de causar lesiones al atraer y activar a
los monocitos hacia el lugar del injerto, por un mecanismo
de tipo de hipersensibilidad retardada (véase más adelante).
En la actualidad se sabe que este papel de los linfocitos T
CD4+ puede ser tan importante o más que el de los linfocitos
T citotóxicos.
La alorreactividad de los linfocitos T también determina la
reacción del injerto contra el huésped. Ésta se desarrolla
cuando se trasplantan células inmunocompetentes MHC-in-
compatibles a un individuo inmunodeprimido, por lo que las
células T del receptor no pueden reaccionar contra aquéllas
y rechazarlas. Constituye una grave complicación del tras-
plante de médula ósea, ya que entre estas células hematopo-
yéticas trasplantadas se hallan presentes linfocitos T maduros
que se activarán al reconocer a los antígenos MHC de los teji-
dos del receptor (véase la sección Hematología). La reac-
ción del injerto contra el huésped puede también presentar-
se cuando se realizan transfusiones de sangre a un paciente
inmunodeprimido o con una inmunodeficiencia primaria
grave. Por esta razón la sangre debe ser irradiada antes de la
transfusión, con el fin de impedir que los linfocitos T alo-
rreactivos proliferen.
Hipersensibilidad retardada
Esta respuesta se debe a que los linfocitos T CD4+, una vez
activados por el antígeno, liberan interleucinas que atraen a
macrófagos y los activan, lo que incrementa su capacidad fa-
gocítica y microbicida y causa el fenómeno inflamatorio. El
ejemplo paradigmático de esta reacción lo constituye la reac-
ción cutánea a la tuberculina.
Si se inocula el antígeno en la piel de un individuo no sen-
sibilizado, no aparece reacción alguna, ya que el número de
linfocitos T CD4+ es muy bajo, pero si, unos días más tarde,
se vuelve a inocular el mismo antígeno, se observa la típica
reacción a las 24-48 h. Ello se debe a que, tras la estimula-
ción primaria, se produce la amplificación clonal de los lin-
focitos T CD4+ específicos. Este proceso ocurre en la zona
2720
TABLA 20.12. Características de los macrófagos activados
Volumen celular aumentado
Mayor adherencia a las superficies
Más lisosomas
Capacidad fagocítica aumentada
Liberación de IL-1, TNF-α, IL-12, IL-6
Mayor actividad bactericida
Mayor expresión de molécula de adhesión
Actividad tumoricida
Incremento de la expresión de receptores para Fc
Aumento de la expresión de moléculas de clase II del MHC
Liberación de proteasas neutras
Liberación de hidrolasas ácidas
Producción de prostaglandinas y leucotrieno C
Producción de componentes del complemento
Producción de factores de la coagulación
Consumo de glucosa
Liberación de metabolitos del oxígeno (peróxido de hidrógeno
y anión superóxido)
IL: interleucina; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.
paracortical (área de células T) de los ganglios regionales
más próximos al lugar de la inoculación, e implica que el an-
tígeno sea procesado y presentado en asociación con las mo-
léculas MHC de clase II por los macrófagos o células dendríti-
cas para que pueda ser reconocido por los linfocitos T CD4+
específicos. Así, éstos se activan y pasan a producir IL-2 y a
expresar receptores de IL-2, lo que permite su proliferación
mediada por la IL-2. El resultado es un incremento del núme-
ro de linfocitos T CD4+ específicos, los cuales, al retornar al
estado de reposo, volverán a recircular. Tras la inoculación
secundaria del mismo antígeno, éste es presentado por los
macrófagos y las células dendríticas de la piel, y los linfocitos
T CD4+ específicos circulantes experimentan su activación in
situ, liberando interleucinas que, como el IFN-γ, causan la
atracción de macrófagos hacia el lugar de la reacción y su
activación. De esta forma se incrementan la actividad fagocí-
tica y microbicida de los macrófagos y, por tanto, los fenó-
menos inflamatorios, que se expresan en forma de la lesión
subcutánea. Cabe señalar que en esta respuesta hay dos
acontecimientos: el inicial y fundamental depende de la acti-
vación de los linfocitos T CD4+ específicos por el antígeno,
mientras que la activación de los macrófagos es consecuen-
cia de las citocinas secretadas por dichos linfocitos T CD4+
activados, los cuales actúan de forma inespecífica.
El IFN-γ es una de las principales citocinas responsables de
la activación de los macrófagos, y se ha llegado a la conclu-
sión de que el anteriormente designado factor activador de
los macrófagos (MAF) corresponde, con gran probabilidad,
en su mayor parte al IFN-γ. El factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α), que es producido por los macrófagos, también es
un potente activador de éstos (tabla 20.12). El factor inhibi-
dor de la migración de los macrófagos (MIF), que también
sería secretado por los linfocitos T y que in vitro se detecta
por su capacidad para impedir la migración aleatoria de los
monocitos, actuaría facilitando la acumulación de macrófa-
gos hacia el lugar de la reacción. Como ya se ha indicado
(véase Linfocitos T) los linfocitos T CD4+ del tipo Th1, con su
característica producción de IFN-γ, son los más eficaces para
mediar esta respuesta.
La reacción cutánea de tipo tuberculínico se puede obser-
var también con antígenos solubles de otros microrganismos
como Mycobacterium leprae y Leishmania tropica cuando se
inyectan a individuos previamente sensibilizados. Otras for-
mas de reacción de hipersensibilidad retardada son los gra-
nulomas inmunes y las dermatitis de contacto. La diferencia
entre el granuloma y la reacción de tipo tuberculínico radica
sólo en la forma de presentación del antígeno y ocurre cuan-
do éste es un microrganismo patógeno con gran capacidad
de multiplicación y de resistencia a los efectos microbicidas de
los macrófagos, así como cuando el antígeno se halla unido
a partículas inertes. (Los granulomas inmunes y la dermatitis
de contacto se detallan más adelante en Lesiones por reac-

ciones de hipersensibilidad retardada.) Las reacciones de hi-
persensibilidad retardada tienen una importancia fundamen-
tal como mecanismo de resistencia frente a las infecciones
por microrganismos de crecimiento intracelular, por cuanto
es uno de los principales mecanismos que permite erradicar-
los o impedir la progresión de la infección. Sin embargo,
como toda respuesta inflamatoria, su desarrollo implica ne-
cesariamente un grado más o menos notable de lesiones.
Cuando el antígeno es una sustancia inocua, como ocurre
con los que causan las dermatitis de contacto, esta respuesta
constituye no sólo una reacción inútil para proteger al hués-
ped sino la causa del proceso patológico.
Tolerancia
R. Pujol Borrell
Concepto. La interacción del sistema inmunitario con un an-
tígeno puede desencadenar dos tipos de respuestas que son
“programas” diametralmente opuestos: uno es activo y dirigi-
do a la eliminación del antígeno y otro es inhibidor y de
“aceptación” de dicho antígeno. Este programa inhibidor, en
virtud del cual el sistema inmune no responde en lo sucesivo
a un antígeno determinado, se denomina tolerancia (a dife-
rencia de lo que ocurre en la inmunodepresión, en la que la
inhibición de la respuesta es generalizada).
El establecimiento de tolerancia frente a los componentes
propios (autoantígenos) es un proceso fundamental para el
normal funcionamiento del sistema inmunitario y probable-
mente sea la razón de la existencia de la tolerancia. Sin em-
bargo, también se puede inducir tolerancia a antígenos aje-
nos mediante ciertas manipulaciones.
A principios de siglo, EHRLICH comprobó que los animales
no producían anticuerpos contra los hematíes autólogos y
acuñó el concepto de horror autotoxicus para describir esta
incapacidad del sistema inmunitario para responder contra
los autoantígenos. Más tarde (1945), OWEN observó que terne-
ras gemelas dicigotas que habían compartido la circulación
placentaria eran quimeras hematopoyéticas, es decir, conte-
nían y toleraban células hemáticas de la otra ternera genéti-
camente distinta. Esto sugirió que el contacto con el antíge-
no (Ag) durante la vida fetal inducía tolerancia en lugar de
inmunidad, y fue la base de experimentos realizados durante
los años cincuenta por MEDAWAR y otros, que demostraron
que, una vez adultos, los ratones a los que durante la etapa
neonatal se les habían inyectado células esplénicas de otros
ratones genéticamente distintos, toleraban injertos de piel de
estos últimos. Estos estudios revelaron las propiedades de la
tolerancia: a) es específica del antígeno Ag; b) es un fenóme-
no adquirido, de forma que el sistema inmunitario puede res-
ponder frente a cualquier antígeno y “aprende” a no respon-
der frente a algunos, y c) los linfocitos inmaduros son más
susceptibles a la tolerancia. Dichos conceptos fueron incor-
porados ya por BURNET y FENNER en su Hipótesis de la selec-
ción clonal sobre el funcionamiento del sistema inmunitario,
formulada en 1956, la cual ha resultado ser cierta en sus ras-
gos esenciales. Según esta teoría, la tolerancia a los autoantí-
genos es el resultado de que el contacto de los linfocitos
inmaduros con los autoantígenos durante la vida fetal provo-
que la eliminación física de aquellas clonas que los recono-
cen (deleción clonal). La existencia de este mecanismo ha
sido claramente demostrado en los últimos años mediante
sistemas experimentales con ratones transgénicos. Hoy se
sabe que la deleción clonal afecta los linfocitos T y B, y que
si bien tiene una importancia decisiva, no es el único meca-
nismo de la tolerancia a lo propio. Existe también la anergia
clonal, fenómeno que consiste en que las clonas linfocitarias
TOLERANCIA
Bibliografía especial
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ROITT IM, DELVES PJ (eds). Encyclopedia of immunology, vols 1, 2, 3,
Londres, Academic Press, 1992.
están presentes, si bien se hallan en un estado de inactividad
funcional, así como la ignorancia clonal, es decir, que las
clonas linfocitarias autorreactivas están presentes y capacita-
das para responder pero no lo hacen porque el antígeno les
resulta inaccesible o no es apropiadamente “presentado”
para que puedan reconocerlo. La deleción, la anergia y la ig-
norancia clonales son los principales mecanismos de induc-
ción y mantenimiento de la tolerancia. Cada uno de ellos
puede intervenir a nivel central (timo o médula ósea para las
células T y B, respectivamente) o periférico (órganos linfáti-
cos secundarios y tejidos). Existen además otros mecanis-
mos, como la supresión e interacciones idiotípicas, que ten-
drían un papel en la regulación de la respuesta inmune y,
por tanto, pueden intervenir también en el mantenimiento
de la tolerancia.
Tolerancia T
Deleción clonal. El mecanismo fundamental –aunque no el
único– de tolerancia T a nivel central es la deleción de las
clonas de timocitos autorreactivos en el timo. En el timo ocu-
rren dos procesos aparentemente contradictorios: la selec-
ción positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor es capaz
de reconocer las moléculas HLA propias y la eliminación de
las células T autorreactivas. Aunque se ha propuesto un mo-
delo en el que las células del epitelio tímico cortical serían
responsables de la selección positiva mientras que células de
origen hematopoyético situadas en la médula mediarían la
selección negativa, los datos experimentales con respecto a
cómo se determina cada tipo de selección no son conclu-
yentes. La hipótesis más fácil de comprender es la que postu-
la la existencia de dos umbrales de afinidad diferentes para
el receptor antigénico de los linfocitos T (TCR) y el complejo
HLA-péptido propio: los linfocitos portadores de TCR con afi-
nidades bajas e intermedias por los complejos HLA-péptido
propio serían seleccionados positivamente (a efectos prácti-
cos se habrían seleccionado todos los linfocitos capaces de
reconocer el HLA propio), mientras que aquellos cuyo TCR
tuviera una afinidad alta serían seleccionados negativamen-
te. Por tanto, en el timo morirán timocitos por tres razones
distintas: a) fallo en la producción de un TCR funcional a tra-
vés de los procesos de recombinación de los segmentos V, J
y D de las cadenas α y β del TCR (véase Receptor antigénico
de las células T); b) incapacidad de su TCR de reconocer al-
gún complejo HLA-péptido incluso con una afinidad relativa-
mente baja, y c) reconocimiento con muy alta afinidad del
TCR de complejos HLA-péptido propio. El mecanismo de
muerte de los timocitos en todas estas circunstancias es la
apoptosis.
2721
INMUNOLOGÍA
Tiroides
Paratiroides
Glándula
suprarrenal
Pulmones Timo
Riñón
Piel y anejos
Sangre
Estómago
Músculo
Hígado
Hipófisis
Páncreas endocrino
Cerebro
Gónadas
Úvea y
globo ocular
El proceso de deleción de las clonas autorreactivas en el
timo no puede ser exhaustivo so pena de reducir drástica-
mente el repertorio de linfocitos T disponible para responder
a los antígenos ajenos, por lo que se mantienen en circu-
lación clonas capaces de reconocer antígenos de los teji-
dos “periféricos” (por periféricos se entienden todos los tejidos
que no forman parte del sistema hematopoyético y el timo)
(fig. 20.31). Se ha demostrado, por ejemplo, la existencia en
animales normales de clonas capaces de reconocer colágeno
tipo II, proteína básica de la mielina, receptores de acetilcoli-
na y los islotes de Langerhans. Normalmente, estas clonas au-
torreactivas no responden a antígenos periféricos. Las razones
de esta ausencia de respuesta pueden ser de dos tipos:
Ignorancia, indiferencia clonal o silencio inmunológico. Es-
tos tres términos, prácticamente equivalentes, describen el si-
guiente mecanismo: la mayoría de las células parenquimato-
sas de los tejidos periféricos –desde las células musculares
hasta las neuronas– no expresan moléculas de HLA de clase
II, un requerimiento esencial para el reconocimiento de los
antígenos por parte de los linfocitos CD4+ de tipo colabora-
dor. Normalmente, estas células periféricas tampoco expre-
san moléculas de adhesión (p. ej., ICAM-1) que faciliten el
contacto con ellas, y las células endoteliales de los capilares
que las rodean no expresan niveles suficientes de moléculas
de adhesión o receptores de “asentamiento” linfocitario. La
circulación de linfocitos a través de estos tejidos periféricos
es, en situación normal, muy reducida y, por tanto, la proba-
bilidad de encuentro con su autoantígeno en forma inmuno-
génica, remota. El resultado es que los linfocitos autorreacti-
vos se mantendrán indiferentes frente a células periféricas
que, si bien contienen antígenos reconocibles por ellos, los
mantienen inmunológicamente silentes.
Anergia clonal. Se ha demostrado que algunas células T
circulantes autorreactivas no responden a la presentación
del autoantígeno en el contexto apropiado. Se cree que di-
2722
Fig. 20.31. Los autoantígenos de los
distintos tejidos y órganos periféricos tie-
nen un grado variable (representado me-
diante círculos concéntricos) de acceso en
el microambiente tímico donde son dele-
cionadas (o silenciadas por anergia clo-
nal) las clonas linfocitarias de células T
en desarrollo que adquieren un receptor
antigénico autorreactivo. Esta accesibili-
dad es máxima en el caso de las células
hematopoyéticas y mínimo en el SNC,
ojos y gónadas masculinas. El grado de
tolerancia central (que se establece en el
timo) de las células T frente a los autoan-
tígenos es menor a medida que nos aleja-
mos del círculo central. Recíprocamente,
los episodios inflamatorios que produzcan
la rotura del aislamiento relativo de estos
órganos originará más fácilmente respues-
tas autoinmunes cuanto más periférica
sea su situación en el diagrama. El aisla-
miento o grado de “secuestro” o silencio
inmunológico de los tejidos no depende
sólo de barreras físicas, como en el caso
de los representados en el círculo más ex-
terno, sino también de la expresión o no
de moléculas de histocompatibilidad, de
adhesión y de receptores de asentamiento
linfocitario que condicionan el estableci-
miento de mecanismos periféricos de tole-
rancia.
chas células están en una situación de anergia que se puede
superar mediante tratamiento con concentraciones altas de
interleucina 2 (IL-2). Este estado de anergia se produce pro-
bablemente por la presentación “incompleta” de los antíge-
nos periféricos. Este concepto parte de la hipótesis de que la
activación de todo linfocito requiere dos señales: una prime-
ra señal generada por el contacto del TCR con el complejo
HLA-péptido apropiado y una segunda señal normalmente
generada por el contacto con células presentadoras de antí-
geno “profesionales” (es decir, macrófagos y células dendríti-
cas). La segunda señal mejor estudiada es la generada por la
ocupación del receptor CD28 de los linfocitos por su ligando
(B7) de las células presentadoras de antígenos (APC). Otras
moléculas, como citocinas e incluso ciertas moléculas de
adhesión y los receptores CD4 y CD8, probablemente contri-
buyen a la segunda señal, que puede variar según el estadio
madurativo de los linfocitos. Dado que en la periferia las cé-
lulas parenquimatosas, incluso cuando expresan HLA de cla-
se II, no poseen –que se sepa– actividad coestimuladora, al
interaccionar con los linfocitos autorreactivos los anergiza-
rían.
Tolerancia B
Está bien establecido que una notable proporción de lin-
focitos B del repertorio normal primario (células B recién for-
madas que no han tenido contacto con el antígeno) expre-
san inmunoglobulina de membrana (mIg) con actividad
anticuerpo contra autoantígenos. Dentro de las células B au-
torreactivas hay que mencionar a la subpoblación de linfoci-
tos B CD5+ polirreactivos y autorreactivos (véase Linfocitos
B). Hay que señalar, sin embargo, que no existen linfocitos B
reactivos con autoantígenos ampliamente distribuidos e im-
portancia biológica decisiva como los antígenos de los gru-

pos sanguíneos ABO o los antígenos de histocompatibilidad.
Además, afortunadamente, estos linfocitos B autorreactivos,
en condiciones normales, no desarrollan una respuesta, ya
que para ser activados por un antígeno los linfocitos B re-
quieren la colaboración de linfocitos T CD4+ específicos de
otros epítopos del mismo antígeno, y el repertorio de linfo-
citos T CD4 es poco autorreactivo. Esta limitación no es ab-
soluta y, de hecho, falla cuando el sistema se enfrenta a un
autoantígeno que contenga (en la misma molécula o en mo-
léculas físicamente asociadas) epítopos reconocidos por lin-
focitos B autorreactivos junto a epítopos exógenos reconoci-
bles por el repertorio de linfocitos T CD4. Este sería el caso
de una molécula microbiana que tenga reactividad cruzada
(mimetismo molecular) con un componente propio con
epítopos reconocidos por células B o bien un fármaco que
se conjugue a una proteína propia; la célula B autorreactiva
puede entonces activarse y secretar autoanticuerpos al reci-
bir ayuda de las células T CD4+ que reconocen los epítopos
extraños. Este mecanismo, clásicamente denominado “cor-
tocircuito” de las células T, se cree que explica muchas de
las respuestas de autoanticuerpos inducidas por fármacos o
por componentes microbianos con mimetismo molecular
con componentes propios. Hay que tener en cuenta, ade-
más, que durante su respuesta frente a los antígenos exóge-
nos, las células B diversifican su repertorio de actividades
anticuerpo (repertorio secundario de células B) por los me-
canismos de hipermutación somática de los genes de las re-
giones VH y VL, con lo que se pueden generar autoanticuer-
pos de alta afinidad.
Esta alta frecuencia de células B autorreactivas en el reper-
torio primario se explica porque éstas no sufren un proceso
de selección negativa durante su desarrollo en la médula
ósea, tan radical y riguroso como ocurre con los linfocitos T
en el timo. Al igual que en el caso de las células T, la de-
leción clonal es el principal mecanismo de tolerancia central
(en la médula ósea), mientras que la anergia clonal lo sería
en la periferia. Estudios con ratones que expresan transgenes
codificadores de autoanticuerpos contra distintos tipos de
autoantígenos indican que las células B fuertemente auto-
reactivas contra autoantígenos de membrana celular de am-
plia distribución, como las moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) de clase I, son delecionadas a
nivel central y no se hallan en la periferia. En cambio, cuan-
do se trata de autoantígenos proteicos solubles, los linfocitos
B autorreactivos no son delecionados, sino que aparecen en
la periferia pero son anérgicos, es decir incapaces de activar-
se frente al antígeno. El hecho de que un autoantígeno favo-
rezca la deleción en lugar de la anergia depende de su ma-
yor capacidad para inducir un fuerte ligamiento cruzado de
las mIg, lo que se da en el caso de los autoantígenos multiva-
lentes de membrana. Dicho “puenteo” de las mIg de los linfo-
citos B en desarrollo generaría una fuerte señal activadora
que, en ausencia de una segunda señal proporcionada por
las células T (probablemente vía CD40), conduciría a la
apoptosis de la célula B; si este “puenteo” es menor, como
ocurre con los antígenos solubles, se favorecería la anergia.
Por otro lado, las células B autorreactivas generadas en el
repertorio secundario, es decir, por el mecanismo de hiper-
mutación somática del centro germinal de los folículos linfoi-
des durante una respuesta frente a un antígeno exógeno, se-
rían igualmente eliminadas por deleción clonal o silenciadas
por anergia clonal, incluso si el antígeno se hallara bien re-
presentado en el microambiente del centro germinal, al fal-
tarles la ayuda (vía CD40) de células T CD4+ específicas del
mismo autoantígeno (véase Respuesta de anticuerpos).
Inducción de tolerancia en el adulto
Si bien la tolerancia a los antígenos propios es el aspecto
fisiológico de la tolerancia y se instaura en el sistema inmuni-
tario inmaduro del feto o del animal recién nacido, es posi-
ble inducir experimentalmente tolerancia en el animal adul-
TOLERANCIA
to. Obviamente esta posibilidad suscita un gran interés por
su aplicación práctica en el trasplante de órganos, así como
en todos los procesos inmunopatológicos, incluidas las en-
fermedades autoinmunes.
Estudios realizados por MITCHINSON durante los años sesen-
ta demostraron que se podía inducir tolerancia por inyec-
ción intravenosa repetida de antígenos proteicos solubles, to-
lerancia que se mantenía incluso cuando se intentaba
revertirla inyectando el antígeno con adyuvante. La dosis del
antígeno determinaba el que se obtuviera respuesta inmune
o tolerancia; con dosis intermedias (microgramos) se produ-
cía respuesta, mientras que con dosis bajas (nanogramos) o
altas (más de 10 mg) se inducía tolerancia. Estos estudios in-
dicaron, además, algunos de los principales elementos que
influyen en la dirección que toman las respuestas, como:
a) la vía de administración del antígeno, siendo la intraveno-
sa (infrecuente en la naturaleza) la menos inmunogénica,
mientras que la subcutánea es muy inmunogénica, especial-
mente si se produce inflamación local, y b) peso molecular y
características del antígeno, de forma que aquellos con un
peso molecular inferior a 6 kD no suelen ser inmunogénicos,
y las sustancias apolares y solubles son las menos inmunogé-
nicas. Por otro lado, dichos estudios indicaron que la induc-
ción de tolerancia requiere un intervalo de varios días para
establecerse, lo que probablemente indica que, al igual que
ocurre con la inducción de respuesta inmune, para que se
produzca la inducción de tolerancia es necesario cierto gra-
do de expansión clonal; asimismo, requiere la persistencia
del antígeno, de forma análoga a lo que ocurre para la induc-
ción y el mantenimiento de la memoria.
Una situación de gran interés práctico es la inducción de
tolerancia a antígenos de histocompatibilidad que se consi-
gue en el trasplante de órganos mediante la administración
de ciclosporina. Este estado de tolerancia es atribuido al
efecto inhibidor de la ciclosporina sobre la producción de
IL-2; ello puede originar situaciones similares a la presenta-
ción incompleta y generar anergia frente a los antígenos de
histocompatibilidad. En la actualidad existen fundadas espe-
ranzas de que el mejor conocimiento de los mecanismos de
tolerancia periférica haga posible el diseño de protocolos
de alotrasplante y xenotrasplante que no requieran el uso de
inmunodepresores.
Por otro lado, dado que en las enfermedades autoinmunes
se pierde espontáneamente la tolerancia hacia los autoantí-
genos, se está intentando reinstaurarla por diversos procedi-
mientos. Entre ellos cabe citar la “vacunación” con clonas de
las células T autorreactivas relevantes (previamente inactiva-
das), con péptidos correspondientes a sus TCR o con análo-
gos de los epítopos dominantes del autoantígeno y el “trata-
miento” con anticuerpos monoclonales dirigidos contra el
TCR, las moléculas accesorias CD4 y CD45 o las moléculas
de adhesión LFA-1 e ICAM-1. Con el mismo objetivo se está
administrando también el autoantígeno por vía oral (esta vía
es normalmente telerogénica) e intratímica. Todos estos pro-
cedimientos son efectivos en determinadas situaciones y mo-
delos experimentales, pero queda por dilucidar cuáles serán
útiles en la práctica clínica.
Mecanismos reguladores de la respuesta
inmune
La intensidad y la calidad de una respuesta inmune están
determinadas por factores inherentes al antígeno, como do-
sis, forma de presentación y vía de administración, y por el
fondo genético del individuo, particularmente de su haploti-
po HLA y, dentro de éste, de sus genes HLA de clase II. Las
moléculas HLA de clase II son esenciales para la presenta-
ción del antígeno a las células T CD4+, las cuales realizan
funciones de cooperación para todo tipo de respuestas, in-
cluidas las respuestas de anticuerpos. La capacidad de las
moléculas HLA de clase II para unirse y presentar apropiada-
mente un antígeno determinado condiciona la capacidad
2723
INMUNOLOGÍA
alta o baja de un individuo para desarrollar respuestas frente
a dicho antígeno. Antes de conocerse esta función de las mo-
léculas MHC de clase II, se creía que existían genes condicio-
nantes de la capacidad de respuesta inmune (genes Ir) liga-
dos al locus del MHC que codifica las moléculas MHC de
clase II, cuando en realidad tales genes eran los propios ge-
nes que codifican las moléculas MHC de clase II.
Una vez instaurada, la respuesta adaptativa depende de la
cinética del antígeno. Un antígeno cuya concentración au-
menta rápidamente –como ocurre con un microrganismo in-
vasor– evoca una respuesta progresivamente más intensa
hasta que la cantidad de antígeno resulte masiva, en cuyo
momento se producirá una parálisis de la respuesta inmuno-
lógica. Los antígenos persistentes a niveles constantes deter-
minan una respuesta crónica con tendencia a ser de baja
intensidad. A medida que la cantidad de antígeno libre dis-
minuye y es enmascarado por el anticuerpo ya formado, la
respuesta disminuye.
Los mecanismos de regulación de estos perfiles de res-
puestas son conocidos de forma incompleta. Se sabe que la
presencia de anticuerpos en exceso frena la respuesta, pro-
bablemente porque bloquea el contacto del antígeno con la
célula B correspondiente; además, los anticuerpos IgG, al
unirse a los receptores FcIgG de las células B transducen se-
ñales inhibidoras a las células B. Los complejos antígeno-an-
ticuerpo (Ag-Ac) favorecen la presentación del antígeno por
las APC, ya que algunas de estas células, como macrófagos y
células dendríticas centrofoliculares de los folículos linfoides
de los ganglios linfáticos, tienen receptores para complemen-
to y Fc de las inmunoglobulinas. Las células dendríticas cen-
trofoliculares son, de hecho, células especializadas en captar
complejos Ag-Ac y presentar de este modo el antígeno a las
células B del folículo. Las células B del centro germinal im-
plicadas en una respuesta experimentan un proceso de
apoptosis que reduce la población específica de antígeno
previamente expandida una vez que ya no es necesaria.
Otro factor que afecta la regulación del tipo de respuesta
está dado por la dinámica entre subtipos funcionales Th1 y
Th2 de células T CD4+ (véase Linfocitos T).
Las células Th1 producen sobre todo IL-2 e interferón gam-
ma (IFN-γ) y favorecen el desarrollo de células T CD8+ y reac-
ciones de hipersensibilidad retardada. Las células Th2 produ-
cen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y favorecen una respues-
ta humoral intensa. Estos tipos de respuesta son mutuamente
excluyentes, pero se puede pasar de una a la otra (hecho
que se observa en ciertas infecciones como la lepra). El tipo
de respuesta es fundamental para su eficacia y la regulación
del paso de una forma a otra tiene gran importancia y parece
depender de las citocinas y del contexto de la presentación
del antígeno.
Durante la expansión de la respuesta inmune actúan va-
rios mecanismos reguladores cuya importancia fisiológica es
aún poco conocida. A este respecto hay que considerar el
descubrimiento de GERSHON, en 1974, de que en el curso de
la respuesta inmune se generaba actividad supresora capaz
de inhibir la reacción inmunológica en marcha, lo que llevó
al concepto de células T supresoras específicas de antígeno.
2724
De acuerdo con esta hipótesis, existiría un repertorio de célu-
las T supresoras (fenotipo CD8+) inhibiendo constantemente
el repertorio de células T colaboradoras CD4+ autorreactivas.
Las dificultades para clonar células T con actividad supreso-
ra, la ambivalencia supresión-colaboración de algunas clo-
nas obtenidas y la falta de caracterización a nivel molecular
del fenómeno de supresión mantienen un interrogante sobre
toda esta área. Hoy en día se tiende a pensar que las células
supresoras son clonas de linfocitos productoras de citocinas
con efecto inhibidor como IL-10 y el factor transformante del
crecimiento beta (TGFβ).
Por otro lado, hay que considerar las interacciones idiotí-
picas. En 1974 JERNE llamó la atención sobre el hecho de que
los determinantes antigénicos configurados por las partes va-
riables de las cadenas H y L de las inmunoglobulinas consti-
tuían en sí un amplio repertorio de autoantígenos (idiotipos).
Dado que el repertorio de anticuerpos circulantes va varian-
do de acuerdo con los estímulos del medio ambiente, así
también se irán produciendo nuevos idiotipos. El sistema in-
mune no hará caso omiso de este amplio repertorio de auto-
antígenos cambiantes, sino que responderá contra ellos en
forma de segundos anticuerpos (antiidiotipos) complemen-
tarios a los primeros y que tendrán además un efecto modu-
lador positivo o negativo. Es imposible que una interacción
similar entre linfocitos T ejerza un papel regulador aún más
central. Se ha postulado que una mala regulación de estos
mecanismos originaría respuestas autoinmunes. Aunque to-
dos estos conceptos resultan atractivos, no se han validado
plenamente en el sistema inmune humano.
A pesar del gran avance en el conocimiento de los proce-
sos moleculares subyacentes a la generación de la diversi-
dad de los anticuerpos y del TCR, reconocimiento celular de
los mecanismos de las funciones de las citocinas, nos halla-
mos aún lejos de comprender el funcionamiento global del
sistema inmune y su regulación. Tanto la tolerancia a lo pro-
pio como su fallo, las enfermedades autoinmunes, son el
resultado de dicho funcionamiento global, por lo que no es
extraño que su conocimiento sea todavía incompleto.
Bibliografía especial
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 Inmunidad e infecciones
M. Fresno Escudero
Concepto de infección. La infección es el establecimiento
de una interacción entre un huésped y un parásito que con-
duce a la multiplicación de éste en los tejidos del primero.
Existen dos extremos en esta relación: que el parásito prolife-
re y mantenga su número sin producir lesiones (coloniza-
ción) o bien que ello cause signos y síntomas de inflamación
o de perturbación funcional de los órganos del huésped (en-
fermedad infecciosa). Entre colonización y enfermedad in-
fecciosa manifiesta se encuentran las infecciones subclínicas
o inaparentes.
Una amplia variedad de virus, bacterias, protozoos, hon-
gos y helmintos infectan a los seres humanos. La capacidad
de un microrganismo determinado para originar una enfer-
medad (patogenicidad) depende del balance entre su poder
patógeno intrínseco o virulencia y los recursos defensivos uti-
lizados por el huésped para neutralizarla. Entre éstos el más
importante es el sistema inmunitario, que ha evolucionado
probablemente para combatir la agresión externa de organis-
mos parásitos. La virulencia es un término relativo; muchos
microrganismos cuya virulencia habitual es baja, pueden
ocasionar enfermedad grave en huéspedes con inmunidad
deprimida y se los denomina microrganismos oportunistas.
Los factores de virulencia son los mecanismos que permiten
a un microrganismo colonizar, proliferar, invadir y destruir
los tejidos del huésped. Existen dos tipos principales: a) fac-
tores que estimulan la colonización, proliferación e invasión
tisular, como moléculas de superficie (adhesinas), y b) toxi-
nas bacterianas. Éstas son proteínas secretadas (exotoxinas)
o lipopolisacáridos estructurales de las bacterias gramnegati-
vas (endotoxinas). Las exotoxinas pueden originar una enfer-
medad sin infección previa y actuar a considerable distancia
causando perturbaciones funcionales de órganos corporales
o generalizadas, como sucede en el síndrome del shock tóxi-
co por estafilococos, la difteria y el tétanos.
Tanto si la infección es clínicamente evidente como si no
lo es, su resultado final puede ser: a) resolución, cuando las
defensas eliminan el agente patógeno agresor, acompañada,
con frecuencia, de inmunidad completa para una reinfec-
ción; b) infección crónica, cuando las defensas se contrarres-
tan con los factores de virulencia microbianos, y c) persisten-
cia o latencia del microrganismo en los tejidos del huésped,
normalmente aislado, sin causar enfermedad. Cualquier dis-
minución de los mecanismos de vigilancia puede originar
una reactivación de la infección mucho tiempo después. A
la persona que padece infecciones latentes se la denomina
portador.
Existen factores genéticos y adquiridos que favorecen la
infección. Parece existir una mayor asociación de ciertas in-
fecciones como tuberculosis y lepra a ciertos alelos de HLA
o a ciertos aletipos de inmunoglobulinas. Hay también facto-
res adquiridos que afectan la susceptibilidad a la infección:
a) edad (en algunas los síntomas de algunas infecciones víri-
cas revisten menor gravedad en niños que en adultos); b)
sexo y factores hormonales; c) traumatismos; d) nutrición; e)
fármacos; f) presencia de otras infecciones (los mecanismos
son muy variados, pero la razón suele residir en la inmuno-
depresión que acompaña a la mayoría de las infecciones,
como el SIDA, y g) otras enfermedades, como el cáncer.
Mecanismos de defensa antiinfecciosa
Las reacciones de defensa pueden producirse de una for-
ma específica o inespecífica. Las respuestas inespecíficas
constituyen lo que se denomina respuesta o inmunidad natu-
ral o innata (es natural porque no aumenta por inmuniza-
ción repetida). Aunque no es específica de antígeno, tiene la
ventaja de intervenir rápidamente durante una infección
aguda y puede permitir la supervivencia del huésped hasta
que las respuestas específicas congreguen nuevas defensas.
En contraste, la inmunidad específica de antígeno, también
denominada adquirida o adaptativa porque se incrementa
por inmunización repetida con el antígeno que la induce,
tarda días o semanas en aparecer tras la exposición primaria;
sin embargo, con frecuencia es indispensable para una com-
pleta resolución de la enfermedad. Aunque se describan por
separado, la mayoría de los mecanismos de defensa son sis-
temas íntimamente asociados que rara vez actúan de forma
aislada.
Inmunidad innata o no específica de antígeno
La inmunidad innata o natural abarca todos los mecanis-
mos mecánicos químicos y celulares que previenen la colo-
nización o infección de individuos normales por los micror-
ganismos del entorno, e incluyen: a) barreras anatómicas; b)
secreciones; c) antagonismo microbiano; d) fagocitos; e) cé-
lulas natural killer (NK); f) complemento, y g) citocinas.
El primer escalón protector está constituido por las barre-
ras físicas y químicas proporcionadas por la piel y las muco-
sas. Los agentes patógenos pueden colonizarlas, pero son
incapaces de penetrar tales superficies. El bajo pH del estó-
mago, la vagina o la orina y los cilios o capa mucosa del epi-
telio de las vías respiratorias actúan impidiendo la propaga-
ción hacia el interior de los microrganismos que colonizan
los orificios externos. Las secreciones del organismo contie-
nen numerosas proteínas importantes en la defensa antimi-
crobiana, como lisozima que digiere el peptidoglicano de las
bacterias; contienen también elementos de la inmunidad es-
pecífica como anticuerpos de clase IgA secretora que inhi-
ben la unión del microrganismo a la mucosa.
La piel y las mucosas son ricas en flora microbiana propia
que protege frente a la colonización por otros microrganis-
mos potencialmente patogénicos, de varias maneras, a) ocu-
pan un nicho ecológico compitiendo con los agentes pa-
tógenos por nutrientes y modificando el pH, la pO2, etc.;
b) producen sustancias antibacterianas, como las colicinas
por Escherichia coli letales para patógenos entéricos como
Salmonella spp y Shigella spp, y c) inducen inmunidad por
reacción cruzada con otros microrganismos.
Las células fagocíticas de la sangre constituyen una impor-
tante defensa contra la infección y son de dos tipos: polimor-
fonucleares (PMN) y fagocitos mononucleares. Los PMN son
las células que primero acuden al sitio de infección y su nú-
mero aumenta considerablemente a partir de los precursores
de la médula ósea. Los fagocitos son atraídos por sustancias
quimiotácticas difundidas desde la región infectada. Las bac-
terias producen formilpéptidos, mientras que otros microrga-
nismos activan la vía alternativa del complemento, generan-
do C5a. Además, los fagocitos secretan leucotrieno (LTβ4).
Ambos son quimiotácticos y promueven la adhesión al endo-
telio y la migración de los leucocitos de la sangre a los teji-
dos.
Los fagocitos producen una serie de moléculas que me-
dian su acción antiparasitaria. Entre ellas se incluye una serie
de compuestos microbicidas extremadamente básicos que
incluyen defensinas (un conjunto de péptidos homólogos
que dañan una gran variedad de microrganismos procariotas
y eucariotas), lisozima, lactoferrina, catepsina y elastasa.
También producen complemento, que sirve para eliminar
2725
INMUNOLOGÍA
ciertas bacterias directamente o, en presencia de anticuer-
pos, promover la opsonización e incrementar la permeabi-
lidad celular asociada a las respuestas inflamatorias. Los
eosinófilos contienen una serie de proteínas tóxicas que des-
truyen helmintos. Los mecanismos más importantes de
destrucción implican productos derivados del consumo
de oxígeno, conocido también como explosión respiratoria,
–
como O2 (radical superóxido), H2O2 (peróxido de hidróge-
●
no) y H (radical hidroxilo). Sin embargo, recientemente un
●
nuevo mecanismo que implica intermediarios reactivos de
nitrógeno, como el óxido nítrico se ha demostrado como el
más importante en la destrucción de agentes patógenos por
macrófagos, especialmente los intracelulares.
Las células NK son un grupo de linfocitos grandes granula-
res que destruyen algunas células infectadas por virus y pará-
sitos intracelulares mediante citotoxicidad directa no especí-
fica de antígeno y no restringida por el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) o por mecanismos de citotoxici-
dad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Los media-
dores solubles como citocinas secretadas por macrófagos y
linfocitos T y NK pueden considerarse parte de la inmunidad
natural, aunque su cantidad aumenta después de una res-
puesta inmune específica. Las endotoxinas bacterianas esti-
mulan la síntesis de interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis
tumoral (TNF) por macrófagos, aumentando localmente su
adhesión al endotelio. El TNF desempeña un papel central
en la respuesta antiinfecciosa por sus propiedades inflamato-
rias. Además, el TNF activa los mecanismos microbicidas de
los fagocitos y estimula la citotoxicidad de otras células efec-
toras inmunes, como los eosinófilos, las células NK y los lin-
focitos T. Los virus inducen varios interferones (IFN), los cua-
les tienen un papel muy importante en la resistencia a ciertas
infecciones víricas. Son capaces de activar la acción antivíri-
ca de varias maneras, todas ellas sinérgicas: bloqueo de la re-
plicación vírica, aumento en la expresión de MHC, activa-
ción de las células NK y de los macrófagos.
Inmunidad adquirida o antígeno específica
Está constituida por la respuesta inmune, es decir, la res-
puesta de los linfocitos T y B, que se caracteriza por la espe-
cificidad y la memoria y puede ser de tres tipos según sean
sus mecanismos efectores: a) respuesta de anticuerpos por
los linfocitos B; b) generación de linfocitos T CD8+ citotóxi-
cos (específicos de antígeno y restringidos por las moléculas
MHC de clase I, y c) activación de macrófagos por linfocitos
T CD4+ específicos de antígeno y restringidos por las molécu-
las MHC de clase II (respuestas de hipersensibilidad retarda-
da). En la inducción de todas estas respuestas tienen un pa-
pel esencial la función cooperadora de los linfocitos T CD4 y
los dos subtipos funcionales, Th1 y Th2, en que estas células
pueden bifurcarse a lo largo de una respuesta que implica
una estimulación antigénica crónica y persistente (véase Lin-
focitos T). Las células Th1, que se caracterizan por secretar
IL-2, IFN-γ y TNF-α, son particularmente eficaces, gracias a es-
tas citocinas, en la activación de las células fagocíticas, y
esto es esencial para incrementar su actividad microbicida
y la resolución de infecciones por agentes patógenos intrace-
lulares. Las células Th2, caracterizadas por secretar IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10 e IL-13, son más eficaces que las Th1 en la coopera-
ción con los linfocitos B en la producción de anticuerpos. El
entorno de citocinas determina que se genere un tipo u otro;
la generación de Th1 y la consiguiente producción de IFN-γ
inhibe la generación de Th2, y éstas, mediante la producción
de IL-4 e IL-10, impiden el desarrollo de las Th1. Este entorno
de citocinas se halla inicialmente determinado por las célu-
las que participan en la inmunidad innata a una infección
como monocitos-macrófagos-mastocitos y células NK y de-
pende, además, de factores genéticos, cantidad de inóculo,
vía de entrada, etc.
Los anticuerpos tienen muchas funciones en la defensa
antiinfecciosa: a) previenen la unión de los gérmenes a sus
receptores; b) neutralizan las toxinas; c) activan el sistema de
2726
complemento; d) favorecen la fagocitosis (opsonización) a
través de la unión de los receptores Fc de los monocitos, ma-
crófagos y PMN, y e) promueven las ADCC.
Las células T CD8+ citotóxicas destruyen células infecta-
das con parásitos intracelulares a través del reconocimiento
del antígeno asociado al MHC, median preferentemente la
actividad antivírica, aunque también son efectivas contra al-
gún protozoo intracelular como Theileria parva. Su acción
puede ser directamente citotóxica o debida a la secreción de
linfocinas como IFN-γ.
Inmunidad frente a bacterias
Existe una serie de aspectos de la interacción huésped-pa-
rásito que tienen gran influencia tanto en la supervivencia
del parásito como en el tipo de respuesta inmune protectora,
como la vía de entrada y el tipo de multiplicación y disemi-
nación. Una vez dentro del organismo, los parásitos pueden
tener una replicación intracelular, obligada o facultativa, o
extracelular. Los microrganismos pueden, pues, clasificarse
de un modo general según su tipo de replicación y la forma
en que desarrollan la enfermedad (patogenia) más que se-
gún su origen filogenético.
Las bacterias de crecimiento extracelular son eliminadas
principalmente por los mecanismos microbicidas de los fa-
gocitos, por lo que la inmunidad natural depende de PMN,
monocitos y macrófagos. La resistencia a la digestión es un
determinante de virulencia. La activación del sistema del
complemento en ausencia de anticuerpos también desempe-
ña un papel importante. El peptidoglicano de las bacterias
grampositivas y el lipopolisacárido de las gramnegativas acti-
van la vía alternativa del complemento. La inmunidad humo-
ral es la defensa principal contra las bacterias extracelulares.
Los polisacáridos de las cápsulas bacterianas son muy inmu-
nogénicos y estimulan directamente la producción de IgM
por los linfocitos B. La principal respuesta protectora es la
producción de IgG inducida por células Th2.
Algunas bacterias sobreviven e incluso se pueden replicar
en el interior celular, siendo pues parásitos intracelulares fa-
cultativos u obligados. Las bacterias patógenas son resisten-
tes a los mecanismos microbicidas de los fagocitos, los cua-
les resultan por tanto, bastante ineficaces en el control de la
infección. En las fases iniciales de la infección, las células
NK parecen ser las responsables de la protección. La elimina-
ción de las bacterias intracelulares se debe principalmente a
los macrófagos activados. Los macrófagos normales no son
capaces de controlar la infección pero sí si son activados por
citocinas producidas por las células Th1 principalmente
IFN-γ y TNF. Las células Th2 no parecen ser importantes. La
protección es un fenómeno local asociado a la formación en
lesiones granulomatosas, que constituyen un marcador histo-
lógico, donde la erradicación no es estéril y por lo tanto la
enfermedad se convierte en crónica.
Inmunidad frente a virus
Los virus son parásitos intracelulares obligados que se re-
plican en el interior celular y se pueden clasificar según su
tipo de diseminación: extracelular (poliovirus), intracelular
(herpes) o mediante integración celular (retrovirus). La pro-
tección frente a los virus depende de su tipo de disemina-
ción y se produce en dos etapas: en la fase inicial cuando el
virus tiene que invadir las células o después cuando el virus
intracelular es inaccesible a los anticuerpos. Existen tres me-
canismos de inmunidad natural: a) producción de IFN por
las células infectadas, que protege a otras de la infección; b)
células NK que, en ausencia de anticuerpos específicos, son
capaces de lisar células infectadas por varios virus y cuya ac-
tividad es incrementada por el INF, y c) macrófagos. Las res-
puestas específicas suelen estar mediadas por una combina-
ción de respuesta humoral y celular. Los anticuerpos en el

suero y en las secreciones constituyen la mejor protección
en las fases iniciales de la infección y en las enfermedades en
las que la viremia está estrechamente relacionada con la
patogénesis (poliomielitis, sarampión, paperas, viruela). Los
anticuerpos pueden neutralizar el virus extracelular o sensi-
bilizar las células infectadas para que sean lisadas por el
complemento. El principal mecanismo protector en las infec-
ciones establecidas y en las que presentan diseminación in-
tercelular o integración celular es la citotoxicidad mediada
por linfocitos T CD8+.
Inmunidad frente a protozoos y metazoos
Estos organismos son los más complejos y han desarrollado
numerosos y complicados mecanismos de evasión; por consi-
guiente, la respuesta inmune protectora necesita ser multifac-
torial y, por esta razón, las enfermedades por protozoos y hel-
mintos son a menudo crónicas. Suelen estar muy adaptados a
resistir las defensas innatas del huésped. La respuesta inmune
está determinada por su tipo de replicación y sus mecanis-
mos de evasión. Así, la producción de IgE específica se obser-
va con frecuencia en infecciones por helmintos. Se debe a
que éstos estimulan a las células Th2 que producen IL-4 nece-
saria para la síntesis de IgE. Los experimentos in vitro sugieren
que la ADCC con IgE de los eosinófilos desempeña un papel
importante en la protección contras estos parásitos. La resolu-
ción de la infección activa en protozoos intracelulares como
Leishmania y Toxoplasma depende de la apropiada interac-
ción entre los macrófagos y los linfocitos Th1. Se requiere la
combinación de anticuerpos y células T (Th1 y CD8) para
prevenir la infección frente a parásitos de ciclo biológico
complejo como Trypanosoma cruzi y Plasmodium. Las células
CD8 actúan, en parte, a través de mecanismos de citotoxici-
dad y, en parte, mediante la producción de IFN-γ.
La subdivisión de las células T CD4+ en Th1 y Th2 ha re-
presentado uno de los mayores avances en la comprensión
de la respuesta inmune, particularmente en enfermedades
infecciosas. El predominio de una subpoblación u otra de
linfocitos T (Th1, Th2 o CD8) y de las respectivas linfocinas
promueve la resistencia o la susceptibilidad en la mayoría de
las infecciones por protozoos y helmintos. Así, en el caso
de Leishmania las células Th1 promueven resistencia, y las
Th2, exacerbación de la infección. La mayoría de los helmin-
tos como Heligmosomoides polygyrus, Nippostrongylus brasi-
liensis, Onchocerca volvulus y Wuchereria bancrofti inducen
principalmente Th2. Por el contrario, en Trichinella spiralis y
Schistosoma mansoni las Th1 son protectoras. Ciertos agentes
patógenos se caracterizan por estimular diferentes clases de
Th en diferentes estadios de la infección, como Plasmodium.
Mecanismos de los gérmenes para evadir
la respuesta inmune
Desafortunadamente, cada parásito se ha adaptado de la
manera más conveniente para su propia supervivencia, desa-
rrollando complicados sistemas de evasión de las respuestas
protectoras del huésped. Cada parásito tiene su sistema de
evasión particular, y la mayoría de ellos emplean varios mé-
todos. Enfrentados al ataque del sistema inmunitario de los
vertebrados, los parásitos usan principalmente cinco técni-
cas de evasión:
1. Reclusión anatómica, escondiéndose en el interior celu-
lar o en lugares del cuerpo donde los ataques inmunes son
menos efectivos, como los quistes de la hidatidosis.
2. Modificación de la antigenicidad. Esto se puede conse-
guir por: a) absorción de proteínas del huésped, fenómeno
bastante frecuente en helmintos; los antígenos pueden ser
glucoproteínas de hematíes, moléculas de MHC, albúmina,
inmunoglobulina, etc.; b) liberación de antígenos al medio
evitando su interacción con el microrganismo; c) cambio de
antígenos durante los diferentes estadios del desarrollo
INMUNIDAD E INFECCIONES
(como ocurre con Plasmodium), y d) mimetismo con antíge-
nos propios de estructuras del huésped como T. cruzi.
3. Variación antigénica, conocida especialmente bien en
algunos tripanosomas africanos, como Trypanosoma brucei y
ciertos virus. Existe también en Plasmodium y en Giardia lam-
blia, pero su papel en la evasión es más controvertido. La va-
riación puede ser por mutación, cambio de genes o por re-
combinación genética y puede ser rápida (T. brucei) o lenta
(virus de la gripe de una epidemia a otra).
4. Evasión de los sistemas microbicidas. Se pueden agrupar
en tres categorías: inhibición de la activación de la cascada
del complemento, de la opsonización del germen patógeno o
de la lisis de éste. Prácticamente todos los microrganismos
grampositivos y los hongos son resistentes a la destrucción
mediada por el complemento. Después de la entrada en las
células existen básicamente tres tipos de evasión: a) inhibi-
ción de la fusión entre el fagosoma y el lisosoma como Toxo-
plasma gondii, Mycobacterium tuberculosis o Legionella pneu-
mophila; b) salida al citoplasma como Mycobacterium leprae,
Listeria monocytogenes o T. cruzi; y c) resistencia a la degra-
dación de los lisosomas, siendo capaces de vivir a pH ácido
como Leishmania o Salmonella typhi.
5. Modificación de la respuesta inmune del huésped. Para
evitar ser eliminados por el sistema inmunitario, los parásitos
inducen generalmente una supresión de la respuesta inmu-
ne. Los mecanismos son muy variados e incluyen la induc-
ción de células supresoras, la síntesis de análogos de recep-
tores de citocinas, como ciertos virus, o la inducción de la
subpoblación Th no protectora.
Los mecanismos de escape y evasión de la respuesta in-
mune determinan en muchos casos la patogenia de la enfer-
medad más que el tipo de microrganismo. Así, Mycobac-
terium e Histoplasma se han adaptado a sobrevivir en el in-
terior del macrófago encargado de destruirlos y el resultado
es que la enfermedad que producen es muy similar. También
T. brucei y Borrelia provocan variación antigénica y, como
consecuencia, determinan una variación febril cíclica.
TABLA 20.13. Lesiones por mecanismos inmunopatogénicos
en las enfermedades infecciosas
Tipo de lesión/mecanismo* Enfermedad/agente patógeno
Por reacciones de Ascaris (pulmón)
hipersensibilidad inmediata Fluido del quiste hidatídico
o de tipo I
Por autoanticuerpos citotóxicos Anemia: Mycoplasma
o reacciones de Miocarditis: Tripanosoma cruzi
hipersensibilidad de tipo II Miocarditis: estafilococo
Por depósitos de Eritema nodoso: estreptococos
inmunocomplejos o reacción Glomerulonefritis:
de hipersensibilidad estreptococos
de tipo III Meningococos
Hepatitis B
Fiebres cuartanas: Plasmodium
Alveolitis alérgica a hongos
Coagulación intravascular Septicemia
diseminada
Por reacciones de Granuloma por tuberculosis,
hipersensibilidad retardada lepra
de tipo IV Granuloma: Schistosoma
Leishmania
Encefalitis vírica
Producción excesiva Shock endotóxico por LPS
de citocinas (factor Shock tóxico tipo 1 (TSST1)/
de necrosis tumoral, Estafilococos
interleucina 1 y activación Malaria cerebral/Plasmodium
de macrófagos)
*La designación de tipos I a IV para referirse al tipo de lesión inmunopatogéni-
ca corresponde a la clasificación de Gell y Coombs, muy popular entre los au-
tores ingleses. (Sobre tales lesiones por mecanismos inmunes, véanse Lesiones
por inmunocomplejos, Reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE
y Lesiones por reacciones de hipersensibilidad retardada.) LPS: lipopolisa-
cárido.
2727
INMUNOLOGÍA

