Investigaciones Sobre Errores Innatos Del Metabolismo

Investigaciones sobre prevención
de deficiencias de origen metabólico nutricional
Antonio Velázquez Arellano (Coordinador de la Unidad)

Cristina Fernández Mejía
María Teresa Tusié Luna
Marcela Vela Amieva
UNIDAD DE GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN
INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS DE

LA UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA DE

LA SECRETARÍA DE SALUD
INVESTIGACIONES SOBRE PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS DE ORIGEN

METABÓLICO NUTRICIONAL
AUTORES: Antonio Velázquez Arellano (Coordinador de la Unidad), Cristina

Fernández Mejía, María Teresa Tusié Luna y Marcela Vela Amieva, de la Unidad de
Genética de la Nutrición. Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad
Nacional Autónoma de México.
DOCUMENTOS 57/2000 (Circulación institucional)

Memoria de labor de investigación galardonada con la dotación para América de los
Premios Reina Sofía 2000, de Investigación sobre Prevención de las Deficiencias.
EDITA: Real Patronato de Prevención y de Atención a Personas con Minusvalía.
CUIDADO DE LA EDICIÓN Y DISTRIBUCIÓN: Centro Español de Documentación

sobre Discapacidad del Real Patronato. Serrano, 140. 28006 Madrid. Tel.: 91 411 55 00.
Fax: 91 411 55 02. rp@futurnet.es
IMPRIME: Artegraf, S.A. Sebastián Gómez, 5. 28026 Madrid.
Primera edición: Diciembre de 2000. 1.000 ejemplares
Depósito Legal: M. 1.870-2001
En ningún sitio está más dispuesta la Naturaleza a revelar sus misteriosos secretos, que
en aquellos casos en los cuales nos muestra las huellas de su obra fuera de los caminos
habituales, y no hay mejor manera de avanzar hacia una práctica más adecuada de la
medicina, que abriendo nuestras mentes al descubrimiento de las leyes de la Naturaleza
mediante la investigación cuidadosa de los casos de enfermedades en sus formas más
raras. Porque lo que se ha visto en casi todas las cosas, es que lo que contienen de útil y
aplicable apenas se percibe, a menos que estemos faltos de ellas o que se distorsionen
en alguna forma.
William Harvey, 1657
Índice
Investigadores contribuyentes
RECONOCIMIENTOS
Capítulo 1:
INTRODUCCIÓN Y RESUMEN
Capítulo 2:
LA UNIDAD DE GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN
Capítulo 3:
INVESTIGACIONES SOBRE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
3.1. Estudios de pacientes afectados clínicamente
3.2. Una respuesta a problemas para el tratamiento de los EIM: producción

enzimática de un producto bajo en fenilalanina
3.3. Frecuencias altas de EIM en algunas regiones de México
3.4. Biología molecular de los errores innatos del metabolismo:

caracterización molecular de la diversidad fenotípica en pacientes con hiperplasia
suprarrenal congénita por deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa en la población
mexicana
Capítulo 4:
PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS MEDIANTE EL TAMIZ NEONATAL
4.1. Tamiz neonatal para hipotiroidismo congénito
4.2. Seguimiento del desarrollo del niño con hipotiroidismo congenito
Capítulo 5:
INVESTIGACIONES SOBRE TRASTORNOS METABÓLICOS EN LA
DESNUTRICIÓN INFANTIL
5.1. Investigaciones nutriológicas sobre la vitamina biotina

5.1.1. Indicadores del estado de biotina: estudios en pacientes con
alimentación parenteral prolongada
5.1.2. La deficiencia de biotina en la desnutrición infantil
5.2. Estudio de los ácidos orgánicos urinarios en la desnutrición infantil
5.3. Conclusión
Capítulo 6:
INVESTIGACIÓN GENÓMICA SOBRE ENFERMEDADES COMUNES DE
ETIOLOGÍA COMPLEJA
6.1. Búsqueda de los genes implicados en la susceptibilidad y el desarrollo de

enfermedades genéticas comunes: diabetes mellitus tipo 2 y aterosclerosis
6.1.1. Diabetes mellitus tipo 2
6.1.2. Aterosclerosis
6.2. Efecto de las deficiencias nutrimentales y hormonales en la expresión de

genes pancreáticos y sus implicaciones en la diabetes de la edad adulta
Capítulo 7:
INVESTIGACIONES EN LA UNIDAD DE GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN, NO
RELACIONADAS DIRECTAMENTE CON LA PREVENCIÓN DE LAS
DEFICIENCIAS
7.1. Investigaciones sobre el transporte intestinal de biotina

