c
 


 

Tanto el hígado como el músculo son severamente resistentes a la insulina en individuos

con diabetes tipo 2. Sin embargo, cuando se discute la resistencia a la insulina, es
importante distinguir lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el estado basal
o en ayuno y qué es responsable de la resistencia a la insulina en el estado estimulado por
insulina.

Hígado

El cerebro tiene una necesidad obligada por glucosa y es responsable del 50% de la
utilización de glucosa bajo condiciones basales o en ayuno. Esta demanda de glucosa es
cubierta primariamente por producción de glucosa en el hígado y en menor grado en los
riñones. Luego de un ayuno nocturno, el hígado de individuos no diabéticos produce
glucosa en una tasa de unos 2 mg/Kg por minuto. En los individuos con diabetes tipo 2, la
tasa de HGP basal es incrementada, promediando unos 2.5 mg/Kg por minuto. En una
persona normal de 80 Kg de peso, esto cuenta a la adición de unos 25-30 g extra de glucosa
a la circulación sistémica cada noche.

En un experimento se muestra que los sujetos de control se agrupan con una concentración
plasmática de glucosa en ayuno de 85-90 mg/dl, y su tasa de HGP promedia unos 2 mg/Kg
por minuto. En los sujetos diabéticos tipo 2, como la tasa de HGP basal se elevan también
lo hace la concentración plasmática de glucosa en ayuno, y estas 2 variables están
fuertemente correlacionadas con un valor R de 0.847 (P < 0.001). Esta sobreproducción de
glucosa por el hígado ocurre en la presencia de niveles de insulina plasmática en ayuno que
están incrementados 2.5-3 veces, indicando resistencia severa al efecto supresor de insulina
en HGP. Observaciones similares se han hecho en otros estudios.

El incremento en HGP basal se explica enteramente por un incremento en la

gluconeogénesis hepática. En adición a la resistencia hepática a la insulina, múltiples
factores contribuyen a la tasa acelerada de HGP, incluyendo: 1) niveles incrementados de
glucagón en circulación y mejor sensibilidad hepática al glucagón; 2) lipotoxicidad que
lleva a un incremento en la expresión y actividad de fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa y
piruvato-carboxilasa, las enzimas limitantes de tasa en la gluconeogénesis; y 3)
glucotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y actividad de glucosa-6-
fosfatasa, la enzima limitante de tasa para la salida de glucosa del hígado.

Músculo

Utilizando la técnica de pinza euglicémica de insulina en combinación con glucosa titulada

para medir la disposición corporal total de glucosa, se ha demostrado concluyentemente
que los individuos diabéticos delgados son severamente resistentes a la insulina,
comparados con sujetos control apropiados en edad, peso y género. Empleando
cateterización femoral arterial y venosa en combinación con la pinza de insulina, se ha
comprobado que la resistencia muscular a la insulina podría dar cuenta por más del 85%-
90% del deterioro en la disposición corporal total de glucosa en los sujetos diabéticos tipo
2. Aún cuando la pinza de insulina se extendió por una hora adicional en los sujetos
diabéticos para considerar el retraso en el inicio de la acción de la insulina, la tasa de
disposición de glucosa estimulada por insulina permaneció 50% por debajo que en los
sujetos control. Un defecto similar en la captura muscular de glucosa estimulada por
insulina en sujetos diabéticos tipo 2, también se ha demostrado.

En los sujetos con diabetes tipo 2 se ha documentado la presencia de múltiples defectos

intramiocelulares en la acción de la insulina, incluyendo deterioro en el transporte y
fosforilación de glucosa, reducción en la síntesis de glucógeno y disminución en la
oxidación de glucosa. Sin embargo, defectos más proximales en el sistema de transducción
de señal de insulina juegan un papel importantísimo en la resistencia muscular a la insulina.
Transducción de señal de la insulina

Para que trabaje la insulina, debe primero unirse y luego activar el receptor de insulina
mediante fosforilación de residuos clave de tirosina en la cadena ȕ. Esto resulta en la
translocación del substrato receptor de insulina 1 (IRS-1) a la membrana plasmática, en
donde interactúa con el receptor de insulina y también experimenta fosforilación de
tirosina. Esto lleva a la activación de PI-3-quinasa y Akt, resultando en el transporte de
glucosa hacia el interior de la célula, activación de la óxido nítrico-sintetasa con
vasodilatación arterial y estimulación de múltiples procesos metabólicos intracelulares.