Trastornos de la inmunidad e infección Se dan cuatro tipos de reacciones de la clasificación de GELL

A menudo se debe pagar un precio por eliminar al patóge-
no. No están claros los factores que determinan que ciertas
alteraciones inmunológicas estén asociadas a unas infeccio-
nes y no a otras. La enfermedad puede ser mediada por el
parásito o por la propia respuesta del huésped. Algunos mi-
crorganismos requieren que se produzca lesión para su dise-
minación. En otros casos ésta se produce como consecuen-
cia de la infección y replicación, para permitir colonización,
para evadir la respuesta inmune o debido a toxinas. En la ta-
bla 20.13 se muestran los mecanismos inmunopatogénicos
más importantes en las diferentes infecciones.
Las respuestas inmunes adaptativas pueden ser potencial-
mente peligrosas por dos razones:
1. Autoinmunidad. A menudo ésta es consecuencia del mi-
metismo antigénico utilizado como mecanismo de evasión
de la respuesta inmune realizado por varios microrganismos:
estreptococos, Klebsiella, Mycobacterium, Plasmodium y T.
cruzi, helmintos, etc. Existe cada día más la creencia de que
ciertas enfermedades autoinmunes tienen una causa infec-
ciosa debido a la similitud antigénica entre microrganismos
y componentes del huésped; por ejemplo, adenovirus y glia-
dina de trigo (enfermedad celíaca), Klebsiella y HLA-B27 (es-
pondilitis anquilosante). También pueden ser debidas a la
activación policlonal que producen compuestos de la mem-
brana de numerosos microrganismos: Plasmodium, bacterias,
Trypanosoma, algunos herpesvirus, etc.
2. Hipersensibilidad. Un exceso de respuesta puede ser da-
ñina para el huésped con destrucción de tejidos normales.
y COOMBS. Reacciones de tipo I o hipersensibilidad inmedia-
ta ocurren en ciertas infecciones por gusanos helmintos (p.
ej., la eosinofilia de la filariasis y la anafilaxia de la hidatido-
sis). También puede haber autoanticuerpos producidos por
el germen que actúen sobre las células que expresan el au-
toantígeno activando el complemento, como ocurre en la
anemia hemolítica asociada a la infección por Mycoplasma
pneumoniae. Las reacciones de tipo III, lesiones causadas
por depósito de inmunocomplejos constituyen probable-
mente el mecanismo más común de desarrollo de las lesio-
nes que aparecen durante una infección. Pueden ocurrir de
dos maneras: a) los complejos formados durante la infec-
ción pueden quedar atrapados en varios órganos y ocasio-
nar una reacción inflamatoria debido a la activación del
complemento (p. ej., lepra, malaria, infección por neumoco-
cos, sífilis), o b) grandes cantidades de antígeno se pueden
depositar en algunos órganos, donde se unen los anticuer-
pos produciendo una reacción de Arthus. Entre los numero-
sos ejemplos cabe destacar: la glomerulonefritis en las infec-
ciones por estreptococos, las fiebres cuartanas de la malaria
y las alveolitis de las infecciones por hongos como Aspergi-
llus. Las reacciones de tipo IV o de hipersensibilidad retar-
dada se deben a la activación de los macrófagos por las
citocinas liberadas por linfocitos T CD4+ específicos y deter-
minan lesiones inflamatorias crónicas que culminan en la
formación de granulomas y fibrosis. En algunas infecciones
el daño causado de esta manera es mayor que el producido
por el microrganismo en sí mismo (p. ej., encefalitis víricas,
tuberculosis, lepra, leishmaniasis, esquistosomiasis, hepatitis
víricas).

TABLA 20.14. Microrganismos patógenos predominantemente asociados a la destrucción de las barreras externas anatómicas
y a las deficiencias de los elementos específicos e inespecíficos de la inmunidad
Defecto Bacterias Hongos Virus Protozoos
Destrucción de barrera anatómica
Cavidad oral Estreptococos alfahemolíticos Candida Herpes simple
Tracto gastrointestinal Estafilococos Candida Herpes simple
Enterococos Citomegalovirus
Bacillus fragilis
Clostridium perfringens
Piel Estafilococos, Candida
Estreptococos Aspergillus
Corynebacterium spp
Bacillus spp
Pseudomonas aeruginosa
Tracto urinario Estreptococos Candida
P. aeruginosa
Esplenectomía Streptococcus pneumoniae Babesia spp
Haemophilus influenzae
Fagocitos Estafilococos Candida
Estreptococos Aspergillus
Enterobacter spp
Klebsiella pneumoniae
P. aeruginosa
Escherichia coli
Clostridia spp
Linfocitos T Mycobacterium Cryptococcus neoformans Varicela Pneumocystis carinii
Nocardia asteroides Histoplasma capsulatum Herpes simple Toxoplasma gondii
Salmonella spp Coccidioides immitis Citomegalovirus Cryptosporidium
Legionella Candida Epstein-Barr Leishmania spp
Listeria monocytogenes Sarampión
Vacunal
Inmunoglobulinas S. pneumoniae Enterovirus Giardia lamblia
Staphylococcus aureus Hepatitis A y B
H. influenzae Rotavirus
Neisseria spp
Complemento Estafilococos
S. pneumoniae
H. influenzae
Neisseria spp

2728

También la producción excesiva de ciertas citocinas pue-
de causar graves lesiones. El ejemplo más dramático lo cons-
tituye el papel de TNF en el shock séptico y en la malaria ce-
rebral. La inhibición de un tipo de Th, con la consiguiente
estimulación del otro, está asociada a las manifestaciones pa-
tológicas de muchas enfermedades. Así, se ha propuesto que
puede ser una causa de la etiología del SIDA. Las relaciones
huésped-parásito cambian constantemente. Cada especie
ocupa un nicho ecológico, pero los seres humanos pueden
cambiar su entorno e influir en la etiología de sus propias en-
fermedades infecciosas. Dos ejemplos son de actualidad: la
transmisión de L. pneumophila a través de los sistemas de
aire acondicionado la convierte en patógena, y la industria
farmacéutica ha creado los tampones de celulosa para la hi-
giene femenina, los cuales constituyen un nuevo microam-
biente donde los estafilococos pueden vivir y producen la to-
xina que causa el síndrome del shock tóxico.
Infecciones en el paciente inmunodeprimido
Se denomina inmunodeprimidos a los pacientes que pre-
sentan un riesgo elevado de sufrir complicaciones infeccio-
sas debido a una deficiencia primaria o secundaria de sus
mecanismos de defensa. El déficit defensivo puede deberse
a muy diversos factores, como trastornos hereditarios, enfer-
medades coexistentes, traumatismos, desnutrición o trata-
mientos farmacológicos. Es importante identificar las defen-
sas que están deterioradas, a fin de desplegar estrategias
clínicas que sirvan para predecir el probable comienzo de
una infección, y los microrganismos causales más frecuen-
Inmunidad y tumores
I. Algarra y F. Garrido
Nacimiento de la inmunología tumoral.
Estudios de trasplantes de tumores en animales
El concepto de la posible existencia de un papel específi-
co para el sistema inmunitario en el control y la eliminación
de células tumorales ha estimulado enormemente a los in-
munólogos desde comienzos de siglo y ha creado posterior-
mente una gran expectación en cuanto a la posible implica-
ción de dicho sistema en la prevención y el tratamiento del
cáncer (tabla 20.15). La observación básica en que se apoyó
este concepto fue que animales a los que se les había induci-
do un tumor podían convertirse en resistentes frente al creci-
miento del mismo tumor cuando se realizaba una segunda
inyección de células tumorales vivas. Estos trabajos iniciados
por EHRLICH en 1906 fueron posteriormente confirmados por
BASFORD en 1908, quien demostró que la resistencia creada
por el animal a una nueva inyección de células tumorales
podía deberse a mecanismos inmunológicos de defensa.
Este fenómeno describía la adquisición de un estado de in-
munidad que permitía a los animales neutralizar el creci-
miento del mismo tumor pero no de otro.
Sin embargo, no fue hasta el uso de las cepas endogámi-
cas de ratones (cepas de animales genéticamente idénticos
que aceptan trasplantes de piel entre ellos) en los años cua-
renta y cincuenta por GROSS, FOLEY y PREHN cuando se pudo
determinar que diferentes factores genéticos desempeñaban
un papel muy importante en el trasplante de tejidos norma-
les y tumorales, y que tumores inducidos por diferentes agen-
tes químicos presentaban antígenos que podrían inducir una
respuesta inmunológica dando lugar al rechazo de células
tumorales trasplantadas (fig. 20.32). Estos antígenos se deno-
INMUNIDAD Y TUMORES
tes, para formular un enfoque diagnóstico adecuado y para
iniciar un plan profiláctico y terapéutico más idóneo. En la
tabla 20.14 se resumen los agentes infecciosos más frecuen-
tes en los distintos tipos de defectos de la inmunidad.
Una mejor comprensión de todos estos fenómenos de las
relaciones huésped-parásito es fundamental para conseguir
vencer las infecciones mediante una estimulación correcta
de la respuesta inmune que permita: a) corregir los factores
que predisponen a la infección; b) una quimioprofilaxis y,
sobre todo, una mejor inmunoprofilaxis pasiva que incluya,
además de inmunoglobulinas, citocinas, y c) mejorar enor-
memente los procesos de inmunización activa.
Bibliogrfía especial
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TABLA 20.15. Aportaciones fundamentales en inmunología
tumoral
Año Autores Aportaciones fundamentales
1906 EHRLICH* Descripción de los primeros experimentos
de trasplante de tumores en roedores
1943 GROSS Primeras inmunizaciones frente a tumores
inducidos por agentes químicos
1953 FOLEY Evidencias que indican la posible existencia
1957 PREHN de antígenos específicos tumorales en
1960 KLEIN tumores originados por metilcolantreno
(TATA)
1974 KRIPKE Descripción de posibles antígenos
asociados a tumores inducidos por luz
ultravioleta reconocidos por linfocitos T
1975 KIESSLING Primeras evidencias de que las células NK
pueden intervenir como mecanismo de
defensa antitumoral
1986 TOWNSEND Descubrimiento de la presentación de
antígenos en forma de péptidos asociados
a las moléculas de los MHC
1992 BOON Descripción de los primeros genes que
codifican péptidos que definen a los
antígenos de rechazo tumoral
*Citado por L. GROSS, 1943. TATA: antígenos específicos de tumor asociados a
trasplante; MHC: complejo principal de histocompatibilidad.
minaron antígenos específicos de tumor asociados a trasplan-
te (TATA). Este tipo de modelo experimental fue uno de los
más usados para determinar la respuesta inmunológica fren-
te a tumores y para estudiar la inmunogenicidad y la especifi-
2729
INMUNOLOGÍA
Tumor A inducido
en ratón
Extirpación Inyección
del tumor de células del tumor A
irradiadas
Ratón sin inmunizar Ratón inmunizado Ratón inmunizado
frente al tumor A frente al tumor A
Segunda inyección de células del tumor A
Crecimiento del tumor A Rechazo del tumor A Rechazo del tumor A
Ratón inmunizado
frente al tumor A
Crecimiento del tumor B
en ratón inmunizado contra
el tumor A
cidad antigénica de las células tumorales. Posteriormente,
KLEIN demostró que los animales portadores del tumor prima-
rio adquirían un estado de inmunidad que les permitía re-
chazar células tumorales del mismo origen. Esta protección
inmunológica no era extensible a otros tumores originados
con el mismo agente cancerígeno, indicando con ello que
los TATA eran específicos de ese tumor. Resultados similares
se obtuvieron con tumores producidos con otros agentes quí-
micos y en diferentes modelos animales. Estos experimentos
permitieron una definición más operacional de estos antíge-
nos y demostraron su enorme complejidad y variedad.
En tumores inducidos experimentalmente por virus oncogé-
nicos también se detectó la presencia de antígenos específicos
del tumor asociados a trasplante. En estos casos a diferencia
de los TATA descritos anteriormente para los tumores origina-
dos por agentes químicos, los antígenos específicos de tumor
son productos víricos y comunes para todos los tumores origi-
nados por el mismo tipo de virus. Por ejemplo, células trans-
formadas por el virus SV40 expresan el mismo antígeno de
trasplante codificado por un gen vírico. En el caso de los ade-
novirus, los genes E1A y E1B son esenciales para la transforma-
ción oncogénica y son reconocidos por el sistema inmunoló-
gico a través de una respuesta celular de los linfocitos T.
2730
Tumor B inducido
en ratón
Fig. 20.32. Experimentos que demues-
tran la existencia de antígenos de tras-
plante específicos de tumor en tumores
experimentales murinos. Sólo los anima-
les que han sido inmunizados con el tu-
mor son capaces de rechazar una segun-
da inyección de células del mismo tumor.
El mayor reto de los últimos 25 años ha consistido en iden-
tificar los mecanismos inmunológicos del rechazo in vivo de
tumores, así como los antígenos específicos de tumor reco-
nocidos por estos mecanismos. Ambas preguntas han sido
en parte contestadas.
Mecanismos de defensa antitumoral.
Linfocitos T y células NK
En los años setenta, ZINKERNAGEL y DOHERTY descubrieron
que los linfocitos T reconocían y atacaban a las células infec-
tadas por virus sólo si éstas compartían con los linfocitos las
moléculas derivadas del complejo principal de histocompati-
bilidad (MHC) (fenómeno de restricción). Esto hizo tomar
un enorme protagonismo a dichas moléculas, que hasta en-
tonces sólo habían estado involucradas en los fenómenos de
alorrespuesta (rechazo de trasplante entre individuos distin-
tos de la misma especie).
En este sentido los estudios moleculares realizados sobre
los mecanismos de reconocimiento antigénico han permiti-
do determinar que tanto las moléculas del MHC como el re-
ceptor de las células T (TCR) son estructuras básicas y esen-

ciales para la presentación y el reconocimiento de los antíge-
nos de células infectadas por virus y en células tumorales.
Hoy en día se acepta que la inmunidad mediada por célu-
las T tiene gran importancia en el rechazo de tumores experi-
mentales de origen vírico, químico e inducidos por radiacio-
nes ultravioleta en animales. Estos últimos tumores han sido
extensamente estudiados por KRIPKE en la década de los años
setenta.
A mediados de los ochenta, TOWNSEND realizó un importan-
te descubrimiento en células infectadas por virus al demos-
trar que los linfocitos T reconocían los antígenos víricos
como pequeños péptidos de 9 aminoácidos alojados en el in-
terior de las moléculas de los MHC. Estos conocimientos,
unidos a la descripción de la estructura tridimensional de las
moléculas de histocompatibilidad realizada por el grupo de
STROMINGER, han revolucionado los conceptos sobre la pre-
sentación antigénica a los linfocitos T.
Recientemente, THIERRY BOON ha demostrado, en el masto-
citoma murino P815, la existencia de un gen que es capaz de
codificar un péptido antigénico tumoral que es reconocido
específicamente por linfocitos T citotóxicos CD8+. Estos estu-
dios representan la primera caracterización molecular de un
antígeno de rechazo tumoral como un péptido que es expre-
sado espontáneamente en un tumor y que es reconocido en
el contexto de los MHC. Este mismo autor ha demostrado
en tumores humanos que los linfocitos T citotóxicos de san-
gre periférica derivados de pacientes con melanoma son ca-
paces de reconocer específicamente las células diana. Estos
estudios han permitido identificar un gen que codifica un
péptido que es presentado por la molécula HLA A1 a linfoci-
tos T CD8+ citotóxicos autógenos. Este gen se expresa en el
30% de los melanomas así como en otro tipo de tumores. Al
igual que en el mastocitoma murino P815, los genes que co-
difican estos péptidos sólo se expresan en células tumorales
y son presentados al sistema inmunológico a través de una
molécula determinada del MHC.
Otro de los mecanismos de defensa inmunológicos frente
al desarrollo tumoral y formación de metástasis son las célu-
las natural killer (NK). Esta población de células, descrita en
sus inicios por KIESSLING y HEBERMAN en los años setenta, se ca-
racteriza por ser activa contra células infectadas por virus,
células hematopoyéticas inmaduras y células con muy bajos
niveles de diferenciación. Posteriormente se comprobó que
podían eliminar células tumorales por un mecanismo que, a
diferencia del que presentan los linfocitos T citotóxicos, no
estaba restringido por los antígenos del MHC. Quizás ésta sea
la diferencia más importante entre ambos mecanismos de
defensa. Asimismo, se comprobó que no era necesario que
hubiese habido una sensibilización previa a un antígeno de-
terminado para activarlas, lo cual indicaba que podían ac-
tuar como primera línea de defensa.
Los estudios iniciados por KARRË en los años ochenta
sobre el mecanismo de acción de esta población celular de-
mostraron que se dirige fundamentalmente hacia células tu-
morales que presentan unos niveles muy bajos o práctica-
mente nulos de antígenos del MHC de clase I, aunque esta
no es la regla general. Sin embargo, no todas las células tu-
morales son sensibles a las células NK. Se ha demostrado
que el tratamiento de células de sangre periférica con la in-
terleucina 2 (IL-2) activa una población de células denomi-
nadas LAK (células activadas por linfocinas) que son capa-
ces de eliminar células tumorales resistentes a la acción de
las células NK. Este es el caso de la respuesta antitumoral ob-
servada en pacientes con carcinoma de células renales y en
melanoma.
Mecanismos de escape de los tumores
Las células cancerosas son genética y fenotípicamente me-
nos estables que las células normales y pueden cambiar con
rapidez, evitando así los mecanismos de defensa antitumo-
ral. Una de las razones por las cuales las células tumorales
INMUNIDAD Y TUMORES
pueden crecer y escapar a los mecanismos de defensa del or-
ganismo proviene de los cambios en la expresión de antíge-
nos de histocompatibilidad de clase I en la superficie de di-
chas células tumorales. Se dispone de mucha información
en relación con las variaciones en la expresión de estos antí-
genos tanto en tumores animales como en tumores huma-
nos. En el sistema humano se ha demostrado que los tumo-
res presentan a menudo pérdidas de uno o varios de los
alelos de los antígenos HLA que influyen directamente sobre
los mecanismos de presentación de péptidos inmunogénicos
a las células T del sistema inmune. Aunque por lo general es-
tas pérdidas están asociadas a mecanismos transcripciona-
les, son numerosos los mecanismos por los cuales se pueden
inducir, siendo característica por ejemplo en el cáncer de co-
lon una mutación o deleción de genes que codifican para la
β2-microglobulina.
Es importante destacar que la expresión de las moléculas
del MHC en células tumorales requiere la asociación a un
péptido antigénico determinado. En este caso, el péptido
puede desempeñar un papel crítico en la estabilización de la
estructura de la molécula del MHC de clase I, siendo la pérdi-
da o las alteraciones en su procesamiento otra de las causas
por las cuales las células tumorales pueden evadir los meca-
nismos de defensa del organismo. En los casos en los que el
rechazo tumoral está mediado por linfocitos T citotóxicos, la
pérdida de TATA y/o de antígenos del MHC puede producir
el mismo resultado.
Sin embargo, se han descrito otros factores para evadir los
sistemas inmunológicos de defensa. Uno de ellos implica
que las células tumorales crecen con mayor rapidez que el
tiempo que el sistema inmune requiere para activar sus me-
canismos. Por otra parte, la activación de factores bloquea-
dores así como de células supresoras puede representar im-
portantes vías de escape en determinados tumores. Este
último mecanismo parece ser bastante importante depen-
diendo del antígeno expresado por el tumor, pero en algu-
nos casos la supresión puede que sea ejercida por otros antí-
genos no relacionados con él.
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2731
 Enfermedades autoinmunes
J.L. Rodríguez Sánchez
Concepto. Las enfermedades autoinmunes son la consecuen-
cia patológica de una respuesta inmune contra componentes
del propio huésped. Esto significa que en todos los individuos
se hallan presentes células linfocitarias capaces de reconocer
autoantígenos, si bien las clonas potencialmente más peligro-
sas se encuentran bajo un estricto control. Dicho control en-
tra de lleno en el tema de la tolerancia a lo propio, que de-
pende de mecanismos de deleción clonal (eliminación
física) y anergia clonal (inactivación funcional) que las célu-
las T y B específicas contra autoantígenos experimentan du-
rante su desarrollo en los órganos linfoides primarios (toleran-
cia central), mecanismos que pueden también operar en la
periferia, con los linfocitos T y B maduros (tolerancia periféri-
ca). La falta de respuesta a ciertos autoantígenos puede de-
berse también a ignorancia clonal, esto es, a que los autoantí-
genos se hallen en sitios biológicamente no accesibles para el
sistema inmunitario o que no sean apropiadamente “presen-
tados” a las células T (véase Tolerancia). La alteración en un
momento dado de cualquiera de estos mecanismos de con-
trol puede dar origen a un estado de autoinmunidad patológi-
ca y la generación de una enfermedad autoinmune.
Factores etiopatogénicos, genéticos
y ambientales de las enfermedades
autoinmunes
De ninguna enfermedad autoinmune se conocen los facto-
res etiopatogénicos precisos que causan la rotura de los me-
canismos de autotolerancia ni los mecanismos íntimos que
conducen a su desarrollo. Sin embargo, puede afirmarse
que son enfermedades poligénicas y multifactoriales, en el
sentido de que en su desarrollo intervienen tanto una predis-
posición genética fundamentada en más de un sistema géni-
co como factores no genéticos o ambientales.
La participación de factores genéticos es indicada por los
siguientes datos: a) mayor incidencia en algunas razas o et-
nias de ciertas enfermedades autoinmunes, como artritis reu-
matoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES) o diabetes
mellitus tipo I y mayor frecuencia de una enfermedad autoin-
mune determinada entre los familiares de pacientes con di-
cha enfermedad (p. ej., el 10% de los pacientes con LES tie-
nen uno o más familiares que padecen la misma afección);
b) sobre diferencias sustanciales entre gemelos monocigotos
y dicigotos en la concordancia para padecer una determina-
da enfermedad autoinmune; así, la concordancia para el LES
entre gemelos monocigotos es del 57%, mientras que entre di-
cigotos es del 5%; diferencias similares se observan con la
artritis reumatoide y la diabetes mellitus tipo I, con 34% frente
al 5%, en el primer caso, y 50% frente al 10%, en el segundo, y
c) asociación entre ciertos alelos del sistema HLA y determi-
nados procesos autoinmunes, siendo las más claras y conoci-
das las siguientes: HLA-B27 presente en el 96% de los pacien-
tes con espondilitis anquilosante, y HLA-DR4 de los subtipos
Dw4, Dw14, así como DR1 en el 80-90% de los pacientes con
AR; casi el 100% de los pacientes con pénfigo vulgar son HLA-
DR4/Dw52 o DR6; asociaciones menos significativas correla-
cionan el LES con los alelos DR2 y DR3, la polimiositis con
DR3 y el síndrome de Sjögren primario con DR3 y DRw52. Sin
embargo, hay que destacar el carácter incompleto de estas
asociaciones y que sólo una pequeña fracción de los indivi-
duos que presentan un determinado alelo HLA desarrollarán
la enfermedad con la que dicho alelo se asocia. Estos datos
indican que en el desarrollo de las afecciones autoinmunes
desempeñan un papel esencial los factores genéticos y que
2732
éstos dependen no sólo del sistema HLA sino también de
otros sistemas genéticos todavía no definidos. Por otro lado,
el hecho de que el grado de concordancia entre gemelos mo-
nocigotos nunca sea superior al 70% indica que hay también
factores no genéticos o ambientales que intervienen en el de-
sarrollo de una enfermedad autoinmune.
Agentes infecciosos, mimetismo molecular
y proteínas de estrés
Entre los factores ambientales destacan los agentes infec-
ciosos. Son varios los mecanismos por los que podrían ac-
tuar como iniciadores de la aparición de una enfermedad
autoinmune:
1. Pueden funcionar como superantígenos mediante la ac-
tivación policlonal de linfocitos T y/o B, lo que además pue-
de determinar una gran liberación de citocinas que rescaten
a determinadas clonas autorreactivas de su estado de aner-
gia funcional y también promover una respuesta antígeno-di-
rigida en parte de estas clonas.
2. Pueden causar la modificación de un autoantígeno, creán-
dose un neoantígeno capaz de desencadenar una respuesta
que actuaría sobre el autoantígeno.
3. Es posible que una célula infectada por un virus exprese
proteínas víricas que desencadenen una respuesta conven-
cional; dicha respuesta, al destruir las células infectadas,
puede determinar liberación de autoantígenos que en un in-
dividuo genéticamente predispuesto sean capaces de inducir
una respuesta contra ellos.
4. Los virus que infectan a las propias células linfocitarias
podrían destruir o alterar la función de determinadas subpo-
blaciones de linfocitos con función reguladora de la respues-
ta inmune.
5. Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una res-
puesta inmune contra componentes de un agente infeccioso
(virus, bacterias, protozoos, hongos) pueden reaccionar en
forma cruzada con ciertos componentes del propio huésped,
al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con
el componente microbiano. Este fenómeno de reactividad
cruzada entre componentes de un huésped y componentes
de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo
molecular.
6. Los anticuerpos contra un germen pueden inducir una
respuesta contra su idiotipo, y es posible que estos anticuer-
pos antiidiotipo, al constituir una imagen interna del antíge-
no microbiano, se unan a las mismas estructuras a las que se
adhiere el germen para infectar el organismo, lo que repre-
sentaría una forma más sutil de mimetismo molecular.
El papel del mimetismo molecular como factor iniciador
del desarrollo de una enfermedad autoinmune es defendido
en la actualidad por muchos autores. Uno de los primeros
ejemplos de mimetismo molecular se halló en la fiebre reu-
mática (autoanticuerpos contra el tejido cardíaco que reac-
cionan también con antígenos del estreptococo). Actual-
mente se conocen más de 20 proteínas distintas de agentes
infecciosos que comparten epítopos con autoantígenos. El
paradigma del mimetismo molecular se da en aquellas mo-
léculas con un amplio grado de similitud, situación que se
cumple con las moléculas filogenéticamente muy conserva-
das. Mecanismos de esta índole podrían estar en la base de
la respuesta autoinmune frente a ciertos componentes nu-
cleares muy conservados, como es el caso de los antígenos
reconocidos por los autoanticuerpos antinucleares (véase
más adelante).
Un tipo de proteínas filogenéticamente muy conservadas
que hoy en día despiertan gran interés como posibles diana

de una respuesta autoinmune a través de un mecanismo de
mimetismo molecular lo constituyen las denominadas pro-
teínas del estrés o del choque térmico (HSP, del inglés heat
shock proteins). Son proteínas producidas por todas las célu-
las, procariotas y eucariotas (desde las bacterias hasta las cé-
lulas de mamíferos, incluido el hombre) en respuesta a situa-
ciones de estrés por estímulos adversos, como el calor y
otros muchos, y que actúan concediendo protección a la cé-
lula que sufre tal estrés. El grado de similitud entre las HSP
homólogas de distintas especies es muy alto; basta señalar
que entre la HSP 70 de Escherichia coli y la humana existe
una identidad del 50%. Las HSP se unen temporalmente a
muy diversas proteínas, actuando como “carabinas o rodri-
gones”, es decir, forman complejos macromoleculares con
componentes propios muy diversos, lo cual, unido a su capa-
cidad de translocarse en distintos compartimientos celulares
(citoplasma, mitocondria, núcleo) durante los momentos del
estrés, las convierte en buenas candidatas para ser diana de
una respuesta autoinmune. Los siguientes datos apoyan esta
noción.
1. La artritis por adyuvante de la rata (que remeda ciertos
aspectos de la AR humana) puede transferirse mediante la
administración de linfocitos T específicos contra un epítopo
de la HSP 65 kD de Mycobacterium tuberculosis, una bacteria
que forma parte del adyuvante completo de Freund que es el
agente inductor de esta enfermedad experimental.
2. En la cepa de ratones NOD (diabéticos no obesos) que
desarrollan diabetes mellitus tipo I de forma espontánea, se
detecta material reactivo con anticuerpos anti-HSP 65 de mi-
cobacterias unos 2 meses antes del inicio de la diabetes,
mientras que 2 semanas después de éste se produce una se-
roconversión, pasándose a detectar anticuerpos contra la
HSP 65 propia (murina).
3. En el suero de pacientes con LES, AR y enfermedad de
Crohn se pueden detectar anticuerpos contra diversas HSP
microbianas.
Sustancias químicas
Sustancias químicas del medio ambiente pueden también
actuar como iniciadores de una enfermedad autoinmune.
Así, es bien conocida la capacidad de ciertos medicamentos,
como la hidralazina y la procainamida, para inducir la apari-
ción de LES y cierto tipo de autoanticuerpos antinucleares
(antihistonas), o de la alfametildopa para inducir la forma-
ción de autoanticuerpos IgG contra los hematíes y causar
anemia hemolítica autoinmune, o de los anestésicos halota-
no y ácido tienílico para inducir la formación de autoanti-
cuerpos contra el citocromo P450 y la expresión de hepatopa-
tía. Por otro lado, el cloruro mercúrico induce, en animales
de experimentación (ratas y ciertas cepas de ratones), anti-
cuerpos antinucleares y un cuadro del tipo del LES, que in-
cluye nefritis por depósito de inmunocomplejos. Uno de los
mecanismos de acción puede ser que la sustancia química
actúe modificando un antígeno propio y que dicho neoantí-
geno desencadene una respuesta que actúa contra el auto-
antígeno; éste sería el caso de la alfametildopa para inducir
autoanticuerpos IgG antieritrocitarios.
Factores hormonales
Las hormonas sexuales femeninas, por razones y mecanis-
mos todavía desconocidos, intervienen de algún modo en fa-
vorecer la aparición de enfermedades autoinmunes, como lo
sugiere el altísimo predominio de la mayoría de estas enfer-
medades en las mujeres sobre los varones. La relación mu-
jer/varón puede llegar a ser de 50:1 en la tiroiditis de Hashi-
moto, la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmune; de
9:1 en el LES, el síndrome de Sjögren y la enfermedad de Gra-
ves, y de 4:1 en la diabetes mellitus tipo I y la AR. Conviene
precisar también que, por razones desconocidas, la castra-
ción aumenta la respuesta inmune, que las mujeres produ-
cen, en general, respuestas de anticuerpos más altas que los
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
varones y que los estrógenos pueden exacerbar el LES y otras
afecciones autoinmunes.
Clasificación de las enfermedades autoinmunes:
sistémicas y específicas de órgano
Las enfermedades autoinmunes se clasifican en sistémicas
o no específicas de órgano y específicas de órgano. Entre las
primeras se incluyen aquellas en las que se afectan múltiples
órganos y sistemas y suelen asociarse a una hiperreactividad
de linfocitos B y una gran variedad de autoanticuerpos (tabla
20.16). Su paradigma es el LES, pero incluye también la es-
clerodermia, las dermatomiositis y polimiositis y la AR. En las
específicas de órgano, como la miastenia grave, el pénfigo y
la tiroiditis de Hashimoto, se afecta sólo un órgano o un tipo
celular concreto de un órgano determinado, y se asocian a
autoanticuerpos selectivamente dirigidos contra dicho órga-
no o tipo celular (tabla 20.17); estos autoanticuerpos son es-
pecíficos de especie o muestran más reactividad con los antí-
genos de la propia especie. Desde el punto de vista de la
instauración de la respuesta autoinmune, todo hace pensar
que en las enfermedades autoinmunes específicas de órgano
existirían alteraciones cuantitativas o cualitativas relaciona-
das con alguno o algunos antígenos del órgano diana, mien-
tras que en las sistémicas el factor más importante sería el
fracaso de la regulación inmunológica con una hiperactiva-
ción policlonal, aunque restringida.
Existe un grupo de enfermedades autoinmunes cuya inclu-
sión en las dos categorías citadas resulta difícil por el hecho
de que presentan características de ambos grupos: afectan
exclusiva o preferentemente un órgano, pero existen autoan-
ticuerpos contra estructuras antigénicas diversas, sobre todo
nucleares. Entre ellas destacan la cirrosis biliar primaria, la
hepatitis autoinmune y el síndrome de Sjögren.
Enfermedades autoinmunes sistémicas.
Caracterización de autoanticuerpos
Una característica de las afecciones autoinmunes sistémi-
cas es la presencia de autoanticuerpos contra antígenos de
localización intracelular (nucleoplasma, citoplasma, matriz
nuclear, nucléolo) normalmente inaccesibles, antígenos que
destacan por ser moléculas filogenéticamente muy conserva-
das, como DNA, histonas, ciertas enzimas (tabla 20.16).
La relación entre los autoanticuerpos y las manifestacio-
nes clínicas constituye un campo de gran interés para la in-
vestigación. Con la progresiva caracterización molecular de
los autoantígenos, ha quedado claro que las enfermedades
autoinmunes se asocian a un determinado panel de autoanti-
cuerpos. La mayoría de estos autoanticuerpos van dirigidos
contra antígenos nucleares.
Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA) se han
asociado específicamente a una enfermedad y se utilizan
como marcadores para su diagnóstico. Esto ocurre con los
anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm en el LES, el anti-Scl-70
en la esclerodermia difusa, el anticentrómero en el síndrome
de CREST (calcinosis, Raynaud, dismotilidad esofágica, es-
clerodactilia y telangiectasias) y antisintetasas de RNA de
transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Otros auto-
anticuerpos se encuentran en diversas entidades como las
antihistonas en el LES y en el lupus inducido por fármacos, el
anti-U1-RNP en el LES, en la enfermedad mixta del tejido
conjuntivo y en algunos casos de esclerodermia, el anti-La y
el anti-Ro en el LES y en el síndrome de Sjögren.
Algunos de los autoantígenos descritos desempeñan fun-
ciones que son biológicamente esenciales para las células
eucariotas. Así, los RNPsn (U1, U2, U4, U5 y U6) están involu-
crados en el proceso de rotura y empalme del RNA mensaje-
ro nuclear; el Scl-70 es un producto de degradación de la to-
poisomerasa I que interviene en procesos de reparación del
DNA. La enzima nucleolar RNA-polimerasa I transcribe el
RNA ribosómico. Las sintetasas del RNA de transferencia in-
2733
INMUNOLOGÍA

TABLA 20.16. Especificidades antigénicas por autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes sistémicas

Autoantígenos Características Ácidos nucleicos Asociación
nucleares moleculares asociados clínica
DNA nativo DNA doble cadena DNA 48-60% LES
DNA desnaturalizado DNA cadena simple DNA 70% LES
Histonas H1, H2A, H2B, H3, H4 Ninguno 70% LES
Sm Proteínas de 28 kD (B), 29 kD (B’) U1, U2, U4, U5, U6 30% LES
15 kD (D), 13 kD (C)
U1RNP Proteínas de 33 kD (A), 22 kD (C), U1 (RNA) 100% EMTC, 30% LES, 20% esclerodermias
70 kD
U2RNP Proteínas 30 kD (A’), 27 kD (B’’) U2 (RNA) 15% EMTC, 15% escleromiositis
SS-A/Ro Proteínas 60 kD, 52 kD Y1-Y5 80% síndrome de Sjögren primario, 30% LES
SS-B/La Fosfoproteína 48 kD Transcritos RNA 50% síndrome de Sjögren primario, 15% LES
polimerasa III
RNP ribosomal Fosfoproteínas de 38, 16, 15, P8, P1, P2 5s y 5,8s RNA 5-10% LES
Ku Proteínas de 70 y 80 kD DNA 19% LES, 39% escleropolimiositis (Japón)
PCNA/ciclina Proteína 36 kD Ninguno 5% LES
Scl-70 (topoisomerasa I) Proteína 100 kD, producto de 70 kD Ninguno 25% esclerodermia (más en la forma difusa)
Centrómero Proteínas de 17,80 y 140 kD Ninguno 55-98% CREST, 22% esclerodermia proximal
Jo-1 (histidil-tRNA) Proteína histidil-tRNA de 50 kD t-RNA histidina 20% miositis. Síndrome antisintetasa
PL-7 Treonil-tRNA-sintetasa 80 kD t-RNA treonil 3% polimiositis-dermatomiositis
PL-12 Alanil-tRNA-sintetasa 110 kD tRNA alanil 3% polimiositis-dermatomiositis
OJ Isoleucil-tRNA-sintetasa 150 kD tRNA isoleucil y otros 2% polimiositis
EJ Glicil-tRNA-75 kD tRNA glicil 2% dermatomiositis
SRP Partícula señal de reconocimiento S4 varios tRNA 4% polimiositis grave
Mi-2 Complejo proteico 240 kD Ninguno 8% dermatomiositis
PM-Scl 16 proteínas. Antígeno de 100 kD Ninguno 8% escleromiositis
56 kD Proteína de 56 kD RNA no tipificado 87% diversas miositis
RNA-polimerasa 13 proteínas de 210-215 kD Ninguno 4% esclerodermia
Fibrilarina Proteína de 34 kD U3 8% esclerodermia. Algún caso de LES
NOR-90 Proteína de 90 kD Ninguno 2% esclerodermia. Otros esporádicos
To Proteína ? 7,2, 8,2 RNA nucleolar Algún caso de LES
RNP heterogéneo Proteínas de 44 kD y 32 kD RNA nuclear 100% EMTC, 65% LES que tienen anti-U1-RNP
heterogéneo

LES: lupus eritematoso sistémico; EMTC: enfermedad mixta del tejido conjuntivo; CREST: calcinosis, Raynaud, alteración de la motilidad esofágica, esclerodactilia,
telangiectasias; RNP: ribonucleoproteína.

TABLA 20.17. Enfermedades autoinmunes específicas Enfermedades autoinmunes específicas de órgano

de órgano y autoanticuerpos asociados a ellas
El número de enfermedades a las que se adjudica un me-
Enfermedad Autoanticuerpo canismo autoinmune específico de órgano se ha incrementa-
Oftalmopatía simpática Autoantígenos de la retina y do con el tiempo debido, por una parte, al desarrollo de téc-
otros antígenos de la úvea nicas más sensibles para la detección de autoanticuerpos y,
Miastenia grave Antirreceptor de acetilcolina por otra, al empleo de técnicas de estudio funcional, que
Pénfigo Antiproteína 130 kD de células permiten demostrar el efecto que producen dichos anticuer-
de epitelio escamoso pos.
Dermatitis herpetiforme Antirreticulina, gliadina, Un dato que se debe tener en cuenta en las enfermedades
endomisio autoinmunes específicas de órgano es que la respuesta au-
Enfermedad de Goodpasture Antimembrana basal toinmune puede producir distintos efectos en el órgano dia-
glomerular
Anemia perniciosa Antifactor intrínseco, na. Así, en algunos casos los autoanticuerpos son estimulan-
anticélula parietal gástrica, tes, como ocurre en la enfermedad de Graves, mientras que
bomba de protones en otros producen un bloqueo de receptores, como en la
Enfermedad celíaca Antirreticulina, gliadina, diabetes resistente a la insulina asociada a acantosis nigri-
endomisio cans, en la que los anticuerpos contra el receptor de la insuli-
Gastritis atrófica tipo A Anticélula parietal gástrica, na impiden la función fisiológica de dicha hormona. En otras
bomba de protones enfermedades los anticuerpos, aunque son de ayuda para el
Diarrea crónica idiopática Anticitoplasma de epitelio diagnóstico, no parecen desempeñar un papel patogénico
infantil velloso del intestino
Enfermedad de Cushing Antirreceptor de ACTH relevante, ya que la destrucción del órgano estaría mediada
Enfermedad de Addison Antimicrosomas de células por el ataque de linfocitos T y macrófagos. Este podría ser el
suprarrenales caso de los anticuerpos contra los islotes pancreáticos (ICA)
Diabetes insulinorresistente Antirreceptor de insulina en la diabetes tipo I. Por último, en ciertos casos en el suero
Otros autoanticuerpos se describen en el texto
de un mismo enfermo coexisten anticuerpos estimulantes y
bloqueadores, como ha podido demostrarse en algunos pa-
cientes con enfermedad de Graves. La tabla 20.17 recoge los
tervienen en la aminoacilación de los RNA de transferencia autoanticuerpos más frecuentes y significativos en diversas
correspondientes, participando por tanto en la síntesis de enfermedades autoinmunes específicas de órgano.
proteínas. El antígeno PCNA es una proteína auxiliar de la La activación preferente de determinadas subpoblaciones
DNA-polimerasa delta, que interviene en la replicación del de linfocitos T CD4 cooperadores (Th) podría dirigir la res-
DNA. La proteína La parece ser un factor esencial para con- puesta inmune más hacia la producción de autoanticuerpos
cluir la transcripción. Así pues, los autoanticuerpos de este (linfocitos Th2) o más hacia la producción de citocinas infla-
tipo de enfermedades autoinmunes parecen reconocer epí- matorias y activadoras de macrófagos (linfocitos Th1), lo que
topos muy conservados en el curso de la evolución y relacio- influiría poderosamente en los mecanismos de lesión del ór-
nados con la función de la molécula contra la que van dirigi- gano o de los órganos afectados en las enfermedades autoin-
dos (TAN, 1988). munes.