7.2. Regulacion de la expresion genetica por nutrimentos. Efectos de la
vitamina biotina sobre las carboxilasas y la sintetasa de holocarboxilasas (HCS)
Capítulo 8:
PERSPECTIVAS. HACIA LA MEDICINA GENÓMICA EN MÉXICO
Capítulo 9:
REPERCUSIONES INTERNACIONALES
9.1. Red latinoamericana de enfermedades metabólicas
9.2. Comité sobre genética, nutrición y enfermedades crónicas de la

International Union of Nutritional Sciences
Capítulo 10:
LA FORMACIÓN DE RECURSOS HUMANOS EN LA UNIDAD DE GENÉTICA
DE LA NUTRICIÓN
APÉNDICES
Publicaciones de trabajos realizados en la Unidad
Alumnos graduados en la Unidad de Genética de la Nutrición
REFERENCIAS
INVESTIGADORES CONTRIBUYENTES
Pertenecientes a la Unidad de Genética de la Nutrición
Guadalupe Bilbao
Actualmente en la Universidad de Birmingham, Alabama, E.U.A.

Jefe del Laboratorio de Fisiología Metabólica
Alfonso González Noriega

Actualmente en el Departamento de Biología Molecular, Instituto de Investigaciones
Biomédicas, UNAM
José Luis Gutiérrez Trujillo

Actualmente en el Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán
Isabel Ibarra González

Sección Clínica, U.G.N.
Gerardo Jiménez Sánchez

Actualmente en el Instituto Howard Hughes, Universidad Johns Hopkins, Baltimore,
E.U.A.
Antonio Loera Luna

Actualmente en la Universidad del Valle de México
María Mirta Rodríguez (de Budelli)

Actualmente en la Universidad de Uruguay, Montevideo
Rocío Rodríguez Meléndez

Laboratorio de Estudios sobre Regulación de la Expresión Genética por Nutrimentos
Margarita Terán García

Actualmente en la Universidad de Texas en Austin, E.U.A.

Jefe del Laboratorio de Medicina Genómica, U.G.N.
Marcela Vela Amieva

Jefe de la Sección Clínica, U.G.N.
Antonio Velázquez Arellano

Laboratorio de Estudios sobre Regulación de la Expresión Genética por Nutrimentos.
Coordinador de la U.G.N. Jefe del Departamento de Medicina del Instituto de
Investigaciones Biomédicas, UNAM
No pertenecientes a la Unidad de Genética de la Nutrición
Antonio Carrasco
Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del
Seguro Social
Stephen S. Cederbaum
Universidad de California en Los Ángeles, California, E.U.A.
Amanda Gálvez
Facultad de Química, UNAM
César Germán
Dirección General de Servicios de Cómputo Académico, UNAM
Agustín López Munguía

Instituto de Biotecnología, UNAM
Gregorio Pérez Palacios

Dirección General de Salud Reproductiva, Secretaría de Salud
María del Carmen Sánchez Pérez

Laboratorio de Seguimiento del Neurodesarrollo, Instituto Nacional de Pediatría y
Universidad Autónoma Metropolitana – Xochimilco
RECONOCIMIENTOS
Es tan amplia, y abarca tantos años, la obra aquí descrita, que tememos que “se nos
queden en el tintero” los nombres de algunas personas que han contribuido a ella en
forma importante. De antemano les pedimos disculpas.
La Unidad de Genética de la Nutrición es un testimonio a la generosidad de varias