Se ha demostrado que en humanos la habilidad de la insulina para fosforilar la tirosina de

IRS-1 está severamente deteriorada en individuos delgados diabéticos tipo 2, en los
individuos obesos con tolerancia normal a la glucosa y en la descendencia con tolerancia
normal a la glucosa y resistente a la insulina de padres diabéticos tipo 2. Efectos similares
han sido demostrados en el músculo humano. Este defecto en la señalización de insulina
lleva a una disminución en el transporte de glucosa, liberación deteriorada de óxido nítrico
con disfunción endotelial y múltiples defectos en el metabolismo intramiocelular de
glucosa.

En contraste con el defecto severo en la activación de IRS-1, se ha mostrado que en la ruta

de la proteína activada por mitógeno (MAP, por sus siglas en inglés)-quinasa, la cual puede
ser activada por la proteína Shc, es normalmente sensible a la insulina. La ruta de la MAP-
quinasa, cuando es estimulada, lleva a la activación de varias rutas intracelulares
involucradas en inflamación, proliferación celular y ateroesclerosis. Así, el bloqueo al nivel
de IRS-1 deteriora el transporte de glucosa hacia la célula y la resultante hiperglucemia
estimula la secreción de insulina. Dado que la ruta de la MAP-quinasa retiene su
sensibilidad a la insulina, esto causa estimulación excesiva de esta ruta y activación de
múltiples rutas intracelulares involucradas en inflamación y aterogénesis. Esto explica en
parte la fuerte asociación entre resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular
ateroesclerótica en los individuos no diabéticos, así como en los individuos diabéticos.

Hay solamente una clase de medicamentos antidiabéticos orales ± las tiazolidinedionas o

TZDs- que simultáneamente aumentan la señalización de insulina a través de la ruta de
IRS-1 e inhiben la ruta de MAP-quinasa. Estas observaciones moleculares ayudan a
explicar los resultados recientes de los estudios CHICAGO (Carotid Intima-Media
Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone) y PERISCOPE (Pioglitazone Effect on
Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation), en
los cuales se demostró que la pioglitazona detiene la progresión del engrosamiento de la
intima media de la carótida y la ateroesclerosis coronaria, respectivamente, en pacientes
diabéticos tipo 2.

Ruta de administración de glucosa: oral vs intravenosa

La pinza euglicémica de insulina, al mantener constantes los niveles plasmáticos de glucosa

e insulina, se ha convertido en el estándar dorado para cuantificar la sensibilidad a la
insulina. Sin embargo, la ruta normal de administración de glucosa en la vida diaria es la
vía del tracto gastrointestinal. Utilizando una técnica de doble marcador (1 glucosa 14C oral
y 3 glucosa 3H intravenosa) en combinación con cateterización de vena hepática, se ha
examinado la disposición de glucosa oral versus intravenosa en sujetos con tolerancia
normal a la glucosa y en diabéticos tipo 2.

Bajo condiciones basales, con concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina en ayuno

de 90 mg/dl y 11 mU/ml, respectivamente, los tejidos asplácnicos, que primariamente
reflejan el hígado, toman glucosa a la tasa de 0.5 mg/Kg por minuto. Cuando la insulina es
administrada por vía intravenosa para elevar la concentración de insulina en plasma a 1,189
µU/ml, mientras se mantiene euglicemia, en sujetos con NGT, no se observa estimulación
de la toma hepática de glucosa. Cuando la insulina es infundida con glucosa para elevar
tanto el nivel de glucosa como de insulina, se incrementa la captura hepática de glucosa,
pero solamente en proporción al incremento en la concentración plasmática de glucosa, a
pesar de concentraciones plasmáticas de insulina por arriba de 1,000 µU/ml.