2734

Hallazgos principales de algunas enfermedades
autoinmunes
Lupus eritematoso sistémico
En más del 95% de los casos se comprueban ANA positi-
vos. Los anti-DNA de doble cadena o nativo son positivos en
el 40-60% de los casos, aunque esta cifra es estimativa, ya que
varía mucho según el estado de actividad o inactividad de la
enfermedad, así como con el tratamiento con glucocorticoi-
des. En el caso de LES activo puede llegar a ser del 90%. Es-
tos anticuerpos son marcadores diagnósticos, ya que sólo se
encuentran en esta entidad, pronósticos, puesto que su título
suele incrementarse en momentos de actividad de la enfer-
medad, y patogénicos, pues al menos algunos de ellos consti-
tuyen complejos con DNA que forman parte de depósitos pa-
togénicos en glomérulos renales. Los anti-Sm se encuentran
en el 25-30% de los pacientes. Otros anticuerpos contra es-
tructuras nucleares y citoplasmáticas que pueden estar pre-
sentes en el suero de pacientes con LES se recogen en la
tabla 20.16. Existen también: hipergammaglobulinemia, aso-
ciación a HLA-A1, B8, DR2 y DR3 y valores séricos del com-
plemento disminuidos; según los factores afectados es po-
sible reconocer la siguiente distribución de patrones: C3, C4
y CH50 bajos en el LES activo; C4 normal y C3 y CH50 bajos
en el LES crónico, y C3 normal y C4 y CH50 bajos en el LES
agudo.
En algunos casos se ha descrito una disminución de la fun-
ción supresora.
La presencia de determinados autoanticuerpos permite,
en algunos casos, clasificar los LES en los siguientes subgru-
pos:
1. Títulos altos de anticuerpos antirribosomales (anti-P),
psicosis lúpica, serositis, trombocitopenia y pneumonitis.
2. Anti-Ro+: fotosensibilidad, nefropatía menos frecuente y
menos grave.
3. Anti-U1-RNP: alta frecuencia de fenómeno de Raynaud
y nefropatía menos frecuente y de menor gravedad.
4. Lupus cutáneo subagudo: anti-Ro+, DR3+ y frecuente
asociación con déficit de C2.
5. Lupus neonatal: anti-Ro+ y/o anti-La, eritema anular,
bloqueo auriculoventricular.
6. Anticoagulante lúpico: abortos de repetición en el pri-
mer trimestre del embarazo, migraña, trombosis, trombocito-
penia, enfermedad cardíaca y trastornos neurológicos.
Artritis reumatoide
Se observan infiltrados de células T en la membrana sino-
vial. Hay factores reumatoides monoespecíficos y poliespecí-
ficos. Existe un defecto de glucosilación de la región C gam-
ma de la IgG, debido a una deficiencia en la actividad
galactosiltransferasa de los linfocitos. La baja galactosilación
de la IgG podría convertir en inmunogénica la porción Fc de
la molécula de IgG y ocasionar, en consecuencia, la produc-
ción de factores reumatoides.
Existe asociación al HLA-DR4 (65 frente al 27% en los con-
troles) y al DR-1. Se observa una respuesta deficiente de los
linfocitos B frente al virus de Epstein-Barr. Los ANA son posi-
tivos en el 35-40% de los enfermos, lo que se asocia a mayor
afección extrarticular. Otros hallazgos consisten en inmuno-
complejos en el líquido sinovial, complemento disminuido
en líquido sinovial e incremento de linfocitos B CD5+ en san-
gre periférica.
Síndrome de Sjögren
Se observa un infiltrado linfocitario en glándulas salivales
y lagrimales, a expensas sobre todo de células T CD4+, aun-
que también se encuentran CD8+ y un 20% de linfocitos B.
Tanto los linfocitos infiltrantes como las células epiteliales
acinares y ductales expresan moléculas HLA de clase II. Se
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ha descrito incremento de los linfocitos B CD5+ en la sangre
periférica.
En el 80% de los casos de síndrome de Sjögren prima-
rio hay anticuerpos anti-Ro y anti-La. En el síndrome primario
hay asociación con HLA-B8 y DR3. Existe hipergammaglobu-
linemia y frecuente asociación a LES, AR, esclerodermia y ci-
rrosis biliar primaria.
Recientemente se ha demostrado que el 30% de los pa-
cientes con síndrome de Sjögren primario tienen en su suero
anticuerpos que reaccionan con la proteína P24 gag de HIV.
En ninguno de estos casos se encuentran anticuerpos anti-Ro
o anti-La.
Esclerodermia
Hay infiltración de linfocitos T en la dermis y ANA positivos
en el 90% de los casos. Los anticuerpos antitopoisomerasa
(anti-Scl-70) están en el 25% de los casos. Los anticuerpos an-
ticentrómero pueden reconocer los antígenos denominados
CENP-A, CENP-B y CENP-C. Dichos anticuerpos se encuentran
en el 22% de los pacientes con esclerodermia con esclerosis
proximal y en el 55-98%, según distintos autores, de los pa-
cientes con el denominado síndrome de CREST. Un dato de
interés es la falta de anticuerpos anticentrómero y antitopoi-
somerasa I en un mismo paciente; este hecho, junto a la alta
especificidad de ambos anticuerpos para la esclerodermia,
sugeriría más de una vía para llegar a la misma enfermedad.
Otros anticuerpos menos frecuentes y específicos para esta
entidad se describen en la tabla 20.16. Se ha descrito incre-
mento funcional de linfocitos T colaboradores y activación de
células mononucleares con secreción de interleucina 1 (IL-1).
Polimiositis y dermatomiositis
Uno de los datos inmunológicos fundamentales de estas
entidades es la presencia de infiltrados linfocitarios, localiza-
dos sobre todo en el endomisio, a expensas de células T acti-
vadas, en los que predominan las CD4+, aunque también se
encuentran linfocitos CD8+ y macrófagos. En las dermato-
miositis también se detectan linfocitos B, de localización pe-
rivascular. Es frecuente la asociación a otras enfermedades
autoinmunes, como AR, LES, síndrome de Sjögren o esclero-
dermia, configurando a veces un cuadro de solapamiento o
superposición, como el denominado esclerodermatomiositis.
En más del 90% de los casos existen ANA y/o anticuerpos
anticitoplasmáticos, aunque con la técnica de inmunofluo-
rescencia convencional más del 80% pueden pasar inadverti-
dos. Las sintetasas para los RNA de transferencia de histidil,
treonil, alanil, isoleucil y glicil son estructuras diana de algu-
nos de los anticuerpos que se encuentran en estas entidades.
Otros antígenos, como el denominado SRP o partícula señal
de reconocimiento que interviene en fenómenos de translo-
cación, tienen, al igual que los anteriores, una localización
citoplasmática. Por el contrario, Mi-2 y el denominado 56 kD
tienen una localización nuclear y el PM-Scl es preferente-
mente nucleolar. También pueden detectarse anticuerpos
contra Ku, UIRNP, U2RNP, Ro y La en los sueros de estos pa-
cientes. La frecuencia de dichos anticuerpos es baja (2-3% de
los pacientes), con excepción de los anticuerpos anti-56 kD,
que se encuentra en el 87% de los casos y el anti-Jo-1 o histi-
dil-RNA de transferencia-sintetasa presente en el 18-20% de
los pacientes. Los pacientes con anti-Jo-1 presentan a menu-
do un síndrome denominado de antisintetasas, que incluye
miositis, enfermedad pulmonar intersticial, artritis, fenómeno
de Raynaud y fiebre.
Mención especial merecen también los anticuerpos anti-
Mi-2 que, aunque presentes sólo en el 8% de los enfermos,
son casi exclusivos de la dermatomiositis.
Cirrosis biliar primaria
Hay destrucción inflamatoria de los conductillos biliares
portales por infiltración linfoide y granulomas. Con frecuen-
2735
INMUNOLOGÍA
cia se asocia al síndrome de Sjögren; a diferencia del síndro-
me de Sjögren primario o del asociado a otras enfermedades
del tejido conjuntivo, la presencia de anticuerpos anti-Ro y
anti-La es poco frecuente (20 y 6%, respectivamente). La acu-
mulación de linfocitos en muy diversos órganos es bastante
común. Hay hipergammaglobulinemia, sobre todo por incre-
mento de IgM. Se comprueba también la presencia de IgM
monomérica en el suero. En más del 90% de los casos hay
anticuerpos antimitocondriales dirigidos contra un antígeno
denominado M2. Los antígenos mitocondriales reconocidos
por dichos anticuerpos (anti-M2) han sido caracterizados en
los últimos años: la cadena E2 de la dihidrolipoamida-acetil-
transferasa del complejo piruvato-deshidrogenasa es la diana
más frecuente de los anticuerpos antimitocondriales (más
del 90% de los casos). La cadena E1α del complejo piruvato-
deshidrogenasa, la acetiltransferasa E2 del complejo cetoáci-
do-deshidrogenasa y la succiniltransferasa E2 del complejo
cetoglutarato-deshidrogenasa, reconocidas por el 68, el 38 y
el 39%, respectivamente, de los sueros constituyen los otros
antígenos mitocondriales diana de los anticuerpos presentes
en el suero de pacientes con cirrosis biliar primaria. Otros an-
ticuerpos antimitocondriales, como los anti-M4 y anti-M8,
que se han descrito asociados siempre a los anti-M2, los pri-
meros con significación clínica para formas mixtas de cirro-
sis biliar primaria y hepatitis crónica activa y los anti-M8 para
formas más rápidamente progresivas de la cirrosis biliar pri-
maria, no han podido correlacionarse con los mencionados
anteriormente. Por otra parte, en los denominados antígenos
M4 y M8 no se ha efectuado la caracterización molecular de
forma clara.
Anticuerpos contra otro antígeno mitocondrial, denomina-
do M9, se detectan en las fases iniciales de la enfermedad
cuando todavía son negativos otros anticuerpos antimitocon-
driales. Otros anticuerpos que se detectan en el 25% aproxi-
madamente de estos pacientes, en algunos casos en ausen-
cia de anticuerpos antimitocondriales, van dirigidos contra
una proteína de la envoltura nuclear.
Hepatitis crónica activa autoinmune
El denominado Brighton Report hace referencia a los crite-
rios diagnósticos generados por un grupo de 27 expertos,
reunidos bajo los auspicios de la International Association for
the Study of the Liver y publicado en Hepatology en octubre
de 1993.
La primera medida adoptada por dicho grupo ha consisti-
do en sustituir el nombre de hepatitis crónica activa autoin-
mune por el de hepatitis autoinmune, ya que todas las enfer-
medades autoinmunes son crónicas y, por otra parte, la
enfermedad puede ser inactiva mucho tiempo. Los criterios
recomendados para el diagnóstico de esta entidad incluyen:
1. Criterios de hepatitis crónica activa: a) también dura-
ción de los síntomas de 6 meses, aunque se prefiere que sólo
sean 3 para no retrasar el tratamiento; b) niveles incrementa-
dos de aminotransferasas, al menos 3 veces superiores a los
límites normales; c) concentración de gammaglobulina al
menos 2 veces superior a la normal, y d) aspectos histológi-
cos compatibles.
2. Criterios específicos para la hepatitis autoinmune: a) au-
sencia de otra patogenia conocida; b) aspectos histológicos
apropiados, y c) marcadores serológicos autoinmunes.
En relación con los marcadores serológicos autoinmunes,
la presencia de ciertos anticuerpos ha permitido definir tres
formas de esta entidad: a) con anticuerpos anti-LKM (cito-
cromo P450 db1), más frecuente en niños y adultos jóvenes;
b) con anticuerpos antimúsculo liso (antiactina), más fre-
cuente en mujeres jóvenes, denominada también forma clá-
sica; con elevada frecuencia se acompaña de ANA positivos,
y c) con anticuerpos anti-SLA (antígeno soluble del hígado),
más frecuente en mujeres jóvenes con ANA negativos y bue-
na respuesta al tratamiento inmunodepresor.
Recientemente se ha descrito otro subgrupo caracterizado
por la presencia de anticuerpos contra un antígeno que an-
2736
tes de su caracterización se denominó AR y que ha resultado
ser una serina tRNA-proteína. Dicho subgrupo incluye muje-
res jóvenes con amenorrea, estrías e hipergammaglobuline-
mia y que responden pobremente a los inmunodepresores.
Otros aspectos a menudo comunes en los pacientes con
hepatitis crónica activa autoinmune incluyen: hipergamma-
globulinemia, hiperfunción de los linfocitos B, asociación a
HLA-B8 (80% de los casos) y valores de complemento sérico
disminuidos.
Pénfigo vulgar
Es la enfermedad dermatológica en la que más claramente
se ha demostrado una base autoinmune. Desde el punto de
vista genético existe una asociación superior al 90% con el
subtipo Dw10 del antígeno de histocompatibilidad DR4 y
con el DR6 y el DQ1.3. Más del 80% de los pacientes tienen
en su suero anticuerpos contra un antígeno presente en el
epitelio escamoso estratificado, con un peso molecular de
130 kD y que se ha denominado antígeno del pénfigo vulgar.
Recientemente se ha demostrado que dicho antígeno inter-
viene en la adhesión entre células epiteliales y que tiene una
alta homología molecular con miembros de la familia de las
cadherinas, que son moléculas de adhesión celular depen-
dientes de calcio. Anticuerpos contra el antígeno del pénfigo
vulgar desarrollan un papel patogénico directo. Los hijos de
madres con pénfigo activo nacen con lesiones ampollares
acantolíticas, debido a la transferencia pasiva de los anti-
cuerpos de la madre a través de la placenta. Por otra parte, la
transferencia pasiva de los anticuerpos a ratones recién naci-
dos o a explantes de piel humana produce acantólisis. Existe
una correlación entre el título de estos anticuerpos y la acti-
vidad de la enfermedad.
Diabetes mellitus tipo I
Se comprueba la presencia de anticuerpos contra diversos
antígenos, algunos de ellos sin caracterización molecular
hasta el momento; entre ellos, los más representativos son:
Anticuerpos contra células de los islotes (ICA). El antígeno,
quizás un glucolípido, aún no ha sido caracterizado.
Anticuerpos antiinsulina. Se han descrito en el suero del
50% de los pacientes en estadios preclínicos y clínicos de ini-
cio reciente.
Antidescarboxilasa del ácido glutámico (GAD). El GAD
existe en dos formas derivadas de genes separados que codi-
fican para proteínas GAD-65 y GAD-67 que tienen un 65% de
identidad de aminoácidos. Ambas formas se encuentran en
altas concentraciones en neuronas y en células beta del pán-
creas. Aunque se han descrito anticuerpos contra ambas for-
mas, los correspondientes a 65 kD se han detectado con
mayor frecuencia (80% de las formas preclínicas). Reciente-
mente se ha descrito que células T de pacientes con diabetes
tipo I proliferan en respuesta a GAD recombinante. Resulta-
dos similares se han publicado en relación con GAD-67 re-
combinante. Estos datos sugieren que en dichas moléculas
existen epítopos que intervienen en el reconocimiento inmu-
ne celular T y que podrían desempeñar un papel fundamen-
tal en el desarrollo de la respuesta autoinmune en la diabe-
tes tipo I. En este sentido se orientan dos trabajos muy
recientes en los que se demuestra una pérdida espontánea
de tolerancia frente a GAD por parte de linfocitos T de la
cepa de ratones NOD (diabéticos no obesos), que es un mo-
delo de diabetes tipo I. Dicha pérdida de tolerancia se corre-
laciona con el momento de iniciarse la insulitis y parece pre-
via a la instauración de la respuesta frente a otros antígenos.
Este hecho puede tener una importancia transcendental
(siempre que en el hombre se produzca la misma secuencia
de acontecimientos), pues implicaría al antígeno GAD como
iniciador y primer responsable de los acontecimientos au-
toinmunes en la diabetes de tipo I.
Autoanticuerpos contra otros antígenos. Entre ellos se inclu-
yen el anti-37 kD/40 kD, que es un fragmento tríptico de GAD-

65, y el anti-38 kD (proteína parcialmente purificada de la
membrana de los gránulos secretores de insulina; anticuer-
pos contra este antígeno se encuentran en el 30% de los pa-
cientes con enfermedad de inicio reciente).
Otros aspectos inmunológicos de la diabetes tipo I son:
a)infiltrado linfoide de los islotes (insulitis), preferentemente
a expensas de linfocitos T citotóxicos; b) rechazo rápido con
insulitis de páncreas trasplantados, y c) asociación con DR3,
DR4, de modo que un alelo u otro se encuentra en el 90-95%
de los pacientes diabéticos, mientras que la frecuencia en la
población no diabética es del 40-45%. Los DR4 positivos son
DQw3.2 en el 90-95% de los casos, en comparación con el 60-
65% de la población no diabética. La cadena beta DQ 3.2 de
los pacientes diabéticos contiene un residuo no cargado (se-
rina o valina) en lugar de un ácido aspártico en posición 57.
Este mismo hallazgo se observa en los ratones NOD. El posi-
ble papel de este hecho en la instauración de la enfermedad
aún no se ha aclarado. El HLA-DR2 se considera un alelo pro-
tector.
Tiroiditis de Hashimoto
Hay infiltrados inflamatorios con daño tisular limitado al ti-
roides. El infiltrado está constituido por linfocitos, células
plasmáticas y macrófagos, algunos organizados en folículos
linfoides secundarios, lo que indica una respuesta inmunoló-
gica in situ.
Clonas de linfocitos T CD4+ obtenidas del infiltrado glan-
dular proliferan in vitro frente a células tiroideas autógenas.
En más del 90% de los casos hay autoanticuerpos para la
tiroglobulina humana, en el 30-40% de los pacientes para el
segundo componente del coloide, y en el 85-100% para el an-
tígeno microsomal (peroxidasa tiroidea). Los anticuerpos an-
tiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina pueden actuar como
citotóxicos para las células tiroideas, ya que ambos antíge-
nos se pueden expresar en la membrana celular.
Los mecanismos patogénicos que llevan a la destrucción
de la glándula están mediados por los anticuerpos que reac-
cionan con los antígenos en la membrana celular y la conse-
cuente activación del complemento y por células con activi-
dad citotóxica dependiente de anticuerpos.
Enfermedad de Graves
Hay anticuerpos estimulantes del tiroides [antirreceptor
de hormona tirostimulante (TSH)] en el 90% de los casos, y
anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea en el
25 y el 50%, respectivamente, de los pacientes. Se observa in-
filtración linfocitaria difusa, mucho menos abundante que
en la tiroiditis de Hashimoto, a expensas de células T activa-
das, CD4+ y, en menor cantidad, CD8+.
Los anticuerpos antirreceptor de TSH con frecuencia per-
tenecen a un solo tipo de cadena ligera, kappa o lambda, lo
que sugiere que se desarrollan a partir de una población de
células B restringida.
Los autoanticuerpos promueven in vitro el crecimiento de
las células tiroideas, por lo que al parecer desempeñan un
papel en el aumento del tamaño de la glándula.
La responsabilidad de los anticuerpos antirreceptor de
TSH en la patogenia del hipertiroidismo se demuestra con-
vincentemente por el cuadro de hipertiroidismo que presen-
tan los hijos recién nacidos de madres con enfermedad de
Graves, cuadro clínico que desaparece cuando catabolizan
los anticuerpos transferidos de la madre.
La oftalmopatía de la enfermedad de Graves se asocia a la
presencia de anticuerpos contra una proteína del músculo
del ojo de 64 kD.
Miastenia grave
Hay anticuerpos antirreceptor de acetilcolina en el 90% de
los casos. Los anticuerpos reconocen epítopos presentes en
las cadenas alfa del receptor. Se han encontrado también lin-
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
focitos T CD4+ que reconocen péptidos correspondientes a
la cadena alfa y a la cadena delta del receptor.
El 90% de los pacientes presentan timitis. En estos casos la
hiperplasia del timo incluye infiltración por linfocitos B, for-
mando folículos linfoides con centros germinales en la mé-
dula del timo. En el suero del 10% de pacientes con timoma
se encuentran a menudo anticuerpos contra antígenos del
músculo estriado.
Tras la timectomía se produce una mejoría considerable, lo
que indica que el timo desempeña un papel importante
como agente productor de autoanticuerpos, emisor de antíge-
no o proporcionador de células T que intervienen en la disre-
gulación de la respuesta frente al receptor de acetilcolina.
Al menos algunos de los anticuerpos antirreceptor de ace-
tilcolina son patogénicos, como lo demuestran las miastenias
transitorias neonatales que presentan los hijos de madres
con miastenia grave, debido a la transferencia pasiva de anti-
cuerpos a través de la placenta. La miastenia grave con timi-
tis se asocia a A1, Cw7, B8, C4AQo, C4B1, Bfs, DR3.
Vasculitis
Es un síndrome que incluye un grupo heterogéneo de enti-
dades cuyo aspecto fundamental es la inflamación de la pa-
red vascular. Puede afectar vasos de cualquier calibre y loca-
lizarse en cualquier punto del organismo. Los órganos más
afectados suelen ser la piel, el cerebro, los pulmones y los ri-
ñones.
El descubrimiento de anticuerpos que reaccionan con an-
tígenos del citoplasma de los granulocitos, conocidos genéri-
camente con las siglas de ANCA, en el suero de pacientes
con diversos tipos de vasculitis, ha determinado nuevas di-
mensiones en las enfermedades con base autoinmune para
algunas de las entidades.
En la granulomatosis de Wegener se detectan ANCA que
reaccionan con una serinproteasa (mieloblastina) presente
en los gránulos azurófilos de los granulocitos humanos, que
se conoce con las siglas PR3; su frecuencia se aproxima al
100% en los casos de enfermedad generalizada activa y es
del 50% en la fase inicial de la enfermedad. En pacientes en
remisión completa no se detectan dichos anticuerpos y
en los casos de remisión parcial su título disminuye conside-
rablemente. Su valor como signo premonitorio es muy alto,
ya que los anticuerpos se detectan con cierta antelación a
los rebrotes. Se han descrito también anticuerpos anti-PR3,
aunque con muy poca frecuencia, en casos de poliarteritis
microscópica, síndrome de Churg-Strauss y poliarteritis nudo-
sa clásica.
Otro tipo de ANCA reconocen la mieloperoxidasa, otra
enzima de los neutrófilos. Se detectan anticuerpos antimielo-
peroxidasa en pacientes con diferentes tipos de vasculitis
que incluyen: poliarteritis microscópica, síndrome de Churg-
Strauss y glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Tanto los anticuerpos anti-PR3 como antimieloperoxidasa
son capaces de activar neutrófilos in vitro, sobre todo si éstos
han sido preparados previamente por incubación con factor
de necrosis tumoral. Esta activación ocasionaría la libera-
ción del material de los gránulos de los neutrófilos; la reac-
ción de los anticuerpos con los antígenos correspondientes
formaría complejos localmente, desencadenando un proce-
so inflamatorio local. Esta serie de acontecimientos apoyaría
un papel patogénico para los ANCA.
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Inmunodeficiencias primarias y secundarias
N. Matamoros Flori
Concepto. El sistema inmunitario humano está formado por
múltiples órganos, células y moléculas cuya función es la de
reconocer, neutralizar y eliminar los microrganismos y sus-
tancias extraños al organismo. Cuando un germen patógeno
penetra en el organismo, el sistema inmunitario produce una
respuesta en la que colaboran de forma coordinada elemen-
tos con un alto grado de especificidad, los linfocitos T y B, y
otros que carecen de esta especificidad, las células fagocíti-
cas y el sistema del complemento. Las células fagocíticas,
principalmente los polimorfonucleares y los monocitos-ma-
crófagos, tienen como función eliminar de forma precoz el
microrganismo invasor y evitar su diseminación. Estas célu-
las llegan al foco inflamatorio atraídas por sustancias produ-
cidas en la propia zona, las quimiotaxinas, que son capaces
de activar y modificar su membrana haciéndolas aptas para
su función destructora; por otro lado, existe una activación
directa de los fagocitos al entrar en contacto con el germen.
Los factores del sistema del complemento y los anticuerpos
también colaboran en la eliminación del germen.
Todos los componentes específicos e inespecíficos de este
complejo sistema son necesarios para desarrollar una res-
puesta inmune capaz de defender al organismo de las agre-
siones externas a que se ve sometido a lo largo de la vida.
Las inmunodeficiencias primarias y secundarias son enfer-
medades causadas por alteraciones cualitativas o cuantitati-
vas de uno o más componentes específicos (linfocitos T y B)
o inespecíficos (complemento y células fagocíticas) del siste-
ma inmunitario que determinan una mayor susceptibilidad a
padecer infecciones. Las inmunodeficiencias primarias deri-
van de la alteración intrínseca del sistema inmunitario; las se-
cundarias pueden deberse a distintas causas, entre las que
destacan los tratamientos inmunodepresores, las infecciones
víricas, las pérdidas proteicas graves y otras enfermedades
capaces de modificar negativamente la respuesta inmune.
El estudio de las distintas inmunodeficiencias primarias
ha contribuido de forma importante al conocimiento del sis-
tema inmunitario. Paralelamente, el desarrollo de la biolo-
gía molecular y la genética han permitido identificar en los
últimos años un número importante de nuevas inmunodefi-
ciencias primarias, conocer las alteraciones causantes de al-
gunas de las descritas hace años, mejorar los procedimien-
tos diagnósticos y conseguir tratamientos más específicos y
efectivos.
Diagnóstico. Por lo general es el médico clínico quien pri-
mero sospecha la existencia de una inmunodeficiencia. La
causa más común de consulta es la presencia de infecciones
de repetición, con características de gravedad y/o frecuencia
atípicas. En la historia clínica deben recogerse detalladamen-
te los antecedentes familiares y realizarse una minuciosa ex-
ploración física, datos imprescindibles para orientar los estu-
2738
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TABLA 20.18. Pruebas de laboratorio para el estudio
de las inmunodeficiencias
Respuesta humoral
Cuantificación de inmunoglobulinas séricas
Titulación de anticuerpos naturales: isohemaglutininas
contra grupos sanguíneos
Titulación de anticuerpos universalmente presentes:
antiestreptolisinas
Titulación de anticuerpos posvacunación: antitétanos,
antineumococo
Recuento porcentual y absoluto de linfocitos B: CD19, CD20,
inmunoglobulinas de membrana
Respuesta proliferativa de linfocitos B a mitógenos
y producción de inmunoglobulinas in vitro
Respuesta celular
Recuento porcentual y absoluto de linfocitos T: CD2, CD3,
CD7, CD4, CD8
Respuesta proliferativa in vitro de linfocitos T a mitógenos:
PHA, PWM; respuesta a antígenos: toxoide tetánico
Respuesta a anticuerpos anti-CD3, CD2, CD28 y CD43
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada:
estreptocinasa-estreptodornasa, PPD, candidina
Sistema mononuclear-fagocítico
Prueba del nitroazul de tetrazolio
Quimiotaxis. Fagocitosis
Presencia de moléculas de adhesión CD11/CD18
Sistema del complemento
CH50 (actividad hemolítica de la vía clásica)
AP50 (actividad hemolítica de la vía alternativa)
Hemograma completo
Recuento, fórmula y morfología leucocitaria
PHA: fitohemaglutinina; PWM: mitógeno pokeweed (o mitógeno de la Phitolac-
ca americana).
dios posteriores. El estudio analítico general para hacer la
primera aproximación al diagnóstico de inmunodeficiencia
debe incluir la cuantificación de las inmunoglobulinas séri-
cas; su normalidad no descarta la presencia de un defecto
de la función anticuerpo, por lo que deben estudiarse los an-
ticuerpos naturales y los inducidos posvacunación. Hay que
llevar a cabo un recuento y fórmula sanguínea, el estudio fe-
notípico de los linfocitos T y B, sus valores absolutos y por-
centuales y la respuesta a distintos mitógenos y antígenos.
Existen determinaciones analíticas imprescindibles para el
diagnóstico de algunas inmunodeficiencias que se comenta-
rán al realizar su descripción. En la tabla 20.18 se resumen
las técnicas de laboratorio más útiles para el diagnóstico y la
clasificación de las inmunodeficiencias.

TABLA 20.19. Clasificación de las inmunodeficiencias
primarias (OMS, 1992)
Inmunodeficiencias combinadas
Inmunodeficiencias por defecto predominantemente
de anticuerpos
Otras inmunodeficiencias bien definidas
Otras inmunodeficiencias primarias
Deficiencias del sistema del complemento
Deficiencias de la función fagocitaria
Síndromes asociados a la inmunodeficiencia
Cuadro clínico. Los cuadros infecciosos de repetición son
los trastornos asociados con mayor frecuencia en los pacien-
tes inmunodeficientes, sin distinción entre las inmunodefi-
ciencias primarias o secundarias. Las neoplasias y los fenó-
menos atópicos y autoinmunes también presentan una
mayor incidencia. El cuadro infeccioso puede no destacar
por la excepcionalidad de los gérmenes que lo producen,
pero sí por su frecuencia o cronicidad; en otros casos el ger-
men no es habitual en la población normal, dato que facilita
la sospecha diagnóstica de inmunodeficiencia. El tipo de in-
fección guarda clara relación con el tipo de inmunodeficien-
cia que presenta el paciente; en las inmunodeficiencias con
defecto predominante en la formación de anticuerpos las in-
fecciones bacterianas son las que dominan, siendo menos
habituales las víricas y casi inexistentes las fúngicas. En este
tipo de inmunodeficiencias, especialmente la inmunodefi-
ciencia variable común, el hallazgo de Giardia lamblia es
muy frecuente. En las inmunodeficiencias combinadas, en
general las más graves, y en las que se encuentran afectadas
tanto la respuesta humoral como la celular, los virus constitu-
yen el mayor problema infeccioso, junto con los hongos y,
en ocasiones, los protozoos; las infecciones bacterianas, aun-
que frecuentes, tienen un mejor pronóstico. En las deficien-
cias del sistema mononuclear-fagocítico, gérmenes como
Staphylococcus aureus, estreptococo, Pseudomonas y bacte-
rias de crecimiento intracelular obligados son habituales. Las
infecciones de repetición por bacterias del género Neisseria
son un rasgo común y típico de la mayoría de las deficien-
cias del sistema del complemento.
La incidencia de neoplasias en las inmunodeficiencias pri-
marias es superior a la de la población normal, es muy eleva-
da en el síndrome de Wiskott-Aldrich y la ataxia-telangiec-
tasia; en su mayor parte son proliferaciones del sistema lin-
foide; en la inmunodeficiencia variable común, la asocia-
ción más frecuente es con el carcinoma gástrico. Las causas
de esta elevada asociación entre neoplasia e inmunodefi-
ciencia no están bien definidas; una de ellas podría ser la
manipulación defectuosa de virus oncogénicos por un siste-
ma inmunitario alterado.
Otra asociación importante es la atopia, cuya presencia es
casi constante en los pacientes con síndrome de hiper-IgE, de-
ficiencia de IgA o síndrome de Wiskott-Aldrich; posiblemente
las causas de esta asociación son múltiples, pero producen
en última instancia una alteración en la respuesta mediada
por IgE. En el caso de la deficiencia de IgA, una mala o nula
protección frente a antígenos inhalados o ingeridos, como
consecuencia de una barrera sinopulmonar o intestinal inmu-
nológicamente defectuosa, es la causa de las manifestaciones
atópicas de estos pacientes. Los procesos autoinmunes son
también frecuentes en algunas inmunodeficiencias, como la
deficiencia de IgA, el síndrome de hiper-IgM y algunas defi-
ciencias del sistema del complemento; sin embargo, estos
cuadros presentan características biológicas y clínicas que los
diferencian de los que padecen los individuos sin inmunode-
ficiencia.
Asimismo, no es infrecuente la detección en suero de au-
toanticuerpos en porcentaje superior al de la población nor-
mal, a edades más tempranas y sin traducción clínica; es
importante realizar un seguimiento analítico de estos autoan-
ticuerpos, ya que se desconoce si pueden evolucionar a en-
fermedad autoinmune.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
Clasificación de las inmunodeficiencias primarias. Des-
de 1969 y con el patrocinio de la OMS, un comité de exper-
tos se reúne periódicamente para clasificar las inmunodefi-
ciencias primarias; en estas reuniones se incluyen nuevas
enfermedades, se revisan las conocidas y se dan orientacio-
nes sobre procedimientos diagnósticos y terapéuticos. La ta-
bla 20.19 recoge la última de estas clasificaciones realizada
en 1992.
Inmunodeficiencias combinadas
Las inmunodeficiencias combinadas se caracterizan por
presentar alteraciones tanto de las células T como de las B.
Son hereditarias y su evolución espontánea lleva a la muerte
en la primera infancia. La historia clinicofamiliar es siempre
sugestiva: presencia de procesos infecciosos graves víricos
asociados o no a otras infecciones bacterianas y/o fúngicas
en los primeros meses de la vida, en muchas ocasiones pro-
ducidos por gérmenes oportunistas, importante retraso pon-
dostatural y parientes próximos muertos en la primera infan-
cia. La ausencia de adenopatías y sombra tímica junto a una
intensa linfopenia son datos constantes. El diagnóstico pre-
coz y la instauración, si es posible, de una terapia correctora
de la deficiencia son fundamentales para la supervivencia
del paciente. Las distintas inmunodeficiencias combinadas,
su herencia y sus principales alteraciones inmunes se reco-
gen en la tabla 20.20.
Inmunodeficiencia combinada grave (forma clásica)
La forma clásica de inmunodeficiencia combinada grave
fue descrita por primera vez en una familia suiza que presen-
taba varios niños afectados. Las inmunoglobulinas séricas
fueron indetectables y se la denominó agammaglobulinemia
“tipo suizo”. Posteriormente se observó una importante linfo-
penia, a expensas de los linfocitos T y B, y una profunda alte-
ración de la inmunidad celular. El cuadro se acompañaba
de infecciones graves de etiología vírica, bacteriana y fúngi-
ca. Actualmente se la conoce como forma clásica de inmu-
nodeficiencia combinada grave. Los pacientes presentan un
timo con ausencia total de zona corticomedular, corpúscu-
los de Hassal y linfocitos. Su herencia es variable, pudiendo
ser autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. En la for-
ma autosómica recesiva existe una reparación defectuosa
del DNA. En la forma ligada al sexo el número de linfocitos B
puede ser normal o en ocasiones elevado; por esta razón se
postuló una alteración localizada en una célula posterior a la
célula madre, ya comprometida con la estirpe T, que explica-
ría la normalidad de la línea B. Investigaciones recientes han
demostrado que el gen que codifica la cadena gamma del re-
ceptor de la interleucina 2 (IL-2) coincide con el locus de la
inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X,
ambos situados en el cromosoma Xq13. Los pacientes estu-
diados con esta inmunodeficiencia, pertenecientes a diferen-
tes familias, presentan distintas mutaciones del gen del
receptor gamma de la IL-2 (véase Interleucinas y otras citoci-
nas). Este hallazgo tiene importantes implicaciones en el
diagnóstico prenatal y posnatal, en la detección de portado-
ras y en el desarrollo de un futuro tratamiento génico para
esta inmunodeficiencia. Actualmente, la terapia de elección,
en caso de existir un donante compatible, es el trasplante de
médula ósea (TMO).
Deficiencia de adenosindesaminasa
La inmunodeficiencia por deficiencia de adenosindesami-
nasa (ADA) representa el 25% de todas las inmunodeficien-
cias combinadas graves; su herencia es autosómica recesiva
y es indiferenciable clínicamente de la forma clásica; infec-
ciones graves víricas, fúngicas y bacterianas son también la
regla en este cuadro. La gravedad de la inmunodeficiencia
se relaciona con la cantidad de ADA residual. En general, los
2739
INMUNOLOGÍA

TABLA 20.20. Inmunodeficiencias combinadas

Nombre Posible patogenia Herencia Alteraciones
Inmunodeficiencia combinada grave Mutaciones en la cadena γ del IL-2R Ligada al sexo ↓ Inmunoglobulinas T
↓ Células T
Células B, N o ↑
Deficiente reparación del DNA AR ↓ Todas las inmunoglobulinas
↓ Células T
Células B, N o ↓
Deficiencia de adenosindesaminasa Presencia de metabolitos tóxicos AR ↓ Todas las inmunoglobulinas
(ADA) Progresiva ↓ células T
Progresiva ↓ células B
Deficiencia de purina-nucleósido- Presencia de metabolitos tóxicos AR Inmunoglobulinas N o ↓
fosforilasa (PNP) Células B, N
Progresiva ↓ células T
Deficiencia HLA clase II Transcripción defectuosa AR Inmunoglobulinas N o ↓
de las moléculas de clase II Células B, N
Células T, N
Disgenesia reticular Defecto en la maduración AR Pancitopenia
de células T, B y mieloides
Deficiencia de CD3 γ o CD3 ε Defecto de transcripción de las AR Inmunoglobulinas N
cadenas γ o ε del CD3 Células B, N
Células T, N
Deficiencia de CD8 Defecto de maduración AR Inmunoglobulinas N
de células T CD8+ Células B, N
Células T ↓
↓: disminución; ↑: aumento; AR: autosómica recesiva; IL-2R: receptor de la interleucina 2; N: normal.

enfermos presentan un número reducido de linfocitos T, una
baja respuesta a mitógenos y antígenos e hipogammaglobuli-
nemia. El gen que codifica para esta enzima en el cromoso-
ma 20 presenta mutaciones y deleciones. La ADA, enzima
del metabolismo purínico, cataliza de forma irreversible el
paso de adenosina a inosina; su ausencia produce un paro
metabólico y la acumulación intracelular de adenosina (Ad),
desoxiadenosina (dAd) y desoxiadenosintrifosfato (dAdt).
La acumulación, especialmente de dAdt, bloquea la activa-
ción y proliferación del linfocito T, al inhibir la ribonucleóti-
do-reductasa. Recientemente se ha demostrado una estrecha
relación entre la molécula de activación del linfocito T,
CD26, y la ADA; se sugiere que CD26 sería el receptor para la
ADA. Este hallazgo implicaría a la ADA en la activación de
la célula T y su falta conduciría a la inmunodeficiencia. En
este sentido, la pobre respuesta de algunos pacientes a la te-
rapia con ADA unida a polietilenglicol, a pesar de disminuir
los niveles de dAd, indicaría que la acumulación de estas
sustancias no es la causa de la inmunodeficiencia. La detec-
ción de la deficiencia enzimática, habitualmente en los he-
matíes, y la clasificación correcta de esta inmunodeficiencia
son fundamentales para aplicar terapéuticas adecuadas en
estos pacientes.
Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa
Al igual que ocurre en la deficiencia de ADA, la deficien-
cia de purina-nucleósido-fosforilasa (PNP) produce un paro
en el metabolismo de las purinas, que impide el paso de ino-
sina y guanosina a hipoxantina, guanina y finalmente ácido
úrico; secundariamente se produce acumulación intracelular
de desoxiguanosina (dG) que pasa mediante fosforilación a
desoxiguanosinmonofosfato (dGm) y desoxiguanosintrifosfa-
to (dGt), metabolito capaz de inhibir la ribonucleótido-re-
ductasa, bloquear la síntesis de DNA y producir la muerte ce-
lular. Este es el mecanismo por el que se explica en la
actualidad la aparición de esta inmunodeficiencia. No es
arriesgado pensar que, al igual que la ADA, la PNP pueda es-
tar directamente relacionada con la activación de la célula T
y sea por esta vía que cause la inmunodeficiencia.
La herencia es autosómica recesiva. Los pacientes presen-
tan una grave alteración de la inmunidad T y una respuesta B
normal, que se deteriora al avanzar la enfermedad; pueden
aparecer autoanticuerpos, fenómenos autoinmunes y, en
ocasiones, gammapatías monoclonales. El único tratamiento
que puede intentarse es el TMO en caso de tener un donante
compatible.
Deficiencia de antígenos de histocompatibilidad de clase II
Esta inmunodeficiencia combinada grave, con herencia
autosómica recesiva, se caracteriza por la ausencia de mo-
léculas HLA de clase II, como consecuencia de un fallo en la
síntesis de las cadenas alfa y beta de estas moléculas. Esta
deficiencia es evidente en los linfocitos B, macrófagos, célu-
las de Langerhans y dendríticas y no se expresan al activar
los linfocitos T. Los linfocitos T y B se hallan en proporciones
normales en la periferia, pero la inmunidad celular está alte-
rada por la imposibilidad de reconocer antígenos en ausen-
cia de los antígenos de clase II. La función B es variable; en
algunos casos existe una profunda hipogammaglobulinemia
y en otros todas las inmunoglobulinas son normales. Las ma-
nifestaciones clínicas son también variables, en relación con
el grado de afectación del sistema inmunitario, pero en gene-
ral son superponibles a las que presentan las inmunodefi-
ciencias combinadas. Esta falta de homogeneidad clínica y
analítica parece indicar la presencia de distintas alteraciones
genéticas capaces de producir esta deficiencia. El TMO se ha
aplicado con éxito variable.
Disgenesia reticular
Esta inmunodeficiencia combinada es la que se presenta
con menor frecuencia. Se encuentran afectadas y con un de-
sarrollo defectuoso múltiples estirpes celulares: linfocitos T,
B y células mielomonocíticas; su herencia es autosómica re-
cesiva. Las infecciones graves aparecen en el período neona-
tal inmediato, como consecuencia de la grave pancitopenia
que caracteriza el cuadro. En alguno de los casos descritos
se ha intentado el TMO con resultados por lo general negati-
vos.
Deficiencia de CD3 γ o CD3 ε
Estas dos nuevas inmunodeficiencias han sido incorpora-
das en la última clasificación de la OMS. Se caracterizan por
una anómala expresión y función del complejo TCR-CD3,
consecuencia de mutaciones en los genes que codifican las
cadenas CD3 γ o CD3 ε y deben considerarse deficiencias de
activación del linfocito T.