instituciones mexicanas, principalmente la Universidad Nacional Autónoma de México,
con su Instituto de Investigaciones Biomédicas, y el Instituto Nacional de Pediatría,
actualmente de la Secretaría de Salud y, anteriormente, de la Institución Mexicana de
Asistencia a la Niñez y del Programa Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia.
Sus directivos mostraron lo que el país puede tener y lograr cuando sin egoísmos se
suman recursos, voluntades y acciones.
Si alguien merece ser destacado en forma especial, sin duda es Guillermo Soberón,
quien como maestro y amigo, y en sus diferentes funciones como Rector de nuestra
Universidad Nacional, Secretario de Salud de México y Presidente Ejecutivo de la
Fundación Mexicana para la Salud, a lo largo de casi 30 años, nos ha brindado sus
consejos y apoyo, así como la voluntad política sin los cuales no hubiera cristalizado
nada de lo aquí descrito.
Alessandra Carnevale, Álger León Moreno, Eduardo Jurado García (†), Leobardo Ruiz
y Joaquín Cravioto (†) nos abrieron las puertas del actual Instituto Nacional de
Pediatría. Igualmente valiosos fueron los apoyos, por parte del Instituto de
Investigaciones Biomédicas de la Universidad Nacional Autónoma de México, de Jaime
Mora Celis y Jaime Martuscelli. Todos ellos hicieron posible hacer de sueños,
realidades.
El Programa de Prevención del Retraso Mental, mediante el Tamiz Neonatal, pareció

muchas veces meta imposible de alcanzar. Desde la actual Secretaría de Salud de
México, José Manuel Septién tuvo fe en él y lo dotó de medios. Otros se encargaron de
destruir el primer esfuerzo. Pero llegó Guillermo Soberón e hizo posible volver a
sembrar la semilla, después de haber visto el espléndido árbol iniciado en España por
nuestro entrañable amigo Federico Mayor Zaragoza. El siguiente Secretario de Salud,
Jesús Kumate, científico y humanista profundamente comprometido con México y con
su niñez, consolidó el programa de forma que ya nadie podrá acabarlo.
La Unidad de Genética de la Nutrición es fruto del entusiasmo y esfuerzo de sus gentes:

investigadores, técnicos académicos, personal médico y paramédico, estudiantes de pre
y posgrado, trabajadores administrativos, tantos en estos años, que sería casi imposible
recordarlos a todos y, por ello, injusto para los que se olvidasen. Todos han sido
importantes. Haremos una excepción al mencionar a Silvestre Frenk, uno de los
fundadores de la investigación mexicana moderna en Pediatría y en Nutrición, a quien
tenemos el privilegio de contar como uno de los investigadores de la Unidad, y quien
nos comparte a diario las experiencias de toda una vida consagrada a la salud de los
niños y a la ciencia. Recordamos con especial cariño a Elba Márquez Solís (†), quien
por más de dos décadas brindó sus mejores esfuerzos para practicarles estudios de
laboratorio a nuestros pacientes. También queremos mencionar a nuestras eficaces y
amables secretarias, María de los Ángeles López Alpízar y María Luisa Arroyo.
Muchos colegas y amigos de países hermanos, nos brindaron (y nos siguen brindando)
su ayuda solidaria. Aún a riesgo de olvidar a alguno, deseamos recordar la generosidad
de Stephen Cederbaum, Magdalena Ugarte, Robert Guthrie (†), Kenneth Shaw (†),
Antonia Ribes, Larry Sweetman, Ignacio Camacho Arroyo. Sin ellos, no hubiéramos
podido llegar a donde estamos.
Frente a los múltiples obstáculos burocráticos, han estado muchas personas dispuestas a
recorrer los más extraños vericuetos para que nuestros pacientes en México puedan
contar con los productos terapéuticos indispensables para la prevención de deficiencias.
Destacan entre ellos, Phylis Acosta y Steve Yannicelli, de los Laboratorios Ross en
E.U.A., así como funcionarios de la Dirección General de Proveeduría de la UNAM,
encabezados por la Lic. Beatriz Zapiña, que con generosidad han ido más allá de los
límites de sus obligaciones. Otra mención especial es para el notable pintor Ángel Mora,
quien hizo los dibujos para la historieta “Destinos Diferentes”, y para Mayán Cervantes,
quien la concibió, ideó su argumento y la redactó. Esta historieta gráfica, difundida
ampliamente por el territorio nacional gracias a la ayuda de Adalberto Flores, presidente
de los Talleres Gráficos Zaragoza, y de Antonio López de Silanes, presidente del Grupo
de Estudios al Nacimiento, A.C., fue de enorme importancia para enraizar el Programa
de Prevención del Retraso Mental de Origen Metabólico.
Gran parte de las investigaciones descritas aquí, fueron subvencionadas por el Consejo
Nacional de Ciencia y Tecnología de México. También fueron muy valiosos los apoyos
del actual Programa Universitario de Investigación en Salud y del Programa de Apoyo a
la Investigación y a la Innovación Tecnológica, ambos de la UNAM. A lo largo de estos
años hemos contado con el respaldo de muchos miembros del personal administrativo
del Instituto de Investigaciones Biomédicas.
Nuestras familias nos han dado cariño solidario, sin el cual nuestros esfuerzos hubieran
flaqueado en más de una ocasión.
CAPÍTULO 1
INTRODUCCIÓN Y RESUMEN
Un número importante de deficiencias tienen como base un trastorno metabólico, cuyo