En contraste, cuando la glucosa es administrada oralmente, la toma hepática de glucosa se

incrementa 4.5 veces, a pesar de que las concentraciones plasmáticas de insulina y glucosa
son mucho menores que las de la administración intravenosa de glucosa más insulina.
Cuando la misma carga oral de glucosa se administra de individuos con diabetes tipo 2, a
pesar de concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina superiores a las de los sujetos no
diabéticos, la toma hepática de glucosa se redujo en más del 50%. Por lo tanto, los
individuos con diabetes tipo 2 carecen del factor gastrointestinal que es responsable de
aumentar la captura hepática de glucosa luego de la ingestión de la misma.

En resumen, la secreción deteriorada de insulina, la toma disminuida de glucosa en el

músculo, el incremento en HGP y la disminución en la captura hepática de glucosa
contribuyen a la intolerancia a la glucosa en los individuos diabéticos tipo 2.

El cuarto factor

La última década nos ha enseñado que el adipocito también juega un papel pivote en la
patogénesis de la diabetes tipo 2. Colectivamente, el adipocito y sus 3 amigos ± músculo,
hígado y célula ȕ- comprenden un cuarteto que no es bueno para el paciente diabético.
Evidencia considerable implica al metabolismo fuera de rango del adipocito y la topografía
grasa alterada en la patogénesis de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2: 1) las
células grasas son resistentes al efecto antilipolítico de la insulina, llevando a la elevación
de todo el día en la concentración plasmática de FFA; 2) los niveles crónicamente elevados
de FFA en plasma estimulan la gluconeogénesis, inducen la resistencia a la insulina en
hígado y músculo y deterioran la secreción de insulina (estas alteraciones inducidas por
FFA se identifican como lipotoxicidad); 3) las células grasas disfuncionales producen
cantidades excesivas de adipocitocinas inductoras de resistencia a la insulian, inflamatorias
y provocadoras de ateroesclerosis, y dejan de secretar cantidades normales de
adipocitocinas sensibilizadoras a la insulina como la adiponectina; 4) las células grasas
agrandadas son resistentes a la insulina y tienen capacidad disminuida para almacenar
grasa.
Cuando la capacidad de almacenamiento del adipocito es excedida, los lípidos rebosan
hacia el músculo, hígado y células ȕ, causando resistencia a la insulina en músculo e hígado
y deterioro en la secreción de insulina. Los lípidos pueden también rebosar hacia las células
lisas vasculares de las arterias, llevando a la aceleración de la ateroesclerosis.

Utilizando palmitato 14C en combinación con la técnica de pinza de insulina, se ha

demostrado que el efecto antilipolítico de la insulina es marcadamente deteriorado en
sujetos delgados diabéticos tipo 2, así como en sujetos obesos no diabéticos. Tanto en los
sujetos diabéticos tipo 2 como en los obesos no diabéticos, la habilidad de la insulina para
suprimir la concentración plasmática de FFA e inhibir la acreción de FFA es
significativamente deteriorada, comparada con los sujetos de control delgados y con
tolerancia normal a la glucosa, en todas las concentraciones plasmáticas de insulina en el
rango fisiológico y farmacológico.

Muchos investigadores han mostrado que una elevación fisiológica en la concentración

plasmática de FFA estimula HGP y deteriora la captura de glucosa estimulada por insulina
en hígado y músculo. También se ha demostrado que los niveles elevados de FFA en
plasma inhiben la secreción de insulina.

Hace muchos años se describió el ciclo de competencia de substrato, en donde la oxidación

elevada de FFA en músculo deterioraba recíprocamente la oxidación de glucosa. Aunque
hay claramente una competencia de substrato entre FFA y glucosa con respecto al
metabolismo oxidante, se ha demostrado que los FFAs tienen efectos independientes para
inhibir la glucógeno-sintetasa y tanto el transporte de glucosa como la fosforilación de
glucosa.