2740

La deficiencia de CD3 γ se ha descrito en dos hermanos. El
cuadro clínico de uno de ellos fue el típico de una inmuno-
deficiencia combinada grave: diarrea intratable, falta de cre-
cimiento e infecciones víricas graves; por el contrario, el se-
gundo hermano no presentaba proceso patológico alguno.
El déficit de CD3 ε es consecuencia de la aparición de una
mutación puntual en el gen que codifica esta cadena, en el
cromosoma materno; la alteración paterna no es conocida.
En ambas inmunodeficiencias el número de linfocitos T y B
circulantes es normal, al igual que las cifras de inmunoglobu-
linas plasmáticas. La herencia en ambos casos es autosómica
recesiva.
Deficiencia de linfocitos T CD8
La deficiencia de linfocitos T CD8 se ha descrito en una fa-
milia, con herencia autosómica recesiva. Los linfocitos B y
las inmunoglobulinas plasmáticas presentan valores norma-
les, los linfocitos T acusan la deficiencia de la población
CD8. La clínica es variable entre los miembros de la familia.
Inmunodeficiencias predominantemente
de anticuerpos
Las inmunodeficiencias predominantemente de anticuer-
pos son consecuencia de alteraciones intrínsecas de la célu-
la B o secundarias a anomalías de otras poblaciones celula-
res que influyen directa o indirectamente en su desarrollo o
capacidad funcional y le impiden convertirse en célula pro-
ductora de anticuerpos. Estas inmunodeficiencias son las
más numerosas y constituyen casi el 50% de todas las inmu-
nodeficiencias primarias (tabla 20.21). El hallazgo analítico
más significativo es la ausencia total o parcial de todas o de
algunas de las inmunoglobulinas o sus subclases. Sin embar-
go, para establecer el diagnóstico de este tipo de inmunode-
ficiencias en ocasiones se requieren estudios complementa-
rios a la simple dosificación de inmunoglobulinas. Uno de
ellos es el estudio de la función anticuerpo, valorada por la
presencia de anticuerpos naturales como las isohemaglutini-
nas o antiestreptolisinas y los inducidos posvacunación; los
antígenos más recomendados para realizar estas inmuniza-
ciones activas son el bacteriófago Ø 174, útil para valorar la
respuesta primaria y secundaria, o la revacunación con antí-
TABLA 20.21. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
Nombre Posible patogenia
Agammaglobulinemia ligada al sexo Deleciones y mutaciones puntuales
en los genes que codifican para
una tirosincinasa de células B
Síndrome de hiper-IgM Deficiencia en la expresión de
de CD40L en linfocitos T
Defecto en el cambio de isotipos
Deleción de cadenas pesadas Deleción en el cromosoma 14q32
de inmunoglobulinas
Deficiencia de cadena kappa Mutación puntual en el cromosoma
2p11
Deficiencia de IgA Defecto de diferenciación
a células B IgA+
Deficiencia de subclases IgG Defectos en la diferenciación
de isotipos
Inmunodeficiencia variable común Múltiples
Hipogammaglobulinemia Retraso en la maduración B
transitoria del lactante
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; LS: ligada al sexo.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
genos con los que se haya inmunizado previamente al indivi-
duo como el toxoide tetánico o diftérico; para valorar la res-
puesta específica a hidratos de carbono se recomienda utili-
zar las vacunas neumocócica o meningocócica. La pauta
que se ha de seguir en todos estos estudios es la titulación de
anticuerpos específicos antes de la vacunación y a las 3-4 se-
manas de ésta. El estudio de la inmunidad celular debe reali-
zarse para completar el estudio de la inmunodeficiencia.
El cuadro clínico más frecuente asociado a las deficien-
cias de anticuerpos es el de infecciones bacterianas de repe-
tición. El aparato respiratorio es el más afectado; es frecuen-
te que el paciente presente bronquiectasias y distintos grados
de insuficiencia respiratoria; la gravedad de estas alteracio-
nes está en relación directa con el tiempo transcurrido desde
el inicio del proceso patológico, la realización del diagnósti-
co de inmunodeficiencia y la instauración de los tratamien-
tos adecuados. Las otitis de repetición y la sinusitis crónica
son también manifestaciones habituales. Son frecuentes los
cuadros malabsortivos graves, asociados o no a la infesta-
ción por G. lamblia; en ocasiones una dieta de exclusión es-
tricta, como si se tratara de un cuadro de intolerancia a ali-
mentos, ha dado buenos resultados en pacientes con un
estado nutricional muy precario secundario a esta afección
digestiva. Existe una discreta asociación con enfermedades
autoinmunes; sin embargo, es frecuente la presencia de auto-
anticuerpos circulantes sin traducción clínica. El diagnóstico
precoz, el tratamiento antibiótico, en ocasiones continuo
con rotación de antibióticos para evitar las resistencias, una
intensa fisioterapia respiratoria y el tratamiento con gamma-
globulina intravenosa han cambiado de forma espectacular
el pronóstico y la calidad de vida de estos enfermos.
Agammaglobulinemia ligada al sexo
Fue la primera inmunodeficiencia primaria descrita, en
1952 por BRUTON, quien la diagnosticó en un joven con infec-
ciones bacterianas de repetición y una importante hipogam-
maglobulinemia. Es quizás una de las inmunodeficiencias
primarias mejor estudiadas y de la que se describió, a princi-
pios de 1993, la alteración genética que la produce. Su he-
rencia está ligada al cromosoma X, afecta por lo tanto a varo-
nes; las mujeres de la familia pueden ser portadoras sanas de
la enfermedad; habitualmente existen antecedentes familia-
res de tíos, primos maternos u otros hijos varones, con proce-
sos infecciosos de repetición y muertes prematuras. Los nive-
Herencia Alteraciones
LS ↓ Todas las inmunoglobulinas
↓ Células B
LS IgM, IgD ↑ o N
Células B (IgM, IgD) +, N
↓ IgD, IgA, IgE
AR
Desconocida
AR Ausencia IgG1 o IgG2, IgG4
Esporádica de IgE e IgA2
AR ↓ Inmunoglobulinas κ
Respuesta de anticuerpos, ↓ o N
Células B, N o ↓ B kappa+
AR ↓ IgA1-IgA2
Desconocida
Desconocida ↓ De uno o más isotipos IgG
AR, AD ↓ De múltiples isotipos
Desconocida
Desconocida ↓ IgG-IgA
Frecuente
en familia
con otras
inmunodeficiencias
2741
INMUNOLOGÍA
les de IgG son siempre bajos, inferiores a 250 mg/dL, y los de
IgA e IgM, ausentes o muy disminuidos. La respuesta de anti-
cuerpos es nula y los linfocitos B maduros (CD19, CD20) pe-
riféricos están ausentes, rasgo éste que es característico de la
enfermedad. Por el contrario, en la médula ósea se observa
un número normal de linfocitos pre-B, lo cual indica que el
defecto radica en un bloqueo selectivo del desarrollo de los
linfocitos B, ya que las demás poblaciones linfocitarias son
normales. Recientemente se ha podido confirmar este extre-
mo, al aislarse el gen causante de la enfermedad. Este gen
pertenece a la familia de los protooncogenes src y codifica
una tirosincinasa expresada en células B; en las familias afec-
tas presenta distintas deleciones y mutaciones puntuales. El
hallazgo y la descripción de este defecto genético revisten
una importancia fundamental para profundizar en el conoci-
miento de esta inmunodeficiencia, estudiar correctamente
las portadoras y realizar el diagnóstico prenatal.
Las células T presentan alteraciones fenotípicas y funcionales
de la subpoblación CD4+, probablemente secundarias a las de
los linfocitos B, sin que se conozca con precisión su significado.
Clínicamente los pacientes presentan infecciones bacteria-
nas de repetición de inicio precoz, por lo común en los pri-
meros 6-9 meses de vida, que en muchas ocasiones determi-
nan el ingreso hospitalario por su gravedad; el curso de la
enfermedad puede complicarse seriamente debido a la in-
fección por Mycoplasma sp, cuya manifestación más grave es
la artritis, que es dolorosa, de difícil resolución y de la que se
han conseguido algunas remisiones parciales con dosis altas
de gammaglobulina; también puede aparecer una infección
crónica por echovirus, generalmente de curso insidioso y
mortal y en la que se han intentado altas dosis de gammaglo-
bulina o suero hiperinmune para echovirus, sin resultados
positivos. Las infecciones del aparato digestivo son frecuen-
tes y habitualmente están causadas por G. lamblia, Campylo-
bacter sp, Yersinia sp y Cryptosporidium sp. Los varones con
hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia que pre-
sentan manifestaciones clínicas antes de los primeros 2 años
de vida y no tienen antecedentes familiares pueden conside-
rarse una variante de la enfermedad, que aparecería como
consecuencia de mutaciones ocurridas en el propio indivi-
duo. La descripción de agammaglobulinemia en niñas sugie-
re la existencia de una forma autosómica recesiva, aunque
son pocos los casos descritos. El diagnóstico precoz y el tra-
tamiento con dosis elevadas de gammaglobulina intravenosa
han mejorado mucho la calidad y expectativa de vida de es-
tos pacientes, que han empezado a superar la segunda y la
tercera décadas de la vida. Tras la localización del defecto
genético en la forma ligada al cromosoma X, queda abierta
la puerta para la terapia génica de esta enfermedad.
Hipogammaglobulinemia con hiper-IgM
Los pacientes afectos de hipogammaglobulinemia con hi-
per-IgM presentan niveles séricos bajos de IgA, IgG e IgE y
normales o aumentados de IgM e IgD; sus linfocitos B circu-
lantes, numéricamente normales, expresan de forma exclusi-
va IgM e IgD en su superficie. El cuadro clínico se caracteriza
por infecciones bacterianas recurrentes, enfermedades au-
toinmunes y la aparición de síndromes linfoproliferativos en
un porcentaje elevado de pacientes.
El cuadro típico es de herencia ligada al sexo, aunque se
ha descrito un número reducido de pacientes con herencia
autosómica recesiva. Existen algunos casos comunicados
como inmunodeficiencia secundaria a una rubéola neona-
tal, analíticamente indistinguibles de las formas hereditarias.
Al igual que para la agammaglobulinemia ligada al cromo-
soma X, recientemente se ha descrito la alteración molecular
causante de esta inmunodeficiencia. Los linfocitos B de los
pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X
son incapaces de realizar el switch o cambio en la produc-
ción de los distintos tipos de inmunoglobulinas y pasar de cé-
lulas productoras de IgM/IgD a productoras de otros isotipos
de inmunoglobulinas. Este proceso de cambio está regulado
2742
por la acción de distintas citocinas secretadas por las células
T y por contactos físicos entre células T y B a través de varias
moléculas. Una de estas moléculas es el antígeno CD40 expre-
sado en la membrana de las células B, que se une a la molé-
cula CD40L, expresada en las células T activadas. Los linfoci-
tos T de los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al
cromosoma X son incapaces de expresar CD40L cuando se
activan, lo que sugiere una posible relación causal con la en-
fermedad. Estos pacientes presentan deleciones en el gen de
CD40L, que se localiza en el cromosoma X (véase Linfocitos
B). La corrección mediante terapéutica génica de este defec-
to puede ser la solución definitiva para estos pacientes, que
en la actualidad se benefician de tratamientos sustitutivos
con gammaglobulina intravenosa.
Deleción de genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas
La deficiencia de algunos isotipos de inmunoglobulinas
puede deberse en ocasiones a deleciones presentes en los
genes que codifican las regiones constantes de estas inmuno-
globulinas. Estudios poblacionales realizados en Italia y Sue-
cia demuestran que el 10-20% de los individuos estudiados
son portadores de este tipo de deleciones. La mayoría de
ellos son sanos, lo que indica la existencia de mecanismos
compensadores que impiden su manifestación clínica.
Deficiencia de cadena kappa
Normalmente, las inmunoglobulinas con cadenas ligeras
kappa predominan, en una proporción aproximada de 2:1, so-
bre las inmunoglobulinas con cadenas ligeras lambda. En la
bibliografía se recoge un número reducido de pacientes con
infecciones de repetición de gravedad variable y deficiencia
selectiva de inmunoglobulinas con cadenas kappa. La causa
parece residir en la existencia de una o varias mutaciones
puntuales en los genes que codifican para esta cadena.
Deficiencia de IgA
Es la más frecuente de las inmunodeficiencias primarias.
Su diagnóstico exige la presencia de una concentración de
IgA sérica inferior a 5 mg/dL. En este déficit, los linfocitos
IgA+ son incapaces de madurar hasta células plasmáticas
productoras de IgA. En Europa su frecuencia estimada es de
1/500 individuos, mientras que en Japón es de 1/18.500. Un
gran porcentaje de individuos con deficiencia de IgA son sa-
nos. Su herencia no está bien establecida. Es interesante se-
ñalar que, en ocasiones, esta deficiencia y la inmunodefi-
ciencia variable común aparecen en distintos miembros de
una misma familia, lo que puede sugerir una patogenia co-
mún. Es frecuente su asociación a deficiencias de subclases
de IgG, especialmente de IgG2, que siempre deben estudiarse
en el contexto de un paciente con deficiencia de IgA. Desde
el punto de vista molecular, los genes que codifican las cade-
nas α1 y α2 de la IgA son normales, al igual que su expresión
en la membrana linfocitaria. No obstante, estos linfocitos co-
expresan mayoritariamente IgM, lo que sugeriría cierta inma-
durez celular. Estudios recientes señalan la posible asocia-
ción de esta deficiencia con el sistema HLA y los antígenos
de clase III relacionados con el locus del factor C4 del com-
plemento. Las manifestaciones clínicas, en los pacientes que
las presentan, son variables. Las infecciones más importantes
son las respiratorias de repetición, de distinta gravedad, aso-
ciadas en ocasiones a cuadros de asma. La afectación diges-
tiva puede ser infecciosa y en ocasiones está relacionada
con distintas alergias alimentarias. En esta inmunodeficien-
cia las manifestaciones atópicas, especialmente cutáneas, y
las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide,
el lupus eritematoso y la anemia hemolítica, son frecuentes.
La gammaglobulina intravenosa puede estar indicada en los
casos con manifestaciones clínicas infecciosas. En estos pa-
cientes debe analizarse la presencia de anticuerpos anti-IgA
circulantes, antes de iniciar el tratamiento con gammaglobu-

lina, ya que pueden ser la causa de reacciones anafilácticas
graves y, en alguna medida, desaconsejar el tratamiento;
siempre deben utilizarse los preparados comerciales que pre-
senten los niveles de IgA contaminante más bajos.
Deficiencia selectiva de subclases de IgG
El diagnóstico de la deficiencia de una o más subclases de
IgG suele realizarse ante un paciente con bronquiectasias
graves no catalogadas o infecciones recurrentes respiratorias
de predominio bacteriano, por lo general neumonías de re-
petición y sin hipogammaglobulinemia. En la actualidad, las
técnicas para cuantificar estas subclases están bien estanda-
rizadas y permiten un diagnóstico fiable; sin embargo, la len-
ta maduración de los niveles séricos de estas proteínas en la
infancia y el amplio intervalo de normalidad aconsejan ser
muy restrictivo en su diagnóstico, especialmente en los ni-
ños; siempre deben realizarse como mínimo dos determina-
ciones para confirmarlo. Estos pacientes reordenan de forma
correcta los genes para las zonas constantes de las cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas, y se ignora el porqué se
produce menos proteína. La deficiencia más frecuente es la
de IgG2, cuya consecuencia es la imposibilidad de producir
anticuerpos antipolisacárido. El tratamiento con gammaglo-
bulina se indicará según la susceptibilidad a las infecciones,
que en ocasiones es tan importante como la de los pacientes
con inmunodeficiencia variable común.
Inmunodeficiencia variable común
La inmunodeficiencia variable común, conocida también
como síndrome variable común o hipogammaglobulinemia
adquirida, es un síndrome heterogéneo caracterizado por
una franca panhipogammaglobulinemia. Por lo general, la
suma de IgA, IgG e IgM es inferior a 500 mg/dL. Existe una
pobre o nula respuesta en anticuerpos e infecciones bacte-
rianas de repetición, especialmente respiratorias y digestivas.
Un cuadro de insuficiencia respiratoria grave es la principal
causa de muerte de estos pacientes. La presencia de autoan-
ticuerpos sin traducción clínica es frecuente, así como una
mayor incidencia de procesos neoplásicos, en especial, car-
cinoma gástrico y linfomas. No se conoce cuándo se inicia la
inmunodeficiencia, pero las manifestaciones clínicas apare-
cen sobre todo en la adolescencia o entre la tercera y la
cuarta décadas de la vida. Afecta por igual a ambos sexos y
la herencia es variable. Los linfocitos B son capaces de ac-
tivarse y proliferar in vitro a distintos estímulos, pero la ma-
yoría de ellos no secretan inmunoglobulinas o lo hacen de
forma deficitaria. Las respuestas celulares son también varia-
bles; algunos pacientes no responden a estímulos mitogéni-
cos o antigénicos, mientras que otros lo hacen correctamen-
te. Suele haber una disminución de los linfocitos B y T CD4+.
En un principio se consideró que esta inmunodeficiencia era
consecuencia de la alteración intrínseca del linfocito B; sin
embargo, hallazgos recientes han demostrado una importan-
te alteración en la inmunidad mediada por células T. Es mo-
tivo de discusión si la alteración B es primaria o secundaria a
la de las células T o si bien las dos poblaciones linfocitarias
presentan alteraciones. El tratamiento de forma precoz con
TABLA 20.22. Otras inmunodeficiencias bien definidas
Nombre Posible patogenia
Síndrome de Wiskott-Aldrich ¿Defecto de glucosilación en células
hematopoyéticas?
Ataxia-telangiectasia Defecto de reparación del DNA
Síndrome de Di George Embriopatía
AR: autosómica recesiva; LS: ligada al sexo; Ac: anticuerpos.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
antibióticos y gammaglobulina intravenosa, con las dosis e
intervalos adecuados, ha mejorado notablemente la esperan-
za y la calidad de vida de estos pacientes.
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Durante los primeros 3-6 meses de vida, el niño presenta
una hipogammaglobulinemia fisiológica, como consecuen-
cia de la disminución paulatina de la IgG materna, adquirida
a través de la placenta y el inicio progresivo de la produc-
ción propia de anticuerpos. En el caso de que esta última se
retrase, aparece la denominada hipogammaglobulinemia
transitoria de la infancia, que puede persistir hasta los 2 o
3 años; los niveles de inmunoglobulinas totales se sitúan en-
tre 200 y 400 mg/dL y el número de linfocitos B es normal. Es
una inmunodeficiencia poco frecuente, con escasas manifes-
taciones clínicas, que en muchas ocasiones no se diagnosti-
ca; afecta por igual a ambos sexos, lo que la diferencia de la
agammaglobulinemia ligada al sexo. La incidencia parece
ser superior en familiares de individuos afectos de deficien-
cia de IgA o inmunodeficiencia variable común. El paciente
debe controlarse hasta que normalice la producción de in-
munoglobulinas, y las pautas de vacunación han de retrasar-
se hasta que exista una respuesta correcta de anticuerpos, la
cual es recomendable comprobar midiendo la tasa de anti-
cuerpos específicos posvacunación. La necesidad de trata-
miento con gammaglobulina es excepcional.
Otras inmunodeficiencias bien definidas
En este apartado se incluyen cuadros que, junto a la inmu-
nodeficiencia, presentan otras características que permi-
ten definirlos de forma individualizada. Son el síndrome de
Wiskott-Aldrich, la ataxia-telangiectasia y el síndrome de Di
George (tabla 20.22).
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una inmunodeficiencia
con herencia ligada al sexo; el gen que codifica para este sín-
drome se localiza en la zona p1.1 del cromosoma X. Los pa-
cientes afectos presentan trombocitopenia, eccema e infec-
ciones bacterianas de repetición. Con la edad, avanza el
deterioro inmune, se agravan las afecciones infecciosas y
aparecen con frecuencia procesos linfoproliferativos. Dismi-
nuyen de forma progresiva los linfocitos T y la respuesta a
mitógenos y antígenos. Los valores de inmunoglobulinas séri-
cas son bajos para la IgM y elevados para la IgA. La respuesta
de anticuerpos está conservada para antígenos proteicos y el
título de anticuerpos naturales es bajo. Las plaquetas son
más pequeñas que las normales y su vida media es inferior;
la coagulopatía que aparece como consecuencia de estas al-
teraciones plaquetarias suele ser, junto al eccema, la primera
y más grave manifestación de la enfermedad. Los cuadros
infecciosos de repetición justifican el tratamiento con gam-
maglobulina intravenosa. El TMO se ha intentado con poco
éxito. En este síndrome están alterados los procesos de glu-
cosilación, lo que determina una expresión deficitaria de
Herencia Alteraciones
LS ↓ IgM, ↓ Ac. anti-polisacáridos
Células B, N
Progresiva ↓ células T
AR ↓ IgA, IgE y subclases IgG
↑ IgM
Desconocida Inmunoglobulinas N o ↓
Células B, N
Progresiva ↓ células T
2743
INMUNOLOGÍA
TABLA 20.23. Otras inmunodeficiencias primarias
Deficiencia primaria de células CD4+
Deficiencia primaria de células CD7+
Deficiencia de interleucina 2
Deficiencia múltiple de citocinas
Deficiencia en la transducción de señales
ciertas glucoproteínas de las membranas linfocitaria y pla-
quetaria, entre ellas la sialoforina (CD43), moléculas funda-
mentales para la activación del linfocito T y la transducción
de señales al interior celular. No se ha podido demostrar la
causalidad entre la alteración genética responsable del sín-
drome de Wiskott-Aldrich y estas deficiencias.
Ataxia-telangiectasia
Esta enfermedad se caracteriza por un cuadro de ataxia,
telangiectasias vasculares e inmunodeficiencia variable con
afectación de los linfocitos T y B; se hereda de forma autosó-
mica recesiva; los enfermos presentan una incidencia muy
elevada de neoplasias y una sensibilidad extrema a las radia-
ciones ionizantes. La ataxia aparece antes de los 2 años de
vida, seguida de dificultades en el habla y coreatetosis; las te-
langiectasias se inician en la esclerótica. Las infecciones de
repetición son inicialmente bacterianas y afectan sobre todo
el tracto respiratorio; más tarde se producen infecciones víri-
cas, que pueden ser graves. El estudio analítico muestra una
linfopenia progresiva, a expensas sobre todo de la población
T CD4. La IgA y la IgE presentan valores bajos y algunos pa-
cientes asocian deficiencias de IgG2 e IgG4. La ataxia-telan-
giectasia es una enfermedad genéticamente heterogénea; se
encuentran múltiples alteraciones cromosómicas, en particu-
lar roturas y translocaciones, localizadas en el brazo largo
del cromosoma 14 y, en menor número, en el 11. Estas ano-
malías tienen también su expresión en la producción de ni-
veles elevados de alfafetoproteína y antígeno carcinoembrio-
nario, útiles para el diagnóstico precoz de la enfermedad. La
reparación del DNA es defectuosa, debido a alteraciones en
las enzimas que intervienen en su regulación, síntesis y repa-
ración; esto explica la extrema susceptibilidad de estos pa-
cientes a las radiaciones ionizantes. No existe tratamiento
efectivo, y el progresivo deterioro inmune y neurológico con-
duce a la muerte, habitualmente en la adolescencia. La gam-
maglobulina intravenosa puede estar indicada en los pacien-
tes que presentan deficiencias de subclases de IgG.
Síndrome de Di George
El síndrome de Di George es una malformación congénita
múltiple, que afecta el normal desarrollo de los órganos de-
rivados del tercero y el cuarto arcos faríngeos: el timo y las
glándulas paratiroideas. En la mayoría de los casos pueden
demostrarse deleciones en el cromosoma 22q11. Caracterís-
ticas fenotípicas de estos enfermos son el hipertelorismo, la
micrognatia y la implantación baja de los pabellones auricu-
lares. Este síndrome puede presentarse de dos formas: par-
cial o total. La forma total es poco frecuente, ya que es habi-
tual la presencia de restos tímicos o tejido tímico ectópico.
La linfopenia suele ser un hallazgo constante y es conse-
cuencia de la linfopenia T; estos linfocitos en ocasiones pre-
sentan un fenotipo inmaduro, superponible al del timocito y
caracterizado por la expresión de CD1 y/o coexpresión de
CD4 y CD8. En ocasiones, a unos linfocitos B normales en la
periferia se asocian una discreta hipogammaglobulinemia y
una respuesta de anticuerpos postinmunización deficitaria.
La tetania hipocalcémica secundaria al hipoparatiroidismo
suele ser la causa del primer ingreso hospitalario y orienta
en muchas ocasiones el diagnóstico. Las manifestaciones
clínicas presentes en el síndrome de Di George total son las
de una inmunodeficiencia combinada grave. En la forma
parcial las manifestaciones varían según el grado de afecta-
2744
ción tímica; por lo general estos enfermos mejoran con la
edad al desarrollarse el timo residual, llegando a tener un
comportamiento inmune casi normal y, por tanto, sin pre-
sentar procesos patológicos. El tratamiento mediante tras-
plante de timo o con hormonas tímicas es una indicación
excepcional en los casos de la forma total del síndrome. La
gammaglobulina puede ser de utilidad en los pacientes con
la forma parcial que presenten infecciones bacterianas de
repetición.
Otras inmunodeficiencias primarias
Por primera vez la OMS recoge en su clasificación un redu-
cido número de inmunodeficiencias agrupadas bajo el epí-
grafe “otras inmunodeficiencias primarias”, que se resumen
en la tabla 20.23. Su patogenia es actualmente desconocida y
el número de casos descritos muy limitado.
Deficiencia primaria de linfocitos CD4
Se ha descrito un reducido número de pacientes con valo-
res bajos persistentes de linfocitos CD4, una respuesta a mitó-
genos y antígenos deficiente, en ocasiones discreta hipogam-
maglobulinemia e infecciones de repetición fundamental-
mente micóticas, en los cuales se ha descartado por comple-
to la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV). Actualmente se desconoce la causa de esta inmuno-
deficiencia, cuyo pronóstico es grave.
Deficiencia primaria de linfocitos CD7
La bibliografía recoge un caso de inmunodeficiencia com-
binada grave asociada a la ausencia de expresión del antíge-
no CD7.
Deficiencia de interleucina 2
Se ha descrito un niño con un cuadro clínico compatible
con una inmunodeficiencia combinada grave y número de
linfocitos T y B circulantes normales. La deficiente respuesta
a mitógenos de las células T se corrige in vitro al añadir IL-2,
pero tras la estimulación de células T no se produce IL-2. Se
ha demostrado que esta producción deficiente de IL-2 es
consecuencia de un defecto previo al proceso de transla-
ción, con ausencia de mRNA para la IL-2. La existencia de IL-2
recombinante permite una terapia sustitutiva en este y otros
síndromes en los que se demuestra una relación causal entre
la ausencia o anormalidad de esta molécula y la inmunodefi-
ciencia.
Deficiencia de múltiples citocinas
Estudios moleculares han demostrado que 2 niños con in-
munodeficiencia combinada grave y deficiente secreción de
IL-2, IL-4, IL-5 e interferón gamma (IFN-γ) presentan una alte-
ración funcional del factor nuclear de células T activadas
(NF-AT), molécula reguladora e imprescindible para que se
realice la transcripción de los genes de estas citocinas.
Deficiencia en la transducción de señales
Recientemente se ha descrito un reducido número de pa-
cientes con infecciones graves de repetición y alteraciones
en la transducción de señales. Entre las moléculas implica-
das en esta alteración se encuentran distintos receptores de
la membrana como el receptor de la célula T (TCR), CD3,
CD2 o CD43; in vitro estas alteraciones quedan reflejadas en
la deficiente proliferación T, fallo en la secreción de IL-2 y
en la expresión en la membrana de su receptor IL-2R; la mo-
vilización del calcio intracelular y la producción de diacilgli-
cerol no son normales. La respuesta de anticuerpos inducida
posvacunación no es normal y las pruebas cutáneas frente a
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

distintos antígenos son negativas. No se conoce actualmente TABLA 20.24. Deficiencias del sistema del complemento
la lesión molecular causante de la inmunodeficiencia.
Localización
Deficiencia Herencia Trastorno asociado
cromosómica
Deficiencias del sistema del complemento C1q AR Autoinmune. LES/l 1
C1r AR Autoinmune. LES/l 12
El sistema del complemento es un pilar fundamental de la C4 AR Autoinmune. LES/l 6
inmunidad innata del organismo. Está constituido por un nu- C2 AR Autoinmune. LES/l 6
meroso grupo de proteínas y glucoproteínas que interaccio- vasculitis, polimiositis
C3 AR Infecciones piógenas 19
nan entre sí y participan, de forma directa o a través de sus C5 AR Autoinmune. LES/l 9
productos de activación, en procesos como la inflamación, Infecciosa (Neisseria)
la opsonización y la citotoxicidad directa frente a células y C6 AR Autoinmune. LES/l 5
microrganismos. Existen deficiencias congénitas de casi to- Infecciosa (Neisseria)
dos los componentes de este sistema; la herencia es autosó- C7 AR Autoinmune. LES/l 5
mica recesiva y los individuos heterocigotos se detectan por- Infecciosa (Neisseria)
que son portadores de aproximadamente la mitad de la C8 α AR Autoinmune. LES/l 1
proteína deficitaria. El diagnóstico se establece midiendo Infecciosa (Neisseria)
C8 γ AR Autoinmune. LES/l 9
la capacidad hemolítica total del sistema, en el que actúan Infecciosa (Neisseria)
todos los componentes, obteniéndose valores muy bajos o C8 β AR Autoinmune. LES/l 1
nulos. Las técnicas para medir la vía clásica de activación Infecciosa (Neisseria)
o la alternativa son la del CH50 y la AP50, respectivamente. C9 AR Infecciosa (Neisseria) 5
El componente deficitario puede determinarse individual- C1-inhibidor AD Edema angioneurótico 11
mente valorando su concentración como proteína o bien por familiar
su capacidad hemolítica dentro del sistema. La normaliza- Factor I AR Infecciones piógenas 4
ción de la capacidad hemolítica al añadir la proteína defici- Factor H AR Infecciones piógenas 1
Factor D ¿AR o LS? Infección por Neisseria ?
taria confirma la deficiencia. Properdina LS Infección por Neisseria X
Las deficiencias del sistema del complemento se asocian
principalmente a dos tipos de afecciones: las infecciones de AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; LES/l: síndrome pareci-
do al lupus eritematoso sistémico; LS: ligada al sexo.
repetición producidas fundamentalmente por estafilococos y
estreptococos, gérmenes cuya destrucción depende de pro-
cesos de fagocitosis y muerte intracelular, y las producidas factor del sistema del complemento a padecer estas afeccio-
por Neisseria; en segundo lugar se asocian a enfermedades nes.
producidas por inmunocomplejos; estos procesos autoinmu-
nes asociados a deficiencias del complemento presentan ca-
racterísticas clínicas y analíticas que los diferencian de los
Deficiencias del C3 y componentes de la vía alternativa
cuadros típicos no asociados a estas deficiencias. El C3 es el componente mayoritario del sistema del com-
La incidencia de estas deficiencias es baja; sin embargo, el plemento. Su deficiencia provoca la ausencia de producción
mayor acceso a las técnicas de estudio, el hallazgo de una de C3a y C3b y de la C5-convertasa que inicia la activación
elevada frecuencia de alelos nulos de ciertos componentes del complejo de ataque. Se han descrito deficiencias de los
en la población normal y el reconocimiento en estudios fa- factores I y H, cuya consecuencia es una mala cataboliza-
miliares de individuos asintomáticos que presentan deficien- ción del C3b, la activación incontrolada del C3 y la deficien-
cia, hacen sospechar que su número real sea muy superior. cia secundaria de este factor. Los trastornos asociados son
En la tabla 20.24 se recogen las deficiencias primarias de este las infecciones de repetición, especialmente producidas por
sistema, la localización cromosómica de la alteración y su Neisseria sp; es frecuente la presencia de glomerulonefritis,
herencia. vasculitis y un síndrome urémico-hemolítico asociado a défi-
Las enfermedades por inmunocomplejos, como el lupus cit de factor H.
eritematoso sistémico (LES) o la crioglobulinemia mixta La deficiencia de properdina provoca la alteración de la
esencial, el shock séptico, la circulación extracorpórea o la vía alternativa al no estabilizarse la enzima C3/C5-convertasa;
presencia de autoanticuerpos frente a alguna de las proteí- las afecciones asociadas con mayor frecuencia son las sepsis
nas del sistema como el C1q o el C3bBb (C3-NF), pueden ser o meningitis por Neisseria sp, habitualmente de curso mortal
causa de deficiencias secundarias del complemento. en horas. La deficiencia de factor D es infrecuente y también
se asocia a infecciones por Neisseria sp, lo que confirma la
importancia de la vía alternativa en la respuesta a estos gér-
Deficiencias de los componentes de la vía clásica menes. La deficiencia del factor B sólo se ha descrito en for-
Este grupo incluye las deficiencias de C1q, C1r, C1s, C2 mas heterocigotas.
y C4, asociadas a enfermedades por inmunocomplejos, es-
pecialmente el LES; este síndrome presenta peculiaridades
como la ausencia de autoanticuerpos típicos del LES [anti-
Deficiencia de los componentes terminales
cuerpos antinucleares (ANA)] y el ser en su mayoría Ro+. Los componentes terminales del C5 al C9 forman el deno-
El mecanismo de esta asociación no es bien conocido; minado complejo de ataque; la deficiencia de uno de ellos
quizás una deficiente eliminación de inmunocomplejos cir- inhibe su formación. Las más frecuentes son la de C6 y la de
culantes y tisulares por parte de un sistema del complemento C7. Se asocian a meningitis meningocócica de repetición, ra-
alterado ocasiona el depósito de dichos complejos en los te- ras veces de curso fulminante. Su incidencia entre los pa-
jidos, la inflamación de éstos y la liberación de autoantíge- cientes que sufren meningitis de repetición o infecciones por
nos, con producción secundaria de autoanticuerpos e inmu- serotipos de meningococos poco comunes es elevada; tam-
nocomplejos. Por otra parte, la estrecha relación que existe bién son frecuentes las septicemias gonocócicas y, más ex-
entre los genes que codifican el C2, el C4 y el complejo prin- cepcionales, las enfermedades por inmunocomplejos.
cipal de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6, la
elevada incidencia de procesos autoinmunes en parientes
heterocigotos de individuos con deficiencia completa de C2
Deficiencia de C1-inhibidor
y en los individuos con alelos nulos del C4, especialmente el La deficiencia congénita del C1-inhibidor es una de las de-
C4AQO, sugieren la existencia de un factor genético adicio- ficiencias más frecuentes del sistema del complemento. Su
nal que predispondría al individuo con deficiencia de algún herencia es autosómica dominante y sus manifestaciones clí-

2745
INMUNOLOGÍA

TABLA 20.25. Defectos de la función fagocitaria*

w Nombre Posible patogenia Herencia Alteraciones
Enfermedad crónica granulomatosa Defecto metabólico LS, AR Prueba del NAT negativa
Citocromo b N o ↓
Defecto de adhesión leucocitaria Deficiencia de moléculas AR Deficiencia de integrinas
de adhesión leucocitarias: CD11a/CD18
CD11b/CD18, CD11c/CD18
Deficiente adherencia y endocitosis
Deficiencia de glucosa-6- Deficiencia enzimática AR ↓ Muerte intracelular
fosfato-deshidrogenasa
Deficiencia de mieloperoxidasa Deficiencia enzimática AR ↓ Muerte intracelular
Deficiencia de gránulos secundarios Deficiencia de mRNA lacto-ferritina AR ↓ Muerte intracelular
AR: autosómica recesiva; LS: ligada al sexo; NAT: nitroazul de tetrazolio.
*Estas enfermedades se estudian en la sección Hematología.

nicas más frecuentes son brotes repetitivos y por lo general TABLA 20.26. Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia
autolimitados de angioedema, que afectan principalmente la
cara, la orofaringe, las extremidades y el abdomen. En oca- Anomalías cromosómicas
Síndrome de Bloom
siones el cuadro de angioedema puede ser importante y po- Síndrome de Fanconi
ner en peligro la vida del paciente, si no se toman las medi- Síndrome de Down
das adecuadas. Es muy importante realizar un diagnóstico Condensación anormal de heterocromatina en cromosomas
precoz, para que el enfermo pueda tomar precauciones ante 1.9 y 16
la aparición de los brotes. El diagnóstico se establece en el
laboratorio mediante la determinación de los niveles séricos Síndromes multisistémicos hereditarios
de la proteína y el estudio de su capacidad funcional. Apro- Albinismo parcial
ximadamente el 80% de las deficiencias son cuantitativas, Síndrome de Chediak-Higashi
Hipoplasia cartílago-pelo
con valores séricos de la proteína inferiores al 20% del valor Agenesia del cuerpo calloso
normal; los restantes pacientes tienen una proteína no fun-
cionante, debido a la aparición de mutaciones puntuales en Defectos metabólicos hereditarios
el gen que codifica el C1-inhibidor. El tratamiento con andró- Deficiencia de transcobalamina 2
genos, que aumentan la síntesis de C1-inhibidor, se ha mos- Acrodermatitis enteropática
trado efectivo y está indicado en los pacientes que presentan Oroticoaciduria hereditaria tipo I
una alta frecuencia de cuadros de edema. Existe C1-inhibi- Deficiencia de biotina dependiente de carboxilasa
dor purificado que, por su corta vida media, no puede utili-
Hipercatabolismo de inmunoglobulinas
zarse como terapia sustitutiva; su uso debe limitarse a situa- Hipercatabolismo familiar de inmunoglobulinas
ciones de urgencia o para prevenir el edema en el transcurso Linfangiectasia intestinal
de intervenciones quirúrgicas. Investigaciones recientes in-
tentan explicar esta deficiencia por un mecanismo molecu- Otros síndromes
lar no descrito previamente, a través del cual se produciría Síndrome de hiper-IgE
una transinhibición de la expresión del gen normal a través Candidiasis mucocutánea crónica
de los productos derivados del alelo mutante. Hiposplenia o asplenia
Susceptibilidad anómala al virus de Epstein-Barr

Deficiencia de receptores del complemento

La deficiencia del receptor tipo I para el complemento
CR1 (CD35), detectada en pacientes con LES, hizo pensar
que sería una causa predisponente de la enfermedad; sin
embargo, actualmente se considera un hecho adquirido
como consecuencia de la enfermedad. La deficiencia gené-
tica del receptor CR3 (CD11b/CD18) se produce en la defi-
ciencia de adhesión leucocitaria (LAD) que, como se men-
cionó antes, se debe al déficit genético de CD18 o ca-
dena β común de las integrinas leucocitarias; dicha cadena
es común para las tres integrinas leucocitarias: LFA-1
(CD11a/CD18, CD11b/CD18 o CR3 y p150,95 o CD11c/CD18).
La LAD, que cursa como una inmunodeficiencia combinada
grave, se estudia con mayor detalle en otra sección de esta
obra (tabla 20.25) (véase la sección Hematología).
Otros síndromes asociados
a inmunodeficiencias
En la tabla 20.26 se recogen los síndromes congénitos y
hereditarios que pueden en ocasiones asociarse a inmunode-
ficiencia. Aquí se describirán aquellos en los que la inmuno-
deficiencia es un componente importante: el síndrome de hi-
per-IgE, la candidiasis mucocutánea crónica y el síndrome
linfoproliferativo ligado al sexo, secundario a la infección
por el virus de Epstein-Barr. Se citan también brevemente
otros síndromes que en ocasiones se asocian a inmunodefi-
ciencia y que se estudian con más detalle en otros capítulos
de esta obra.

Defectos de la función fagocitaria Anomalías cromosómicas

Los defectos de la función fagocitaria constituyen un gru-
po de enfermedades recogidas de forma individualizada en
la clasificación de la OMS (tabla 20.25). Sus peculiares carac-
terísticas no permiten restringirlas al capítulo de inmunodefi-
ciencias primarias y se desarrollan en otra sección de esta
obra (véase la sección Hematología). Entre ellas, dos de las
que han sido mejor estudiadas en estos últimos años son la
enfermedad granulomatosa crónica y la LAD, déficit genéti-
co de la cadena β (CD18) de las integrinas leucocitarias.
El síndrome de Bloom se caracteriza por un acusado retra-
so del crecimiento, inestabilidad cromosómica, fotosensibili-
dad, eritema facial y telangiectasias. La incidencia de neo-
plasias es muy elevada en este síndrome. La respuesta de las
células T está alterada y puede haber también una discreta
hipogammaglobulinemia. La herencia es autosómica recesi-
va. La anemia de Fanconi presenta alteraciones cutaneosque-
léticas, neutropenia, respuesta T disminuida y deficiencia
parcial de IgA. El síndrome de Down o trisomía 21 puede en
ocasiones asociarse a cierto grado de inmunodeficiencia, ex-

2746

presada por un número bajo de células T y baja respuesta a
mitógenos y, a veces, por una deficiencia selectiva de IgG2.
El cromosoma 21 es portador del gen para el receptor del in-
terferón, lo que explicaría la mayor sensibilidad de los linfo-
citos de estos pacientes a esta citocina. La condensación
anormal de la heterocromatina de los cromosomas 1, 9 y 16
se ha descrito en 6 niños con infecciones respiratorias de re-
petición, malabsorción, facies dismórfica y retraso de creci-
miento; la alteración inmune que puede ocasionar esta afec-
ción no está definida. La herencia podría ser autosómica
recesiva.
Síndromes multisistémicos hereditarios
No es sorprendente el hecho de que síndromes que afec-
tan varios órganos presenten alteraciones del sistema inmu-
nitario. El síndrome de Chediak-Higashi se caracteriza por la
presencia de gránulos gigantes en todas las células nuclea-
das, discretas anomalías en los granulocitos y una actividad
NK defectuosa. La inmunodeficiencia asociada al albinismo
parcial, caracterizada por la acumulación anormal de mela-
nina en los melanocitos, puede presentar una baja actividad
NK. Algunos pacientes con hipoplasia cartílago-pelo presen-
tan deficiencia celular. La agenesia del cuerpo calloso se ha
asociado en ocasiones a inmunodeficiencia.
Defectos metabólicos hereditarios
La deficiencia de transcobalamina 2 causa una profunda al-
teración de la hematopoyesis, de la proliferación linfocitaria
y de la regeneración epitelial, debido a un transporte defec-
tuoso de la vitamina B12, factor clave en estos procesos; la hi-
pogammaglobulinemia es el dato más llamativo y la adminis-
tración de vitamina B12 revierte el proceso. La acrodermatitis
enteropática se caracteriza por un cuadro de eccema, dia-
rrea, malabsorción e infecciones respiratorias de repetición.
La terapia con cinc habitualmente mejora el cuadro. La oroti-
coaciduria tipo I se acompaña de linfopenia T. El déficit de
carboxilasa dependiente de biotina se asocia a deficiencia de
IgA y de linfocitos T; el tratamiento correcto con biotina re-
suelve el cuadro.
Hipercatabolismo de las inmunoglobulinas
Algunos procesos patológicos presentan hipercatabolismo
de las inmunoglobulinas y deben distinguirse de las deficien-
cias primarias en su producción. En el hipercatabolismo fami-
liar, la hipogammaglobulinemia siempre se asocia a hipoal-
buminemia, alteraciones óseas y del metabolismo de la
glucosa e infecciones de repetición. En la linfangiectasia in-
testinal se pierden linfocitos e inmunoglobulinas por vía in-
testinal y se producen una importante hipogammaglobuline-
mia y una grave linfopenia, principalmente a expensas de
linfocitos T CD4+. El cuadro suele evolucionar mal, aunque
se intente la terapia sustitutiva con gammaglobulina intrave-
nosa.
Síndrome de hiper-IgE
El síndrome de hiper-IgE es una inmunodeficiencia poco
frecuente caracterizada por una elevación importante de la
IgE sérica, acompañada de dermatitis crónica e infecciones
bacterianas recurrentes, especialmente sinopulmonares y cu-
táneas. La mayoría de los casos son esporádicos, aunque se
han descrito algunas familias con herencia autosómica do-
minante con penetración incompleta. La hiper-IgE y la eosi-
nofilia son datos presentes en todos los pacientes; otros ha-
llazgos frecuentes son los anticuerpos antiestafilococo del
tipo IgE, la disminución de linfocitos T CD8+ y la deficiente
respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos y/o pro-
teicos asociada o no al déficit de IgG2. Las manifestaciones
clínicas más características son los abscesos cutáneos recidi-
vantes sin signos inflamatorios causados principalmente por
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
S. aureus y la dermatitis crónica pruriginosa y con frecuencia
sobreinfectada. Son habituales las otitis, sinusitis y neumo-
nías, entre las que, además de S. aureus, se aíslan con fre-
cuencia estreptococo A, Haemophilus influenzae y Candida
albicans.
La causa que produce las elevadas cifras de IgE no es co-
nocida y tampoco su relación con los cuadros infecciosos de
repetición. Estudios recientes han demostrado que la IL-4
induce la secreción de IgE por células mononucleadas de
individuos normales, mientras que el IFN-γ tiene un efecto
antagónico; es un tema controvertido la existencia de una
disregulación en la producción de estas moléculas en este
síndrome. La mejor terapéutica es la profilaxis antibiótica, el
drenaje quirúrgico de los abscesos y, en los casos en que se
demuestran anomalías de la respuesta de anticuerpos, la
gammaglobulina intravenosa, que es efectiva; se reducen los
cuadros infecciosos y en ocasiones disminuyen las cifras de
IgE, posiblemente a través de un mecanismo inmunorregula-
dor.
Candidiasis mucocutánea crónica
Es una inmunodeficiencia poco frecuente que se caracte-
riza por la persistencia y cronicidad de infecciones cutaneo-
mucosas producidas por Candida sp. La inmunidad celular
específica frente a los antígenos de Candida es nula. Su etio-
logía es desconocida; en algunos pacientes se ha descrito la
deficiencia de manasa en sus monocitos. En esta enferme-
dad se debe descartar la presencia de un trastorno endocri-
no, ya que no es infrecuente su asociación a poliendocrino-
patías familiares, que requieren una orientación terapéutica
diferente. El tratamiento de elección en la forma típica lo
constituyen los antifúngicos.
Hiposplenia o asplenia
La falta de bazo congénita o adquirida (posquirúrgica o
traumática) aumenta el riesgo de sufrir sepsis neumocóci-
cas; la respuesta frente a virus y parásitos también es defec-
tuosa.
Inmunodeficiencia por susceptibilidad anómala
al virus de Epstein-Barr
Este grave síndrome aparece tras la primoinfección por
el virus de Epstein-Barr (VEB) en individuos previamente
sanos. Los pacientes que superan el cuadro linfoproliferati-
vo agudo, que puede confundirse en ocasiones con una
leucemia aguda, pueden presentar luego agammaglobuli-
nemia, anemia aplásica o desarrollar finalmente un linfo-
ma. En casos excepcionales se consigue la recuperación
completa del cuadro. En la mayoría de los casos la heren-
cia está ligada al sexo; se han descrito casos esporádicos en
mujeres y algunas familias tienen un patrón autosómico re-
cesivo.
Nuevas inmunodeficiencias
Con posterioridad a la clasificación de la OMS de 1992 se
describió un nuevo síndrome caracterizado por infecciones
de repetición, enanismo y retraso mental, secundario a la de-
ficiencia del ligando Sialyl-Lewis X para la E-selectina (véase
Integrinas y otras moléculas de adhesión). Esta deficiencia
impide una adhesión y agregación celulares adecuadas, pro-
cesos fundamentales en la respuesta celular a la infección. A
diferencia de lo que ocurre en la LAD por déficit de CD18, la
expresión celular de CD18 es normal. Los autores proponen
denominar deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II (LAD-
II) a esta nueva inmunodeficiencia, y LAD-I a la debida al dé-
ficit de CD18.
En la tabla 20.27 se resumen las nuevas inmunodeficien-
cias incluidas en la clasificación de la OMS de 1992.
2747
INMUNOLOGÍA

TABLA 20.27. Nuevas inmunodeficiencias manifestaciones digestivas en pacientes en los que no se de-
tecta G. lamblia o Campylobacter han sido corregidas en oca-
Deficiencia primaria de células CD4
Deficiencia primaria de células CD7 siones con dietas libres de gluten y azúcares.
Deficiencia de interleucina 2 Actualmente son cada vez más numerosas las terapias es-
Deficiencia múltiple de citocinas pecíficas encaminadas a sustituir o corregir el defecto causan-
Deficiencia en la transducción de señales te de la inmunodeficiencia. En el siguiente apartado se descri-
Deficiencia de CD3 γ o CD3 ε ben los tratamientos usados con mayor frecuencia y cuya
Deficiencia de CD8 aplicación cuenta con un alto grado de estandarización.
Deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD-II, E-selectina) Tratamiento con gammaglobulina. El tratamiento con gam-
LAD: deficiencia de adhesión leucocitaria. maglobulina está indicado sobre todo en las inmunodefi-
ciencias con defecto predominantemente de anticuerpos,
aunque son también útiles como terapia coadyuvante en las
combinadas graves.
Mapa cromosómico, diagnóstico prenatal En la actualidad existe un número importante de gamma-
y detección de portadoras globulinas comerciales para uso intramuscular o intraveno-
so. La gammaglobulina intramuscular, utilizada ampliamente
La aplicación de técnicas de biología molecular en el diag- en la década de los setenta, ha sido sustituida en gran medi-
nóstico de las inmunodeficiencias primarias ha permitido es- da por las de administración intravenosa; sus principales
tablecer el patrón hereditario y la alteración cromosómica de ventajas son: tener una vida media superior (21-26 días frente
un número importante de inmunodeficiencias primarias. Téc- a 7-10 días), mantener la molécula de inmunoglobulina com-
nicas como el estudio de los fragmentos de restricción de lon- pleta, posibilidad de dar dosis más altas, administración in-
gitud polimórfica (RFLP) y la reacción en cadena de la poli- dolora y número inferior de reacciones de tipo anafiláctico;
merasa (PCR) han permitido que se inicie la detección de estas reacciones pueden ser secundarias a la presencia de
portadoras y el diagnóstico prenatal. En las tablas 20.28 y agregados de IgG o de restos de IgA en pacientes con defi-
20.29 se recogen los resultados de estos estudios. ciencia de IgA y anticuerpos anti-IgA circulantes. Las dosis
deben ajustarse para cada paciente y se deben conseguir ni-
Tratamiento de las inmunodeficiencias primarias. Estos veles de IgG séricas no inferiores a 500 mg/dL; las dosis más
trastornos se asocian principalmente a cuadros infecciosos utilizadas son de 250-300 mg/kg de peso cada 21 días; pue-
de repetición, por lo que el tratamiento precoz y correcto de den aumentarse hasta 500 mg/kg en pacientes con bron-
estos procesos es un pilar fundamental para mejorar el pro- quiectasias graves o en las agammaglobulinemias congénitas
nóstico de estos pacientes. En ocasiones pueden estar acon- con el fin de prevenir la aparición de infecciones víricas cró-
sejados tratamientos de larga duración, con rotación de di- nicas. Otra opción consiste en reducir el tiempo entre perfu-
versos antibióticos con el fin de evitar resistencias. Las siones a 15 o, incluso, 7 días.
El parámetro más valorable para establecer la dosis co-
rrecta de gammaglobulina es la evolución clínica; un trata-
TABLA 20.28. Alteraciones cromosómicas miento correcto disminuye de forma notable los cuadros in-
en las inmunodeficiencias primarias fecciosos de repetición de los pacientes.
Trasplante de médula ósea. El TMO, cuando existe un do-
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo Xq13.1-13.3 nante HLA-compatible, es la terapéutica de elección para al-
Agammaglobulinemia ligada al sexo Xq21.3-22
Hipogammaglobulinemia con hiper-IgM gunas inmunodeficiencias primarias. Se ha aplicado en las
ligada al sexo Xq26-27 inmunodeficiencias combinadas graves asociadas o no a de-
Síndrome de Wiskott-Aldrich Xp11.22-11.3 ficiencia de ADA o PNP, la disgenesia reticular, el síndrome
Ataxia-telangiectasia 11q-22.3 de Wiskott-Aldrich, la deficiencia de antígenos HLA de clase II
Enfermedad crónica granulomatosa ligada al sexo Xp21.1 y la deficiencia de proteínas de adhesión. Los resultados son
Enfermedad crónica granulomatosa autosómica cada vez más alentadores, si bien el principal problema resi-
recesiva de en el hallazgo de un donante compatible, aunque última-
p22 phox 16q24 mente se han conseguido buenos resultados con donantes
p47 phox 7q11.23
p67 phox 1q25 haploidénticos. En la actualidad se utiliza en estos casos el
Deficiencia de adenosindesaminasa 20q13-ter tratamiento previo de la médula ósea con anticuerpos mono-
Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa 14q13.1 clonales (AcMo) que, al unirse al linfocito T, bloquean el re-
Defecto de adhesión leucocitaria 21q conocimiento del antígeno y evitan la reacción de injerto
Deficiencia de cadena kappa 2p11 contra huésped, cuya aparición es grave, puede cronificarse
Deleción de cadenas pesadas y producir la muerte del paciente en la mayoría de los casos.
de inmunoglobulinas 14q 32.3 La reconstitución del sistema inmunitario se manifiesta por
Síndrome de Di George 22q11 la mejoría clínica, la aparición de linfocitos T y B y la produc-

TABLA 20.29. Diagnóstico prenatal de las inmunodeficiencias primarias

Inmunodeficiencia (ID) Sangre de cordón umbilical o células amnióticas RFLP informativos
Agammaglobulinemia ligada al sexo Ausencia de linfocitos B +
ID combinada grave ligada al sexo Ausencia de linfocitos T +
ID combinada grave autosómica recesiva Ausencia de linfocitos T y B –
Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA) Deficiencia de ADA en hematíes *
Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa (PNP) Deficiencia de PNP en hematíes *
Síndrome de Wiskott-Aldrich Linfocito “pelado” por microscopia electrónica +
Defecto de adhesión leucocitaria Deficiencia de CD18 en granulocitos/monocitos *
Enfermedad crónica granulomatosa ligada al sexo Producción anormal de radicales O2 +
Enfermedad crónica granulomatosa autosómica Producción anormal de radicales O2 *
recesiva
Deficiencia de antígenos del MHC de clase II Ausencia de antígenos de clase II en –
linfocitos/monocitos
RFLP: polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción. MHC: complejo principal de histocompatibilidad.
*En estudio.