conocimiento permite con frecuencia generar medidas para su prevención. Son
conocidas las dificultades que este tipo de investigaciones encaran en países como
México [1]. Se describen aquí esfuerzos y estrategias desarrollados a lo largo de los
últimos 30 años, para superar algunos de esos obstáculos.
Hasta los años setenta, en el medio pediátrico mexicano el estudio y manejo de los
padecimientos metabólicos hereditarios corría al cargo de especialistas en medicina
interna, principalmente endocrinólogos. Algunas iniciativas para conocer la frecuencia
de estas enfermedades y para prevenirlas mediante el tamiz neonatal, no prosperaron
por el desinterés y la falta de comprensión de las autoridades de salud de aquella época.
Pero estas resistencias empezaron a ceder al integrarse un grupo de investigación sobre
errores innatos del metabolismo en la Universidad Nacional Autónoma de México
(UNAM), que buscó colaborar con instituciones del sector salud, dado que la UNAM no
cuenta con un hospital universitario. Esta colaboración —la Unidad de Genética de la
Nutrición— con el actual Instituto Nacional de Pediatría (INP) de la Secretaría de Salud
de México, le dio viabilidad a la investigación de estas enfermedades, al
complementarse los esfuerzos de una institución académica, comprometida con el
desarrollo científico, y los de una institución asistencial. El fruto ha sido el diagnóstico
y tratamiento de un gran número de niños mexicanos con estas enfermedades, y el
desarrollo normal de casi un millar que habían nacido destinados al retraso mental, al
haber sido detectados mediante el tamiz neonatal, y tratados tempranamente.
Posteriormente, estas labores se ampliaron al aplicarse conceptos y métodos

originalmente desarrollados para los errores innatos del metabolismo (EIM), en la
indagación de ciertos trastornos metabólicos propios de la desnutrición infantil. Aquí la
idea rectora, inspirada en la de William Harvey que constituye el epígrafe de este
trabajo, fue que los errores innatos del metabolismo son herramientas muy útiles en el
estudio del metabolismo y la nutrición humanos, y constituyen modelos de
enfermedades más frecuentes pero más complicadas y difíciles de entender por su
multifactorialidad, como la desnutrición grave en la infancia. En el caso de los EIM, por
ser trastornos monofactoriales, es capaz de ocasionar una sola alteración, todo un
fenotipo patológico, a veces extraordinariamente complejo, que ocurre debido a la mera
sustitución de una base nitrogenada por otra en el DNA. Esto permite "disecar" con gran
precisión las vías metabólicas (su estudio ha hecho posible el descubrimiento de nuevas
reacciones químicas y metabolitos intermediarios), y analizar más fácilmente las
relaciones que prevalecen entre alteraciones metabólicas y fenotipos.
Nuestros estudios pioneros sobre la excreción urinaria de ácidos orgánicos en niños con
desnutrición energético-proteínica, abren un nuevo panorama para la comprensión del
metabolismo de los desnutridos, y nuevos enfoques para la prevención de deficiencias
específicas en ellos. Por ejemplo, nuestros resultados ayudaron a comprender la
observación, conocida hasta ahora pero no satisfactoriamente explicada, del por qué un
exceso en la ingestión de proteínas, puede dar lugar, en algunos pacientes gravemente
desnutridos, a deterioro de su condición clínica, y aun a su fallecimiento. Resultan
claras las implicaciones y las repercusiones preventivas de este concepto.
Relacionada con lo anterior se ha establecido la línea de investigación sobre la biotina