Más recientemente, se ha examinado el efecto de una infusión de lípidos versus una

infusión salina por 4 horas, en el sistema de transducción de señal de la insulina en sujetos
delgados con tolerancia normal a la glucosa. El lípido fue administrado en 3 tasas (30, 60 y
90 ml/h) para causar una elevación fisiológica y farmacológica en la concentración
plasmática de FFA. Durante el estudio control con solución salina, la insulina incrementó el
metabolismo corporal total de glucosa de 2.7 mg/Kg por minuto a 10.8 mg/Kg por minuto.
La infusión de lípido causó una disminución dosis-dependiente en la disposición corporal
total de glucosa estimulada por insulina (en 22%, 30% y 34%, respectivamente), que
primariamente refleja el músculo. Comparada con el estudio de control con salina, la
infusión de lípidos causó una inhibición dosis-dependiente de la fosforilación de tirosina
del receptor de insulina, la fosforilación de tirosina de IRS-1, la actividad de PI-3-quinasa y
la fosforilación de serina de Akt.

Después de que los ácidos grasos entran a la célula, pueden ser convertidos en triglicéridos,
los cuales son inertes, o en metabolitos lípidos tóxicos como acil-CoAs grasos,
diacilglicerol y ceramida. Utilizando espectroscopia por resonancia magnética, se ha
cuantificado el contenido intramiocelular de triglicéridos en sujetos saludables con
tolerancia normal a la glucosa y en sujetos diabéticos tipo 2, demostrando que el contenido
lípido en el músculo es significativamente incrementado en el grupo diabético. Los acil-
CoA grasos, los cuales son conocidos por inhibir la señalización de insulina, también son
incrementados significativamente en el músculo de sujetos diabéticos. Estos fueron tratados
con pioglitazona, la cual incrementa la expresión del coactivador activado por proliferador
de peroxisoma gamma 1 (PGC-1, por sus siglas en inglés). PGC-1 es el regulador maestro
de la biogénesis mitocondrial y aumenta la expresión de múltiples genes involucrados en la
fosforilación oxidante mitocondrial. La pioglitazona redujo las concentraciones
intramiocelulares de lípidos y acil-CoA grasos, y el decremento en el contenido de acil-
CoA grasos estuvo estrechamente relacionado a la mejora en la disposición muscular de
glucosa estimulada por insulina. Cuando se reduce el contenido intramiocelular de acil-
CoA grasos con acipimox, un potente inhibidor de lipolisis, se nota una mejora similar en la
disposición de glucosa mediada por insulina.

Los niveles intramiocelulares incrementados de diacilglicerol y ceramidas también han sido

demostrados en sujetos diabéticos tipo 2 y en sujetos obesos no diabéticos, señalando que
están relacionados a la resistencia a la insulina y al deterioro en la señalización de insulina
en el músculo. Más recientemente, se ha demostrado que una infusión lípida por 48 horas,
diseñada para incrementar la concentración plasmática de FFA aproximadamente 1.5 a 2.0
veces, inhibe la expresión de PGC1Į, PGC1ȕ, PDHA1, y de múltiples genes mitocondriales
involucrados en la fosforilación oxidante en el músculo, imitando el patrón de expresión
génica observado en los sujetos diabéticos tipo 2 y en los descendientes con tolerancia
normal a la glucosa y resistentes a la insulina, de padres diabéticos tipo 2.

Examinando el efecto de palmitoil-carnitina en la síntesis de ATP en mitocondrias aisladas

del músculo de sujetos con tolerancia normal a la glucosa, se ha encontrado que bajas
concentraciones de palmitoil-carnitina (1-4 µmol/l) aumentan la síntesis de ATP. Sin
embargo, concentraciones de palmitoil-carnitina por arriba de 4 µmol/l están asociadas con
una marcada inhibición de la síntesis de ATP y una disminución en el potencial de la
membrana mitocondrial interior, la cual proporciona la fuerza electromotriz para el
transporte de electrones. Colectivamente, estos hallazgos dan un fuerte apoyo a la
lipotoxicidad y la resistencia a la insulina del adipocito en la patogénesis de la diabetes tipo
2.

El quinto factor

Aunque el adipocito es un miembro importante del cuarteto, el campo se expande para

incluir los tejidos gastrointestinales como el quinto miembro. La ingestión de glucosa
provoca una mucho mayor respuesta de insulina que una infusión intravenosa de glucosa
que imita al perfil de concentración de glucosa en plasma observado con la glucosa oral. La
gran mayoría (> 99%) de este efecto de incretina puede ser explicado por 2 hormonas:
GLP-1 y GIP. Como ya se ha discutido anteriormente, la secreción de GLP-1 por las
células L del intestino delgado distal es deficiente, mientras que la secreción de GIP por las
células K del intestino delgado más proximal es incrementada, pero hay resistencia al
efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina.