2748

ción de anticuerpos y de respuestas celulares. La presencia
de mosaicismo para antígenos HLA o alotipos enzimáticos
confirman el éxito del trasplante.
Otros tratamientos. Alrededor de 30 pacientes con inmu-
nodeficiencia combinada grave asociada a deficiencia de
ADA han sido tratados con adenosindesaminasa bovina uni-
da a polietilenglicol (PEG-ADA) con buenos resultados. La
mayoría presenta una importante mejoría clínica y recupera-
ción variable pero evidente y prolongada de sus funciones
inmunes. En esta línea, también se ha utilizado la IL-2 unida
a polietilenglicol (PEG-IL-2) como tratamiento, en un grupo
de pacientes con inmunodeficiencia variable común, con re-
sultados alentadores.
La terapia génica es una opción terapéutica que será apli-
cable en un futuro no muy lejano a un número importante
de inmunodeficiencias primarias. Puede ser el tratamien-
to de elección para aquellas inmunodeficiencias en las que
se conoce el defecto molecular que las produce. En este sen-
tido, y a pesar de los buenos resultados obtenidos al tratar
la inmunodeficiencia combinada grave por deficiencia de
adenosindesaminasa con la enzima unida a polietilenglicol
(ADA-PEG), recientemente se ha iniciado un protocolo de te-
rapia génica para esta inmunodeficiencia. Se ha conseguido
un retrovirus inocuo, portador del gen de la ADA humana;
las células infectadas con este retrovirus son capaces de ex-
presar in vivo ADA humana en todas las estirpes hemato-
poyéticas del receptor. Un estudio colaborativo europeo ha
iniciado su aplicación en algunos pacientes previamente se-
leccionados. Existen también dos protocolos muy avanzados
para utilizar terapia génica en la enfermedad crónica granu-
lomatosa. En términos generales son candidatas a este tipo
de tratamiento las inmunodeficiencias en que recientemente
se ha detectado el defecto molecular que las produce, como
la agammaglobulinemia ligada al sexo o el síndrome de hi-
per-IgM.
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias son más frecuen-
tes que las primarias y aparecen en un individuo previamen-
te dotado de un sistema inmunitario normal como conse-
cuencia de efectos nocivos ambientales (yatrógenos, infec-
ciosos, malnutrición). Las funciones inmunitarias que se
alteran son variables y se normalizan si se consigue eliminar
la causa que las produce. Las principales causas de inmuno-
deficiencias secundarias en los países industrializados son
las yatrógenas y la infección por el virus de la inmunodefi-
ciencia humana que causa el denominado síndrome de in-
munodeficiencia adquirida (SIDA). Si bien los pacientes pue-
den presentar un síndrome de infecciones de repetición, en
general las pruebas inmunológicas, con excepción del SIDA,
no suelen aportar datos de interés para el diagnóstico o el
tratamiento. La esplenectomía es una de las causas más co-
nocidas de inmunodeficiencia secundaria, aunque en la ac-
tualidad suele dejarse un pequeño resto de tejido esplénico
capaz de compensar, en ocasiones de forma muy completa,
la totalidad del órgano.
Otra de las causas más corrientes de inmunodeficiencias
secundarias la constituyen los fármacos denominados inmu-
nodepresores. Entre ellos se incluyen los glucocorticoides y
la mayoría de los productos que se utilizan como antineoplá-
sicos. Las sales de oro, el levamisol, la azatioprina, la penici-
lamina y la sulfasalazina pueden producir hipogammaglobu-
linemia, que en ocasiones afecta selectivamente la IgA, dato
que es importante tener en cuenta antes de realizar el diag-
nóstico de estas inmunodeficiencias de anticuerpos y catalo-
garlas como primarias. La ciclosporina A inhibe la respuesta
inmune celular y se utiliza por esta acción para evitar el re-
chazo en el trasplante de órganos.
La edad (vejez o prematuridad) es un factor que predispo-
ne a padecer un grado variable de inmunodeficiencia. Algu-
nos procesos patológicos causan per se una inmunodeficien-
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
cia secundaria, que en ocasiones puede llegar a ser grave;
entre ellos los principales son las neoplasias, las pérdidas
proteicas y las hepatopatías crónicas, que se deben tener en
cuenta en el momento de adoptar una actitud terapéutica.
En los países subdesarrollados, la malnutrición constituye
una de las principales causas de inmunodeficiencias secun-
darias; en algunos de dichos países (centroafricanos), el
SIDA es también uno de los principales problemas sanitarios.
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
El SIDA es una inmunodeficiencia secundaria que aparece
como consecuencia de la infección por el retrovirus de la in-
munodeficiencia humana (HIV). El principal dato inmunoló-
gico que la caracteriza es la progresiva y acusada disminu-
ción del número de linfocitos T CD4 y la correspondiente
inversión del cociente CD4/CD8. Clínicamente presenta un
período asintomático de duración variable en los distintos in-
dividuos. La alteración del sistema inmune no se limita al dé-
ficit de linfocitos T CD4+ sino que, más adelante, en el curso
de la infección, las células presentadoras de antígeno, mono-
citos y células dendríticas también resultan afectadas. Existe
también una activación policlonal de los linfocitos B, la cual
se asocia a un déficit de respuesta de anticuerpos frente a es-
tímulos antigénicos. Esta profunda alteración del sistema in-
mune determina que los pacientes se comporten clínicamen-
te como si padecieran una inmunodeficiencia primaria
combinada grave. La presencia de infecciones por gérmenes
oportunistas a lo largo de la enfermedad, sobre todo en la
fase final, es una constante, al igual que la aparición de neo-
plasias de distinto origen.
En las fases iniciales de la infección, la viremia es muy ele-
vada; disminuye luego de forma progresiva y se establece un
período de latencia, que inevitablemente evoluciona hacia
un estadio de alta replicación vírica, disminución progresiva
de los linfocitos CD4+ y desarrollo de la enfermedad. El re-
ceptor para el virus es el antígeno CD4 presente en las mem-
branas celulares de los linfocitos T CD4+ y los monocitos-ma-
crófagos. Las respuestas humoral y celular contra el HIV que
se desarrollan en las primeras fases de la infección consi-
guen suprimir la replicación vírica e instaurar la fase de la-
tencia. Tras la unión del retrovirus a la molécula CD4 y su fu-
sión con la membrana celular, el RNA vírico se transcribe a
DNA de doble cadena en virtud de la transcriptasa inversa ví-
rica. Dicho DNA luego queda integrado en el DNA celular. La
activación de las células T CD4+ infectadas es necesaria tan-
to para la integración del DNA vírico como para que dicho
DNA vírico integrado se transcriba en RNA y conduzca final-
mente a la replicación vírica. Dicha replicación implica un
efecto citopático para las células T CD4+ infectadas. Las teo-
rías para explicar este efecto citopático son varias: el exceso
de citoplasma linfocitario de DNA vírico no incorporado, la
formación de complejos intracitoplasmáticos entre la proteí-
na vírica gp120 y las moléculas de CD4, la destrucción de
precursores T CD4+, la formación de células gigantes multi-
nucleadas constituidas por T CD4+ infectadas y agregados de
T CD4+ no infectadas, así como a un mecanismo de muerte
por apoptosis.
Además de ser el receptor para el HIV, la molécula de CD4
es una pieza fundamental para el correcto funcionamiento
de los linfocitos, por cuanto constituye el ligando natural de
las regiones no polimórficas de las moléculas MHC de clase II,
expresadas en las células presentadoras de antígeno. Esta in-
teracción entre CD4 y moléculas MHC de clase II es impres-
cindible para el reconocimiento de los antígenos por las
células T CD4+. La unión de la proteína vírica gp120 a la mo-
lécula CD4 en las membranas celulares rompe este mecanis-
mo fundamental de la respuesta inmune. Por otra parte, la
unión de las moléculas MHC de clase II y la proteína gp120 al
mismo ligando, el CD4, indica que quizá compartan algunos
determinantes antigénicos, como ocurre con la IL-2 y la pro-
teína gp120. La presencia de estas homologías entre el HIV y
moléculas fundamentales de la respuesta inmune puede ori-
2749
INMUNOLOGÍA
ginar la formación de anticuerpos con reactividad cruzada,
capaces de suprimir o destruir el sistema inmunitario. Otro
mecanismo importante en la progresión de la infección deri-
va de la activación que se produce en los linfocitos T, lo que
aumenta la replicación vírica y favorece la infección de nue-
vos linfocitos CD4. Esta destrucción de linfocitos CD4 altera
gravemente la función de cooperación celular. Los linfocitos
B se hallan activados de forma policlonal por productos del
propio HIV y producen in vitro grandes cantidades de inmu-
noglobulinas; en este contexto, la aparición de autoanticuer-
pos sin traducción clínica de enfermedad autoinmune es fre-
cuente. En estos momentos no existe una terapia curativa de
la enfermedad, por lo que la destrucción progresiva e irrever-
sible del sistema inmunitario conduce a la muerte del pa-
ciente. Los datos clínicos, epidemiológicos y patológicos de
esta enfermedad, así como las características del HIV se con-
sideran en otra sección de esta obra (véase Enfermedades in-
fecciosas).
Bibliografía especial
ARNAIZ-VILLENA A, TIMÓN M, RODRÍGUEZ-GALLEGO C, PÉREZ-BLAS M, CORELL
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Lesiones por inmunocomplejos
F. Ortiz Maslloréns
Los anticuerpos, que desempeñan una función muy impor-
tante en la defensa y protección frente a agentes infecciosos
o de otra naturaleza, también pueden ser responsables de le-
siones orgánicas o alteraciones funcionales al reaccionar
con antígenos presentes en el organismo. Los mecanismos
por los que esto ocurre son muy variados, con frecuencia
complejos, y no difieren esencialmente de los que entran en
juego para lograr los efectos defensivos. En todo caso, puesto
que la acción perjudicial del anticuerpo requiere su unión
con el antígeno formando complejos Ag-Ac, cabe englobar
los fenómenos de inmunopatogenicidad mediada por anti-
cuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos por
complejos inmunes o inmunocomplejos. Expresamente se ex-
cluyen de esta consideración las reacciones de mecanismo
anafiláctico, mediados por anticuerpos de clase IgE.
Los antígenos que intervienen en la formación de inmuno-
complejos pueden estar fijos sobre la superficie de células o
en estructuras extracelulares (membranas basales, fibras del
tejido conjuntivo, etc.) o encontrarse libres en el plasma o en
los espacios de los tejidos. En el primer caso, la lesión se ini-
cia en el lugar donde se encuentra el antígeno (reacción de
tipo II de la clasificación de COOMBS y GELL; tabla 20.30); en el
segundo caso, la lesión se inicia en el lugar donde se deposi-
tan los complejos Ag-Ac después de su formación y eventual
transporte por la corriente sanguínea o los líquidos intersti-
ciales (reacción de tipo III de COOMBS y GELL). En ocasiones
no cabe hablar de localización, por tratarse de la neutraliza-
ción o inhibición de sustancias solubles, potencialmente an-
tigénicas, cuya actividad es necesaria para el normal funcio-
namiento del organismo.
El antígeno puede ser un componente del propio organis-
mo, en su estado nativo o modificado por radiaciones u
otros agentes físicos o químicos, o bien una sustancia ajena a
él: componentes o productos de agentes infecciosos, medi-
camentos o sus metabolitos, sustancias tóxicas, contaminan-
tes ambientales, etc., que unas veces actúan como antígenos
completos y otras como haptenos, uniéndose a proteínas del
propio organismo que desempeñan el papel de moléculas
2750
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TABLA 20.30. Clasificación de los mecanismos
inmunopatogénicos*
Reacción de tipo I: anafiláctica, dependiente de reaginas
Reacción de tipo II: citotóxica o citostimulante
Reacción de tipo III: lesión por complejos antígeno-anticuerpo
Reacción de tipo IV: retardada, de tipo tuberculínico, mediada
por células
Tomada de COOMBS y GELL, 1963, y modificada en 1975.
*También denominados reacciones de hipersensibilidad.
portadoras. Si bien el mecanismo inmunopatogénico puesto
en marcha es en principio independiente de la fuente del an-
tígeno, ésta puede influir en la duración y extensión de la le-
sión o el trastorno funcional, ya que los antígenos propios y
los procedentes de microrganismos capaces de persistir, re-
plicarse o integrarse en el propio cuerpo pueden estar pre-
sentes y actuar durante un tiempo mucho más prolongado
que numerosos antígenos exógenos, frente a los cuales la ex-
posición suele ser esporádica o limitada. Sin embargo, no es
infrecuente que una lesión iniciada por reacción contra un
antígeno exógeno se perpetúe secundariamente por la pues-
ta en marcha de mecanismos autoinmunes.
Los anticuerpos implicados son usualmente de clase IgG o
IgM, dotados de una reconocida actividad proinflamatoria,
basada en su capacidad para precipitar, para activar el siste-
ma del complemento y para reclutar y activar células efecto-
ras, interaccionando con receptores de su membrana.
Formación de los inmunocomplejos
Según la diferente localización del antígeno, la formación
de los complejos Ag-Ac presenta dos modalidades: fijación
primaria o directa del anticuerpo sobre el tejido diana o de-
pósito secundario de complejos Ag-Ac libres preformados, el
cual, a su vez, puede ocurrir por dos mecanismos diferentes:
a) los inmunocomplejos se forman localmente en los espa-

cios de los tejidos, en las paredes de los pequeños vasos o en
su luz y se depositan en el mismo lugar de formación o en su
proximidad inmediata, y b) los inmunocomplejos se forman
en la corriente circulatoria, a través de la cual pueden alcan-
zar cualquier lugar del organismo, depositándose allí donde
existen estructuras favorables para ello.
Fijación primaria o directa del anticuerpo
El anticuerpo se pone en contacto, generalmente a través
de la circulación y en otros casos por producción local, con
el antígeno que se halla presente en el tejido como compo-
nente de éste, o al que ha llegado por infección, ingestión,
inhalación u otra vía de contacto o penetración de un agente
exógeno. Una vez que el anticuerpo se une al antígeno con
avidez y en cantidad suficiente, se inicia la lesión in situ por
alguno de los mecanismos de daño que se describen más
adelante y que pueden consistir en una acción directa del
anticuerpo o en la activación de sistemas efectores. Son
ejemplos de lesión por fijación primaria de anticuerpos
sobre el tejido diana la miastenia, en la que el anticuerpo
contra el receptor de la acetilcolina altera estructural y fun-
cionalmente la placa motora del músculo estriado, y las ane-
mias hemolíticas debidas a la acción de anticuerpos contra
componentes normales de los hematíes o contra medicamen-
tos o sus metabolitos, unidos en calidad de haptenos a su su-
perficie.
Formación local de inmunocomplejos libres
Por lo general la formación local de inmunocomplejos se
produce entre un antígeno (r) que ha llegado a un tejido por
inhalación, inyección u otra vía o se ha producido en él fisio-
lógicamente o como consecuencia de invasión o prolifera-
ción microbiana local y el anticuerpo específico, presente en
la circulación local o extravasado a los espacios intercelula-
res, extravasación que es a menudo favorecida por el estado
de inflamación local concomitante, con vasodilatación y au-
mento de permeabilidad capilar. Los inmunocomplejos for-
mados localmente tienden a depositarse en las paredes de
los pequeños vasos o en su proximidad o en localizaciones
como el revestimiento seroso de cavidades o espacios (p. ej.,
la sinovial de las articulaciones). El paradigma experimental
de este tipo de lesión lo constituye el fenómeno de Arthus,
descrito por este autor a principio de siglo cuando, tras inmu-
nizar conejos siguiendo una pauta de inyecciones subcutá-
neas repetidas de una proteína heteróloga, observó que, a
medida que avanzaba el proceso de inmunización y sobre
todo en los animales que respondían con mayor producción
de anticuerpos precipitantes, se producía una lesión inflama-
toria, con edema, necrosis y hemorragia en el sitio de inyec-
ción del antígeno. Un equivalente humano de este fenómeno
es la reacción local que puede ocurrir tras inyecciones sub-
cutáneas repetidas de agentes terapéuticos, como la insulina.
Otro ejemplo es la alveolitis alérgica extrínseca, producida
por la inhalación de polvos orgánicos (esporas de hongos en
el caso del pulmón de granjero, deyecciones desecadas de
aves en la enfermedad pulmonar de los criadores de pájaros,
etc.) en individuos que han desarrollado, a lo largo de una
exposición prolongada, un título suficiente de anticuerpos
frente a los antígenos contenidos en ellos.
Formación de inmunocomplejos libres en el torrente
circulatorio
Se forman inmunocomplejos libres en la circulación cuan-
do, después de una llegada única o de corta duración del an-
tígeno, éste se encuentra todavía en la circulación en el mo-
mento en que se inician la síntesis y el paso a la sangre del
anticuerpo formado en respuesta a la estimulación antigéni-
ca, o bien cuando existe una entrada persistente o repetida
de antígeno en la circulación, y éste se va encontrando con
el anticuerpo que se forma de manera continuada. El primer
LESIONES POR INMUNOCOMPLEJOS
ejemplo conocido de una enfermedad por inmunocomple-
jos circulantes es la enfermedad del suero, frecuente en los
tiempos en que el tratamiento de algunas enfermedades in-
fecciosas, como la difteria, consistía en la administración de
grandes cantidades de sueros heterólogos hiperinmunes. Las
manifestaciones de la enfermedad (artritis, nefropatía, vascu-
litis, erupción cutánea, acompañadas de fiebre) aparecían
unos 10-12 días después de la administración del suero o an-
tes si el paciente ya había tenido un contacto previo con la
misma proteína heteróloga o con otra que mostrase antigeni-
cidad cruzada con ella. (El autor ha tenido la curiosa expe-
riencia personal de haber padecido 2 veces la enfermedad
del suero: una en su forma clásica, por la administración de
suero de caballo para el tratamiento de una difteria, y otra
más leve y acelerada, por haber servido voluntariamente
como receptor en experimentos que implicaban la inyección
intradérmica de pequeñas cantidades de suero de conejo.)
Posteriormente se desarrollaron modelos experimentales de
enfermedad del suero aguda o crónica, que han servido para
conocer el mecanismo patogénico de algunas enfermedades
humanas: diversas formas de glomerulonefritis, lesiones rena-
les y vasculares del lupus eritematoso diseminado, y otras.
En la enfermedad del suero aguda, las lesiones se produ-
cen por el depósito de inmunocomplejos formados en la cir-
culación entre el antígeno todavía presente y el anticuerpo
que comienza a hacer su aparición en la sangre. Los prime-
ros inmunocomplejos formados en presencia de un gran ex-
ceso de antígeno, son de pequeño tamaño y muy solubles e
incapaces de depositarse en los tejidos y de activar el siste-
ma de complemento. A medida que disminuye la disponibili-
dad de antígeno y aumenta la cantidad y la afinidad del anti-
cuerpo formado, la composición de los inmunocomplejos va
cambiando hacia una relación de equivalencia y, finalmen-
te, hacia un exceso de anticuerpos. Los inmunocomplejos
con un gran exceso de anticuerpos, grandes y casi insolu-
bles, son rápidamente fagocitados y eliminados de la circula-
ción antes de que puedan depositarse en ningún tejido. Son
los inmunocomplejos próximos a la relación de equivalen-
cia, con un exceso ligero o moderado de antígenos, los que
suelen tener mayor capacidad patogénica, porque se deposi-
tan con mayor facilidad y porque su composición los hace
en general más aptos para activar el sistema del complemen-
to, el cual se halla casi siempre implicado como mecanismo
efector importante en la génesis de las lesiones. En procesos,
clínicos o experimentales, de carácter más crónico o de evo-
lución fluctuante, la reactivación o el agravamiento de las le-
siones no depende tanto de la cantidad de inmunocomple-
jos formados como de su composición, que condiciona su
patogenicidad. Por esta razón, la cuantificación de los inmu-
nocomplejos circulantes, para la que existe una enorme diver-
sidad de técnicas, basadas en diferentes principios y cuyos re-
sultados, por tanto, no son necesariamente concordantes,
resulta un procedimiento útil y clínicamente valioso, pero en
todo caso imperfecto, ya que no son inmunocomplejos pre-
sentes en la sangre los responsables de la lesión de los teji-
dos, sino los que llegan a depositarse en éstos, cuya presen-
cia y composición sólo pueden ser apreciadas mediante el
análisis inmunohistológico de material biópsico.
Depósito de inmunocomplejos
La formación de complejos Ag-Ac ocurre continuamente
en la sangre y en los tejidos, como resultado de la actividad
normal del sistema inmune. Existen mecanismos de disocia-
ción, solubilización y aclaramiento de los inmunocomplejos,
que evitan su acumulación en cantidades excesivas y dificul-
tan, por tanto, una eventual acción patogénica. Entre esos
mecanismos destacan la actividad normal del sistema del
complemento y la existencia de receptores selectivos en la
superficie de células de la sangre y de los tejidos. Un fracaso
de los mecanismos de control, ocurrido de forma primaria o
como resultado de una sobrecarga prolongada, puede facili-
2751
INMUNOLOGÍA
tar o contribuir a la génesis de lesiones por dichos comple-
jos.
El depósito de inmunocomplejos libres no ocurre al azar,
sino de acuerdo con patrones peculiares para cada enferme-
dad. Entre los factores, todavía incompletamente conocidos,
que facilitan su depósito, destacan el aumento de permeabili-
dad de la pared vascular (por aminas vasoactivas, anafilotoxi-
nas derivadas de componentes del complemento u otros
agentes), la presión elevada en el interior de los vasos (que
favorece el depósito en los capilares glomerulares, donde la
presión es mucho mayor que en otros tejidos), las turbulen-
cias en la corriente sanguínea (que favorecen el depósito en
las bifurcaciones arteriales o en redes vasculares complejas,
encargadas además de funciones de filtración, como los glo-
mérulos renales, los plexos coroideos y los cuerpos ciliares),
el tamaño de los inmunocomplejos (los más pequeños pue-
den atravesar la membrana basal glomerular y depositarse en
su lado epitelial, mientras que los de mayor tamaño quedan
retenidos del lado endotelial) y su propia composición (el
carácter catiónico de las moléculas de inmunoglobulina y
ácido nucleico favorece el depósito de los complejos DNA-
anti-DNA en la membrana basal glomerular, cargada negativa-
mente; cambios en el grado y la calidad de la glucosilación
de las moléculas de inmunoglobulina pueden condicionar
no sólo la formación de inmunocomplejos con el factor reu-
matoide, sino también su depósito en la sinovial; algunos an-
tígenos integrantes de inmunocomplejos muestran un alto
grado de afinidad por componentes de los tejidos).
En los casos en que hay una fijación directa o primaria de
anticuerpo, no se puede hablar con propiedad de depósito
de inmunocomplejos. Sin embargo, no siempre es fácil preci-
sar si lo primero que ocurre es la fijación del antígeno en el
tejido, a la que sigue la del anticuerpo, o si todo empieza por
el depósito de una cantidad mínima de inmunocomplejos
nacientes, que después siguen creciendo in situ por aposi-
ción de nuevas moléculas de antígenos y de anticuerpos.
Esta duda no se plantea cuando el antígeno es un compo-
nente normal del propio tejido lesionado.
Mecanismos de lesión por los inmunocomplejos
Son varios los mecanismos por los que los inmunocomple-
jos resultan lesivos:
1. Interferencia física con funciones como la filtración o la
difusión gaseosa a través de membranas. Por ejemplo, la al-
veolitis alérgica extrínseca, una de cuyas primeras manifesta-
ciones es el trastorno en la difusión del monóxido de carbo-
no (disminución de la DLCO).
2. Inflamación en el sitio de formación o de depósito de
los inmunocomplejos, a cuya producción contribuye de ma-
nera decisiva la activación del sistema del complemento,
junto con la de los endotelios vasculares, muchas veces im-
plicados en forma inmediata. Todos los sistemas enzimáticos
y celulares (cininas, coagulación, fibrinólisis, mastocitos, pla-
quetas, etc.) que participan en cualquier proceso inflamato-
rio, produciendo los cambios vasculares y celulares caracte-
rísticos a través de la liberación de citocinas, aminas vaso-
activas, eicosanoides y otros mediadores, pueden resultar
activados, directamente o por medio del complemento en
estos procesos inmunopatogénicos. La destrucción de los
tejidos se debe sobre todo a la liberación de enzimas y otros
componentes y metabolitos de las células inflamatorias
(principalmente neutrófilos), acumulados y activados en el
sitio de la reacción como expresión final del aumento en
el flujo sanguíneo, en la permeabilidad capilar y en la mi-
gración de células al tejido afecto. La respuesta inflamatoria
es un ingrediente más o menos conspicuo (muchas veces el
más importante) en la génesis de lesiones por inmunocom-
plejos en muy diversos órganos y tejidos (glomerulonefritis,
vasculitis, etc.).
3. Citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de
afectación estructural de las células. Puede ser por el meca-
2752
nismo de la citotoxicidad celular dependiente de anticuer-
pos (ADCC), que implica la activación de células killer, o
bien por lisis mediada por complemento. La ADCC actúa
principalmente sobre tejidos compactos (p. ej., tiroiditis),
mientras que la secuencia lítica del complemento afecta con
mayor frecuencia las células en suspensión (p. ej., reaccio-
nes hemolíticas por transfusión de sangre incompatible, cri-
sis de hemólisis intravascular en anemias hemolíticas), aun-
que también puede actuar sobre células fijas (como ocurre
en la miastenia).
4. Opsonización, por el anticuerpo solo o por fijación, me-
diada por anticuerpos, de los primeros componentes del
complemento. Es importante sobre todo la fijación de frag-
mentos de C3, que ejercen un estímulo poderoso sobre la fa-
gocitosis de las células opsonizadas, gracias a la abundancia
y afinidad de receptores celulares para dichos fragmentos. La
destrucción inmune de elementos formes de la sangre (he-
matíes, leucocitos, plaquetas) se lleva a cabo principalmente
por este mecanismo: las células son opsonizadas por anti-
cuerpos y complemento en el torrente circulatorio, para ser
destruidas después a un ritmo acelerado, sobre todo en el hí-
gado o el bazo.
5. Alteración funcional (estimulación, inhibición o bloqueo
de funciones y actividades normales de las células), sin le-
sión orgánica ni destrucción celular evidente. Un anticuerpo
específico para el receptor de la hormona tirostimulante
(TSH) de las células tiroideas suplanta a la hormona hipofisa-
ria, sin estar sometido a los mecanismos de control retrógra-
do de ésta, y es responsable del aumento de secreción hor-
monal en la tirotoxicosis. La diabetes insulinorresistente de
la acantosis nigricans se debe al bloqueo del receptor para la
insulina por un anticuerpo contra dicho receptor. En la ane-
mia perniciosa, los anticuerpos contra el factor intrínseco
gástrico impiden la conjugación de éste con la vitamina B12 o
interfieren en la absorción intestinal del conjugado, agravan-
do los efectos de la ya deficiente producción de factor intrín-
seco causada por la atrofia de la mucosa gástrica.
Finalmente, es necesario resaltar que los mecanismos que
intervienen en cada caso suelen ser múltiples y complejos.
Así, en la miastenia grave, Ac contra el receptor nicotínico
de acetilcolina bloquean la unión al receptor de la acetilcoli-
na liberada en cantidad normal en las terminaciones nervio-
sas, causan una endocitosis acelerada de la molécula del re-
ceptor que conduce a la disminución de su expresión, y, con
participación del C, desestructuran los pliegues sinápticos de
la fibra muscular, todo lo cual contribuye a hacer más difícil
la transmisión del impulso nervioso a la célula muscular es-
triada. En otros casos, mecanismos de inmunopatogenicidad
por Ac se suman a los mediados por células sensibilizadas
(hipersensibilidad de tipo retardado, citotoxicidad por linfo-
citos T), dando patrones más o menos complejos. El conoci-
miento de los mecanismos por los cuales los Ac, actuando
directamente o previa la formación de IC libres, y eventual-
mente en combinación con otros factores inmunitarios, de-
terminan la producción de lesiones orgánicas o alteraciones
funcionales, puede servir de ayuda para la instauración de
medidas preventivas y terapéuticas eficaces.
Bibliografía especial
COOMBS RRA, GELL PGH. Classification of allergic reactions responsi-
ble for clinical hypersensitivity and disease. En: GELL PGH, COOMBS
RRA, LACHMANN PJ (eds). Clinical aspects of immunity, 3.a ed. Ox-
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 Reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos IgE
C. Lahoz Navarro, M. Blanca Gómez y C. Picado
Fisiopatología y pruebas diagnósticas
in vitro*
Concepto. Las reacciones alérgicas mediadas por anticuer-
pos IgE o reacciones de hipersensibilidad inmediata (o hi-
persensibilidad de tipo I según la clasificación de GELL y CO-
OMBS) constituyen reacciones inflamatorias de instauración
inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la li-
beración masiva de mediadores inflamatorios (como histami-
na, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por basófilos y
mastocitos, como consecuencia de la unión de un antígeno
a anticuerpos IgE fijados, por su extremo Fc, en la membrana
de dichas células. Tales mediadores son los causantes de las
manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de acceso y
el grado de difusión intracorporal del alergeno, pueden
adoptar una forma localizada, como la rinitis o el asma, o ge-
neralizada, como las reacciones anafilácticas desencadena-
das por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos ali-
mentos. Son procesos con una alta incidencia, que pueden
llegar a afectar hasta el 20% de la población caucásica. Ato-
pia es un término acuñado en los años veinte para designar
la asociación familiar, y por tanto su base hereditaria, de la
tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de es-
tas reacciones tras la exposición a ciertas sustancias antigéni-
cas. De ahí la denominación de alergia atópica o enfermeda-
des atópicas para referirse a estos procesos. Los antígenos
involucrados en este tipo de reacciones reciben el nombre
genérico de alergenos y son de naturaleza muy diversa (me-
dicamentos, pólenes, polvo doméstico, venenos de insectos,
alimentos, productos derivados de epitelios animales o de
ácaros microscópicos). Se trata de sustancias ubicuas a las
que todos los individuos se hallan expuestos. El hecho de
que actúen como alergenos no depende de propiedades in-
trínsecas que los distingan de los restantes antígenos conven-
cionales (sustancia extraña al organismo), sino de la capaci-
dad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de
anticuerpos IgE contra ellos. Tales anticuerpos se fijan por su
extremo Fc en la membrana de los basófilos y mastocitos de
los distintos territorios (sensibilización), donde pueden per-
manecer durante semanas, por lo que, cuando se produce
un nuevo contacto con el alergeno, su unión a dos o más
moléculas de IgE fijada desencadena la desgranulación brus-
ca de esas células y la aparición inmediata de las manifesta-
ciones clínicas; dicha reacción inmediata, además, puede ir
seguida de una reacción de fase tardía, que aparece unas ho-
ras después de la inmediata.
Alergenos
Se denominan alergenos a los antígenos que inducen, en
determinadas circunstancias, la síntesis de anticuerpos IgE
que median una reacción alérgica, cuando el antígeno entra
en contacto con, al menos, dos moléculas de anticuerpo fija-
dos a los receptores FcIgE en la membrana de basófilos y
mastocitos, produciendo la agregación de dichos receptores.
La naturaleza de los alergenos es extraordinariamente di-
versa y son varias las vías por las que el alergeno o antígeno
entra en contacto con el organismo; la más común de ellas
es la vía aérea, pero sin descartar la digestiva y la intracutá-
nea.
*C. Lahoz
Dada la gran variedad de posibles antígenos, han sido rela-
tivamente pocos los aislados y secuenciados. Para conocer
su naturaleza es necesario analizar la composición del ex-
tracto antigénico, que es la solución derivada del tratamiento
del antígeno crudo con soluciones acuosas, que permiten la
liberación de las sustancias hidrosolubles. En dicho extracto
se hallan tanto las sustancias alergénicas como sustancias
irrelevantes desde el punto de vista alergénico y sustan-
cias irritantes inespecíficas (endotoxinas, micotoxinas y sus-
tancias vasoactivas) que hay que distinguir de las propia-
mente alergénicas.
Los extractos antigénicos, solos o mezclados, se emplean
en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades alérgi-
cas. La Unión Internacional de Sociedades de Inmunología
(IUIS) ha definido criterios y creado preparaciones estándar
que sirven de referencia para la preparación de los múltiples
extractos por las distintas compañías farmacéuticas.
A medida que se han ido identificando y aislando ma-
yor número de antígenos, la nomenclatura ha ido compli-
cándose, incluso con varios nombres para el mismo antígeno
según el grupo de investigadores que lo caracterizase. Para
evitar mayor confusión se ha llegado a un consenso interna-
cional y la IUIS propuso que al antígeno purificado se lo de-
nominase con las tres primeras letras del género en itálica,
un espacio y a continuación la primera letra de la especie,
también en itálica y después de otro espacio un número ro-
mano que identifique la importancia del alergeno, de modo
que el alergeno principal lleva el número I. Por ejemplo, al
alergeno principal del polen del olivo se lo denomina Ole e I
y al antígeno mayor derivado del Dermatophagoides pteronis-
sinus Der p I.
El mayor avance en el conocimiento de los antígenos ha
sido el aportado por la biología molecular, y hoy día el pro-
blema de la purificación de los alergenos se ha resuelto con
las técnicas de DNA recombinante. La disponibilidad de antí-
genos purificados ha servido para identificar los epítopos de
esos antígenos que reaccionan con receptores de los linfoci-
tos B (y con la IgE) y los que reaccionan con los linfocitos T.
Los alergenos inhalantes o aeroalergenos son glucoproteí-
nas asociadas a partículas biógenas, como pólenes, produc-
tos derivados del epitelio de animales y polvo doméstico, y su
tamaño oscila entre 3 y 70 µm; los mayores son los pólenes,
seguidos de las esporas de los hongos y, las más pequeñas,
las partículas de polvo, de alrededor de 5 µm. La importan-
cia del tamaño de las partículas se debe a que la mucosa de
las vías respiratorias ejerce una función defensiva que impi-
de que partículas mayores de 20 µm alcancen el árbol bron-
quial, de manera que las que llegan a los alveolos son de
3 µm. Existen otros factores importantes en cuanto a la sensi-
bilización, como el tipo de polinización de las plantas, de
forma que las anemófilas, en las que el polen es transportado
por el aire desde la antera al estigma donde se deposita, son
más sensibilizantes que las plantas en las que los insectos
transportan los granos de polen, que constituyen la mayoría.
La climatología es otro factor que se ha de tener en cuenta,
pues el grado de humedad y las temperaturas son importan-
tes en la germinación; por esta razón se efectúan estudios es-
tacionales y anuales de niveles de partículas reactivas para
información de los enfermos alérgicos.
Los árboles de pólenes más significativos son: el cedro
(Cryptomeria japonica) cuyo antígeno principal es el Cry j I
de 45 kD, el olivo (Ole e I, 19 kD), el abedul (Bet v I) y el ro-
ble (Quercus alba, Que a I, 17 kD). Entre las gramíneas desta-
can el polen de la hierba timotea o Phleum pratense (Phl p I,
34 kD), la grama o Dactylis glomerata (Dac g I, 31 kD) y el ba-
2753
INMUNOLOGÍA
llico (Lollium perenne, Lol p I, 34 kD). Dentro del grupo de
las ortigas se encuentran la Parietaria judaica (Par j I, 12 kD)
y la Parietaria officinalis (Par o I, 14 kD) y, dentro de las com-
puestas, la ambrosía corta (Ambrosia artemisifolia y elatior) y
la gigante (A. trifida); estas últimas tienen gran importancia
en Estados Unidos.
Las esporas de los hongos más reactivas son las de Aspergi-
llus, Cladosporium, Alternaria y Penicillium.
Entre los alergenos domésticos destacan los ácaros micros-
cópicos presentes en el polvo, como Dermatophagoides y Eu-
roglyphus. Se distinguen tres grupos I, II y III, cuyos miembros
presentan reactividad cruzada dentro de cada grupo. Por
ejemplo, en el grupo I hay reactividad cruzada entre los antí-
genos mayores derivados de los Dermatophagoides pteronissi-
nus, farinae y euroglyfus: Der p I (25 kD), Der f I (25 kD) y Eur
m I (25 kD). Otra fuente importante de antígenos domésticos
la constituyen los derivados de epitelios de animales como los
gatos (Fel d I, 35 kD) y cucarachas (Blatella germanica, Bla g
I, 20 kD) y la Periplaneta americana (Per a I, 25 kD).
Los insectos con capacidad de picar como avispas y abe-
jas o determinadas hormigas son también otra fuente de antí-
genos. Lo mismo ocurre con los alergenos de origen alimen-
tario: leche de vaca, clara de huevo, frutos secos, semillas,
soja, mariscos y pescados, etc.; además, los alimentos contie-
nen colorantes y aditivos que pueden ser reactivos. Hay tam-
bién alergenos de origen industrial y profesional, como el dii-
socianato de tolueno, que es un producto intermedio en la
fabricación de poliuretano, las sales de platino y níquel. Los
animales de laboratorio pueden causar alergia entre el perso-
nal que los manipula. Otros antígenos son los derivados de
los medicamentos (generalmente haptenos), que pueden
causar reacciones de anafilaxia, en ocasiones con grave ries-
go para la vida del enfermo, como en el caso de la alergia a
la penicilina.
Factores ambientales y genéticos
de la alergia atópica
De los conocimientos sobre la estructura de los antígenos
purificados y clonados se deduce claramente que no existe
en la estructura o en sus características fisicoquímicas ningu-
na cualidad especial que los haga candidatos a inducir una
respuesta de IgE en los pacientes alérgicos. El problema con-
siste en que los antígenos son ubicuos y todos estamos ex-
puestos a ellos, pero sólo unos pocos responden produciendo
anticuerpos IgE, lo cual depende de la interacción de diver-
sos factores genéticos y ambientales. Respecto a los ambien-
tales, hay que destacar que la exposición al antígeno en do-
sis pequeñas (µgs) y repetidas, en edades tempranas pueden
incrementar la tendencia a sufrir procesos alérgicos. Así, la
exposición precoz a determinados antígenos hace que niños
con carga familiar de alergias puedan responder con forma-
ción de anticuerpos IgE frente a esos antígenos. Los estudios
de BJÖRKSTÉN demuestran claramente que factores como la
estación climatológica durante la que se produjo el naci-
miento pueden afectar la susceptibilidad a la alergia. Los ni-
ños nacidos en primavera tienen un riesgo mayor de con-
traer la enfermedad con sensibilizaciones a pólenes de gra-
míneas. Lo mismo ocurre en los niños de familias con aler-
gias, que en edades tempranas tienen contactos con anima-
les domésticos o con altos niveles de ácaros que parasitan el
polvo de la vivienda. Asimismo, la presencia de infecciones
víricas repetidas incrementa la permeabilidad de las muco-
sas y, por tanto, la facilidad de que los antígenos entren en
contacto con el sistema inmunológico. En niños con antece-
dentes de alergias, es importante la eliminación del suple-
mento de alimentos sólidos y mantener la alimentación ma-
terna más de 6 meses, lo que reduce la aparición del eccema
atópico y alergias alimentarias. Con respecto a los factores
genéticos hay que distinguir dos aspectos distintos: los que
determinan los niveles de IgE total y los que determinan la
respuesta específica de anticuerpos IgE.
2754
En los procesos alérgicos (asma, rinitis) se produce una
correlación estadísticamente significativa entre la aparición
de síntomas y los niveles de IgE total, incluso en los casos de
“alergia intrínseca” en los que no se define un alergeno cau-
sal como agente etiológico. Esto indica que el valor de los ni-
veles de IgE total debe tenerse en cuenta tanto como la de-
mostración de IgE específica. La herencia de estos dos
parámetros es recesiva y se dan casos de padres no atópicos
que pueden tener hijos atópicos (altos niveles de IgE, prue-
bas cutáneas positivas y síntomas de la enfermedad alér-
gica).
La respuesta de anticuerpos IgE es dependiente de los lin-
focitos T y, por tanto, requiere la cooperación de los linfoci-
tos T CD4 restringidos por el MHC específicos de epítopos del
alergeno, distintos de los epítopos del mismo alergeno reco-
nocidos por los anticuerpos IgE. Dado que los linfocitos T
CD4+ reconocen a péptidos degradados del antígeno (en
este caso, alergeno) unidos o presentados en la “ranura” de
las partes polimórficas de las moléculas MHC de clase II, la
capacidad de ciertos individuos para desarrollar una res-
puesta de anticuerpos IgE frente a un alergeno determinado
puede guardar relación con la mayor capacidad de sus molé-
culas MHC de clase II para unirse y presentar epítopos de di-
cho alergeno a los linfocitos T CD4+.
Se ha demostrado que alergenos purificados, tras ser pro-
cesados por las células presentadoras del antígeno, se unen
a las moléculas MHC de clase II como cualquier otro antíge-
no, y cuando se analiza la respuesta específica IgE de los pa-
cientes alérgicos frente a alergenos altamente purificados y
su relación con el haplotipo HLA de clase II, se encuentran
asociaciones altamente significativas. Así, la respuesta al antí-
geno derivado de la ambrosía Amb a V y Amb t V está asocia-
da al haplotipo DR2/Dw2, y la respuesta a los antígenos puri-
ficados derivados del Lollium (Lol p I, Lol p II y Lol p III), lo
está con el DR3. En España, según se ha demostrado, la res-
puesta de anticuerpos IgE frente al antígeno principal del po-
len del olivo Ole e I está asociada a los alelos DRB1*0701/2, y
DQB1*0201.
En la actualidad son muy activas las investigaciones sobre
la presentación por las moléculas HLA de clase II de alerge-
nos purificados, para determinar los epítopos precisos que
se unen a tales moléculas y que son reconocidos por los lin-
focitos T CD4+ y aquellos que son reconocidos por los linfo-
citos B.
Para valorar qué factor era más importante en la respuesta
inmune de anticuerpos IgE, si la herencia de los niveles de
IgE total o la restricción HLA para la presentación del antíge-
no, se efectuó un estudio teniendo en cuenta ambas varia-
bles; así se comprobó que en relación con la respuesta de
IgE frente a Lol p III, que está asociada a DR3, existe una aso-
ciación significativa al intervalo de los niveles moderados de
IgE (entre 100 y 600 ng/mL), de modo que en los pacientes
con estos niveles, la frecuencia de DR3 es muy alta, pero no
ocurre lo mismo en el intervalo superior de niveles de IgE,
mayores de 1.000 ng/mL. Parecería que los pacientes con ni-
veles moderados de IgE total no tienen facilidad para sinteti-
zarla, al contrario de los que presentan niveles altos, y por
ello los primeros requerirían expresar moléculas HLA de cla-
se II (DR3) más óptima para la presentación antigénica y
para un mejor reconocimiento por las células T.
Según algunos estudios existirían otros factores genéticos
relacionados con el control de la capacidad de los basófilos
para liberar los mediadores, así como con el control de fac-
tores que determinan la reactividad bronquial. Por otro lado,
el grupo de HOPKINS y COOKSON en Oxford determinaron que
la atopia, definida como la capacidad de producir respuesta
de IgE total y específica, es hereditaria con un carácter auto-
sómico dominante, ligado al cromosoma 11q. El gen se here-
da principalmente por vía materna. Este sorprendente hallaz-
go requiere confirmación. Sin embargo, hay que señalar que
el gen que codifica para la subunidad beta del receptor de
alta afinidad para la IgE, presente en mastocitos y basófilos,
también está localizado en el locus 11q13.
 REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE

Fig. 20.33. Serie de citocinas que regulan la

respuesta alérgica. Unas potencian la síntesis
de IgE (+) y otras la inhiben (–). Por otra parte Citocinas
que intervienen TCR
existen citocinas que agravan el proceso infla-
en la reacción
matorio de la reacción alérgica, complemen- alérgica Presentación B T
tando la acción de los mediadores. La produc- del alergeno
ción de anticuerpos IgE se puede dividir en tres Síntesis de IgE por el linfocito B CD4
Clase II + ICAM
fases: la primera es la presentación del alerge- alergeno LFA-1
no procesado por la célula presentadora, que degradado
es el linfocito B, al linfocito T, cuyo receptor
IL-1 + Dos señales: reconocimiento
(TCR) reconoce el complejo antígeno de clase IL-2 + a través del receptor
II-fragmento antigénico. En la unión colaboran IL-3 y producción de IL-4
las moléculas CD4 y las de adhesión. La se- IL-4 ++ Th1 Th2
gunda fase es la activación predominante de IL-5 + Activación
IL-10 + del linfocito T IFN-γ IL-4
los linfocitos Th2 con la siguiente activación IL-13 + y síntesis de IgE
de los linfocitos B inducida por las dos señales: IL-2 IL-5
IFN-γ – TNF-α IL-6
el contacto T-B y la interleucina 4 (IL-4). Por úl- TNF TNF-α
TNF-β
timo, la tercera fase consiste en la unión de las TGF – IL-3 IL-3
B
moléculas de IgE a los receptores de las célu- GM-CSF IgE GM-CSF

IgE
las efectoras, con la siguiente unión del antíge- IgE
no y la agregación de los receptores por el IgE
IgE IgE FcεRI

IgE
“puenteo” antigénico y la liberación de los me- Reacción Basófilos
diadores con la aparición de los síntomas de inflamatoria + alergeno
Mastocitos
la enfermedad alérgica. FcεRI: receptor de tipo Fase efectora Mediadores
I del Fc de la IgE; ECF-A: factor quimiotáctico “Puenteo” de receptores Preformados Lipídicos
de eosinófilos; GM-CSF: factor estimulante de Liberación de mediadores LTC4
Síntomas de enfermedad Histamina
las colonias granulocíticas-monocíticas; ICAM: ECF-A LTB4
IL-1 alérgica LTD4
molécula de adhesión intercelular; IFN-γ: inter- IL-6 NCF
Bradicinina LTE4
ferón gamma; LFA-1: antígeno funcional leuco- IL-5 Heparina PAF
citario tipo 1 (CD11a/CD18); LTB4, LTC4, LTD4 GM-CSF Triptasa PGD 2
TNF PGF2α
y LTE4: leucotrienos B4, C4, D4 y E4; NCF: factor
quimiotáctico de los neutrófilos; PAF: factor ac- Vasodilatación
tivador de las plaquetas; PGD2 y PGF2α: prosta- Broncoconstricción
Aumento de la permeabilidad vascular
glandinas D2 y F2α; TNF-α y TNF-β: factores de
necrosis tumoral alfa y beta.