que, partiendo del análisis de una paciente con un defecto genético en la utilización de
esta vitamina, demostró por vez primera la existencia de una deficiencia de biotina en
una tercera parte de un grupo de niños con desnutrición grave, con consecuencias
metabólicas y clínicas significativas, y con implicaciones para su manejo.
Con “la llegada a la mayoría de edad” de la genética molecular, decidimos extender en

esta dirección los trabajos anteriormente descritos. Mediante la repatriación de una
investigadora mexicana (María Teresa Tusié) que se encontraba en los Estados Unidos
de Norteamérica, se inició una nueva etapa de la Unidad de Genética de la Nutrición. Su
grupo de investigación se abocó primero al análisis molecular de mutaciones en un EIM
frecuente —la hiperplasia suprarrenal congénita— para de ahí emprender el estudio de
mecanismos genéticos de enfermedades comunes, complejas en su causalidad, en
particular diabetes mellitus y aterosclerosis, responsables de una gran cantidad de
deficiencias. Estas pesquisas han hecho posible la participación de México en el
Proyecto del Genoma Humano, y serán base firme para el establecimiento, actualmente
muy avanzado en su planeación, de un centro de medicina genómica, que será poderoso
motor de la atención a la salud en nuestro país en las próximas décadas.
Junto con las actividades anteriores, se han promovido líneas de investigación

relacionadas, pero de carácter más básico, reforzadas con la repatriación de otra
investigadora (Cristina Fernández Mejía). Además, se han formado nuevos recursos
humanos y se han tenido iniciativas internacionales, en particular en la región
latinoamericana. Todo ello constituye un modelo para la investigación acerca de la
índole y la epidemiología de las enfermedades genético-metabólicas, y de algunas otras
de origen ambiental que comparten mecanismos fisiopatológicos con aquellas, así como
de las medidas de prevención de las deficiencias mentales y físicas resultantes de las
mismas.
CAPÍTULO 2
LA UNIDAD GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN
Figura 1: El Instituto Nacional de Pediatría. En el primer plano, la Torre de

Investigación “Joaquín Cravioto”. Parte del hospital se observa en la parte derecha.
Figura 2: Entrada a laboratorios de la Unidad de Genética de la Nutrición, en el 4° piso
de la Torre de Investigación del INP. La Sección Clínica de la Unidad se encuentra en el
hospital.
Después de dos años de interacciones informales entre el laboratorio de Genética

Celular del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) de la UNAM y el Servicio de
Genética del INP, entonces Hospital del Niño de la IMAN (Institución Mexicana de
Asistencia a la Niñez), en 1974 se estableció allí la Clínica de Errores Congénitos del
Metabolismo. Al consolidarse sus labores de asistencia, investigación y formación de
recursos humanos, en el año 1980 la Clínica se transformó en la actual Unidad de
Genética de la Nutrición —en lo sucesivo aquí denominada “la Unidad”—. La Unidad
constituye así una simbiosis entre el Instituto de Investigaciones Biomédicas y el
Instituto Nacional de Pediatría. (Figuras 1 y 2) Por acuerdo del Secretario de Salud de
México, es el centro de referencia nacional para los EIM, y |sede del Programa Nacional
de Tamiz Neonatal de la Dirección General de Salud Reproductiva de la propia
Secretaría de Salud.
La Unidad ha estado formada por cinco grupos de trabajo, con sus correspondientes
Jefes de grupo y líneas de investigación:
1. La Sección Clínica y el Programa de Prevención del Retraso Mental de Origen