GLP-1 es también un potente inhibidor de la secreción de glucagón, y la deficiente

respuesta de GLP-1 contribuye a la elevación paradójica en la secreción plasmática de
glucagón y a la supresión deteriorada de HGP que ocurre después de la ingestión de una
comida mixta. Claramente, el gastrointestinal es un órgano endócrino importante y
contribuye a la patogénesis de la diabetes tipo 2.
Los estudios han demostrado que en sujetos saludables con tolerancia normal a la glucosa,
aproximadamente la mitad de la supresión de HGP luego de una comida mixta es
secundaria a la inhibición de secreción de glucagón, mientras que la otra mitad es
secundaria al incremento en la secreción de insulina, y la relación insulina-a-glucagón se
correlaciona fuertemente con la supresión de HGP durante la comida. Estos estudios
también han demostrado que una gran cantidad de la carga ingerida de glucosa no aparece
en la circulación sistémica. Esto podría haber sido el resultado de retraso en el vaciado
gástrico, un efecto conocido del exenatide, o un incremento en la captura asplácnica de
glucosa (refleja primariamente el hígado).

Para examinar esta cuestión más directamente, sujetos diabéticos tipo 2 recibieron una
prueba de tolerancia a una comida por 6 horas, con la técnica de doble marcador (1 glucosa
14
C oralmente y 3 glucosa 3H intravenosa) antes y después de 2 semanas de tratamiento con
exenatide, que no fue administrado el día del estudio. La carga de glucosa ingerida fue
etiquetada con acetaminofén para seguir el vaciado gástrico. Exenatide redujo
significativamente tanto los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno y postprandial luego
de la ingestión de la comida, comparado con el estudio de línea base realizado antes del
exenatide. El incremento en la tasa secretora de insulina dividido por el incremento en la
concentración de glucosa en plasma se incrementó más de2 veces, demostrando un potente
efecto estimulador de exenatide en la función de la célula ȕ.

El incremento en la secreción de insulina, en concierto con una disminución en la

liberación de glucagón, lleva a una reducción significativa en HGP luego de la ingestión de
una comida mixta. El vaciado gástrico no fue alterado por exenatide, dado que la última
dosis de exenatide fue administrada más de 16 horas antes de la comida. Ni la captura de
glucosa asplácnica ni la de tejidos periféricos fueron alteradas significativamente. Por lo
tanto, el efecto primario de exenatide para mejorar la tolerancia a la glucosa está
relacionado al efecto supresor de incretina en HGP. Más recientemente, otros estudios han
presentado evidencia en apoyo a un efecto de GLP-1 para mejorar la toma hepática de
glucosa a partir de glucosa ingerida, en perros.

El sexto factor

El sexto miembro, que establece el sexteto es la célula Į pancreática. Muchos grupos de

investigación, desde la década de 1970s, han demostrado que la concentración basal de
glucagón en plasma está elevada en los individuos diabéticos tipo 2. La importante
contribución de los niveles plasmáticos de glucagón en ayuno a la tasa basal incrementada
de HGP en los individuos diabéticos tipo 2 se hizo en la década de los 1980s. Comparados
con los sujetos de control, los individuos diabéticos tienen una tasa marcadamente elevada
de HGP basal, que se correlaciona estrechamente con el incremento en la concentración
plasmática de glucagón en ayuno. Luego de la infusión de somatostatina, los niveles
plasmáticos de glucagón disminuyen un 44% en asociación con una disminución del 58%
en el HGP basal. Estos resultados demuestran el papel pivote de la hiperglucagonemia en la
patogénesis de la hiperglicemia en ayuno en la diabetes tipo 2. Hay también evidencia de
que el hígado puede ser hipersensible al efecto estimulador de glucagón en la
gluconeogénesis hepática.
En resumen, los medicamentos que inhiben la secreción de glucagón o bloquean al receptor
de glucagón, pueden ser efectivos en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Un
ejemplo es el exenatide, pero los antagonistas del receptor de glucagón también son
efectivos.