Síntesis de anticuerpos IgE y su regulación.
Células y citocinas que intervienen
En la respuesta inmune, los linfocitos B pueden expresar
distintos isotipos de cadenas pesadas de inmunoglobulinas
que comparten la misma región VDJ. De esta forma, el “cam-
bio de isotipo” permite a una misma clona de linfocitos B
producir anticuerpos de diferentes clases con la misma re-
gión variable. El cambio de isotipo se debe a la acción de di-
ferentes citocinas que actúan facilitando la accesibilidad a la
recombinasa de una región génica concreta (la región del
cambio).
La interleucina 4 (IL-4) es la citocina fundamental requeri-
da para la síntesis de IgE, tanto en ratones como en humanos
(fig. 20.33). Esta citocina tiene capacidad para activar la
transcripción a través del locus ε, produciéndose el cambio
de isotipo del anticuerpos en cuestión de Cµ a Cε. Otras cito-
cinas inhiben este efecto, por ejemplo, el factor transforman-
te del crecimiento beta (TGF-β), el factor activador de pla-
quetas (PAF) y el interferón gamma (IFN-γ). Para la síntesis
de IgE el linfocito B requiere una segunda señal, que coope-
ra con la de la IL-4. Esta segunda señal es muy variada, sien-
do la más importante la interacción con el linfocito T, con la
unión del CD40 a su ligando en la célula T (véase Linfoci-
tos B).
El papel esencial de la IL-4 en la producción de IgE impli-
ca que el subtipo funcional de linfocitos T CD4+ Th2 intervie-
ne como célula colaboradora en la respuesta de anticuerpos
IgE frente a los alergenos. Así, las clonas de células T deriva-
das de pacientes sensibilizados por ácaros (Dermatophagoi-
des) o al polen son del tipo Th2. Este subtipo funcional de
linfocitos T CD4+ se caracteriza por producir las citocinas IL-
4, IL-5, IL-6 e IL-10, mientras que el subtipo T CD4+ Th1 produ-
ce IL-2 e IFN-γ (véase Linfocitos T).
Las células Th2 que cooperan en la síntesis de IgE en pa-
cientes alérgicos también participan en las reacciones infla-
matorias que se producen en la fase tardía después de la reac-
ción inmediata (véase más adelante).
La pregunta que surge es por qué se produce la activación
preferente de los linfocitos CD4+ Th2 en los individuos alérgi-
cos. Se sabe que tras la estimulación antigénica, las células
que aparecen en primer lugar son las Th0 (que producen
una mezcla de las citocinas de Th1 y Th2) y después se com-
prueba en los pacientes alérgicos una presión selectiva hacia
el fenotipo de Th2. El desarrollo de éstas requiere IL-4. Se
sabe que los mastocitos son capaces de liberar IL-4 y que
esta citocina, al producirse la reacción alérgica con libera-
ción de mediadores por el mastocito, puede, además de esti-
mular la síntesis de IgE, inhibir la producción de IFN-γ por las
células T del tipo Th1. Además, determinados mediadores,
como las prostaglandinas E, que también se producen en la
reacción inmediata, suprimen la liberación de citocinas del
tipo de las formadas por las Th1. Una vez secretadas las IL-4 y
la recién descrita IL-13 (véase Citocinas), favorecen el creci-
miento de las Th2, cerrándose el círculo. La IL-13, sintetizada
por las Th2, también activa los linfocitos B, aumentando su
proliferación y la expresión del antígeno CD23, que es el re-
ceptor para el Fcε de baja afinidad, presente en una variedad
de células [linfocitos T, B, células dendríticas foliculares, eo-
sinófilos, plaquetas, monocitos, células de Langerhans y na-
tural killer (NK)]. La localización de este receptor en muchas
de estas células, que son presentadoras de antígenos (APC)
hace que, al unírsele la IgE, se pueda focalizar en la superfi-
cie celular el antígeno, favoreciendo la presentación de de-
terminados epítopos que favorecen la respuesta. Este recep-
tor es una proteína transmembranal de 45 kD de tipo II y es
de la familia de lectinas tipo C, algunas de las cuales son mo-
léculas de adhesión (ELAM-1, GMP 140). Por la acción de en-
zimas proteolíticas se obtiene un fragmento de CD23 que se
libera en forma soluble al medio extracelular y que se ha de-
mostrado que es importante en la potenciación de la res-
puesta de IgE. La unión de la IgE a su receptor de tipo II lo es-
tabiliza, impidiendo la degradación proteolítica y, por tanto,

2755
INMUNOLOGÍA
disminuyendo la producción del factor potenciador de la
síntesis de IgE, el CD23 soluble. También se sabe que el CD23
en la membrana está físicamente asociado a las moléculas
de DR y tiene otro ligando, además de la IgE, el CD21, que fa-
vorece la unión entre los linfocitos T y B en la presentación
de antígeno.
Anticuerpos anafilácticos
La inmunoglobulina responsable de las reacciones alérgi-
cas es la IgE, que se conoce como anticuerpo homocitotrópi-
co por su tendencia a fijarse sobre los receptores de las célu-
las efectoras de especies homólogas. Estos receptores se
denominan FcεRI, para distinguirlos de los de baja afinidad o
FcεRII (CD23) y cuya localización celular se ha indicado an-
tes. El receptor de alta afinidad está compuesto por cuatro
cadenas siendo la cadena alfa la mayor y la que tiene capaci-
dad aislada de unirse a la IgE.
La IgE se une al receptor a través del Fcε, por un dominio
extra en la región constante (Cε4). La IgE es termolábil (se
inactiva con el tratamiento durante 30 min a 56 °C); su vida
media es de 2 días, pero cuando está unida a sus receptores
en las células efectoras, puede permanecer durante sema-
nas, sensibilizando dichas células. La liberación de mediado-
res se produce cuando dos moléculas de anticuerpo son
“puenteadas” por el antígeno.
Los anticuerpos que presentan los enfermos alérgicos fren-
te a los diferentes alergenos son, además de los de clase IgE,
otros de isotipo IgG, que pueden ser producidos localmente
en las mucosas del aparato respiratorio. Si en un suero no
hay anticuerpos IgG frente al antígeno, es seguro que tampo-
co habrá IgE, aunque la situación contraria sí es posible. Los
individuos no alérgicos no producen anticuerpos IgG frente a
antígenos a los que están expuestos en bajas dosis (pólenes y
ácaros); por el contrario, cuando la exposición es más inten-
sa, como con antígenos alimentarios, pueden aparecer anti-
cuerpos IgG.
Los anticuerpos de subclase IgG4 son los que predominan
en una respuesta natural o inducida por inyecciones repeti-
das del alergeno (inmunoterapia). Se pensó que actuaban
bloqueando –anticuerpos bloqueadores– la unión de la IgE
al alergeno. Esta es una de las explicaciones que se han pos-
tulado para la mejoría de los enfermos alérgicos tras la inmu-
noterapia hiposensibilizante. Los anticuerpos IgG4 no son ca-
paces de liberar mediadores y se ha visto que pueden inhibir
la reacción de precipitación del antígeno con los anticuer-
pos IgG1, aunque dichos anticuerpos IgG4 no precipitan en
condiciones similares. Esto hace pensar que serían funcio-
nalmente monovalentes. Es probable que su acción en la in-
munoterapia no sea meramente bloqueadora, sino que su
eficacia más bien refleje la desviación de la respuesta de IgE
a IgG, lo que de por sí ya es un efecto beneficioso; además,
al predominar la proporción de IgG4 sobre la de IgG1, se con-
sigue evitar efectos patológicos, como la acción patógena de
los inmunocomplejos, pues la IgG4 no fija complemento.
Hay otras muchas teorías para aclarar los efectos de la in-
munoterapia, siendo la más atractiva la que atribuye dicha
mejoría a una potenciación de la respuesta por parte de las
células Th1, con abrogación funcional de la subpoblación
Th2.
Células efectoras, mediadores inflamatorios
y su mecanismo de liberación.
Reacción de fase tardía
Las células efectoras principales son los mastocitos y los
basófilos. Los mastocitos son células derivadas de la médula
ósea residentes en tejidos, piel, conjuntiva, intestino y tracto
respiratorio, que contienen gránulos metacromáticos de co-
lor rojo púrpura, con mediadores en su interior como aminas
2756
biógenas del tipo de la histamina, proteasas neutras como trip-
tasa, cimasa y carboxipeptidasa y proteoglicanos como hepa-
rina y condroitina, responsables de la metacromasia frente a
colorantes básicos. Hay otras enzimas que forman el arsenal
ofensivo de estas células efectoras, del tipo de hidrolasas áci-
das como la betaglucuronidasa y hexosaminidasa, y otras
que intervienen en reacciones inflamatorias oxidativas,
como la peroxidasa y la superóxido-dismutasa. Tanto los
mastocitos como los basófilos tienen en su superficie recep-
tores de alta afinidad para la cadena pesada de la IgE (Fcε−
RI). Cuando se produce la agregación de estos receptores,
por un lado se inicia la liberación de los mediadores prefor-
mados contenidos en sus gránulos (desgranulación) y, por
otro, también se sintetizan de novo mediadores lipídicos a
partir de fosfolípidos de la membrana [leucotrienos (LTC4,
LTB4) y prostaglandina D2]. Los basófilos son granulocitos
circulantes cuyo contenido en proteasas es muy bajo, por lo
que, cuando se libera triptasa en una reacción anafiláctica,
se puede afirmar que la célula efectora ha sido el mastocito.
La cascada de activaciones enzimáticas que determinan la
desgranulación y la síntesis ex novo de mediadores, comien-
za con la agregación de receptores y con la fosforilización de
la tirosina-cinasa, internalización del receptor y su fusión al
citosqueleto y activación de la fosfolipasa C para la genera-
ción de segundos mensajeros, fenómeno que está regulado
por proteínas (proteínas asociadas a nucleótidos de guani-
na), las cuales al activarse, activan la adenilciclasa causando
un rápido aumento de AMP cíclico. Se produce también un
rápido incremento del calcio libre intracelular dependiente
del influjo desde el exterior (canales del calcio), que es esen-
cial para estas reacciones, puesto que su inicio es inhibido
por los agentes quelantes del calcio. La fosfolipasa C hidroli-
za los fosfatidilinositoles, lo que genera los segundos mensa-
jeros, inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El prime-
ro moviliza calcio intracelular, y el segundo activa la pro-
teincinasa C. La degradación del DAG por una lipasa origina
monoacilglicerol (MAG) y ácido araquidónico, el cual dará
lugar a la síntesis ex novo de mediadores lipídicos del tipo
de las prostaglandinas y los tromboxanos, si se sigue la vía de
la cicloxigenación, o los leucotrienos, si se sigue la vía de la
lipoxigenación. Los LTC4, LTE4 y LTD4 son los integrantes de
las anteriormente denominadas “sustancias de reacción len-
ta de la anafilaxia” (SRS-A) y el LTB4 es un potente agente
quimiotáctico de eosinófilos, mucho más activo que otros
factores de este tipo presentes en los gránulos, como el fac-
tor quimiotáctico de eosinófilos (ECF-A). Otro mediador lipí-
dico que tiene esta actividad, así como un potente efecto va-
soconstrictor, es el PAF.
Los mediadores inflamatorios producen diversos efectos,
entre los que destaca la contracción del músculo liso de las
vías aéreas. Cuando la histamina se une a los receptores H1
se produce secundariamente una estimulación de receptores
en terminaciones nerviosas aferentes, las cuales, por conduc-
ción antidrómica, liberan sustancia P y otros neuropéptidos,
con lo que se agrava la reacción inflamatoria. Por otra parte,
se produce la activación y contracción de las células endote-
liales de las vénulas poscapilares, lo que origina exudación e
infiltración celular. Los antihistamínicos del tipo de la terfe-
nadina y astemizol (antagonistas de los receptores H1), son
muy eficaces en las reacciones cutáneas y las rinitis, en las
que pueden abolir más del 75% de la reacción. En cambio,
apenas neutralizan el broncospasmo, sugiriendo que para
este efecto son más importantes otros mediadores. En efecto,
los mediadores lipídicos sintetizados ex novo son los causan-
tes de la contracción bronquial y de la secreción de moco
que contribuyen a la obstrucción de las vías aéreas.
Otra célula efectora muy importante, sobre todo en las de-
nominadas reacciones de fase tardía o semirretardada, es el
eosinófilo. La reacción de fase tardía es una respuesta infla-
matoria celular que aparece unas horas después de la reac-
ción inmediata típica, en el mismo sitio donde ésta se produ-
jo (piel, pulmones, nariz, etc.). En el caso de la piel, a las 4-8 h
de la reacción inmediata aparecen eritema, induración y

sensación urente, con infiltración celular de eosinófilos (atraí-
dos por los factores quimiotácticos liberados durante la fase
inmediata), monocitos y basófilos (desgranulados durante la
fase inmediata) así como linfocitos T CD4+ del tipo Th2 que
liberan citocinas capaces de activar a los eosinófilos [IL-5, IL-
3 y factor estimulante de las colonias granulocíticas-monocí-
ticas (GM-CSF)].
Los eosinófilos pueden liberar citocinas, como IL-1, IL-6 y
otras, mediadores lipídicos, como LTC4 y PAF, y también ra-
dicales libres, agravando la reacción inflamatoria, lo que se
refuerza más todavía por la capacidad de los eosinófilos de
liberar el contenido de sus gránulos. Estos gránulos contie-
nen proteínas básicas, como la proteína mayor básica
(MBP), la proteína catiónica (EPC) y enzimas como la per-
oxidasa que producen lesión tisular en las vías aéreas respi-
ratorias, al depositarse en la submucosa, destruir el epitelio
bronquial y contribuir a la hiperreactividad bronquial.
Pruebas diagnósticas in vitro
Hay tres tipos de pruebas que se utilizan con mayor fre-
cuencia en el diagnóstico de la alergia: medición de los nive-
les séricos de la IgE total, medición de los anticuerpos IgE
frente al alergeno específico y capacidad de los basófilos
para liberar histamina u otros mediadores inflamatorios.
También pueden medirse mediadores de los eosinófilos
(MBP, ECP) y citocinas liberadas por las células que intervie-
nen en la reacción anafiláctica.
Los niveles de IgE son indetectables desde el nacimiento
hasta los 3 años en controles no alérgicos. A partir de los
3 años de edad van aumentando los niveles séricos, para al-
canzar valores estables en la pubertad. Las cifras normales de
IgE obtenidas en nuestro laboratorio son 29 ± 259 kU/L (nive-
les medios ± 2 DE), correspondiendo una unidad a 2,4 ng de
proteína. La medición de IgE es útil sobre todo en la edad in-
fantil, porque a la dificultad y poca fiabilidad de las pruebas
in vivo, a estas edades se añade el hecho de que niveles altos
de IgE pueden tener un valor predictivo sobre futuras afeccio-
nes alérgicas, de manera que el 75% de los niños con padres
alérgicos tienen valores elevados de IgE. En los niños sanos,
el hallazgo de niveles altos de IgE, por encima de 1 DE de la
media para su edad, denota un riesgo 10 veces mayor de pa-
decer una enfermedad alérgica en los 2 años siguientes. Esto
es importante, dado que se pueden utilizar medidas profilácti-
cas para evitar la futura sensibilización.
Los niveles más altos de IgE sérica se alcanzan en determi-
nadas afecciones cutáneas, como la dermatitis atópica, en la
que dichos niveles se correlacionan con la severidad del ecce-
ma y con la presencia o no de asma. En los adultos, aproxima-
damente el 50% de los pacientes con alergia extrínseca (debi-
da a un alergeno conocido), tienen niveles de IgE por encima
de 2 DE sobre el grupo control. Hay enfermedades, como la
parasitosis por helmintos y la aspergilosis broncopulmonar
alérgica, en las que las cifras de IgE son extraordinariamente
elevadas. También hay ciertas inmunodeficiencias que cursan
con IgE elevada, como el síndrome de Wiscott-Aldrich, el de-
nominado síndrome de hiper-IgE y el de Nezelof, en los que
posiblemente hay una deficiencia en los linfocitos T supreso-
res, por lo que la respuesta de IgE está mal controlada.
Los métodos de selección para medir los anticuerpos IgE
son los inmunométricos, que tienen sensibilidad suficiente
para determinar proteínas, puesto que al estar en muy bajas
concentraciones se necesita una sensibilidad de alrededor de
1 ng/mL. La IgE específica se mide por técnicas en las que el
alergeno está acoplado a un pequeño disco de nitrocelulosa,
que se hace reaccionar con el suero del enfermo para poste-
riormente añadir un anti-IgE marcado de forma enzimática
(EIA) o radiactiva (RAST). La intensidad de la reacción se
compara con una curva estándar. Otro método más sensible
y cuantitativo, pero más complejo, es el DARIA, que es un ra-
dioinmunoanálisis de doble anticuerpo en el que el antígeno
tiene que ser aislado y purificado para ser marcado con 125I.
REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE
Es posible detectar la IgE sobre los basófilos haciendo reac-
cionar los leucocitos de sangre periférica con distintas con-
centraciones de antígeno, para al cabo de 20 min medir la
cantidad de histamina liberada o bien observar al microsco-
pio la desgranulación de los basófilos; este último método es
más inexacto pero más sencillo de realizar.
La utilidad de los métodos in vitro ha sido muy discutida
sobre todo cuando se compara con técnicas in vivo. Dicha
comparación resulta muy compleja porque es difícil fijar los
límites de sensibilidad. Nuestra opinión es que ambos tipos
de técnicas se complementan en su utilidad, sin olvidar que
lo principal es una anamnesis correcta y completa del pa-
ciente alérgico.
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Pruebas diagnósticas in vivo*
Pruebas cutáneas
La aplicación tópica de un alergeno por vía cutánea se uti-
liza como método diagnóstico en las reacciones alérgicas
mediadas por anticuerpos IgE. Se trata de un método simple,
rápido y de gran sensibilidad. La penetración del alergeno
soluble en la dermis y la interacción con la IgE específica en
la membrana del mastocito producen la liberación de me-
diadores inflamatorios, incluida la histamina, que se traduci-
rá en una respuesta cutánea positiva en forma de pápula eri-
tematosa que aparece de forma inmediata en un intervalo
óptimo de 15-20 min. Posteriormente puede aparecer una
respuesta tardía a las 5-6 h que se resuelve en 24 h. Esta últi-
ma corresponde a la denominada fase tardía de las reaccio-
nes alérgicas inmediatas; no se tiene en cuenta para la valo-
ración diagnóstica de las pruebas.
Hay un gran número de extractos alergénicos en el merca-
do disponibles para su uso diagnóstico, los cuales deben sa-
tisfacer una serie de criterios y estándares dictados por orga-
nismos internacionales (Unión Internacional de Sociedades
de Inmunología). Hay dos formas de practicar las pruebas:
método intradérmico y método de escarificación (prick). En
*M. Blanca Gómez
2757
INMUNOLOGÍA
el primero se inyecta en la dermis el extracto (0,01-0,02 mL),
mientras que en el segundo, se deposita una gota del estrac-
to sobre la piel (generalmente, cara anterior del antebrazo) y
con una lanceta se practica una finísima escarificación. El
prick es menos sensible que el intradérmico, pero es más es-
pecífico. Por lo común se miden los diámetros de la pápula-
eritema y se comparan con los de la causada por la histami-
na y, según su magnitud, se establecen los distintos grados
de positividad. En el prick, la simple aparición de una pápu-
la de 2 mm puede considerarse una prueba positiva. En el in-
tradérmico se empieza a valorar como resultado positivo cla-
ro cuando el área es de 5-10 mm. En general, las pruebas
cutáneas son más sensibles que las pruebas in vitro. Aunque
no es frecuente, la realización de las pruebas puede desen-
cadenar reacciones sistémicas; en manos experimentadas,
éstas tienen una incidencia del 0,03-0,04%. Una prueba posi-
tiva frente a un alergeno indica que los mastocitos de la piel
están sensibilizados con anticuerpos IgE específicos contra
el alergeno probado. Sin embargo, ello no implica necesaria-
mente la existencia de manifestaciones clínicas y, a veces,
las pruebas positivas son un hallazgo casual. Para evaluar el
papel de un alergeno en la aparición de un proceso patológi-
co determinado se requiere una valoración clínica del pa-
ciente. Hay que tener presentes también las siguientes cir-
cunstancias: a) falsas reacciones positivas pueden deberse a
sustancias irritantes presentes en el extracto o a dermografis-
mo; b) fármacos usados para el tratamiento sintomático de
los pacientes alérgicos (antihistamínicos, teofilina, beta-
drenérgicos, cromoglicato) pueden disminuir o negativizar
las pruebas; los antihistamínicos pueden negativizarlas hasta
10-12 días después de su administración, y algunos de ellos
hasta 40 días; la interferencia debida a teofilina o betadrenér-
gicos es menos manifiesta; c) la reactividad puede estar dis-
minuida en pacientes con cáncer, insuficiencia renal crónica
y eccema, y d) si bien estas pruebas pueden realizarse en ni-
ños pequeños, la reactividad se incrementa hasta la edad
adulta, para decrecer a partir de los 60-70 años.
Aunque actualmente está abandonada por los peligros de
transmisión de enfermedades víricas (hepatitis, SIDA), existe
una forma pasiva de las pruebas cutáneas que se realiza en
un individuo control no alérgico al que se inyecta en la piel
suero del paciente sensibilizado y, después de 24-48 h, se le
inyecta el alergeno.
Pruebas de provocación bronquial y nasal
Se trata de la administración local y deliberada de un aler-
geno en los bronquios o la nariz de un paciente, para provo-
car una respuesta equivalente a la situación clínica produci-
da cuando se expone de forma natural al alergeno en
cuestión. Se han usado sobre todo como método de investi-
gación clínica, si bien también constituyen un instrumento
diagnóstico que se aplica en algunos casos seleccionados,
como para establecer el papel de neumoalergenos de origen
profesional que causan asma ocupacional. Deben ser practi-
cados en el contexto hospitalario por personal especializado.
Los detalles de la realización y valoración de estas pruebas
deben consultarse en textos especializados.
Formas clínicas*
Rinitis alérgica**
La rinitis alérgica es un proceso muy frecuente que puede
llegar a afectar al 15% de la población; se presenta sobre
todo en niños y adultos jóvenes, siendo rara su aparición des-
pués de los 45 años. Se trata de una reacción alérgica local
*C. Picado **M. Blanca Gómez.
2758
desencadenada por la inhalación de alergenos, que causan
la liberación de mediadores por los mastocitos de la submu-
cosa sensibilizados con anticuerpos IgE. En la mucosa nasal
hay infiltración de eosinófilos, así como abundantes linfoci-
tos T CD4+. Clínicamente se caracteriza por crisis de estornu-
dos, intenso prurito nasal, rinorrea y congestión nasal, que,
además, suelen acompañarse de prurito y congestión con-
juntivales y lagrimeo. El prurito nasal (los pacientes se rascan
la nariz como si se tratara de un tic nervioso) y los síntomas
conjuntivales no suelen estar presentes en otras formas de ri-
nitis. La rinitis alérgica puede ser estacional o perenne. La ri-
nitis estacional se debe a alergenos polínicos (rinitis políni-
ca). El hecho de que un polen sea alergizante depende de
varios factores, entre los que destacan el tamaño, su produc-
ción en grandes cantidades, y su distribución por la atmósfe-
ra (aerovagantes). Los pólenes implicados con mayor fre-
cuencia varían según las zonas geográficas; en España son
los cereales, la Parietaria judaica, y el olivo. La rinitis perenne
se debe a alergenos presentes de forma continua en el me-
dio ambiente del paciente, como los que se encuentran en el
polvo doméstico, ácaros microscópicos (Dermatophagoides
pteronissimus) o escamas de animales domésticos, o bien a
sustancias alergénicas del medio laboral como las involucra-
das en el desarrollo de asma (véase Asma profesional en la
sección Neumología).
Los pacientes pueden relacionar la aparición de los sínto-
mas con determinadas circunstancias que impliquen la ex-
posición al alergeno; en el caso de la rinitis polínica su pre-
sentación es claramente estacional, coincidente con las fases
de polinización del alergeno implicado. Una anamnesis deta-
llada y las pruebas cutáneas permiten identificar, en la mayo-
ría de los casos, el alergeno implicado. En la secreción nasal
hay abundantes eosinófilos y durante las exacerbaciones
puede también detectarse eosinofilia periférica. En la rinitis
alérgica de larga evolución suele ser frecuente la presencia
de pólipos e infección de los senos.
En la denominada rinitis eosinofílica no alérgica no se pue-
de demostrar un alergeno desencadenante. Suele afectar a
adultos y se caracteriza por hidrorrea intensa, seguida de
obstrucción nasal intensa con pérdida de olfato. Los pacien-
tes refieren síntomas continuos, con exacerbaciones por irri-
tantes inespecíficos (aire frío, perfumes, detergentes, sustan-
cias mentoladas, humo del tabaco). En la secreción nasal se
hallan abundantes eosinófilos. Con frecuencia hay pólipos
nasales y afectación de senos nasales, así como intolerancia
a los antiinflamatorios no esteroides y presencia de asma per-
sistente. Otras formas de rinitis no alérgica son: a) rinitis vaso-
motora, consistente en síntomas recurrentes de congestión y
secreción nasales causados por los irritantes indicados, así
como especies culinarias (“rinitis gustatoria”); se considera
un estado de hiperrespuesta de los reflejos nasales frente
a cambios ambientales; b) rinitis medicamentosa, en la que
la congestión nasal es el síntoma predominante, siendo los
anovulatorios, los antihipertensivos y el uso prolongado de
vasoconstrictores de aplicación tópica nasal, los medicamen-
tos involucrados con mayor frecuencia, y c) rinitis asociada
al embarazo, al hipotiroidismo y a la adicción a inhalar coca-
ína; esta última posibilidad no debe olvidarse ante una rinitis
rebelde con obstrucción nasal continuada.
La medida más efectiva para controlar y prevenir la rinitis
alérgica es evitar la exposición al alergeno. Si éste lo constitu-
yen los ácaros del polvo doméstico, resulta muy eficaz elimi-
nar moquetas, alfombras y cortinas (y todo tipo de ropajes
decorativos), lavar la ropa de la cama a temperaturas supe-
riores a 65 °C y cubrir el colchón y la almohada con fundas
de plástico. En el caso de alergenos derivados de animales
domésticos, hay que evitar convivir en su compañía. Es difí-
cil evitar la exposición a los pólenes durante las fases de poli-
nización; puede ser útil viajar con las ventanillas del coche
cerradas y evitar los viajes a zonas rurales con altas con-
centraciones del polen implicado. Los fármacos para el
tratamiento sintomático incluyen anticongestionantes (vaso-
constrictores), antihistamínicos, cromoglicato sódico y glu-

cocorticoides. Los descongestionantes son eficaces y pueden
usarse en forma tópica (aerosol) o por vía oral. La forma tó-
pica debe reducirse al mínimo (se recomienda un máximo
de 10 días), ya que puede causar rinitis medicamentosa; las
fórmulas orales no entrañan este riesgo, pero pueden produ-
cir hipertensión en individuos predispuestos y no deben
prescribirse en hipertensos. Los antihistamínicos (ebastina,
terfenadina, astemizol, lorotadina, miquetazina) son eficaces
para reducir el prurito y los estornudos, pero tienen poco
efecto sobre la congestión nasal. El cromoglicato sódico impi-
de la desgranulación de los mastocitos y, por tanto, previene
la aparición de los síntomas; sin embargo, carece de efecto
sobre éstos una vez han aparecido, por lo que debe adminis-
trarse de forma sistemática a lo largo del día (4 veces) para
que sea eficaz. Los glucocorticoides por vía tópica (inhala-
dos), de reciente introducción, son muy eficaces en todos
los tipos de rinitis, aunque probablemente lo son más en las
alérgicas: los más usados son la budesonida y la beclometa-
sona, a la dosis de 100-400 µg/día, que puede incrementarse
hasta 600-800 µg/día sin que se produzcan efectos sistémicos
preocupantes; pueden producir efectos locales como epista-
xis o costras, los cuales, sin embargo, han disminuido con las
soluciones acuosas. En casos de molestias muy intensas, que
no responden a los glucocorticoides tópicos, se puede recu-
rrir al empleo de la vía oral, a la dosis de 30 mg/día de pred-
nisona o prednisolona durante 7-10 días, que se retira luego
de forma brusca y se sigue con los glucocorticoides tópicos y
antihistamínicos.
La inmunoterapia hiposensibilizante está indicada, sobre
todo, en la rinitis polínica cuando los síntomas no pue-
den controlarse con la medicación farmacológica sencilla
(antihistamínicos y glucocorticoides tópicos); sólo debe
ser practicada por personal especializado, ya que pueden
producirse reacciones sistémicas graves durante su aplica-
ción.
Asma bronquial (véase Neumología)
Urticaria y angioedema*
Se denomina urticaria a la aparición brusca de lesiones
cutáneas pruriginosas y eritematosas que suelen elevarse so-
bre la piel formando “ronchas o habones”. La misma lesión
en la parte profunda de la dermis origina grandes zonas ede-
matosas en el tejido subcutáneo y se denomina angioedema.
Ambas manifestaciones se pueden presentar por separado o
de forma asociada. Se trata de un proceso muy frecuente
que puede aparecer en cualquier momento de la vida; cuan-
do dura más de 6 semanas se considera urticaria crónica. La
urticaria-angioedema debida a un mecanismo alérgico por
anticuerpos IgE suele ser un proceso agudo autolimitado; se
trata de una reacción inflamatoria cutánea debida a la libera-
ción de mediadores por los mastocitos sensibilizados por an-
ticuerpos IgE, como consecuencia de la interacción del aler-
geno con dichos anticuerpos IgE.
Las lesiones histopatológicas típicas consisten en una infil-
tración perivascular de elementos mononucleares que pue-
den estar acompañados de eosinófilos. Cuando se observan
lesiones clínicas “urticariformes” y en la histología aparecen
vasos dérmicos con infiltración de neutrófilos y necrosis fibri-
noide de la pared, se trata, en realidad, de una forma clínica
especial de vasculitis leucocitoclástica (urticaria-vasculitis).
La urticaria aguda por una reacción alérgica debida a anti-
cuerpos IgE aparece de forma inmediata tras la exposición al
alergeno y desaparece al cabo de unos días; el prurito es
constante, si bien en el angioedema puede faltar. Los alerge-
nos alimentarios implicados con mayor frecuencia son ma-
riscos, pescados azules y frutos secos. En general, no suele
*M. Blanca Gómez
REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE
haber manifestaciones sistémicas, si bien la urticaria-angio-
edema forma parte del cortejo sindrómico de las reacciones
anafilácticas (véase más adelante).
Hay otros mecanismos, no mediados por anticuerpos IgE,
capaces de inducir la liberación de mediadores como la his-
tamina por los mastocitos y basófilos y causar urticaria-angio-
edema. Uno de estos mecanismos, también inmunológico,
es la activación del complemento y la generación de las ana-
filotoxinas C3a y C5a, que son responsables de las erupcio-
nes urticariformes en la enfermedad del suero y de otros pro-
cesos que cursan con formación de inmunocomplejos. Por
otro lado, existen diversos estímulos farmacológicos que
pueden inducir la liberación de mediadores a través de una
acción directa sobre los basófilos y los mastocitos, como
morfina, codeína, polimixina, relajantes musculares, etc. Di-
versos agentes físicos ambientales (urticaria física) pueden
también causar urticaria (véase más adelante).
En la urticaria aguda suele ser fácil identificar el agente in-
ductor con una anamnesis detallada; cuando se trata de epi-
sodios de repetición, el propio paciente conoce su origen.
Las pruebas cutáneas en ocasiones son útiles para la identifi-
cación de alergenos alimentarios e inhalantes, pero para
otros alergenos son de menor utilidad. Por el contrario, la ur-
ticaria crónica aparece como un proceso “idiopático” en la
mayoría de los casos; su duración es variable y, a veces, muy
persistente y penosa, si bien con el tiempo tienden a desapa-
recer de forma espontánea. En ocasiones, la urticaria crónica
refleja una lesión vasculítica dérmica por una enfermedad ví-
rica crónica o un proceso autoinmune; la dosificación de
complemento e inmunocomplejos, la velocidad de sedimen-
tación elevada y la biopsia cutánea, si es necesario, pueden
orientar el diagnóstico.
Con respecto al diagnóstico diferencial, hay que tener pre-
sentes las siguientes formas de urticaria-angioedema no me-
diados por anticuerpos IgE:
1. Urticaria a frigore. Las maniafestaciones aparecen, en
general, en el lugar de exposición al frío, si bien cuando di-
cha exposición es intensa y generalizada pueden aparecer
síntomas sistémicos, incluida hipotensión; hay una forma he-
reditaria con carácter autosómico dominante, que se carac-
teriza por sensación urente, fiebre, artralgias, cefalea y leuco-
citosis. Hay evidencias de que algunas formas de urticaria a
frigore pueden ser transferidas por anticuerpos IgE.
2. La urticaria colinérgica consiste en pequeñas lesiones
confluentes en el cuello y el tronco que aparecen tras exposi-
ción al calor o la realización de ejercicio físico o en situacio-
nes de ansiedad.
3. Puede aparecer también urticaria en la zona de la piel
tras una presión. Las marcas en forma de líneas blancas que
aparecen en la piel tras presión o roce superficial, de forma
que casi puede escribirse sobre ella, se denomina dermogra-
fismo; reflejan una vasoconstricción que va seguida de erite-
ma y prurito.
4. En ocasiones aparecen lesiones de eritema y prurito tras
la exposición al sol, que suelen desaparecer al cabo de 2-3 h.
Tales lesiones se clasifican en seis tipos según la longitud de
onda que determina su aparición. Las de tipos I y IV (longitu-
des de onda de 280-320 nm y 400-450 nm, respectivamente),
al parecer pueden ser transferidas por anticuerpos IgE. El
tipo VI se debe a una protoporfiria eritropoyética. El meca-
nismo, en los tipos II y V se desconoce.
5. La exposición al agua, independientemente de la tem-
peratura de ésta, también puede producir urticaria; también
se ha observado una forma de urticaria por ondas vibratorias
con herencia autosómica dominante.
6. Angioedema hereditario por déficit genético del inhibi-
dor de la Cl-esterasa (véase Complemento e Inmunodeficien-
cias); se ha descrito también una forma adquirida por auto-
anticuerpos contra éste en algunos casos de linfomas (véase
Complemento).
El tratamiento sintomático de la urticaria aguda por anti-
cuerpos IgE consiste en la administración de antihistamíni-
cos; están indicados la mequitazina (5 mg/día) y la loratadi-
2759
INMUNOLOGÍA
na (10 mg/día), así como el ketotifeno y la azelastina, antihis-
tamínicos con acción estabilizante sobre la membrana de los
mastocitos y basófilos. Cuando las manifestaciones de la urti-
caria aguda son muy intensas o rebeldes, y en muchos casos
de urticaria crónica, puede ser necesario el tratamiento con
glucocorticoides por vía oral o parenteral. En la urticaria a
frigore se recomienda el empleo de ciproheptadina (8-18
mg/día).
Anafilaxia*
Se trata de una reacción sistémica debida a la liberación
masiva de mediadores inflamatorios por los basófilos y mas-
tocitos de los distintos territorios tisulares, que provoca la
aparición brusca de manifestaciones clínicas en el árbol res-
piratorio, el sistema cardiovascular, la piel y el tracto digesti-
vo, con broncospasmo, hipotensión, urticaria-angioedema,
vómitos y diarrea, en su forma clínica completa. Por lo gene-
ral se debe a un mecanismo mediado por anticuerpos IgE y
se desencadena tras la exposición al alergeno por vía paren-
teral u oral. Los alergenos pueden ser medicamentos como
penicilina (una de las causas más frecuentes), hormonas o
proteínas o los propios extractos alergénicos usados para las
pruebas cutáneas o inmunoterapia hiposensibilizante en los
pacientes alérgicos, alimentos (pescados, moluscos, crustá-
ceos, huevos, chocolate, frutos secos) y aditivos alimentarios
(tartracinas y sulfitos) y venenos de las picaduras de insec-
tos. Hay sustancias que pueden causar reacciones anafilácti-
cas por un mecanismo independiente de los anticuerpos IgE,
en cuyo caso se habla de reacciones anafilactoides. Dicho
mecanismo puede ser inmunológico, por activación del
complemento y generación de anafilotoxinas C3a y C5a, o
bien deberse a una acción directa sobre mastocitos y basófi-
los. El ejercicio físico puede también, en ciertas circunstan-
cias e individuos, causar una reacción anafiláctica. Hay tam-
bién casos en los que no es posible demostrar una causa
desencadenante (anafilaxia “idiopática”).
Los síntomas se presentan de forma inmediata (5-20 min)
tras la exposición al alergeno o agente desencadenante. El pa-
ciente nota prurito, malestar general profundo, opresión torá-
cica, vómitos y diarrea. Los síntomas pueden progresar y apa-
recer edema laríngeo, broncospasmo e hipotensión. Aunque
excepcional, puede aparecer hipotensión grave como síntoma
aislado. El infarto de miocardio puede ser una complicación
en el curso de la reacción. El diagnóstico es absolutamente clí-
nico; a veces el diagnóstico se establece cuando los síntomas
ya remiten. Ningún dato de laboratorio que pueda obtenerse
de forma rápida es específico de anafilaxia. La determinación
de histamina, triptasa y prostaglandina D2 (PGD2) puede usar-
se cuando se desea valorar el diagnóstico de forma retrospec-
tiva; por otro lado, se trata de pruebas no sistemáticas. Cuando
junto a la hipotensión hay otras manifestaciones, no se plante-
an problemas diagnósticos, sobre todo si existe un anteceden-
te inmediato de administración de un fármaco u otra forma de
exposición a un alergeno u otro tipo de agente desencadenan-
te sospechoso. Cuando aparece hipotensión como manifesta-
ción aislada, se plantean problemas de diagnóstico diferencial
con cualquier otra circunstancia capaz de originar una hipo-
tensión brusca, por lo que se requiere una anamnesis detalla-
da para excluir causas cardiovasculares u otras.
Se trata de un cuadro potencialmente muy grave que, si
no se trata de inmediato de forma apropiada, puede causar
la muerte del paciente. Cuando el causante es un medica-
mento o picadura de insecto, la absorción del alergeno pue-
de retrasarse mediante la aplicación de un torniquete y la ad-
ministración de adrenalina a la dosis de 0,3 mg, que puede
repetirse con intervalos de 10 min si es necesario. En deter-
minadas circunstancias, si la oxigenación no es adecuada,
puede requerirse la intubación. La aminofilina puede admi-
* M. Blanca Gómez
2760
nistrarse por vía intravenosa y luego mantenerse a la dosis de
0,9 mg/kg. Para restaurar la presión arterial se administrará
suero salino isotónico o solución de coloides. Puede ser ne-
cesaria la dopamina en perfusión para mantener la presión
arterial. Aunque los glucocorticoides no actúan de forma in-
mediata, pueden prevenir el curso de los síntomas en las ho-
ras siguientes. Si la reacción fue intensa, el paciente puede
necesitar monitorización durante 24 h.
Una vez superado el episodio, no persiste secuela alguna,
excepto en pacientes de edad avanzada, en los que pueden
aparecer complicaciones cardiovasculares o renales después
de la reacción anafiláctica.
Reacciones alérgicas a fármacos*
Concepto. Se consideran reacciones alérgicas a fármacos las
que se producen como consecuencia de la interacción de me-
dicamentos o sus metabolitos o productos de degradación
con anticuerpos o linfocitos sensibilizados. Cuando en este
tipo de reacción participan anticuerpos IgE, las manifestacio-
nes que se observan más a menudo son urticaria y/o angio-
edema y shock anafiláctico, cuya aparición es inmediata. Exis-
ten cuadros clínicos similares que también se consideran
reacciones alérgicas aunque no participe un mecanismo por
anticuerpos IgE. Algunos autores las denominan reacciones
seudoalérgicas. Aquí sólo se referirán las causadas por anti-
cuerpos IgE. Se hará mención especial a la alergia a la penicili-
na y a las manifestaciones cutáneas y sistémicas de los analgé-
sicos y antiinflamatorios no esteroides (AINE). También se
considerarán las reacciones producidas por los contrastes yo-
dados, aunque en éstas tampoco se ha demostrado que en su
desencadenamiento intervengan mecanismos IgE específicos.
Etiología. Se trata de procesos que afectan a un porcentaje
bajo de la población. Virtualmente cualquier fármaco puede
inducir una reacción alérgica, aunque los analgésicos antiin-
flamatorios (AINE) y los betalactámicos representan el por-
centaje más alto. Si bien la lista es extensa, no todos los fár-
macos tienen la misma posibilidad de inducir reacciones
alérgicas. Las penicilinas son la causa más frecuente de reac-
ción mediada por un mecanismo inmunológico específico.
El riesgo de reacción alérgica a las penicilinas es de 1/50.000
tratamientos administrados. En la actualidad, la diversidad
de penicilinas existentes en el mercado es superior en com-
paración con las disponibles hace unos años. Existen cinco
grandes grupos: penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, pe-
nemes y monobactamas.
Las reacciones alérgicas a la insulina pueden ser locales o
sistémicas. Las reacciones locales inmediatas pueden estar
producidas por anticuerpos IgE. La insulina bovina y porcina
difieren de la humana en dos y un aminoácido, respectiva-
mente, en la secuencia de la cadena A. Los anestésicos loca-
les han sido implicados en la producción de reacciones alér-
gicas. Otros fármacos importantes que pueden producirlas
son sulfamidas, succinilcolina, relajantes musculares y ami-
noglucósidos.
La utilización de sueros heterólogos en la actualidad es
muy rara, pero se están usando como agentes terapéuticos o
diagnósticos in vivo anticuerpos monoclonales (AcMo) muri-
nos que pueden inducir cuadros de urticaria, vasculitis y en-
fermedad del suero (véase Lesiones por inmunocomplejos).
Los AINE producen dos tipos de manifestaciones bien dife-
renciadas, cutáneas y respiratorias, que en ocasiones se ha-
llan asociadas. Cuando se trata de manifestaciones respirato-
rias, los fármacos que inhiben la cicloxigenasa suelen tener
intolerancia cruzada, pero en relación con los problemas cu-
táneos, en un porcentaje importante de casos sólo un medi-
camento puede producir la reacción. El grupo más importan-
te de medicamentos que inducen reacciones selectivas son
las pirazolonas, pero también se han descrito con paraceta-
mol, diclofenato, diflunisal, glafenina y ácido acetilsalicílico
(AAS), entre otros. La glafenina ha dejado de usarse.

