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Clasificación de las inmunodeficiencias primarias,
unas entidades múltiples y diversas
Servicio de Inmunología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca (España).
INTRODUCCIÓN
En 1970 la Organización Mundial de la Salud (OMS)
creó un comité de expertos con la misión de clasificar y
definir las inmunodeficiencias primarias (IDP). En aquel
momento el comité clasificó e identificó como IDP 14 entidades
bien definidas.
Las conclusiones del comité relativas a las características
genéticas, expresión clínica, tests diagnósticos y tratamientos
aplicables fueron publicados, en primer lugar en el New
England Journal of Medicine y posteriormente en Pediatrics(1,2).
En 1973 una nueva Reunión puso al día la clasificación previa
y dio lugar a una nueva publicación en el New England
Journal of Medicine(3).
Desde 1977 han tenido lugar cada 2 o 3 años las reuniones
de este comité de expertos, que a partir de 1996 han contado
con el aval de la Unión Internacional de Sociedades de
Inmunología (IUIS) y la Fundación Jeffrey Modell. La última
clasificación se realizó en Octubre de 1999(4).
En el año 2003 se organizó una reunión en Sintra (Portugal),
se puso al día la clasificación de 1999 que fue posteriormente
publicada en el Journal of Allergy and Clinical Immunology(5,6).
Es posible que no exista en el campo de la Inmunología,
ni en la Medicina en general, unas patologías que hayan
tenido un avance tan importante en el reconocimiento y
definición clínica-molecular de nuevas entidades. La última
clasificación(6) recoge más de 130 inmunodeficiencias primarias.
Este número tan importante de entidades ha complicado la
clasificación de las IDP. Se mantienen, en ocasiones ampliadas
con nuevos síndromes, las grandes divisiones por grupos de
las clasificaciones previas: deficiencias predominantemente
de anticuerpos, combinadas T y B, del sistema mononuclear-
fagocítico, inmunodeficiencias bien definidas y las deficiencias
del sistema del complemento; se han incorporado tres nuevas
tablas que definen las inmunodeficiencias del sistema inmune
innato, inmunodeficiencias secundarias a alteraciones en la
regulación del sistema inmune y por último, los síndromes
autoinflamatorios.
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N. Matamoros Florí
NOVEDADES APORTADAS POR LA CLASIFICACIÓN
IUIS-2003/2004 DE LAS IDP
En el grupo de las inmunodeficiencias combinadas de
células T y B se incorporan 9 nuevas inmunodeficiencias.
La deficiencia del receptor alfa de la IL-7 (IL-7Rα), la deficiencia
de la molécula CD45 y la de la cadena delta de la molécula
CD3 (CD3δ). Se describe la mutación de una nueva molécula,
ARTEMIS, fundamental para la recombinación VDJ del
receptor de la célula T y las inmunoglobulinas; mutaciones
en la molécula CD40 definen un nuevo tipo de síndrome
de hiper IgM; se incorporan las mutaciones de TAP-1, del
receptor CD8 y de la molécula Winged Helix Nude (WHN),
contrapartida humana del ratón atímico, cuyos pacientes
presentan alopecia severa y timo atrófico; completa la tabla
de las inmunodeficencias combinadas la deficiencia de DNA-
ligasa IV asociada a microcefalia, distrofia facial y sensibilidad
a las radiaciones. Todas estas inmunodeficiencias presentan
herencia autosómica recesiva, son graves y actualmente se
conoce poco sobre la posible relación fenotipo/genotipo.
Las deficiencias de anticuerpos incorporan dos nuevas
moléculas AID (citidina deaminasa inducida por activación)
y UNG (uracil-DNA glicosilasa) cuyas mutaciones dan lugar
a dos nuevas variantes de síndrome de hiper IgM. ICOS
es la primera molécula cuya mutación se asocia a una variante
de inmunodeficiencia variable común.
En la tabla de otros síndromes de inmunodeficiencias
bien definidos, se incorpora una variante de ataxia telangiectasia
(AT), secundaria a mutaciones en Mre11, cuyas características
son las de una extrema radiosensibilidad y una ataxia
moderada; mutaciones en el gen que codifica para la helicasa
son la causa del síndrome de Bloom, también incluido entre
las IDP bien definidas.
En una nueva tabla se definen las inmunodeficiencias
secundarias a alteraciones de la regulación inmunitaria. En
ella se incorporan las IDP que presentan como rasgo dominante
manifestaciones autoinmunes. Entre ellos, los cuatro síndromes
linfoproliferativos autoinmunes tipos 1a, 1b, 2a y 2b, secundarios
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a mutaciones en las moléculas CD95 (Fas), CD95L (ligando
del Fas), caspasa 10 y caspasa 8 respectivamente.