El séptimo factor

El miembro más recientemente implicado en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es el riñón,

que junto con el músculo, el hígado, la célula Į, la célula ȕ, el adipocito y el sistema
gastrointestinal, formal el septeto.

Los riñones filtran unos 162 g ([tasa de filtración glomerular = 180 l/d] x [glucosa
plasmática en ayuno = 900 mg/l]) de glucosa cada día. Noventa por ciento de la glucosa
filtrada es reabsorbida por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento
enrollado del túbulo proximal, y el remanente 10% de la glucosa filtrada es reabsorbido por
el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente. Como
resultado, no aparece glucosa en la orina.

En modelos animales tanto de la diabetes tipo 1 como de la tipo 2, la máxima capacidad

reabsorbedora tubular renal, o Tm, para la glucosa, es incrementada. En humanos con
diabetes tipo 1, se ha demostrado que la Tm para glucosa se incrementa. En los humanos
con diabetes tipo 2, el Tm para glucosa no ha sido examinado sistemáticamente. No hay
estudios que individuos diabéticos tipo 1 o 2 que examinen el despliegue en la curva de
titulación de glucosa en humanos. Sin embargo, las células tubulares renales proximales
humanas de pacientes diabéticos tipo 2 demuestran niveles marcadamente incrementados
de mRNA y proteína de SGLT2 y un incremento de 4 veces en la captura de Į-metil-D-
glucopiranosido (AMG), un análogo de la glucosa no metabolizable.

Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas. Por lo tanto, una respuesta
adaptadora por el riñón para conservar glucosa, lo cual es esencial para cubrir las demandas
energéticas del cuerpo, especialmente el cerebro y otros tejidos neurales (que tienen una
necesidad obligada de glucosa), de vuelve desadaptada en el paciente diabético. En lugar de
arrojar la glucosa en la orina para corregir la hiperglicemia, el riñón elige retenerla. Aún
peor, la habilidad del riñón diabético para reabsorber glucosa parece ser aumentada por un
incremento absoluto en la capacidad reabsorbedora renal para glucosa.

En resumen, el desarrollo de medicamentos para inhibir la reabsorción tubular proximal

renal de glucosa proporciona un acercamiento racional para el tratamiento de la diabetes
tipo 2.

El octavo factor

El último, y tal vez el más importante, jugador implicado en la patogénesis de la diabetes

tipo 2 es el cerebro, que junto con sus 7 acompañantes, forma un ominoso octeto. Es claro
que la actual epidemia de diabetes está siendo regida por la epidemia de obesidad. Ya hace
tiempo que se ha demostrado que en roedores la insulina es un poderoso supresor del
apetito. Los individuos obesos, tanto diabéticos como no diabéticos, están caracterizados
por resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora. Sin embargo, la ingesta de
alimento está incrementada en los sujetos obesos a pesar de la presencia de
hiperinsulinemia, y uno podría postular que la resistencia a la insulina en os tejidos
periféricos también se extiende al cerebro.

Varios grupos han intentado estudiar el tema de la regulación deteriorada del apetito por la
insulina en los sujetos obesos utilizando la imagen por resonancia magnética funcional para
examinar la respuesta cerebral a una carga de glucosa ingerida. Luego de la ingestión de
glucosa, 2 áreas hipotalámicas con inhibición consistente fueron identificadas: el
hipotálamo posterior inferior, el cual contiene los núcleos ventromediales, y el hipotálamo
posterior superior, el cual contiene los núcleos paraventriculares. En ambas áreas
hipotalámicas, que son centros clave para la regulación del apetito, la magnitud de la
respuesta inhibidora luego de la ingestión de glucosa fue reducida en los sujetos obesos,
resistentes a la insulina, con tolerancia normal a la glucosa, y hubo un retraso en al tiempo
tomado para alcanzar la máxima respuesta inhibidora, aun cuando la respuesta plasmática
de insulian estuvo marcadamente incrementada en el grupo obeso.