Fisiopatología. Para que un fármaco pueda actuar como an-
tígeno es necesario que se conjugue en forma multivalente
con una proteína formando un complejo hapteno-proteína.
La penicilina forma este complejo mediante la apertura del
núcleo betalactámico y la unión a un grupo amino proteico.
A este determinante se lo denomina benzilpeniciloil (BPO).
Otros metabolitos pueden inducir reacciones alérgicas, aun-
que la positividad aparece en un porcentaje menor. Las sul-
famidas generan un determinante a través de un metabolito
activo que se conjuga con las proteínas en el organismo.
En los casos descritos de la enfermedad del suero no está
claro cuál es el mecanismo que participa cuando el indivi-
duo tiene anticuerpos IgE específicos. Las reacciones anafi-
lactoides a contrastes yodados pueden estar producidas por
la liberación de anafilotoxinas e histamina aunque sin que
existan anticuerpos IgE.
En las reacciones cutáneas inducidas por AAS el mecanis-
mo es similar al de las respiratorias. En un porcentaje impor-
tante de casos los individuos también reaccionan a otros fár-
macos que son inhibidores de la cicloxigenasa. Cuando es un
solo fármaco del grupo AINE el que desencadena la reacción
urticarial y existe buena tolerancia a otros, hay grandes posi-
bilidades de que sea una reacción mediada por anticuerpos
IgE específicos, si bien no está definitivamente demos-trado.
Cuadro clínico. En general las reacciones alérgicas son más
frecuentes en las mujeres que en los varones. En niños su in-
cidencia es menor. Las dos manifestaciones más comunes
son la urticaria y la anafilaxia. El cuadro clínico más grave es
el shock anafiláctico. Aunque existe la tendencia a conside-
rar que la vía oral entraña menor gravedad que las vías sisté-
micas, la experiencia indica que la administración de penici-
linas por vía oral puede producir reacciones mortales. Las
manifestaciones clínicas de la anafilaxia son variables y com-
prenden desde sintomatología mínima, con un prurito pal-
mar y plantar moderado, hasta todo el cortejo sintomático
que aparece en la anafilaxia. Puede haber manifestaciones
localizadas y exclusivas, como dificultad respiratoria alta o
edemas de ojos o sólo manifestaciones gastrointestinales,
aunque esta circunstancia es poco frecuente. En ocasiones
aparece edema de glotis y se han descrito reacciones del
tipo de la enfermedad del suero. La administración de con-
trastes yodados produce, en un porcentaje elevado de casos,
cuadros de náuseas, vómitos y malestar general; en ocasio-
nes se acompaña de síntomas de calor y eritema generaliza-
do que simula una reacción alérgica, pero sólo en un por-
centaje muy bajo se asocia a síntomas graves producidos por
una reacción anafilactoide.
Diagnóstico. Un gran número de individuos se diagnostican
de alérgicos a medicamentos sin que exista la certeza, en
muchas circunstancias, de que han presentado una reacción
alérgica. Por otro lado, síntomas atribuibles al fármaco pue-
den no estar producidos por su administración. En otras cir-
cunstancias, la toma de múltiples medicamentos puede com-
plicar la búsqueda del responsable del cuadro. En los casos
de reacciones cutáneas mediadas por anticuerpos IgE la rea-
lización de pruebas cutáneas puede ser útil. Por lo general,
éstas se emplean para sustancias proteicas de alto peso mo-
lecular y para alergia a betalactámicos. Para la penicilina
existen conjugados disponibles en el mercado consistentes
en el determinante mayor bencilpeniciloil acoplado a polili-
sina (BPO-PLL) y los determinantes menores de penicilina
(MDM), que consisten en benzil-penicilina y benzil-peniciloi-
co. Aunque la evidencia indica que cuando las pruebas cutá-
neas son negativas a determinantes mayores y menores de
BPO la posibilidad de buena tolerancia a la penicilina es alta
y la posibilidad de desarrollar una reacción grave es del 1-
3%, la experiencia de diferentes grupos revela que la utiliza-
ción de determinantes de penicilina semisintéticas puede au-
mentar la eficiencia de las pruebas diagnósticas. Se ha
demostrado que, en poblaciones donde el consumo de amo-
xicilina y otras aminopenicilinas es elevado, hasta el 30% de
REACCIONES ALÉRGICAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS IgE
los casos positivos pueden tener respuesta selectiva a estos
fármacos. En estos casos, el empleo de amoxicilina y ampici-
lina para pruebas cutáneas tiene interés diagnóstico. En el
caso de reacciones anafilácticas graves la realización de
pruebas cutáneas, especialmente con determinantes meno-
res, puede inducir reacciones anafilácticas graves. En estos
casos se recomienda diluir los preparados para uso in vitro
de 100 a 1.000 veces para evitar el riesgo. En general, las
pruebas in vitro para cuantificar anticuerpos IgE son menos
sensibles, aunque existen circunstancias en las que la prueba
cutánea es negativa pero el RAST puede ser positivo.
Con algunos fármacos como las sulfamidas y los derivados
pirazolónicos, la simple dilución del medicamento puede dar
una respuesta positiva; en general la sensibilidad de este pro-
cedimiento es baja, aunque el valor predictivo positivo es alto.
No existen pruebas cutáneas para el diagnóstico de sensi-
bilidad a los AINE. Puede requerirse la administración de do-
sis progresivas del medicamento de forma controlada. Por lo
común estas pruebas requieren el uso de placebos. Obvia-
mente, como una respuesta mínima puede considerarse
diagnóstica, se requiere el estudio simple o a doble ciego.
Fármacos como el paracetamol, el dextropropoxifeno o el
salicilato sódico pueden administrarse a individuos con hiper-
sensibilidad a AINE, aunque la administración de dosis altas
de paracetamol (1 g) también puede producir reacciones.
En casos de urticaria crónica, la toma de AINE puede en
ocasiones agravar su curso. Hay que evitar la confusión de
creer que todas las manifestaciones han sido inicialmente
desencadenadas por el medicamento. Los antecedentes pre-
vios de aparición de urticaria, en ocasiones no asociada a la
toma de medicamentos, despejará las dudas.
No existen pruebas comerciales in vivo para el diagnóstico
de otros medicamentos que no sean las penicilinas. La prácti-
ca sistemática en muchos centros de efectuar pruebas cutáne-
as virtualmente con cualquier medicamento no está aceptada
como válida y puede inducir reacciones falsas positivas. Por
otro lado, cuando se usan medicamentos que realmente pue-
den inducir una respuesta anafiláctica, el empleo del mismo
en una prueba cutánea puede inducir una reacción grave.
El diagnóstico debe establecerse en el contexto de otras en-
fermedades. En muchos procesos la aparición de un cuadro
urticarial en el curso de la administración de un medicamento
puede hacer pensar en una relación de causalidad. El antece-
dente de reacción al mismo medicamento puede ser útil.
En las reacciones seudoalérgicas, en las que se liberan me-
diadores por mecanismos no mediados por IgE específica, la
sintomatología inducida suele ser de menor intensidad y en
ningún caso se producen reacciones anafilácticas graves.
Existen circunstancias en las que un individuo experimen-
ta una reacción anafiláctica grave tras la toma de un fármaco
y posteriormente desarrolla buena tolerancia tras la siguiente
administración. Este fenómeno no es habitual, y las dos ex-
plicaciones más probables son que simultáneamente el indi-
viduo haya tomado otro fármaco o que se trate de una reac-
ción anafiláctica idiopática.
No todas las reacciones exantemáticas producidas por pe-
nicilinas se deben a un mecanismo alérgico mediado por
IgE; existe también la posibilidad de que este tipo de reac-
ción sea mediada por un mecanismo inmunológico depen-
diente de células T (tipo hipersensibilidad retardada) o un
mecanismo tóxico-idiosincrático.
Evolución y pronóstico. En general, los individuos con reac-
ciones alérgicas tienden a perder la sensibilidad por el trans-
curso del tiempo, aunque el intervalo es variable de un caso
a otro. Los primeros en disminuir son los niveles séricos de
anticuerpos IgE específicos y, posteriormente, se negativizan
las pruebas cutáneas. Esto no implica que cuando ambos pa-
rámetros sean negativos los individuos puedan tolerar el me-
dicamento, pero existe cierta evidencia basada en la infor-
mación retrospectiva de que, con el paso del tiempo, los
individuos pueden perder sensibilidad. No obstante, se re-
quieren estudios más controlados para confirmar esta idea.
2761
INMUNOLOGÍA
Tratamiento. En general las medidas terapéuticas están en-
caminadas a tratar el cuadro grave y a aliviar los síntomas
desencadenados por la reacción. El tratamiento del cuadro
clínico de la anafilaxia y la urticaria se han descrito antes. Si
el fármaco se considera esencial para un paciente con reac-
ciones inmediatas frente a dicho fármaco, se puede intentar
una desensibilización. Ésta consiste en administrar de forma
progresiva y gradual el fármaco hasta llegar a las dosis tera-
péuticas; una vez alcanzadas éstas, el paciente debe conti-
nuar el tratamiento de forma mantenida, puesto que su inte-
rrupción requeriría la realización de una prueba antes de
administrar de nuevo el fármaco. El mecanismo de la desen-
sibilización es complejo. En general se ha desensibilizado
con éxito a pacientes con reacciones alérgicas mediadas por
anticuerpo IgE, aunque también se ha logrado en casos de
intolerancia al AAS. La desensibilización consiste en la admi-
nistración progresiva del fármaco por vía subcutánea u oral a
intervalos variables y regulares de tiempo. Se debe utilizar
exactamente el mismo fármaco que va a ser empleado en el
tratamiento.
Profilaxis. En pacientes que han experimentado reacciones
anafilácticas o alérgicas a la penicilina, existe la posibilidad
de que la administración de otro fármaco del grupo betalac-
támico induzca una reacción de reactividad cruzada. La po-
sibilidad es más alta entre las diferentes penicilinas que entre
penicilinas y cefalosporinas. Las cifras comunicadas en la li-
teratura son dispares y varían entre el 5 y el 40%. Esta discre-
pancia se debe, en parte, a que los fármacos que se compa-
raron no fueron los mismos. Hay que considerar la similitud
entre los diferentes grupos y la semejanza de la estructura
química de la cadena lateral. Puede decirse que la reactivi-
dad entre penicilinas y cefalosporinas de segunda y tercera
generaciones es más baja que con las de primera genera-
ción. Asimismo, la reactividad entre penicilinas y monobeta-
lactámicos, si existe, es excepcionalmente baja.
La reactividad cruzada entre diferentes sulfamidas y sulfo-
nilureas no se ha estudiado suficientemente. En los casos de
intolerancia a contrastes yodados se recomienda la premedi-
cación con glucocorticoides y antihistamínicos antes de la
realización de la prueba y el empleo de contrastes no ióni-
cos.
Reacciones alérgicas producidas por picaduras
de himenópteros*
Las manifestaciones producidas como consecuencia de
una picadura de abeja o avispa, que se traduce en una reac-
ción inmediata exagerada, se consideran reacciones alérgi-
cas. Las más graves son la urticaria y el shock anafiláctico,
aunque grandes reacciones localizadas también pueden
estar producidas por un mecanismo alérgico. Existen otras
reacciones cuya aparición no es inmediata que pueden indu-
cir en determinadas circunstancias una gran extensión regio-
nal; generalmente no están mediadas por anticuerpos IgE. En
este apartado se estudiarán fundamentalmente las reaccio-
nes inducidas por himenópteros. Los más comunes son la
abeja (Apis mellifica), la avispa (Vespula germanica) y dife-
rentes especies de Polistes. También se mencionarán otras
reacciones producidas por mordeduras de diferentes insec-
tos, como mosquitos y pulgas.
Los alergenos son proteínas presentes en el veneno; en la
actualidad están purificadas y algunas secuenciadas. Los hi-
menópteros se dividen en tres grandes superfamilias: apoi-
dea, vespoidea y formicidea. Éstas, a su vez, se dividen en di-
ferentes géneros, subgéneros y especies. Los alergenos más
importantes de la abeja son hialuronidasa, fosfolipasa-A2, fos-
fatasa ácida y melitina, y en los véspidos, la hialuronidasa, la
fosfolipasa-A1B y el antígeno 5. Estas proteínas comparten se-
* M. Blanca Gómez
2762
cuencias similares de aminoácidos, pero también tienen de-
terminantes antigénicos diferentes. Existen otros componen-
tes en el veneno de bajo peso molecular, como histamina,
bradicinina y péptidos desgranuladores de basófilos que ac-
túan como proinflamatorios potenciando la respuesta al ve-
neno. Existe una alta reactividad cruzada alergénica entre
los diferentes véspidos y poca o nula entre ápidos y véspidos.
Estas diferencias tienen interés en cuanto a las diferentes
consideraciones diagnósticas y terapéuticas. En EE.UU. hay
estudios detallados sobre la distribución de especies y sensi-
bilidad en las diferentes poblaciones expuestas, pero en Eu-
ropa y en otras partes del mundo se dispone de pocos datos.
En Europa las especies más relevantes de véspidos son Ves-
pula germanica, Polistes dominulus y Vespa crabro. Las zonas
donde predominan los Polistes son el sur de España, todo el
Levante y zonas del Mediterráneo, incluyendo Francia y
el sur de Italia. No existen en el norte de Europa.
Otros insectos que pueden producir reacciones anafilácti-
cas son las hormigas. En América del Norte las dos especies
más frecuentes son Solenopsis ritcheri y Solenopsis invicta. En
Europa las diferentes especies de hormigas existentes no in-
yectan veneno cuando atacan y, por tanto, no producen reac-
ciones anafilácticas. Existe la posibilidad, aunque remota, de
que se produzcan reacciones anafilácticas por mordeduras
de insectos. En estos casos el mecanismo sería por contacto
con proteínas presentes en la saliva.
Los individuos con reacciones anafilácticas o urticaria sue-
len presentar en su suero anticuerpos IgE específicos frente a
una o varias de las proteínas que componen el veneno. La
irrupción rápida del veneno en la circulación, facilitada por
la presencia de sustancias vasoactivas, produce en muchas
circunstancias una reacción que puede ser mortal. En Améri-
ca del Norte se comunican 50 muertes por año, aunque estas
cifras son inferiores a las reales. Existen circunstancias en las
que los individuos desarrollan una respuesta anafiláctica sin
presencia de anticuerpos IgE específicos; la reacción se con-
sidera una respuesta farmacológica a componentes del vene-
no. Existen otros tipos de manifestaciones, como neurológi-
cas y de otros órganos y aparatos, de aparición no inmediata,
cuyo mecanismo no es bien conocido.
El cuadro clínico más grave es el shock anafiláctico. Por lo
común aparece a los 15-20 min de la picadura. La sintomato-
logía completa consiste en urticaria, eritema generalizado,
angioedema, edema de las vías respiratorias altas, broncos-
pasmo, hipotensión y shock. La localización de la picadura
puede influenciar en su gravedad. Así, las picaduras próxi-
mas a la cara inducen una reacción más intensa que las loca-
lizadas en las extremidades distales. En un porcentaje eleva-
do de los casos, que puede ser hasta del 40%, la reacción
anafiláctica es la primera manifestación de hipersensibili-
dad. En los niños la sintomatología sistémica predominante
consiste en urticaria generalizada. Se han descrito otras reac-
ciones, como vasculitis, enfermedad del suero, shock anafi-
láctico, neuritis, encefalopatía, cuya aparición no suele ser
inmediata, sino a los varios días de la picadura. Cuando ocu-
rren numerosas picaduras puede desencadenarse una reac-
ción tóxica, cuya aparición es posible en cualquier indivi-
duo. Se considera que cuando un individuo es picado por
más de 500-600 insectos se produce una liberación masiva
de mioglobina con depósito en los túbulos renales y produc-
ción de necrosis tubular. Aunque la incidencia de reaccio-
nes es mayor en personas jóvenes, la mortalidad es más ele-
vada en adultos.
En general el diagnóstico se establece cuando, en presen-
cia de una sola picadura, el individuo desarrolla de forma in-
mediata una sintomatología intensa. En general, el individuo
puede reconocer si fue un véspido o un ápido el agente cau-
sal de la picadura, pero la distinción entre la especie de vés-
pido implicado es más difícil. La zona geográfica donde se
produjo la picadura, el lugar donde estaba el individuo y la
época del año pueden ser factores que orienten a identificar
la especie. En cualquier caso se requiere la realización de
pruebas inmunológicas específicas para identificar el insec-

to. Las pruebas más sensibles y fáciles de realizar son las cu-
táneas con los venenos más relevantes, que habitualmente
son Apis mellifica y Vespula germanica y la especie de Polis-
tes dominulus. Estos venenos están disponible en el mercado
para su uso. No existe veneno comercial de especies euro-
peas, como Polistes dominulus, pero en general el uso de las
especies americanas (mezcla de diferentes Polistes) suele
producir una respuesta positiva en un porcentaje elevado de
los casos, ya que presentan una alta reactividad cruzada in-
munológica. Existen individuos que pueden ser alérgicos a
una sola especie. Para establecer cuál fue el insecto desenca-
denante se requiere la realización de pruebas in vitro para
cuantificar la IgE específica y determinar la reactividad cru-
zada. Aunque el diagnóstico de reacciones anafilácticas a
hormigas no constituye un problema en Europa, en América
del Norte existen extractos comerciales de dichas especies
que pueden utilizarse como se ha descrito para los himenóp-
teros. No existen en la actualidad extractos comerciales de
garantía que faciliten el diagnóstico en el caso de reacciones
anafilácticas producidas por mosquitos u otros insectos.
El diagnóstico diferencial ha de plantearse con cualquier
circunstancia en la que aparezca una reacción anafiláctica
desconocida en un medio expuesto a estos insectos, como
los agricultores, los trabajadores de granjas, los jardineros,
etc. En casos de reacciones graves o muertes de causa no co-
nocida, se recomienda la realización de un estudio en este
sentido. La demostración de la presencia de anticuerpos es-
pecíficos al veneno y la detección de marcadores de anafila-
xia pueden en la actualidad hacerse post mortem. En deter-
minadas circunstancias se ha podido identificar incluso al
insecto que indujo la reacción.
En general, los individuos con reacciones anafilácticas, es-
pecialmente las producidas por picaduras de abeja, pueden
presentar reacciones de igual o superior gravedad si vuelven
a ser picados. Esto no implica que, tras una gran reacción lo-
cal, el episodio siguiente sea una reacción anafiláctica. En el
caso de las picaduras por véspidos, tras largos períodos de
no exposición existe una tendencia a perder de forma pro-
gresiva la sensibilidad.
En un porcentaje bajo, pero importante, de los casos la reac-
ción anafiláctica puede producir la muerte. Están particular-
mente expuestos los individuos que realizan trabajos de ries-
go, como conductores, albañiles, electricistas, etc., los cua-
les, por sus condiciones laborales, pueden desarrollar una
reacción en un lugar de difícil acceso o de riesgo. Por otro
lado, los individuos de avanzada edad con alteraciones pre-
vias del sistema cardiovascular y que están tomando fárma-
cos betadrenérgicos presentan mayor riesgo de sufrir una
reacción mortal.
Los principios generales para el tratamiento sintomático
son los descritos antes para la anafilaxia y la urticaria y/o el
angioedema. Es recomendable que el paciente lleve consigo
jeringuillas de insulina y ampollas de adrenalina para poder
usar en caso de emergencia.
Lesiones por reacciones de hipersensibilidad retardada
F. Leyva-Cobián Álvarez
Concepto etiopatogénico y formas de expresión de la
hipersensibilidad retardada. Las reacciones denominadas
de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones infla-
matorias debidas al reclutamiento y activación de macrófa-
gos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos
T CD4+ (de tipo Th1) al reconocer al antígeno en asociación
con las moléculas del complejo principal de histocompatibi-
lidad (MHC) de clase II en la membrana de las células pre-
LESIONES POR REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
La aplicación de inmunoterapia hiposensibilizante es un
tratamiento considerado para los casos de anafilaxia grave.
Estudios controlados utilizando extracto corporal total y ve-
neno puro de abeja han demostrado la eficacia del veneno
puro, que protege de picaduras posteriores en más del 90%
de los casos; durante años se ha aplicado inmunoterapia con
extracto corporal total sin que se haya demostrado su utili-
dad. Los individuos con urticaria generalizada o gran reac-
ción local no son candidatos a inmunoterapia. La duración
del tratamiento es de 3 a 5 años y no existen parámetros in-
munológicos que indiquen cuándo debe interrumpirse. La
buena tolerancia a la picadura espontánea o tras provoca-
ción es el único indicador de la tolerancia. El mecanismo de
producción de la tolerancia no es suficientemente conocido
en la actualidad, aunque se atribuye a la producción de anti-
cuerpos IgG específicos. No existen preparados comerciales
disponibles con veneno de especies de Polistes europeos. En
el caso de las picaduras por hormigas, en EE.UU. existen ve-
nenos disponibles para su uso comercial.
Los individuos que hayan desarrollado reacciones anafi-
lácticas deben evitar en lo posible la exposición a ese tipo de
insectos: evitar las visitas al campo o zonas de césped y pisci-
nas, así como vestir ropas oscuras que facilitan el ataque de
estos insectos, y utilizar repelentes.
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sentadoras del antígeno (APC). En esta reacción, también
denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasifica-
ción de GELL y COOMBS, no intervienen los anticuerpos, a dife-
rencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos
inmunes de lesiones inflamatorias (o reacciones de hipersen-
sibilidad tipos I, II y III, según GELL y COOMBS). Todas estas
reacciones inflamatorias o de “hipersensibilidad” tienen en
común el hecho de estar iniciadas por una reacción inmuno-
2763
INMUNOLOGÍA

lógica contra un antígeno y ocurrir en un individuo sensibili- TABLA 20.31. Clasificación de las inflamaciones granulomatosas
zado (es decir, el resultado de una reestimulación antigénica
Tipo Ejemplos de agente causal
en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmu-
ne frente a dicho antígeno). No inmunes
Dependiendo de la naturaleza fisicoquímica y la concen- (por cuerpo extraño)
tración del antígeno (soluble o particulado) o el grupo hap- Inactivas Bentonita, talco, plástico
ténico implicados, de la puerta de entrada del individuo y de Activas Sílice, paredes bacterianas
Inmunes
la localización de la respuesta inmune provocada (específi- (hipersensibilidad
ca o no) y de las otras células participantes (además de los retardada)
linfocitos T), la hipersensibilidad retardada se manifiesta ha- Infecciosas Bacterias, hongos, virus
bitualmente de cinco maneras distintas. Por metales Berilio, circonio
Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En Sarcoidosis Agente causal desconocido
general, cuando con fines diagnósticos se efectúan pruebas Experimental Antígenos solubles, transportador insoluble
cutáneas (véase más adelante) con antígenos solubles (puri- Antígenos Hongos, antígenos de aves inhalados
ficados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos particulados
(bacterias, virus, hongos y protozoos), se manifiestan reac-
ciones de hipersensibilidad retardada. Éstas se denominan
también, por razones históricas, conceptuales y clínicas, “hi- tanto, de acuerdo con el grado de participación en el desa-
persensibilidad tipo tuberculínica” y su paradigma lo repre- rrollo de la lesión de los linfocitos específicos de antígeno,
senta la prueba de Mantoux o reacción de la tuberculina. los granulomas pueden clasificarse en: inmunes y no inmu-
Una reacción de hipersensibilidad retardada también se ex- nes o de respuesta a cuerpo extraño (tabla 20.31).
presa cuando un individuo o un animal de experimentación Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad
han sido inmunizados con antígenos proteicos puros (gam- retardada. El trasplante de células vivas de un individuo a
maglobulinas, albúminas, etc.) en combinación con adyu- otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la
vante de Freund y, posteriormente, se les realiza una prueba destrucción y el rechazo del injerto. Aunque en la naturaleza
cutánea con el antígeno purificado. esta eventualidad no existe (con la excepción del paso de
Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resis- células de la madre al hijo por vía placentaria o durante la
tencia general frente a infecciones. La inmunidad celular es el lactancia), en la actualidad es una realidad de gran impor-
principal factor de resistencia de un individuo frente a infec- tancia teórica (manipulaciones experimentales en el labora-
ciones por agentes de crecimiento intracelular como mico- torio) y práctica (trasplantes de diversos órganos o tejidos en
bacterias, hongos, virus y protozoos. Esta resistencia ocurre el hombre). De alguna forma, las reacciones de homoinjerto
en cualquier localización anatómica atacada por el micror- son, en esencia, una forma de respuesta de hipersensibilidad
ganismo patógeno y el mecanismo de la lesión es similar al retardada. Por razones obvias, esto sólo puede comprobarse
de las desencadenadas en la piel. experimentalmente utilizando cepas consanguíneas de ani-
Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos males.
en otros órganos. En las dermatitis por contacto, la reacción
de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto Histopatología y fisiopatología. Según la naturaleza del
químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas antígeno, la localización y duración de la respuesta y las cé-
epidérmicas, actúa como un inmunógeno efectivo. Cuando lulas efectoras participantes, las reacciones de hipersensibili-
tiempo después, se realiza una prueba cutánea con el hapte- dad retardada pueden clasificarse en cuatro tipos (tabla
no (prueba del parche; véase más adelante), se forma de 20.32).
nuevo el conjugado inmunogénico y se desarrolla una hiper- Los macrófagos representan el prototipo celular encontra-
sensibilidad retardada que es discretamente distinta a la des- do en los granulomas y suelen adherirse íntimamente entre sí
crita en el caso de la tuberculina. Una respuesta similar ocu- adoptando un aspecto que recuerda al de las células epite-
rre en ocasiones con fármacos administrados por otras vías, liales (células epitelioides). Algunos se fusionan entre sí, for-
desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos mando células gigantes multinucleadas. Estas células repre-
como riñones, pulmones e hígado. Por ejemplo, ciertos fár- sentan un rasgo histopatológico característico de cualquier
macos pueden causar hepatitis alérgicas específicas y, en tipo de inflamación granulomatosa. Varias linfocinas indu-
ocasiones, desarrollar una hepatitis fulminante que puede cen la formación de células gigantes in vitro, como el interfe-
conducir a la muerte. El mecanismo por el que exclusiva- rón gamma (IFN-γ), el factor estimulante de las colonias gra-
mente el hígado resulta afectado es desconocido, si bien en nulocíticas-monocíticas (GM-CSF) y la interleucina 4 (IL-4),
algún caso se han involucrado proteínas hepáticas propias aunque probablemente el papel principal se deba a la mono-
que ayudarían al fármaco a actuar como un hapteno y ad- cina, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).
quirir antigenicidad. Durante el tratamiento con sales de oro, Histopatológicamente es importante distinguir entre la le-
un tercio de los pacientes con artritis reumatoide muestran sión dérmica por infección con el bacilo tubérculo vivo (gra-
reacciones de hipersensibilidad retardada en la piel y las mu- nuloma) y la lesión difusa provocada por la inyección de tu-
cosas que aconsejan interrumpir la crisoterapia; en otros ca- berculina en la dermis de un individuo sensibilizado. La
sos se han descrito infiltrados pulmonares intersticiales con
formación de granulomas.
Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones TABLA 20.32. Características de las reacciones de hipersensibilidad
resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activa- retardada
dos (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han Clase Comienzo Duración Células efectoras
fagocitado el agente responsable. Como secuela de esta reac-
ción los fibroblastos producen colágeno que sirve para “em- Dermatitis por contacto 24 h 48-72 h Linfocitos T CD4+,
paredar” virtualmente el agente perjudicial. En determinadas macrófagos
situaciones, esta forma de respuesta es beneficiosa para el in- Tipo tuberculina 24 h 72-96 h Linfocitos T CD4+,
macrófagos
dividuo. No todos los agentes que provocan granulomas lo Granuloma 7-14 días Semanas Linfocitos T CD4+,
hacen a través de procesos inmunológicos, aunque la gran macrófagos,
mayoría (antígenos microbianos inhalados, ciertos metales, fibroblastos,
agentes infecciosos intracelulares) los inducen mediante me- células epiteliales,
canismos inmunológicos específicos. La formación de granu- células gigantes
lomas es también un hecho constante en enfermedades sin Reacción de Jones-Mote 12-24 h 24 h Basófilos,
agente etiológico definido, por ejemplo, la sarcoidosis. Por lo granulocitos

2764
 LESIONES POR REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

diferencia principal reside en la forma de presentación del TABLA 20.33. Comparación de las características de la reacción
antígeno, aunque el mecanismo patogénico sea el mismo. de hipersensibilidad retardada con la fase tardía de las reacciones
En el granuloma, la reacción celular está centrada alrededor alérgicas mediada por anticuerpos IgE
del foco donde los bacilos tuberculosos (antígenos particula-
dos) están multiplicándose. Hay, por lo tanto, una alta con- Fase tardía de Reacción de
centración antigénica en un área concreta. En la reacción a las reacciones
Características hipersensibilidad
alérgicas mediadas
la tuberculina (antígeno soluble), hay una diseminación an- retardada clásica
por anticuerpos IgE
tigénica intradérmica y la reacción inflamatoria es difusa. Si
en vez de inyectarla en forma soluble, la tuberculina es uni- Aspecto Edema, induración Induración manifiesta
da covalentemente a microsferas de poliacrilamida, se pro- discreta
voca la formación de un granuloma centrado alrededor de la Duración 6-10 h 24-48 h
Eritema previo Sí No
poliacrilamida. La lesión en la dermatitis de contacto es Infiltrado celular 24 h 48 h 24 h 48 h
esencialmente idéntica a la que se produce en la reacción Leucocitos totales ++ ++ ++ ++++
dérmica tuberculínica, con la diferencia de que ocurre en la Linfocitos T ++ ++ ++ +++
epidermis. T CD4+ ++ ++ ++ +++
En 1934, JONES y MOTE describieron una particular forma T CD8+ +/– +/– +/– ++
de hipersensibilidad cutánea caracterizada por una reacción Eosinófilos + + + +/–
inflamatoria en el lugar de la inyección y cuya célula efecto-
ra era el basófilo (representando, a veces, más del 50% del
infiltrado celular). Esta reacción también se denomina hiper-
sensibilidad cutánea basofílica y desaparece al cabo de 24- Las pruebas cutáneas intradérmicas son especialmente úti-
48 h. Es particularmente intensa en cobayas, pero no en rato- les en las siguientes circunstancias: a) para valorar una res-
nes. En el hombre se observan reacciones de Jones-Mote en puesta de hipersensibilidad retardada disminuida o ausente
casos de neumonitis por hipersensibilidad, en reacciones a (anergia) en pacientes concretos; b) para evaluar los resulta-
varios antígenos (virus, protozoos), en el rechazo de aloinjer- dos de los procedimientos terapéuticos; c) para monitorizar
tos, etc. Reacciones muy intensas se han descrito en los sitios el curso de una enfermedad, y d) en ocasiones para estable-
de la picadura de garrapatas y en el punto de entrada de cer- cer (o complementar) una decisión diagnóstica. En diversas
carias de Schistosoma mansoni. circunstancias la evaluación in vivo de la inmunidad celular
Los individuos atópicos, después de exponerse al alergeno de un paciente ayuda a establecer criterios diagnósticos, pro-
específico, sufren una respuesta de hipersensibilidad inme- nósticos o de tratamiento de una enfermedad. En la tabla
diata mediada por anticuerpos IgE seguida, a menudo, por 20.34 se presenta un listado no exhaustivo de entidades clíni-
una reacción tardía. Esta reacción tardía se manifiesta en los cas asociadas a una respuesta de hipersensibilidad retardada
pulmones, ojos, nariz y piel, y el proceso inflamatorio que disminuida o ausente.
provoca es dependiente de IgE, pero, a diferencia de la res- Para evaluar adecuadamente la respuesta celular in vivo
puesta inmediata se caracteriza por un intenso infiltrado de de un individuo mediante la realización de pruebas cutá-
neutrófilos, eosinófilos y células mononucleadas. Se ha suge- neas, se debe: a) utilizar una batería completa de, al menos,
rido que la reacción tardía inducida por un alergeno en pa- seis antígenos diferentes (p. ej., candidina, coccidioidina, an-
cientes atópicos es una forma de hipersensibilidad mediada tígeno de estafilococo, tuberculina, estreptocinasa-estrepto-
por células pero con cinéticas celulares T discretamente dife- dornasa y dermatofitina); b) repetir la prueba con una mayor
rentes a las observadas en la hipersensibilidad retardada clá- concentración de antígeno, si resultó negativo con una pri-
sica (tabla 20.33). mera dosis de menor concentración, y c) medir y anotar los
Fisiopatológicamente, todas las manifestaciones de hi- resultados en milímetros de las áreas de eritema e indura-
persensibilidad retardada dependen de las células T. Por ción a las 24 y 48 h. [Se anotan en milímetros las medidas de
ejemplo, en la dermatitis por contacto, las células de Lan- los dos diámetros mayores de cada área de induración y se
gerhans de la piel (que expresan constitutivamente molé-
culas del MHC de clase II) actúan presentando el antígeno
a las células T CD4+. En otras manifestaciones de hipersen- TABLA 20.34. Entidades clínicas asociadas a anergia cutánea
sibilidad retardada, las células dendríticas, los macrófagos
o, incluso, los eosinófilos son los responsables de presentar Inmunodeficiencias Infecciones
el antígeno a las células T CD4+. Éstas, a su vez, liberan fac- Congénitasa Víricasd
tores de crecimiento y diferenciación (muchos de ellos Ataxia-telangiectasia Parotiditis
con actividad quimiotáctica para otros linfocitos y macró- Síndrome de Wiskott-Aldrich Mononucleosis infecciosa
fagos). Una subpoblación de células T denominada Th1, Síndrome de Di George Rubéola
productora de IL-2 e IFN-γ, posee un papel relevante en Candidiasis mucocutánea Varicela
esta respuesta retardada (véase Linfocitos T y Respuestas Sarampión
Adquiridas
inmunes). Sarcoidosisb Bacterianas
Leucemia linfoide crónica Tuberculosis
Utilización de las pruebas cutáneas en la práctica clíni- Carcinomas Lepra
ca. Las pruebas cutáneas representan el medio más eficaz, Tratamiento inmunodepresor
simple y económico que puede utilizarse para valorar clíni- Artritis reumatoide Fúngicas
camente la respuesta inmune celular en un paciente. Uremia Coccidioidomicosis
Según la forma de administrar el antígeno o producto quí- Cirrosis hepática alcohólica Aspergilosis
mico hapténico, las pruebas cutáneas utilizadas en la prácti- Cirrosis biliar Criptococosis
Cirugía
ca comprenden: las pruebas cutáneas propiamente dichas, Enfermedad de Hodgkinc
mediante la inyección intradérmica de un antígeno soluble,
purificado o no (p. ej., prueba de la tuberculina o reacción a
En muchas ocasiones, los pacientes son niños de corta edad y, por lo tanto,
de Mantoux), y la prueba del parche, que consiste en la apli- las pruebas cutáneas tienen escaso valor para establecer un diagnóstico de in-
cación directa sobre la piel de un compuesto químico; se munidad celular defectuosa.
b
Menos de un tercio de los pacientes diagnosticados de sarcoidosis presentan
usa con la finalidad de establecer la etiología de una derma- anergia cutánea inequívoca.
titis por contacto, así como para, en situaciones selecciona- c
La causa principal y más constante de anergia cutánea en un paciente adulto.
d
das, evaluar la hipersensibilidad retardada en un paciente Algunos pacientes diagnosticados de síndrome de inmunodeficiencia adquiri-
da son anérgicos; sin embargo, no es fácil atribuir dicha situación al HIV, pues-
anérgico a los antígenos comunes [p. ej., sensibilización por to que es posible la coexistencia de enfermedades oportunistas que por sí mis-
dinitroclorobenceno (DNCB)]. mas pueden inducir un estado anérgico.

2765
INMUNOLOGÍA
TABLA 20.35. Antígenos más comunes utilizados en la valoración de la hipersensibilidad retardada en enfermedades infecciosas
Grupo Enfermedad
Virus Parotiditis
Clamidias Linfogranulomatosis venérea
Bacterias Brucelosis
Lepra
Sífilis
Tuberculosis
Protozoos Leishmaniasis
Toxoplasmosis
Hongos Blastomicosis
Candidiasis
Coccidioidomicosis
Histoplasmosis
Tricofitosis
a
Debe evaluarse también a los 10-20 min y 2-6 h puesto que reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden interferir la interpretación de la reacción retardada.
b
En desuso, por lo general debido a su alta inespecificidad.
c
Sin utilidad diagnóstica; muchas personas sanas presentan reacciones positivas inespecíficas.
d
Positiva en pacientes con leishmaniasis cutánea localizada y suele ser negativa en pacientes con la forma cutánea difusa y en la leishmaniasis visceral.
e
Poca utilidad clínica (prueba cutánea positiva en aproximadamente el 90% de una población normal).
f
Utilizadas para la evaluación pronóstica de la enfermedad.
PPD: derivado proteico purificado.
calcula, a continuación, la media de estas dos dimensiones.
Es útil calcular el índice de hipersensibilidad retardada
(IHR), definido como el valor resultante de dividir la suma
de todas las induraciones medias por el número de antíge-
nos probados.] Como regla general, una respuesta se con-
sidera positiva si se observa una induración de 5 mm o más,
48 h después de la inyección del antígeno.
Se considera que un paciente adulto presenta hipersensi-
bilidad retardada disminuida si: a) responde positivamente a
menos de dos antígenos de un total de seis; b) el IHR a las 48 h
es menor de 1,6-1,7, y c) el paciente no se sensibiliza al
DNCB. Las pruebas cutáneas en niños de corta edad (espe-
cialmente en los menores de un año) son de interpretación
dudosa.
El único procedimiento específico para establecer el diag-
nóstico de una enfermedad infecciosa consiste en la demos-
tración directa del agente causal o la prueba de su presencia
por métodos indirectos. No obstante, hay enfermedades en
las que el grado de activación o de extensión de la enferme-
dad se asocia a reactividad cutánea a antígenos procedentes
del agente infeccioso (tabla 20.35).
En este sentido, la prueba cutánea más universal es la de
la tuberculina. Posee un gran valor para orientar el diagnósti-
co de la infección tuberculosa, pero requiere ser interpreta-
da con suma cautela. Debe tenerse en cuenta que: a) en mu-
chos individuos una prueba cutánea positiva para un
antígeno dado persiste durante muchos años; por lo tanto,
una única prueba positiva indica exclusivamente que el pa-
ciente ha estado infectado por el microrganismo o algún otro
íntimamente relacionado desde un punto de vista químico
que produce una reacción cruzada (p. ej., “derivado protei-
co purificado”, PPD, es una mezcla compleja de proteínas,
polisacáridos y lípidos que provienen de sobrenadantes de
cultivos de bacilos, tratados mediante calentamiento y preci-
pitación con ácido tricloroacético; el material antigénico
que sobrevive a estos tratamientos es común a muchas mico-
bacterias); b) una prueba positiva en un individuo en el que
se sabe con certeza que era negativo poco tiempo antes es
una evidencia probable pero no certera de infección recien-
te, y c) una prueba cutánea negativa no descarta una infec-
ción pasada o presente.
La prueba del parche se utiliza para identificar antígenos y
sustancias hapténicas responsables de una dermatitis por
contacto. Este método, aunque conceptualmente simple, re-
quiere una considerable experiencia para ejecutarlo e inter-
2766
Antígeno o prueba Tiempo de reaccióna
b
Antígeno vírico 24-48 h
Prueba de Frei 24 h
Brucelinab 24-48 h
Leprominac 48 h (reacción de Fernández)
4-5 semanas (reacción de Mitsuda)
Leprosina 72 h
Luetinab 24-48 h
Tuberculina (PPD) 48-72 h
Prueba de Montenegrod 24-48 h
Toxoplasmina 24 h
Blastomicina 24-48 h
Candidinae 24 h
Coccidioidinaf, esferulinaf 24-48 h
Histoplasmina 24-48 h
Tricofitina 24-48 h
pretarlo adecuadamente. Los resultados pueden estar influi-
dos por numerosas variables: tipo de piel del paciente, sus-
tancia utilizada para transportar el agente sospechoso, lugar
de la prueba, tiempo y número de lecturas. El número de
agentes químicos distintos que pueden causar dermatitis por
contacto y que son potencialmente utilizables en la prueba
del parche es prácticamente infinito (cosméticos, plantas y
sus derivados químicos, textiles, gomas, productos farmaco-
lógicos, metales, etc.). Desde un punto de vista general, hay
dos formas de realizar la prueba del parche: a) elección de
unos pocos compuestos químicos establecidos como “sospe-
chosos” durante la historia clínica, y b) realización de bate-
rías de los alergenos más comunes en el medio ambiente del
paciente.
La sustancia sospechosa se incorpora sobre un parche de
1 cm2 (confeccionado de lino, algodón, papel de filtro o pa-
pel de aluminio) y éste se aplica sobre la piel (a menudo de
la espalda) del paciente. Para facilitar la absorción percutá-
nea, el parche se recubre de material impermeable y se fija
con cinta adhesiva. La exposición al agente suele durar 24-48 h.
La lectura puede hacerse en ese momento o, en algunos ca-
sos, requiere más tiempo (p. ej., en ocasiones una respuesta
positiva a la neomicina puede tardar 5-7 días). Hay que tener
presente que en ciertos pacientes, especialmente cuando se
prueban concentraciones altas de antígeno, pueden apare-
cer reacciones locales exacerbadas (induración muy pro-
nunciada, formación de flictenas, dolor y, raras veces, necro-
sis local). Menos frecuentes son las reacciones sistémicas
que incluyen fiebre y fenómenos anafilácticos.
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Inmunointervención
J. Vives Puiggròs
Concepto. La inmunointervención consiste en actuar sobre
el sistema inmune a fin de potenciar, frenar o modificar la
respuesta inmune. El intento de actuar sobre el sistema inmu-
ne no es un objetivo reciente. Incluso antes de que se cono-
ciera el sistema inmune ya se pretendía modificarlo a través
de actuaciones que tenían como finalidad incrementar “las
defensas del organismo”. En el curso del tiempo se fueron
precisando mejor los objetivos que se pretendían. De esta
forma, la obtención de vacunas, cuyo principal objetivo era
la prevención de determinadas enfermedades infecciosas,
puede considerarse como la primera forma de intervención
rigurosa sobre el sistema inmune. En este caso lo que se pre-
tendía era potenciar la respuesta inmune frente a unos gér-
menes determinados. Igualmente, en los inicios de la inmu-
nología experimental los adyuvantes que se aplicaban junto
con el antígeno para inducir respuestas inmunes eran tam-
bién otra forma de inmunointervención. En la actualidad, al
conocerse con cierto detalle el funcionamiento celular y mo-
lecular del sistema inmune, es posible manipularlo con ma-
yor precisión. Esta mayor capacidad se ha apoyado también,
en gran parte, en el importante avance en las técnicas de
biología molecular y celular. No obstante, se ha de señalar
que estamos en los inicios de una nueva época y que la ma-
yoría de los métodos o elementos utilizados se hallan aún en
fase experimental.
En la actualidad la inmunointervención está dirigida funda-
mentalmente a diseñar nuevas vacunas, inducir respuestas
efectivas frente a antígeno tumorales, evitar el rechazo de los
órganos trasplantados y controlar las enfermedades autoin-
munes y reacciones alérgicas. No es posible comentar con
amplitud todas las diversas estrategias de intervención inmu-
ne que se están ensayando, por lo que en este capítulo sólo
se mencionarán y comentarán las más importantes. Esquemá-
ticamente, las intervenciones sobre el sistema inmune se divi-
den en dos grandes capítulos: inmunopotenciación e inmu-
nodepresión (tabla 20.36). Para facilitar la comprensión, en
este capítulo seguiremos dicho esquema, si bien se ha de te-
ner presente que, al ser un planteamiento esquemático, tiene
cierto grado de imprecisión y falta de sutileza. Por ejemplo, la
inmunodepresión que se aplica en el trasplante de órganos y
en las enfermedades autoinmunes no tiene como objetivo
principal la inhibición de la respuesta inmune frente a los
órganos trasplantados o los propios órganos, sino inducir o
recuperar una tolerancia específica frente a ellos, es decir,
que sean reconocidos como propios.
Inmunopotenciación
Se incluyen en este apartado todos los métodos o sustan-
cias que tienen como objetivo colaborar en al inducción de
una respuesta inmune o potenciar una respuesta ya iniciada.
La inmunopotenciación óptima es aquella que potencia o in-
INMUNOINTERVENCIÓN
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TABLA 20.36. Tipos de inmunointervención
Inmunopotenciación
Adyuvantes e inmunostimulantes
Vacunas
Interleucinas
Transfección proteínas de membrana
Inmunodepresión
Glucocorticoides
Citostáticos
Suero antilinfocitario
Inhibidores de la transcripción de IL-2: ciclosporina y FK 506
duce únicamente una respuesta inmune frente a elementos
concretos, ya sean éstos antígenos tumorales o microbianos.
Lamentablemente se está aún lejos de este objetivo. Los prin-
cipales inmunopotenciadores se pueden clasificar en uno de
los siguientes grupos: adyuvantes e inmunostimulantes, vacu-
nas, interleucinas, transfección de proteínas de membrana y
utilización de anticuerpos monoclonales.
Los adyuvantes e inmunostimulantes pretenden incremen-
tar la capacidad de respuesta inmune en forma inespecífica.
Los adyuvantes se han utilizado desde hace décadas y se si-
guen utilizando. Su acción consiste en incrementar el poder
inmunogénico de los antígenos. Se han empleado sobre todo
en animales de experimentación, aunque recientemente se
han usado en el tratamiento de algunos procesos neoplási-
cos humanos. No obstante, debido a su alta toxicidad y po-
bres resultados su uso en terapéutica se ha abandonado por
el momento. Los adyuvantes más utilizados, como el adyu-
vante completo de Freund, consisten en emulsiones oleo-
acuosas de productos bacterianos, como micobacterias o ba-
cilos muertos de la tuberculosis. Hoy en día se están
dedicando grandes esfuerzos para obtener adyuvantes más
simples y menos tóxicos. Entre ellos cabe destacar la sapori-
na, de origen vegetal, los surfactantes, productos de síntesis
química, y los dipéptidos muranílicos, de origen bacteriano.
En la actualidad el principal objetivo que se persigue con los
adyuvantes consiste en incrementar el poder inmunogénico
de las vacunas. Su modo de acción se centra básicamente en
estimular la producción de interleucinas, activar los macrófa-
gos y aumentar la capacidad de presentación antigénica.
Los inmunostimulantes son sustancias de origen orgánico
que se emplean para aumentar en forma inespecífica la ca-
pacidad inmune de los pacientes. En general, se incluyen en
este apartado las sustancias empleadas en los déficit inmu-
nes adquiridos observados en situaciones de malnutrición o
en períodos posquirúrgicos, postraumáticos, etc. Entre los in-
munostimulantes cabe citar los péptidos tímicos y algunos
fármacos, como el levamisol. Su acción consistiría en poten-
ciar de manera inespecífica la producción de interleucinas.
Su utilidad clínica es muy incierta.
2767
INMUNOLOGÍA
La administración de vacunas ha sido por ahora la forma
más eficaz de inducir y potenciar específicamente el sistema
inmune. Hasta el momento su aplicación fundamental ha
sido la prevención de enfermedades infecciosas. No obstan-
te, frente a algunas enfermedades, y por motivos diversos, ha
sido difícil poder obtener vacunas eficaces para la protec-
ción de las enfermedades infecciosas causadas por los virus
de la gripe, hepatitis, HIV, etc. Para la obtención de vacunas
que protejan frente a los gérmenes causantes de estas enfer-
medades se están ensayando diversas estrategias, basadas ya
sea en la utilización de ciertos retrovirus como vectores, en
el empleo de nuevos adyuvantes o en incrementar la eficacia
de la presentación antigénica. En este apartado se han de
mencionar los intentos para la obtención de vacunas frente a
tumores. A diferencia de las anteriores, éstas se caracterizan
por el hecho de que la respuesta inmune inducida por el tu-
mor es posterior al contacto del individuo con el antígeno tu-
moral. La estrategia común, con variantes según los casos,
consiste en identificar el antígeno tumoral e inocularlo de
nuevo al paciente a fin de obtener una respuesta inmune efi-
caz. Estrategias de este tipo han sido muy estudiadas en ani-
males de experimentación y en algunos casos se han ensaya-
do en seres humanos con resultados muy dispares. En la
actualidad se están llevando a cabo ensayos clínicos en hu-
manos con un antígeno específico de melanoma.
La utilización de las interleucinas como terapéutica se
basa en considerar que la regulación de la respuesta inmune
es fruto, en gran parte, del equilibrio entre las subpoblacio-
nes Th1 y Th2. La población Th1 produce fundamentalmente
interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN-γ), en tanto que
la población Th2 es la principal productora de IL-4 e IL-10,
ejerciendo la IL-4 una intensa acción inhibidora sobre las cé-
lulas Th1. Asimismo la IL-4 se considera la interleucina que
estimula la producción de IgE en las reacciones alérgicas. El
predominio de uno de los dos tipos de poblaciones determi-
naría la eficacia de la respuesta inmune. Desde esta perspec-
tiva, el fracaso del sistema inmune para controlar ciertas in-
fecciones puede considerarse no tanto como una respuesta
insuficiente, sino más bien como una respuesta inmune ina-
decuada. Esta concepción explica que en la actualidad se
estén ensayando experimentalmente métodos para estimular
de forma específica las subpoblaciones Th1 productoras de
IL-2. Debido a la dificultad para encontrar los estímulos ade-
cuados, en la práctica clínica se ha optado por administrar
directamente grandes dosis de IL-2, sobre todo en pacientes
con procesos neoplásicos. En estos pacientes se ha llegado a
obtener remisiones parciales y algunas veces completas en
ciertos melanomas y tumores renales. No obstante, hay que
mencionar las complicaciones tóxicas que entraña este trata-
miento, entre las que se han de mencionar arritmias cardía-
cas, infartos de miocardio, vasodilatación generalizada con
edema, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, trastor-
nos mentales y un incremento en la incidencia de infeccio-
nes. A pesar de estas complicaciones, los resultados alen-
tadores obtenidos con IL-2 han propiciado que en la actuali-
dad se ensayen nuevos protocolos terapéuticos en los que la
IL-2 se combina con otras interleucinas y quimioterapia.
En línea con este concepto del papel efectivo de la IL-2 en
la respuesta inmune, se ha ensayado un método consistente
en aislar células tumorales del paciente, transfectarlas con el
gen de la IL-2 y reinyectar de nuevo al paciente las células
transfectadas. La lógica de esta estrategia consiste en que la
IL-2 activaría a los linfocitos específicos para los antígenos tu-
morales, los cuales destruirían a todas las células poseedoras
de dichos antígenos. Los resultados obtenidos en los ensayos
clínicos han sido bastante decepcionantes, pero no tanto
como para interrumpir las investigaciones por esta vía.
Aunque todavía se halla de en fase experimental, la trans-
fección de la proteína de membrana B7 puede constituir una
modalidad terapéutica esperanzadora. Desde hace unos po-
cos años se sabe que para una adecuada activación de los
linfocitos T son necesarias dos señales, una proporcionada
por la unión del complejo receptor de la célula T con com-
2768
plejo formado por la molécula del MHC con el antígeno ex-
traño, y otra señal proporcionada por la unión de la proteína
CD28 del linfocito T con el antígeno B7 de la célula presenta-
dora de antígeno. Al considerar que un posible fracaso de la
reacción inmune frente a tumores podría ser la ausencia de
la segunda señal, en los modelos experimentales se ha ensa-
yado transfectar el gen codificante de la proteína B7 a las
células tumorales. Los resultados en los modelos experimen-
tales han sido muy alentadores, por lo que probablemen-
te muy pronto se ensayará este método en pacientes neoplá-
sicos.
Inmunodepresión
El objetivo último de la inmunodepresión es conseguir la
tolerancia específica y definitiva frente a los antígenos de
trasplante y recuperar la tolerancia a los autoantígenos en las
enfermedades autoinmunes. Este objetivo aún no se ha con-
seguido, pero indudablemente se está en vías de ello. Con
los tratamientos inmunodepresores utilizados en un inicio se
consiguió una inmunodepresión muy inespecífica, por lo
que el paciente trasplantado era muy susceptible de padecer
infecciones. Estos tratamientos se iniciaron en 1950 con los
glucocorticoides (tabla 20.36). En la década de los sesenta se
introdujeron la azatioprina y los sueros policlonales antilinfo-
citos T. Veinte años más tarde se introdujo un fármaco que
mejoró en forma espectacular la terapia inmunodepresora: la
ciclosporina. A partir de los inicios de los noventa se introdu-
jeron progresivamente los anticuerpos monoclonales anti-
CD3 (OKT3) y otros inmunodepresores como el FK 506 y la
rapamicina. A continuación analizaremos brevemente por
separado los principales inmunodepresores.
Los glucocorticoides ejercen su acción fundamentalmente
a través de sus efectos antiinflamatorios, si bien actúan tam-
bién sobre las células T y B. Debido a sus acusados efectos
secundarios se tiende a restringir su uso. Los citostáticos más
utilizados, por ser algo selectivos para la serie linfoide, son la
ciclofosfamida y la azatioprina. La primera actúa fundamen-
talmente sobre los linfocitos B, y la azatioprina es un análogo
de la 6-mercaptopurina, que actúa inhibiendo el metabolis-
mo de las purinas bloqueando la división celular.
El suero antilinfocitario se obtiene mediante la inmuniza-
ción de animales con linfocitos T o timocitos. Los anticuer-
pos producidos son específicos y, a pesar de poseer efectos
secundarios adversos, son bastante efectivos como inmuno-
depresores. En general, se administran junto con azatioprina
y glucocorticoides, siendo éste el protocolo inmunodepresor
más utilizado hasta el advenimiento de la ciclosporina.
De los inhibidores de la transcripción de IL-2, ciclosporina y
FK 506, la primera es la más eficaz y más empleada en la ac-
tualidad. Si bien es algo nefrotóxica a dosis elevadas, su ac-
ción inmunodepresora supera ampliamente este inconve-
niente. Su acción es altamente específica, ya que inhibe la
síntesis de la producción de IL-2 en los linfocitos T. Su efecto
lo ejerce bloqueando uno de los factores de la transcripción
del gen codificante de la IL-2. El inmunodepresor FK 506 ha
sido descubierto más recientemente y su mecanismo de ac-
ción es semejante al de la ciclosporina, aunque ambos tie-
nen una estructura química muy distinta. La ciclosporina es
un undecapéptido, en tanto el FK 506 es un macrólido. Re-
cientemente se han descrito algunos fármacos que actúan en
forma semejante a los mencionados en este apartado. Entre
ellos cabe citar, por su probable próxima aplicación clínica,
la rapamicina.
La disponibilidad de anticuerpos monoclonales (AcMo)
contra antígenos de membrana permitió superar el inconve-
niente que poseían los sueros antilinfocitarios de reaccionar
contra todos los linfocitos y, a menudo, también contra otros
elementos hemáticos debido a reactividad cruzada. Si bien
los AcMo no poseen este aspecto negativo, presentan aún el
inconveniente de ser de origen no humano, ya que funda-
mentalmente son de origen murino. Por esta razón, los pa-

