Ciclo celular

Ciclo celular.
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y
la división en dos células hijas. Las células que no están en división no se consideran que estén en el
ciclo celular. Las etapas, mostradas a la derecha, son G1-S-G2 y M. El estado G1quiere decir "GAP
1"(Intervalo 1). El estado S representa "Síntesis". Este es el estado cuando ocurre la replicación del ADN.
El estado G2 representa "GAP 2"(Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y agrupa a
la mitosis(reparto de material genético nuclear) y citocinesis (división del citoplasma). Las células que se
encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman
células quiescentes.1Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad.2 El
ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide,
y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.

Comparación entre la fisión binaria, mitosis y meiosis, tres tipos de división celular.
Contenido
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1 Fases del ciclo celular
2 Regulación del ciclo celular
2.1 Componentes reguladores
2.2 Regulación de los complejos ciclina/CDK
2.3 Puntos de control
3 Ciclo celular y cáncer
4 Ciclo celular en plantas
5 Bibliografía
5.1 Citas
[editar]Fases del ciclo celular
La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:3
El estado de división, llamado fase Q.
El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a
avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN.

Micrografías de: a la izquierda, interfase celular; después, las distintas fases de la mitosis, dentro de la
fase M del ciclo celular.
Interfase
Es el período comprendido entre divisiones celulares. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando
casi el 95% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:4
Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento
celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el
inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula
duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes, como resultado de la
expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a
carga genética, en humanos (diploides) son 2n 2c.
Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis
del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por doscromátidas idénticas. Con
la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio.
Tiene una duración de unos 6-8 horas.
Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa
la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la
estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas.
Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de
humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado los cromosomas, teniendo ahora dos cromátidas cada uno.
Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -células
comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez
dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica.
Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M duraría alrededor de media hora (30 minutos).1
[editar]Regulación del ciclo celular
Esquema global de los elementos más relevantes implicados en la regulación del ciclo celular.
La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas,5 puede contemplarse
desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos, especialmente en la mitosis.6 De este
modo, se plantean algunas preguntas:1
¿Cómo se replica el ADN una única vez? Una pregunta interesante es cómo se mantiene
laeuploidía celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina) promueve la adición al complejo de
reconocimiento del origen de replicación del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan
a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria
dereplicación genética. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociación de Cdc6 y su
posterior proteólisis, así como la exportación al citosol de Mcm, con lo que el origen de replicación no
puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolíticas
siempren conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la
estructura de prerreplicación, hasta que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la
adición de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente.
¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B, típica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular. Sucede que la
Cdk (ciclina) está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de
G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su
actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce unaretroalimentación positiva que
permite la acumulación de Cdk-M.
¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formación del huso acromático y
superación del punto de restricción de unión a cinetocoros, las cromátidas han de eliminar su esqueleto
de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activación de APC, una ligasa de ubiquitina, por
unión a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradación en el proteasoma de la segurina,
inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas.
Metafase tardía: placa metafásica previa a la separación de las cromátidas.
¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difícil detener la dinámica
de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un
lapso cuyo mecanismo de control es aún desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese
absoluto de actividad Cdk-M.
¿Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk está muy disminuida porque: APC-
Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk;
la transcripción de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de
G1. Esto se controla mediante factores de proliferación celular, señales externas. Los mecanismos
moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el
ciclo son apasionantes: éstos genes están regulados por la proteína reguladora E2F, la cual se une
a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F está controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb), la cual,
en ausencia de factores tróficos, inhibe la actividad promotora de la transcripción de E2F. Cuando existen
señales de proliferación, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de éste y permite
que se expresen los genes de la fase S. Además, como E2F acelera la transcripción de su propio gen, las
Cdk-S y G1/S fosforilan también a Rb y a Hct1 (activador de APC, que degradaría estas ciclinas), se
produce unaretroalimentación positiva.
[editar]Componentes reguladores
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del
ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo,
si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.1 Existen cuatro transiciones principales:
Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación.
Transición de G1 a S: iniciación de la replicación.
Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
Avance de metafase a anafase
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:7
Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para
la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también
llamadosprotooncogenes.8 Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células
quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican lasproteínas del
sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento,
sin necesidad de síntesis proteica;
Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de
crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta
temprana.
Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo:También llamados genes supresores
tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y
trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas ytreoninas de proteínas
diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el desarrollo
de cancer. cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el
control de la división y se mantengan proliferando sin control.

Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.

Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según
el momento del ciclo en el que actúan.1 Las ciclinas son proteínas de vida muy corta: tras disociarse de
sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas de mediano peso
molecular que presentan unaestructura proteica característica, consistente en dos lóbulos entre los
cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP (que será el donador de grupos fosfato.9 En el
canal de entrada al centro catalítico existe una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa
actúe. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y
una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE.4 Existe una tercera región en las CDK, alejada del
centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.
Relación del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras1

Vertebrad Levadur
os as

Cdk Cdk
Complejo Cdk/ciclina Ciclina Ciclina
asociada asociada

Cdk-G1 ciclina D Cdk 4,6 Cln3 Cdk1

Cdk-G1/S ciclina E Cdk2 Cln1,2 Cdk1

Cdk-S ciclina A Cdk2 Clb5,6 Cdk1

Clb1,2,3
Cdk-M ciclina B Cdk1 Cdk1
,4
[editar]Regulación de los complejos ciclina/CDK
Existen multitud de proteínas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK.4 Como vías de
activación, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa activadora de CDK,
y la proteína CAK fosforila a la CDK, activándola. En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK,
inactivándola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la
ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo.
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinación de las ciclinas, lo que las marca para su
degradación en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. Una
enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de regulación del ciclo celular es el complejo SCF,
que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del inglés anaphase promoting
complex) actúa sobre ciclinas M.1
Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la proteína Rb (retinoblastoma) está unida a la proteína E2F, que a su
vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S. Al acumularse ciclinas de G1,
los complejos ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de
E2F permite la transcripción de genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina G1S/CDK y
ciclina S/CDK, que inactivan más unidades de Rb, favoreciendo todavía más la actividad de E2F.
Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de otras proteínas
de la replicación. EL complejo multiproteico ORC (del inglés origin recognition complex) está asociado
al origen de replicación del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6
y al anillo proteico MCM. Las MCM actúan como helicasaspromoviendo la replicación. El complejo ciclina
S/CDK también fosforila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por SCF. Así evita una
nueva replicación.
Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK está presente en todo el ciclo, pero está inhibido
por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el
complejo ciclina M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila varias proteínas durante la mitosis:
proteína lámina nuclear al final de la profase para desestructurar la envoltura nuclear
proteína condensina que condensa los cromosomas
proteínas reguladoras del huso mitótico
complejo APC que separa las cromátidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se
encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso normal. Entre estos
genes, también llamados 'de verificación', se encuentran los que codifican:
productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej. quinasa WEE1, fosfatasaCDC25)
proteínas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,10 p21, p16)
proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cuya alteración génica recesiva causa el cáncer de retina con
ese nombre.
proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o
hacia apoptosis(ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicación y
segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar fallos, pueden poner en marcha la
reparación.
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de factores:mitógenos,
que estimulan la división celular; factores de crecimiento (GFs), que producen un aumento de tamaño al
estimular la síntesis proteica; y factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis.
[editar]Puntos de control
Véanse también: Punto de control y Checkpoint de mitosis
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste, evaluando el
correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación del ADN o la segregación de
cromosomas.11 Estas rutas de verificación presentan dos características, y es que
son transitorias(desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha) y que
pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos de control son:1
Punto de control de ADN no replicado, en la entrada de fase M. Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un
activador de la Ciclina A/B Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la anafase. Se activa una
proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que impide la segregación de
lascromátidas hermanas hasta que todas se hayan unido al huso. Es pues el punto de control de la
separación de cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera incorrecto, se impediría la
degradación de la ciclina B por parte de APC.
Punto de control del daño del ADN, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína que favorece la
reparación el ADN, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso
de que todo falle, estimula la apoptosis.10
[editar]Ciclo celular y cáncer