Si la respuesta de MRI funcional deteriorada en los sujetos obesos contribuye a o es una

consecuencia de la resistencia a la insulina y a la ganancia de peso, debe todavía
confirmarse. Sin embargo, estos resultados sugieren que el cerebro, como otros órganos
(hígado, músculo y tejido adiposo) en el cuerpo, puede ser resistente a la insulina. Otros
estudios han proporcionado evidencia de resistencia cerebral a la insulina en roedores,
llevando a un incremento en HGP y a una disminución en la toma de glucosa por el
músculo

·


  

   

El receptor de la insulina es una glicoproteína transmembranal que pertenece a la
familia de los receptores tirosina quinasa (García, 1998; Hubbard and Till 
, 2000),
el cual es homólogo al receptor del Factor de Crecimiento Insulinoide tipo 1 (Shepherd

, 1998). Este receptor está constituido por dos subunidades (Ş y ş) ricas en
cisteínas que se combinan para formar un heterodímero unido por puentes disulfuro
(Freychet, 1990; Shepherd 
, 1998) (Figura 1). La subunidad Ş es exclusivamente
extracelular y contiene el sitio de unión con la insulina, mientras que la subunidad ş
contiene una secuencia transmembranal y posee elementos de tirosina quinasa en su
dominio citoplasmático (Freychet, 1990).
p
 
En general, los receptores tirosina quinasa se caracterizan por catalizar la transferencia
de un grupo fosfato proveniente del ATP a sus residuos de tirosina, autofosforilándose y
activando, con ello, su acción quinasa (García, 1998; Hubbard and Till, 2000). El
receptor activado puede fosforilar diversos sustratos intracelulares, principalmente los
denominados substratos receptores de insulina (IRS, insulin receptor substrate)
desencadenando, de esta manera, una variedad de cascadas de señales intracelulares
corriente abajo (Hubbard and Till, 2000; Su 
, 2006). Aunque se han identifi cado
cuatro variantes, el IRS-1 y el IRS-2 han sido los más estudiados, conociéndose que
median los efectos ´trófi cosµ y ´metabólicosµ de la insulina, respectivamente (Mendivil

, 2005). Los IRS son proteínas adaptadoras y, por lo mismo, no poseen actividad
catalítica, pero son fosforilados en residuos de tirosina por el receptor de insulina
(Hubbard and Till, 2000; Su 
, 2006). Una vez fosforilados, en los IRS se crean sitios
de reconocimiento a los que se ligan efectores que tengan dominios SH2 o fosfotirosina
(García, 1998, Su 
, 2006). Entre estos efectores están las proteínas p85, que son
unidades reguladoras de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K), permitiendo, de esta
manera, la activación de la subunidad catalítica p110 de la PI3K (Shepherd, 2005), la
cual es la enzima de la cascada de señalización de insulina más extensamente estudiada
(Mendivil and Sierra, 2005) (Figura 1).
La subunidad p110 desinhibida fosforila varios fosfolípidos de membrana, principalmente
el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PI 4,5P) para generar fosfatidilinositol trifosfato (PIP3).
El PIP3 es el encargado de fi jar a la membrana y activar a PDK1 y Akt, dos enzimas
quinasas que median la mayoría de los efectos metabólicos de la insulina (Mendivil and
Sierra, 2005). Akt, a su vez, fosforila a VAMP y a otras proteínas de fusión presentes en
las vesículas de almacenamiento de los GLUT-4, ocasionando la traslocación de los
GLUT-4 a la membrana y por tanto la captación de glucosa (Van Dam 
, 2005)
(Figura 1).
La regulación de la síntesis de proteínas por la insulina también esta mediada por la ruta
del PI3K quien activa la proteína quinasa B (PKB) encargada, a su vez, de fosforilar el
complejo TSC1 (tuberous sclerosis complex 1) ² TSC2 con lo que permite que mTOR
(mammalian target of rapamycin) active los procesos de traducción y elongación de la
cadena peptídica (Proud, 2006) (Figura 1). Este esquema general, sin embargo, aún
plantea muchos interrogantes sobre el mecanismo preciso a través del cual mTOR regula
la maquinaria traduccional.