Metabólico. Marcela Vela; anteriormente, Antonio Velázquez. Estudio y Tratamiento
de Pacientes con Errores Innatos del Metabolismo, y Programa de Tamiz Neonatal.
2. Laboratorio de Estudios sobre Regulación de la Expresión Genética por
Nutrimentos. Antonio Velázquez. Respuestas Metabólicas a la Desnutrición Infantil, y
El Papel de la Biotina en la Regulación de la Expresión Genética de Carboxilasas y
Sintetasa de Holocarboxilasas.
3. Laboratorio de Medicina Genómica. María Teresa Tusié. Caracterización
Molecular en la Población Mexicana, de las Mutaciones que conducen a la Hiperplasia
Suprarrenal Congénita; Búsqueda de Genes en el Genoma Humano que aumentan el
riesgo de padecer Diabetes mellitus, hiperlipidemias y aterosclerosis.
4. Laboratorio de Fisiología Metabólica. Cristina Fernández Mejía. Mecanismos
Moleculares y Bioquímicos Subyacentes a la Secreción de Insulina.
5. Laboratorio de Enzimas Lisosomales. Alfonso González Noriega. Entre 1983 y
1989, en este laboratorio se realizaron investigaciones sobre el Transporte Intracelular
de Proteínas y sobre Enfermedades por Atesoramiento Lisosomal.
Varias de estas líneas de investigación han sido realizadas en colaboración con
investigadores y médicos pertenecientes a la plantilla del Instituto Nacional de
Pediatría, así como de muchas otras instituciones biomédicas nacionales y extranjeras.
A continuación se presenta una síntesis de algunos de los trabajos más sobresalientes,

practicados en las últimas tres décadas en la Unidad. La información sobre aspectos
metodológicos se encuentra en los artículos originales publicados, anexos a esta
monografía.
CAPÍTULO 3
INVESTIGACIONES SOBRE ERRORES INNATOS

DEL METABOLISMO
3.1. ESTUDIOS DE PACIENTES AFECTADOS CLÍNICAMENTE
Antonio Velázquez, Marcela Vela Amieva, María Mirta Rodríguez de Boudelli y

Gerardo Jiménez Sánchez
Hemos estudiado y tratado pacientes con EIM, en forma sistemática y organizada, desde
1972 [2], por lo que nuestro programa es de los más antiguos en América Latina y, en
general, en el llamado “tercer mundo”. En los últimos 10-12 años ha habido un aumento
substancial en el número de pacientes que nos han sido referidos para evaluación
metabólica (especialmente neonatos y lactantes graves), en el número de casos
diagnosticados, así como en la variedad de padecimientos detectados. El cuadro 1
muestra los resultados obtenidos a partir de 1973. Durante los primeros 15 años se
diagnosticaron a 57 pacientes con un EIM. Muchos de los expedientes correspondientes
a este período están incompletos y no conocemos el número exacto de enfermos que nos
fueron referidos. En los siguientes 10 años estudiamos a 5,186, 45.4% de los cuales
fueron del sexo femenino.
Se pudo diagnosticar una enfermedad metabólica hereditaria en 118 de ellos, una por
cada 44 sujetos referidos. Comparando estos dos períodos, el número de diagnósticos
por año aumentó de 3.5 en los primeros 15 años a 11.7 en los siguientes. También se
modificó en forma importante su distribución según grupos de trastornos, ya que si bien
los del metabolismo de aminoácidos fueron los más frecuentes en ambos lapsos, en el
período más reciente hubo un incremento substancial en la proporción de alteraciones
de ácidos orgánicos y carbohidratos. Las enfermedades diagnosticadas más
frecuentemente en el segundo período (cuadro 1) fueron fenilcetonuria y glucogenosis
1a (enfermedad de von Gierke) (14 y 16 casos, respectivamente), seguidos por
enfermedad de orina de jarabe de arce (“maple”) (13 casos), de la que sólo 2 de los 13
correspondieron a la variedad intermedial; y los otros 11, a la variedad neonatal. Otras
que fueron más prevalentes en el segundo lapso que en el primero, fueron la deficiencia
de ornitino transcarbamilasa, acidemias propiónica y metilmalónica, enfermedad de
Canavan y galactosemia clásica (deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa).
En la figura 3 se observa el aumento de casos diagnosticados en general y, en particular,
en que se caracterizan por acidemias orgánicas.
Cuadro 1. Número de pacientes diagnosticados y su distribución conforme al grupo de