cientes tratados con AcMo presentan una reacción inmune
contra éstos. A pesar de ello, su uso en la clínica se va exten-
diendo progresivamente debido a que en algunas situacio-
nes concretas son muy eficaces, como sucede en los recha-
zos agudos resistentes al resto de inmunodepresores. Por otra
parte, el inconveniente antes mencionado está en vías de re-
solución, ya que mediante técnicas de ingeniería genética se
están consiguiendo anticuerpos híbridos que poseen la parte
variable de origen murino y la constante de procedencia hu-
mana. La utilización de AcMo se centra en tres situaciones:
tratar las crisis de rechazo, inducir tolerancia en los trasplan-
tes y producir inmunotoxinas para su uso en el tratamiento
de algunos procesos neoplásicos. En el trasplante renal,
cuando los métodos habituales de inmunodepresión han fra-
casado, se ha ensayado la administración de AcMo anti-CD3
(una de las formas comerciales se denomina OKT3) en situa-
ciones de rechazo agudo, obteniéndose con frecuencia re-
sultados satisfactorios. El inconveniente de este tratamiento
es su inespecificidad, además de que no puede darse duran-
te un tiempo prolongado y de que induce la producción de
anticuerpos antiidiotípicos, dirigidos contra la parte variable,
específica del antígeno del anti-CD3. La inducción de tole-
rancia periférica persigue conseguir una tolerancia estable al
órgano trasplantado o bien recuperan la tolerancia a los au-
toantígenos. El método consiste en administrar, junto al tras-
plante, anticuerpos que inhiben la respuesta a éste, como
Principales pruebas inmunológicas de interés clínico
T. Gallart Gallart
Estudio de las inmunoglobulinas del suero
y otros líquidos biológicos
Proteinograma electroforético del suero
y otros líquidos biológicos
La mayor parte de las inmunoglobulinas séricas se locali-
zan en las fracciones gamma y beta del proteinograma elec-
troforético sérico (sobre acetato de celulosa o agarosa). La
fracción gamma está integrada en su mayor parte por IgG, y a
su vez, la mayor parte de la IgG se halla en esta fracción. La
fracción beta contiene muchas otras proteínas además
de IgA, IgM, IgD e IgE y parte de IgG. La fracción gamma de
las electroforesis del suero ofrece, pues, información aproxi-
mada sobre los niveles de IgG sérica, permitiendo detectar
las alteraciones más notorias de estos niveles, ya sea una
disminución (hipogammaglubolinemia) o un incremento he-
terogéneo (hipergammglobulinemia policlonal); permite
también identificar gran parte de las inmunoglobulinas mo-
noclonales (gammapatías monoclonales), que se traducen
por la aparición de bandas estrechas o componentes homo-
géneos en las fracciones gamma y beta (y, excepcionalmen-
te, en la fracción alfa). Es útil también para monitorizar la
evolución de los niveles de una inmunoglobulina monoclo-
nal una vez que ésta ha sido tipificada por inmunofijación o
inmunoelectroforesis (véase más adelante). La electroforesis
de la orina concentrada es también la prueba de elección
para detectar la eliminación de cadenas ligeras libres (protei-
nuria de Bence-Jones), que aparecen en forma de una banda
estrecha usualmente de movilidad gamma rápida.
Hay que tener presentes las siguientes limitaciones de la
electroforesis del suero. Puede ser normal en los déficit de
IgA e IgM y de subclases de IgG. Además, ciertas inmunoglo-
bulinas monoclonales pueden pasar inadvertidas: mielomas
PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO
anti-CD4, CD8, CD25, CD28. En modelos murinos se han obte-
nido estados de tolerancia permanente, ya que las células T
inicialmente reactivas han sido eliminadas y los nuevos pro-
genitores de células T maduran en presencia del órgano tras-
plantado, por lo que se hacen tolerantes a éste. Como conse-
cuencia, el gran objetivo del tratamiento inmunodepresor se
halla próximo: no tener que administrar una terapéutica in-
munodepresora durante tiempo indefinido. Se han ensayado
ya estrategias de este tipo en clínica humana, tanto en tras-
plantes como en enfermedades autoinmunes con resultados
esperanzadores. En cuanto a las inmunotoxinas, desde hace
más de 10 años se han ensayado métodos terapéuticos con-
tra procesos neoplásicos consistentes en copular elementos
tóxicos como ricina a AcMo específicos de antígenos tumo-
rales, con lo que los efectos tóxicos sólo recaerían sobre las
células tumorales. A pesar de la lógica de este planteamien-
to, los resultados aplicados a la clínica han sido pobres. No
obstante, aún prosiguen las investigaciones para mejorar esta
vía terapéutica antineoplásica.
Bibliografía especial
BRINES R (ed). Immunopharmacology. Immunol Today 1993; 14: 241-
332.
LANZAVECCHIA A. Identifying strategies for immune intervention.
Science 1993; 260: 937-944.
con producción exclusiva cadenas ligeras (por su bajo peso
molecular se hallan sobre todo en la orina); en las denomi-
nadas enfermedades de las cadenas pesadas; en caso de
gammapatías monoclonales de IgG, IgA e IgM de baja con-
centración, o las infrecuentes inmunoglobulinas monoclona-
les de clase IgD, y las excepcionales de clase IgE.
Dosificación de IgG, IgA, IgM en suero
y otros líquidos biológicos
Se utilizan los métodos de inmundifusión radial simple o
la nefelometria. Su dosificación en suero es: a) esencial
ante la sospecha de una inmunodeficiencia primaria o
secundaria aunque la electroforesis del suero sea normal; la
dosificación de subclases de la IgG (dosificadas por ELISA o
nefelometría) es obligada ante casos de susceptibilidad a in-
fecciones, principalmente respiratorias, con valores norma-
les o poco disminuidos de la fracción gamma electroforética,
situación que puede corresponder a un déficit selectivo de
IgG2 (véase Inmunodeficiencias); b) es obligada en las gam-
mapatías monoclonales tanto para dosificar inmunoglobu-
lina monoclonal como para evaluar si los niveles de las
inmunoglobulinas normales residuales son normales o dismi-
nuidos, lo cual tiene importancia para ayudar a distinguir los
casos de inmunoglobulina monoclonales idiopáticas benig-
nas de aquellas que evolucionan o son expresión de un mie-
loma (en estas últimas las inmunoglobulinas residuales nor-
males suelen estar disminuidas), y c) es útil su dosificación
en la sangre de cordón umbilical para comprobar la presen-
cia de IgM (normalmente sólo existe IgG que corresponde
a la IgG materna) ante casos de sospecha de infección
congénita.
La dosificación sérica de IgD carece de indicaciones diag-
nósticas conocidas, salvo en los infrecuentes casos de mielo-
mas productores de IgD monoclonal.
2769
INMUNOLOGÍA
Fig. 20.34. Tipificación de cuatro sueros (1-4) con distintas gammapatías monoclonales mediante inmunofijación sobre gel de agarosa. El rec-
tángulo superior corresponde a la electroforesis simple (EL). Los rectángulos inferiores corresponden a la inmunofijación de la electroforesis con
anticuerpos contra las cadenas pesadas gamma (G), alfa (A) y mu (M) y contra las cadenas ligeras kappa (K) y lambda (L). Las flechas indican
la banda homogénea de la electroforesis simple y la “inmunofijada” por los anticuerpos, lo que permite identificar la clase de inmunoglobulina
monoclonal y su tipo de cadenas ligeras (se indica entre paréntesis, al lado del número de la muestra).
Con respecto a la dosificación de inmunoglobulinas en lí-
quidos biológicos: a) es útil la dosificación de IgG en el LCR
en el diagnóstico de procesos neurológicos en los que hay
síntesis local de esta IgG y se halla incrementada con respec-
to a la albuminorraquia, incluso antes de que haya un au-
mento de la proteinorraquia total, como es el caso de la es-
clerosis múltiple y la panencefalitis esclerosante subaguda, y
b) la dosificación de IgA en saliva puede ser útil en ciertos
casos de déficit de IgA (esta IgA salival no debe designarse
IgA secretora, lo cual implicaría medir la IgA unida al com-
ponente secretor; si bien tal medición es factible y de inte-
rés para la investigación de ciertos procesos, no es necesario
para el diagnóstico de los déficit de IgA).
Caracterización de inmunoglobulinas monoclonales
(gammapatías monoclonales o paraproteínas)
Una inmunoglobulina monoclonal significa que procede
de una sola clona de células B y corresponde a una única
molécula de inmunoglobulina con un solo tipo de cadenas
ligeras y un punto isoeléctrico bien definido, lo que determi-
na su aparición en forma de una banda estrecha o compo-
nente homogéneo en una separación electroforética (véase
Inmunoglobulinas). Las técnicas sistemáticas para detectar-
las y tipificarlas (determinar la clase de inmunoglobulina y el
tipo de cadenas ligeras) son la inmunofijación (figura 20.34)
y la inmunoelectroforesis; ambas técnicas combinan la sepa-
ración electroforética de las inmunoglobulinas y su reacción
con antisueros específicos contra las distintas cadenas pesa-
das y los dos tipos de cadenas ligeras; actualmente es re-
comendable la primera por ser más sensible así como más
rápida y más fácil de interpretar que la segunda. Las gamma-
patías monoclonales pueden corresponder a una inmunoglo-
bulina completa (IgG, IgA o IgM, raras veces a IgD y, excep-
cionalmente, a IgE) con un solo tipo de cadenas ligeras
(bien k o λ) o sólo a las cadenas ligeras libres (bien de ti-
po κ, bien de tipo λ) a fragmentos de las cadenas pesadas de
la IgA o IgG o IgM (enfermedades de las cadenas pesadas).
En ocasiones pueden existir dos o incluso tres inmunoglobu-
linas monoclonales (IgM + IgG; IgG + IgA; IgG + IgD, etc). En
la figura 20.35 se indica la incidencia de las distintas gamma-
patías monoclonales.
2770
La investigación de una inmunoglobulina monoclonal me-
diante inmunofijación y/o inmunoelectroforesis del suero y
orina concentrada es: a) esencial ante toda sospecha clínica
fundamentada de mieloma o macroglobulinemia de Wal-
denström o de otro síndrome linfoproliferativo que pueda
cursar con inmunoglobulina monoclonal, incluso si el protei-
nograma electroforético del suero es normal, y b) obligada
ante los siguientes hallazgos de laboratorio, aunque no haya
manifestaciones clínicas: detección de una banda homogé-
nea en el proteinograma electroforético o, presencia de crio-
globulinemia (véase más adelante). Se debe advertir que hay
dos situaciones en las que puede aparecer una banda homo-
génea en la electroforesis sin que esté causada por una in-
munoglobulina monoclonal: si de forma inadvertida se usa
plasma en lugar de suero, el fibrinógeno aparece como una
banda estrecha de movilidad gamma rápida; si el suero está
intensamente hemolizado (por una mala extracción de la
sangre o bien por hemólisis intravascular), la hemoglobina
puede simular una banda de movilidad beta.
Por otro lado, su investigación en el LCR reviste interés
para las gammapatías monoclonales con manifestaciones
neurológicas, así como para caracterizar las inmunoglobuli-
nas oligoclonales que pueden aparecer en el LCR en la escle-
rosis múltiple y en la panencefalitis subaguda esclerosante.
En estos últimos casos, la detección de tales bandas oligoclo-
nales puede requerir un análisis por electroforesis de isoelec-
troenfoque. Su investigación en líquido gastroduodenal está
indicada ante un linfoma intestinal que pueda cursar con
producción de fragmentos de las cadenas pesadas de la IgA,
y tales fragmentos no se detectan en el suero.
Determinación de IgE total y específica
(Véase Reacciones alérgicas mediadas por anticuerpos
IgE), donde también se detallan las pruebas diagnósticas in
vivo usadas en este tipo de procesos.
Crioglobulinas
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan
por exposición al frío (4 °C) y que se redisuelven por calenta-
miento a 37 °C. Se debe determinar la proporción de criopre-
 PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO

antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) circulantes y pueden llegar a

constituir el 40% de las crioglobulinas; en muchos casos se
asocian a procesos que cursan con inmunocomplejos circu-
61,2% (301)
IgG lantes (infecciones agudas y crónicas, cirrosis y conectivopa-
28,7% 56,0%
tías). Recientemente se ha comprobado que las crioglobuli-
nas de tipo II y algunas de tipo III se hallan fuertemente
52,7% asociadas (84% de los casos) a infección por virus de la he-
IgA (118) 21,9% patitis C y en algunos casos también se asocian a marcadores
46,7%
de infección por virus de la hepatitis B.
La investigación de las crioglobulinas es obligada ante ma-
53% nifestaciones clínicas compatibles con el síndrome de crioglo-
IgM (50) 9,3%
47% bulinemia esencial, así como en todas las gammapatías mono-
clonales asociadas a manifestaciones de síndrome de hiper-
viscosidad plasmática, acrocianosis, livedo reticularis o fenó-
IgD (2) 0,7% meno de Raynaud, provocados o no, por exposición al frío.

Determinación de inmunocomplejos circulantes

IgGK+IgMK (1) 0,1%
Si bien está perfectamente establecido el papel patogéni-
N=537 co que el depósito de inmunocomplejos (complejos Ag-Ac)
IgGK+IgAL (2) 0,3% desempeña en muchas enfermedades, la determinación de
los inmunocomplejos séricos (para lo que existe un amplio
número de métodos distintos basados en distintas propieda-
des de los complejos) no es esencial para el diagnóstico de
IgAI+IgMK (1) 0,1% ninguna enfermedad; sin embargo, puede ser útil para el
diagnóstico y la monitorización de los procesos en los que
dicho mecanismo desempeña un papel importante. Su de-
Sólo cadenas ligeras 57% tección no implica una enfermedad con lesiones por depósi-
(Bence-Jones puro) (44) 8,1%
43% to de inmunocomplejos y, a la inversa, pueden no detectarse
en enfermedades con lesiones causadas por este mecanis-
mo; son los complejos depositados en los tejidos los que cau-
Fragmentos cadenas γ (1) 0,1% san el daño, y es su demostración por inmunohistología la
que tiene valor (véase Lesiones por inmunocomplejos).

Fragmentos cadenas γ (8) 1,4% Complemento

Cadenas ligeras κ Cadenas ligeras λ
Fig. 20.35. Incidencia de los distintos tipos de gammapatías mono-
clonales o paraproteínas sobre un total de 537 casos estudiados du-
rante un período de 7 años (enero de 1974 a enero de 1981) en un
hospital de la ciudad de Barcelona.
cipitado (una forma simplificada es el criocrito) y, si éste es
valorable, proceder a su lavado, redisolución y análisis de las
inmunoglobulinas que lo integran mediante inmunofijación
o inmunoelectroforesis; según el número de Igs presente en
el crioprecipitado y su carácter monoclonal o policlonal, las
crioglobulinas se dividen en los siguientes tipos:
Tipo I. Constituidas por una única inmunoglobulina mono-
clonal, por lo general IgM y, con menor frecuencia, IgG (so-
bre todo IgG2 i IgG3), siendo excepcional que se trate de IgA;
por lo común se presentan en las inmunoglobulinas mono-
clonales asociadas a la macroglobulinemia de Waldenström
o al mieloma, y constituyen el 20-25% de las crioglobulinas.
Tipo II. Constituidas por IgM monoclonal de tipo k que pre-
senta actividad factor reumatoide (actividad anticuerpo con-
tra Fc de la IgG) e IgG policlonal; constituye alrededor del
25% de las crioglobulinas y puede asociarse a un síndrome
linfoproliferativo o, más a menudo, aparecer como una for-
ma idiopática esencial que cursa con artralgias, fenómenos
de insuficiencia vascular periférica por exposición al frío (fe-
nómeno de Raynaud, livedo reticularis y acrocianosis), púr-
pura vasculítica, astenia, y, con menor frecuencia, glomeru-
lonefritis, afección hepática y neuropatía periférica.
Tipo III. Constituidas por dos inmunoglobulinas (IgM-IgG)
o tres (IgM-IgG-IgA) de carácter policlonal; forman complejos
La medición del complemento hemolítico total CH50 y la
determinación por inmunodifusión radial simple o nefelome-
tría de C3 y C4 son las pruebas practicadas de forma sistemáti-
ca. Su aumento no tiene interés clínico, puesto que puede
ocurrir en todas las situaciones (inflamación, traumatismos)
que impliquen un incremento de las proteínas de fase aguda.
Su disminución significa: a) consumo por activación de la vía
clásica (por inmunocomplejos) y/o de la vía alternativa; b) fal-
ta de síntesis que puede deberse a un déficit genético (véanse
Complemento e Inmunodeficiencias). La dosificación de estos
parámetros es: a) esencial ante toda sospecha de déficit gené-
tico del complemento; en el caso de angioedema angioneuró-
tico hereditario los niveles de CH50 y C4 son bajos, y el de C3,
normal; es esencial también determinar los niveles de C1-inhi-
bidor puesto que la enfermedad se debe a un déficit genético
de este componente (véanse Complemento e Inmunodefi-
ciencias), y b) útil en el diagnóstico de las glomerulonefritis,
en el diagnóstico y control evolutivo de enfermedades que
cursen con lesiones por inmunocomplejos, como el lupus eri-
tematoso sistémico (LES) y en caso de vasculitis; actualmente
se están introduciendo nuevos métodos por ELISA para medir
productos de C3a y C5a que son muy eficaces para establecer
la existencia de activación del complemento.
Autoanticuerpos
Los procesos autoinmunes pueden afectar diversos órga-
nos y los autoanticuerpos que aparecen en ellos presentan
diversas especificidades. Los procedimientos técnicos para
detectarlos están condicionados por la forma disponible del
antígeno (purificado o no) y/o la facilidad y sensibilidad de-
seadas para su detección. Los métodos son muy variables:
inmunofluorescencia indirecta sobre cortes de tejido hema-
glutinación, radioinmunoanálisis (RIA), ELISA, etc. (Véase

2771
 INMUNOLOGÍA

ANA Exclusión del Investigar

por inmunofluorescencia Negativo anti-Ro si existe
diagnóstico de LES,
sobre cortes de excepto los clínica y también
higado de rata casos de LES anti-Sm
ANA-negativos
anti-Ro (SS-A)
positivos
Positivo (5% de los LES)
Fluorescencia Fluorescencia
moteada nucleolar
Fluorescencia Fluorescencia
homogénea periférica
Título ≥ 1:50 Título < 1:50

Confirmar anti-DNA Considerar

Título < 1:50 Título ≥ 1:50 esclerodermia
nativo (RIA)

Probablemente
Investigar inducido por fármacos Investigar:
anticuerpos o virus. Realizar control Probablemente Continuar con ScP-70
2-3 semanas después Positivo Negativo
anti-ENA asociado a otras prueba para anti-centrómero
conectivopatías anti-DNA
nativo (RIA)

Otros: Anti-La/Ro Anti-RNP Anti-Sm Negativo o sin Diagnóstico Probablemente

Ko positivo positivo positivo variación de LES asociado
Jo1 a CBP
PM1 o a casos
Ma aislados de
etc. Síndrome Considerar Diagnóstico Probablemente conectivopatías
de Sjögren primario Positivo Negativo
EMTC o LES de LES inespecífico
o secundario

Aumento del título Diagnóstico

Diversas Afección renal Sin afectación renal de LES
conectivopatías

Considerar LES Considerar EMTC Investigar

Anti-RNP
Anti-Sm Considerar Considerar LES
(ENA) biopsia renal subclínico
o cutánea LES inducido por
Considerar fármacos, otras
biopsia renal conectivopatías

Fig. 20.36. Algoritmo orientativo para el diagnóstico de los procesos con anticuerpos antinucleares. ANA: anticuerpos antinucleares; EMTC: enfermedad mixta de tejido conjuntivo; CBP: cirroris biliar prima-
ria; LES: lupos eritematoso sistémico; RIA: radioinmunoanálisis; ENA: antígenos nucleares extraíbles (anti-RNPh, anti-Sm, anti-La, etc.).

2663
 PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO

Enfermedades Autoinmunes, para su incidencia y valor diag-

nóstico.)

Anticuerpos antinucleares
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son autoanticuerpos
dirigidos contra una gran variedad de estructuras intranuclea-
res: DNA, RNA, desoxirribonucleoproteínas, histonas y otras
proteínas distintas de las histonas. La investigación de los
ANA es imprescindible para el diagnóstico de LES y para su
seguimiento, así como para el diagnóstico de otras conecti-
vopatías: esclerodermia, CREST, conectivopatía mixta, sín-
drome de Sjögren primario y secundario a artritis reumatoide
(AR) y a LES, polimiositis y dermatomiositis.
El método de elección para la dosificación sistemática de
los ANA es la inmunofluorescencia indirecta usando como
sustrato cortes histológicos de hígado de rata congelado.
No sólo es importante averiguar el título (máxima dilución
a la que es positivo) sino también consignar los patrones de
tinción, ya que son sugestivos de diferentes estructuras anti-
génicas, lo cual tiene interés clínico puesto que orienta en re-
lación al diagnóstico diferencial entre el LES y otras conecti-
vopatías, como se resume en el algoritmo de la figura 20.36.
Básicamente, pueden observarse cuatro patrones de tin-
ción nuclear: a) homogénea o difusa de todo el núcleo, que
refleja probablemente una mezcla de anticuerpos dirigidos
contra desoxirribonucleoproteínas, histonas y DNA; b) con
reborde o refuerzo periférico, en el que la tinción del núcleo
se intensifica en su periferia y que traduce la presencia de
anticuerpos contra DNA de doble cadena; c) moteado que
refleja anticuerpos contra antígenos a los que genéricamente
se ha denominado “antígenos nucleares extraíbles” (ENA),
porque se pueden extraer del núcleo en soluciones salinas
isotónicas, y d) nucleolar, en el que, como indica su nombre,
sólo se observan teñidos los nucléolos, lo que revela la pre-
sencia de anticuerpos contra RNA nucleolar, los cuales son
característicos de la esclerodermia (fig 20.37).
Los anticuerpos anti-DNA pueden ser de tres tipos: a) diri-
gidos contra DNA de cadena única (DNA-ss), también deno-
minado desnaturalizado; b) contra DNA de doble cadena
(DNA-ds), también llamado nativo, y c) dirigidos contra de-
terminantes del DNA presentes tanto en el DNS-ds o nativo y
en el desnaturalizado o DNA-ss (anti-DNA-ss-DNA-ds).
Si los ANA tienen un título significativo (superior a 1:50)
hay que proceder a investigar las distintas especificidades de
los anticuerpos antinucleares: anti-DNA, anti-Sm y anti-RNPn y
anti-Ro(SS-A) y anti-ha (SS-B) guiándose por el patrón de tin-
ción de los ANA y en función de la información clínica, como
se esquematiza en el algoritmo de la figura 20.36. Los anti-
cuerpos anti-DNA se valoran con ensayos de RIA y ELISA, que
miden probablemente una mezcla de anti-DNA-ds-DNA-ss y
anti-DNA-ds. Los anticuerpos anti-DNA-ds son patognomóni-
cos de LES, y su título se correlaciona con la actividad clínica.
Los anticuerpos anti-ENA (Sm y RNPn) y los anti-Ro (SS-A)
y anti-La (SS-B) se evalúan mediante diversos métodos de
detección de la reacción Ag-Ac: doble inmunodifusión, con-
trainmunoelectroforesis, hemaglutinación, ELISA y otros.
También se determinan por este tipo de métodos los anti-
cuerpos anti-Scl-70, que pueden tener gran interés en ciertos
casos, pues su presencia es diagnóstica de la esclerodermia.
Los anticuerpos anticentrómero pueden dar un patrón mo-
teado muy fino o no observarse en los cortes de tejido. Para
comprobar su presencia hay que utilizar células en mitosis
como sustratos de la inmunofluorescencia. Su detección tie-
ne interés para el diagnóstico diferencial entre el síndrome
de CREST y la esclerodermia progresiva sistémica (véase En-
fermedades autoinmunes para la incidencia de autoanticuer-
pos).
Fig. 20.37. Anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indi-
Autoanticuerpos contra la envoltura nuclear recta sobre cortes de hígado de rata. Se muestran los cuatro patrones
que pueden observarse. A. Tinción difusa u homogénea en todo el nú-
El patrón de ANA sobre cortes de tejidos o líneas celulares cleo. B. Moteado. C. Con reborde o refuerzo periférico. D. Nucleolar.
puede adoptar una imagen de fino “anillo” perinuclear que (Véase lámina en color al final del volumen.)

2773
INMUNOLOGÍA
un observador experimentado puede distinguir fácilmente
de los ANA con “refuerzo periférico”, más grosero, típico de
los anticuerpos anti-DNA nativo del LES. Van dirigidos contra
componentes de la envoltura nuclear. Estos anticuerpos en
“anillo” se pueden detectar en el 30-50% de los pacientes con
cirrosis biliar primaria (CBP) incluidos algunos casos con au-
sencia de anticuerpos antimitocondriales. Dichos anticuer-
pos reconocen componentes de 200 kD que pueden corres-
ponder a algunos de los componentes del poro nuclear.
También pueden detectarse ANA en “anillo” en casos aisla-
dos de conectivopatías (LES, síndrome de Sjögren, hepatitis
crónica activa y esclerodermia). En este caso los anticuerpos
reconocen componentes de la lámina nuclear, pero no los
componentes de 200 kD.
Anticuerpos antimitocondriales y antimicrosomas
de hígado-riñon
Los anticuerpos por antimitocondriales (AMA) son carac-
terísticos de la CBP, hallándose en el 90-95% de los casos. Re-
conocen antígeno presentes en todas las mitocondrias, si
bien están mucho más expresados en las de las células de
los túbulos distales del riñón de rata, dando lugar a un patrón
que permite identificarlos por inmunofluorescencia indirec-
ta, usando criosecciones de este órgano como sustrato. Se
han identificado varios antígeno mitocondriales (M2, M4,
M8, M9) reconocidos por estos anticuerpos, siendo el M2 que
se encuentra típicamente en la absoluta mayoría de los pa-
cientes con CBP; la naturaleza de este antígeno corresponde
a un complejo enzimático (véase Enfermedades autoinmu-
nes). Altos títulos de AMA son característicos de la CBP, pero
en títulos inferiores pueden hallarse hasta en el 20% de las
hepatitis crónicas activas autoinmunes (hepatitis autoinmu-
ne, según la nomenclatura internacional recientemente reco-
mendada).
Los anticuerpos antimicrosomas de hígado-riñón (anti-
LKM) deben distinguirse de los AMA típicos, con los cuales
se englobaron durante años. Por inmunofluorescencia sobre
cortes de hígado y riñón de rata dan un patrón de tinción ci-
toplasmática centrolubulillar en el hígado de rata, así como
en el citoplasma de los túbulos proximales de riñón de rata,
pero sin reactividad con los túbulos distales. Esta ausencia
de reactividad con los túbulos distales es lo que permite la
diferenciación con el patrón típico de los AMA reconocedo-
res del antígeno M2, que reaccionan fuertemente con los tú-
bulos distales.
Tanto los AMA como los anti-LKM dan fuerte reactividad
con el citoplasma de otras células usadas como soporte en la
investigación de otros autoanticuerpos específicos de órgano
(p. ej., anticuerpos anticélulas parietales gástricas), por lo
que estas pruebas quedan invalidadas cuando existen altos
títulos de AMA y anti-LKM.
Anticuerpos antimúsculo liso
Se hallan con frecuencia en los pacientes con hepatitis
crónica activa. Se evalúan midiendo su reactividad con la
muscular gástrica usando cortes de estómago de rata y van
principalmente dirigidos contra la actina.
Anticuerpos antitiroideos
La detección de anticuerpos antitiroglobulina y antimicro-
soma de tiroides es imprescindible para el diagnóstico de la
tiroiditis crónica y el mixedema espontáneo del adulto y
la enfermedad de Graves. Más del 90% de los pacientes con
tiroiditis presentan un tipo u otro de anticuerpos o ambos. Se
hallan también en el 25-50% de los pacientes con enferme-
dad de Graves y en el 20% de los pacientes con adenocarci-
noma tiroideo. Su detección se realiza por hemaglutinación
pasiva con hematíes recubiertos de los antígeno. Los anti-
cuerpos antimicrosomas van dirigidos contra la peroxidasa ti-
2774
roidea; existen equipos de ELISA para su determinación con
esta enzima purificada.
Anticuerpos antiislotes de páncreas
Son característicos de la diabetes mellitus tipo I, y su pre-
sencia puede preceder al inicio clínico de la enfermedad.
También pueden estar presentes en el suero de familiares,
con riesgo de desarrollar la enfermedad. Se detectan por in-
munofluorescencia indirecta sobre cortes criocongelados de
páncreas humano.
Anticuerpos anticélulas parietales gástricas
Son típicos de la anemia perniciosa y de la gastritis atrófi-
ca. Se detectan mediante inmunoflurescencia indirecta so-
bre cortes criocongelados de estómago de rata.
Anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos
de los neutrófilos
Constituyen un marcador diagnóstico de ciertas vasculitis
necrosantes sistémicas idiopáticas, particularmente, de la
granulomatosis de Wagener y de la glomerulonefritis rápida-
mente progresiva, y están también presentes en otras vasculi-
tis de este tipo como la poliarteritis nudosa clásica y el sín-
drome de Churg-Strauss. Se trata de autoanticuerpos que
reconocen enzimas lisosomales mieloides, y que dan un
patrón de tinción citoplasmática mediante inmunofluores-
cencia indirecta usando preparaciones citocentrifugadas de
neutrófilos humanos fijados, siendo este el método más co-
múnmente empleado para su detección.
Factor reumatoide o autoanticuerpos anti-Fc de la IgG
Es imprescindible para el diagnóstico de AR, aunque a tí-
tulos bajos puede estar presente en otros muchos procesos
patológicos.
Los métodos usados más comúnmente detectan sólo anti-
cuerpos de clase IgM; para detectar autoanticuerpos anti-IgG,
presente en los pacientes con AR seronegativa, hay que utili-
zar un método de ELISA.
Anticuerpos antifosfolípidos
Son autoanticuerpos que reconocen fosfolípidos anióni-
cos como la cardiolipina (más concretamente el grupo fosfo-
diéster, cargado negativamente, de estas moléculas). Son fre-
cuentes en el LES y están asociados a trastornos de la
coagulación, abortos de repetición y trombocitopenia. Estos
anticuerpos y algunas de las manifestaciones clínicas pue-
den asociarse también a otras entidades y, en algunos casos,
presentarse de forma primaria (“síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos primario”). Tales anticuerpos son los respon-
sables de las reacciones VDRL falsamente positivas. Al reac-
cionar con fosfolípidos aniónicos de la membrana de las
plaquetas, los anticuerpos fosfolípidos pueden interferir en
el proceso de la coagulación y tener un efecto anticoagulan-
te en los ensayos in vitro, siendo responsables del anti-
coagulante circulante del lupus (AL). Su detección con fines
diagnósticos está indicada en las situaciones clínicas men-
cionadas. Para medir su presencia se utiliza un ELISA con
cardiolipina y/u otros fosfolípidos aniónicos unidos a la fase
sólida.
Anticuerpos anti-IgA
Se presentan en los pacientes con deficiencia selectiva
de IgA. Para detectarlos se utilizan métodos de hemagluti-
nación con hematíes recubiertos de IgA o bien ELISA
(para sus indicaciones diagnósticas véase Inmunodefi-
ciencias).

Fig. 20.38. Cuantificación por citofluorimetría de flujo de linfocitos T
CD3+, CD4+ y CD8+ y linfocitos B (CD20+), por inmunofluorescencia
directa en un paciente infectado por el HIV con manifestaciones clíni-
cas (HIV) y en individuo sano (control). Se ha empleado doble marca-
do con pares de anticuerpos monoclonales (como se indica en las co-
ordenadas que miden la intensidad de fluorescencia), cada uno de
ellos marcado con un fluorocromo (FITC: fluoresceína; PE: ficoeritroi-
na). Nótese la acusada disminución de linfocitos T CD4+ del paciente
en relación con el individuo control.
Factor nefrítico o anticuerpos contra
componentes de la C3-convertasa
Se trata de autoanticuerpos IgG dirigidos contra compo-
nentes de la C3-convertasa, que causan una gran estabiliza-
ción de esta enzima, con el consiguiente consumo persisten-
te del C3. Se hallan en pacientes con glomerulonefritis
mesangiocapilar y en la lipodistrofia parcial; su investigación
es obligada en estas enfermedades, y puede serlo también en
pacientes con déficit (por consumo) de C3 que muestren ni-
veles muy bajos de este componente.
Identificación y recuento de poblaciones
linfocitarias en sangre periférica
Las subpoblaciones linfomonocitarias definidas por los
AcMo se determinan usando células viables en suspensión
(frescas, recién obtenidas o bien tras su descongelación si se
almacenaron por criopreservación). Se emplea inmunofluo-
rescencia directa (con el AcMo murino directamente marca-
do con un fluorocromo) o indirecta, en cuyo caso se utiliza
un segundo anticuerpo contra las inmunoglobulinas de ra-
tón marcado con un fluorocromo. Las células fluorescentes
se evalúan por citoflurimetría de flujo. Si bien es posible eva-
luarlas también mediante microscopia de inmunofluorescen-
cia, ello es poco recomendable, dada la lentitud, impreci-
PRINCIPALES PRUEBAS INMUNOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO
sión, falta de objetividad y bajísimo poder informativo de
este método con respecto a la citofluorimetría.
La determinación de subpoblaciones linfocitarias es obli-
gada ante toda sospecha de inmunodeficiencia primaria o
secundaria. Entre las secundarias es esencial para el control
evolutivo de la infección por HIV, siendo imprescindible
determinar, como mínimo, linfocitos T (CD3+), linfocitos
T CD4+ y linfocitos T CD4+; también es aconsejable medir el
número de linfocitos B (CD19+ o CD20+ o positivos para in-
munoglobulinemia de membrana); la disminución del nú-
mero de linfocitos T CD4+ se correlaciona con la progresión
de la infección hacia la aparición de inmunodeficiencia
(SIDA) (fig. 20.38). En los casos de inmunodeficiencias pri-
marias, además de las anteriores, hay que añadir un mayor
número de marcadores (que se decidirán por consulta con
el laboratorio de inmunología) con el fin de determinar con
precisión el fenotipo de las subpoblaciones de células B y T;
reviste interés caracterizar también la expresión de integrinas
leucocitarias (véase Inmunodeficiencias); puede ser también
conveniente añadir marcadores para enumerar células natu-
ral killer (NK), que se definen por expresar CD16, CD56 y au-
sencia de CD3 y TCR. Asimismo, es obligada la determina-
ción de subpoblaciones linfocitarias en la fenotipificación de
las leucemias y linfomas con expresión en sangre periférica
(véase la sección Hematología) y en casos de hemoglobuli-
nuria paroxística nocturna, para comprobar el déficit de
expresión de las proteínas del complemento utilizando los
anticuerpos monoclonales CD55(DAF), CD59 (protectina) y
CD46 (MCP), déficit que es responsable de esta enfermedad
(véanse Complemento y la sección de Hematología).
Funciones linfocitarias in vitro
Respuesta proliferativa frente a activadores policlonales
Consisten en cultivar las células linfomonocitarias con di-
versas dosis de mitógenos inespecíficos durante varios días y
medir la proliferación celular evaluando la síntesis de DNA
mediante la incorporación por las células cultivadas de timi-
dina radiactiva. Los mitógenos más utilizados son la fitohe-
maglutinina y la concanavalina A, que estimulan los linfoci-
tos T, y el mitógeno Pokeweed (PWM), que estimula los
linfocitos T y B. Actualmente se usan también AcMo CD3
como activador policlonal de células T; y además de medir
la proliferación se determina también la producción de IL-2 y
otras citocinas. Las pruebas exactas que han de realizar de-
ben decidirse tras la consulta con el laboratorio de inmuno-
logía. Las técnicas de cultivos celulares sólo son asequibles a
los laboratorios especializados y la extracción de sangre re-
quiere cuidados especiales para mantener la esterilidad y la
viabilidad de las células que se van a cultivar.
Respuesta proliferativa de las células T frente
a los aloantígenos (cultivo linfocitario mixto)
Los linfocitos T tienen la propiedad de proliferar frente a
los linfocitos de otro individuo con antígenos no compati-
bles del locus D del sistema de histocompatibilidad (HLA)
(véanse Linfocitos T, Respuestas inmunes y Sistema HLA). La
metodología es parecida a la indicada para los ensayos de
proliferación frente a mitógenos.
Es esencial para evaluar la compatibilidad del locus D del
sistema HLA entre donante y receptor en los casos de tras-
plante de médula ósea. Del mismo modo, es importante para
medir la competencia de los linfocitos T ante la sospecha de
inmunodeficiencia primaria.
Síntesis in vitro de inmunoglobulinas
Se trata de una prueba más compleja todavía que las de
proliferación linfocitaria antes indicadas. Su realización pue-
de ser conveniente para el diagnóstico preciso de un déficit
2775
INMUNOLOGÍA
primario de anticuerpos en el que haya linfocitos B circulan-
tes (p. ej., inmunodeficiencia variable común), con el fin de
discernir si el déficit se debe a un defecto para la diferencia-
ción de los linfocitos B o a falta de cooperación de los
T CD4. El sistema más clásicamente usado consiste en un
cultivo in vitro de las células mononucleadas de sangre peri-
férica con el mitógeno policlonal Pokeweed (extraído de la
Phitolacca americana). Este mitógeno induce a los linfocitos
B a proliferar y diferenciarse hacia células secretoras de anti-
cuerpos, siempre que los linfocitos T CD4 y monocitos estén
presentes y su funcionamiento esté indemne. Al cabo de
7 días de cultivo hay que dosificar las distintas inmunoglobu-
linas (IgM, IgG, IgA) en los sobrenadantes de los cultivos con
PWM y sin PWM mediante métodos altamente sensibles
como ELISA o RIA.
Tipificación de antígenos del sistema HLA
Se trata de una metodología asequible sólo a laboratorios
especializados. Tiene dos grandes campos de aplicaciones
clínicas:
Trasplante de órganos. Su investigación es esencial para
lograr una máxima compatibilidad entre donante y receptor.
Finalidad diagnóstica, en aquellos casos en que se conoce
una fuerte asociación entre determinados antígenos de los
loci HLA-A, B, C, D y ciertas enfermedades. Sólo tiene valor
clínico práctico demostrar la presencia del antígeno HLA-B27
ante la sospecha de espondiloartritis anquilosante y de DR2
y DQ1, ante la posibilidad de narcolepsia (véase Sistema
HLA).
Una tercera aplicación médica de gran importancia en
medicina legal es su uso para la investigación de la paterni-
dad.
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad
retardada
Son practicadas habitualmente por los propios clínicos. Se
utilizan uno o varios antígenos para los que la mayoría de la
población está sensibilizada, con lo que en realidad se ex-
plora una respuesta secundaria de hipersensibilidad retarda-
da. Estas pruebas se detallan en Lesiones por reacciones de
hipersensibilidad retardada.
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