Cuando las células normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las células cancerosas
la evitan.
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una alteración
mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las
células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un
tumor maligno requiere de muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa,
reduciendo cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del
ciclo.8
Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes normalmente
implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la adherencia entre células
vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en
un gen supresor de tumores y otra en un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.
[editar]Ciclo celular en plantas
Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en animales, suceden tras
la embriogénesis. La proliferación y división celular está circunscrita a los meristemos, zonas en las
cuales se producen abundantes divisiones celulares que dan lugar a la aparición de nuevos órganos.
Las hojas y lasflores derivan del meristemo apical del tallo y del meristemo floral, respectivamente,
mientras que el meristemo radicular da lugar a laraíz. La regulación, por tanto, de los programas de
desarrollo se basa en buena medida en laexpresión génica particular de los meristemos y de la pauta
concomitante de división celular; en plantas no existe la migración celular como mecanismo de desarrollo.
La interacción antagonística entre las hormonas auxina y citoquinina parece ser el mecanismo clave para
el establecimiento de identidades y pautas de proliferación durante la embriogénesis12 y durante el
desarrollo de los meristemos caulinar y radicular.13
El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales, así como ciertas
particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan, en buena medida, las
características del ciclo celular. De este modo, CDKA (un equivalente a PSTAIRE CDK de animales),
interviene en las transiciones G1/S y G2/M. No obstante, existen unas CDKB, únicas de plantas, que se
acumulan en las fases G2 y M e intervienen en la transición G2/M.
En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los animales: Arabidopsis
thalianacontiene como mínimo 32 cilinas, quizá debido a los eventos de duplicación de su genoma.14 La
expresión de las diferentes ciclinas parece estar regulada por diversas fitohormonas.15
Ciclinas D: regulan la transición G1/S
Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y M
Ciclinas B: iimplicadas en las transiciones G2/M y en el control dentro de la fase M
Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs.
Existe un complejo proteín ligasa de ubiquitina semejante a APC/C (el complejo promotor de la
anafase)16 y algunas ciclinas, como las de tipo B, poseen en su estructura secuencias de destrucción
mediadas por ubiquitina: es decir, el proceso de proteólisis es también una pieza clave en la regulación
del ciclo celular en el mundo vegetal.
La fosforilación de complejos ciclina/CDK en el extremo N terminal del elemento CDK inhibe la actividad
del complejo; a diferencia de lo que sucede en animales, donde esta modificación postranscripcional
sucede en residuos Tyr o Thr, en plantas sólo se da en los Tyr. En animales, la enzima que cataliza esta
reacción es una WEE1 kinasa, y la fosfatasa, CDC25; en plantas existe un homólogo para WEE1, pero
no para CDC25, que sí se ha encontrado en algas unicelulares.17
En cuanto a las proteínas inhibidoras de los complejos CDK/ciclina, se han descrito elementos similares a
la familia Kip/Cip de mamíferos; concretamente, en plantas estos elementos inhibidores están modulados
por la presencia de hormonas como la auxina o el ácido abscísico.18 Estos y otros fitorreguladores
desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la capacidad meristemática y otros caracteres del
desarrollo; ello depende de su concentración en una determinada zona y del programa de expresión
génica presente en aquél lugar. Por ejemplo, las áreas que expresan a la proteína relacionada con el
transporte de auxinas PINFORMED1 poseen una alta concentración de esta fitohormona lo que se
traduce en la localización especial del que será el promordio de la futura hoja; al mismo tiempo, esto
excluye la expresión de SHOOTMERISTEMLESS, gen implicado en el mantenimiento de un estado
indiferenciado de células meristemáticas madre (de lenta división).19
La vía del retinoblastoma (vía RB/E2F/DP) no sólo se encuentra en animales y plantas, sino que también
aparece en flagelados como Chlamydomonas.20 Un homólogo del supresor de tumores humano,
denominado RETINBLASTOMA RELATED1, descrito en A. thaliana, regula la proliferación celular en los
meriestemos; está regulado vía fosforlización por parte de kinasas dependientes de ciclina.21
Un característica de gran flexibilidad de las células vegetales es la permisibilidad frente a
endorreduplicaciones, esto es, duplicaciones de la dotación cromosómica (cambios de ploidía), que se
deben a la replicación del contenido genético sin que medie una citocinesis. Este mecanismo es usual en
determinados tejidos pero también puede suceder en plantas completas. Debido a que suele ir asociado
a un mayor tamaño celular, ha sido objeto de selección en la mejora vegetal. Este hecho se explica
debido al carácter sésil de los organismos vegetales y, por tanto, la imposibilidad de ejecutar
comportamientos de evitación frente a estreses ambientales; de este modo, las plantas estresadas con
un mayor número de copias del genoma podrían ser más resistentes. Los datos experimentales no
siempre apoyan esta hipótesis.