Se incorporan además dos síndromes complejos, definidos
clínicamente desde hace años, pero en los que se ha descrito
recientemente la molécula mutada. Son el síndrome de
inmunodisregulación-poliendocrinopatía-enteropatía ligado
al X, conocido como IPEX, producido por mutaciones en la
molécula Foxp3 y APECED, poliendocrinopatía autoinmune,
displasia ectodérmica y candidiasis mucocutanéa secundaria
a mutaciones en el gen AIRE; Foxp3 y AIRE son moléculas
imprescindibles para el desarrollo y buen funcionamiento
de las células T reguladoras, fundamentales para un correcto
funcionamiento de los procesos de tolerancia inmunológica.
En el capítulo de deficiencias de la función o el número
de fagocitos se reafirma la importancia de la integridad del
eje IL-12/IFN-γ en la susceptibilidad a padecer infecciones
por micobacterias y salmonella; se añade una nueva molécula
a esta vía de señalización, STAT1, cuya deficiencia provoca
susceptibilidad al mismo tipo de infecciones.
Se describe un nuevo defecto de adhesión (LAD-3),
secundario a mutaciones en RAC-2 (regulador de actina)
que producen alteraciones en la adherencia y quimiotaxis
de los neutrófilos; la deficiencia de la molécula de β-actina
se asocia a una motilidad defectuosa y retraso mental, y
por último se incorporan en la clasificación, como deficiencias
de la quimiotaxis, la periodontitis juvenil localizada y el
síndrome de Papillon-Lefèvre, secundarias a mutaciones
del receptor para quimoquinas FRP-1 y la catepsina-C
activadora de las serinproteasas (CTSC), respectivamente.
Una nueva tabla recoge las deficiencias de la inmunidad
innata, entre las que destacan las deficiencias en la vía de
activación de NF-κB, secundarias a mutaciones en NEMO o
IK-BA, cuya expresión clínica es la de una displasia ectodérmica
anhidrótica asociada a inmunodeficiencia. Las mutaciones
en la cinasa- 4 asociada al receptor de IL-1 (IRAK-4) abre la
incorporación de los receptores TOLL como causa de IDP.
La deficiencia de proteína fijadora de manosa (MBP) o de
la serina-proteasa 2 que une MBP, cuyas mutaciones repercuten
en la inmunidad mediada por complemento, acaban de
completar el cuadro de las IDP del sistema inmune innato.
Por último, las enfermedades autoinflamatorias se
incorporan a la clasificación de las IDP como unas entidades
con peso propio. La fiebre mediterránea familiar, secundaria
a mutaciones en MEFV, el síndrome periódico asociado a
mutaciones del receptor TNF (TRAPS), el síndrome de hiper
IgD asociado a mutaciones en la enzima mevalonato cinasa
son las patologías más representativas de este tipo de
inmunodeficiencias.
También quedan incluidas en este apartado la urticaria
familiar inducida por frío, la enfermedad multisistémica
VII MEETING OF THE SPANISH GROUP FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES
inflamatoria neonatal (NOMID) y el síndrome crónico infantil
con expresión neurológica, cutánea y articular (CINCA),
todas ellas secundarias a mutaciones de la molécula CIAS1
(cold induced autoinflamatory síndrome 1). Los síndromes de
PAPA y BLAU, secundarios a mutaciones en C2BP1 y CAR15
respectivamente, completan la tabla.
CONCLUSIONES
El avance en el conocimiento de las inmunodeficiencias
primarias ha repercutido no sólo en un mejor diagnóstico
y tratamiento de estas patologías, sino que ha aportado
descubrimientos fundamentales básicos del sistema
inmunitario.
La última clasificación de las IDP abre una nueva visión
de estas enfermedades, en muchas ocasiones poco valoradas
en la práctica clínica diaria; el importante número de entidades
que la componen y la inclusión de nuevas patologías
debe servir para variar el concepto de enfermedad rara
como término definitorio de las IDP.
Un mayor esfuerzo dedicado al estudio de estas patologías,
basado en la creación de grupos especializados en las mismas
aumentará el número de diagnósticos y podrá darnos
una visión más exacta de la prevalencia de estas enfermedades
en nuestra población.
CORRESPONDENCIA:
Núria Matamoros Florí
Servicio de Inmunología
Hospital Son Dureta
07014 Palma de Mallorca (España)
e-mail: nmatamoros@hsd.es
BIBLIOGRAFÍA
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967.
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6. Notarangelo L, Casanova JL, Fisher A et al. Primary
immunodeficiency diseases: An update. J Allergy Clin Immunol
2004; 114: 677-687.
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