enfermedades metabólicas *
Enfermedad 1973-1988 1989-1998
Aminoácidos (total) 35 (61.40%) 57 (48.30%)
Fenilcetonuria 21 14
Hiperfenilalaninemias 1
Enfermedad de jarabe de arce 3 13
Tirosinemia 2 7
Homocistinuria 2 8
Histidinemia 1
Hiperglicinemia no cetósica 1 3
Hipermetioninemia 1 2
Deficiencia de ornitintranscarbamilasa 1 7
Citrulinemia 2 1
Argininemia 1
Atrofia girata 1
Sistemas de transporte de membrana (total) 4 (7.02%) 1 (0.85%)
Cistinuria 1
Enfermedad de Hartnup 1
Cistinosis 2 1
Ácidos orgánicos (total) 7 (12.28%) 29 (24.58%)
Deficiencia múltiple de carboxilasas 1 1
Acidemia isovalérica 1 1
Acidemia propiónica 6
Acidemia metilmalónica 2 7
Enfermedad de Canavan 5
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa 1
Alcaptonuria 2
Acidemia glutárica tipo I 1
Deficiencia de piruvato deshidrogenasa 3 3
Deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial 2
Carbohidratos (total) 11 (19.30%) 31 (26.27%)
Galactosemia clásica 1 7
Enfermedad de Von Gierke 8 16
Deficiencia de enzima desramificante 1 5
Deficiencia de enzima ramificante 1
Deficiencia de fosforilasa hepática 2
Deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa 1
TOTAL 57 (100%) 118 (100%)
* El número total de pacientes evaluados en los primeros 15 años no se halla disponible;
el de 1989 a 1998, es de 5,186.
Figura 3. Número acumulado entre 1989 y 1998, de pacientes con un error innato del
metabolismo (rombos), con una aciduria orgánica (cuadros) y edad promedio al ser
diagnosticados (círculos).
Pensamos que el incremento en los casos y en las enfermedades diagnosticadas es

resultado de un mayor conocimiento de los EIM como causas de enfermedad pediátrica,
especialmente entre los médicos residentes del hospital, del número creciente de
diagnósticos practicados, así como de mejor infraestructura, facilidades confirmatorias y
organización de nuestra Unidad. El haber llegado a esta posición requirió enfrentar y
superar actitudes de indiferencia, resistencia y, en ocasiones, franca hostilidad, que
compartimos con otras naciones de desarrollo similar al nuestro [3, 4]. Nuestros
esfuerzos han incluido la formación de recursos humanos, reflejada en el
establecimiento de nuevos grupos trabajando sobre estas enfermedades en México [5,
6], y en países latinoamericanos como Uruguay (María Mirta Rodríguez de Budelli),
Paraguay (Ana) y Chile (Doris Hernández).
El que cerca de la mitad de todos los diagnósticos correspondan a trastornos de

aminoácidos, es probablemente reflejo del estudio metabólico inicial que se practica de
rutina a todos los pacientes y que incluye cromatografía de aminoácidos en sangre o
plasma y orina, reforzada por nuestra capacidad de cuantificarlos por cromatografía
líquida de alta resolución [7] en las muestras que hayan proporcionado un resultado
inicial anormal. El gran aumento en el número de acidemias orgánicas diagnosticadas
en los últimos años se debió a la adquisición de un cromatógrafo de gases con
espectrómetro de masas [8], operado con gran pericia por una técnica académica (Isabel
Ibarra) que fue adiestrada en el Instituto de Bioquímica Clínica de Barcelona.
Los criterios de referencia a nuestra Unidad se han diversificado (cuadro 2), incluyendo
un mayor número de neonatos y lactantes graves, lo que muestra un mayor interés por
los EIM de parte de los pediatras, particularmente los neonatólogos e intensivistas, y
también de una gama más amplia de especialistas, tales como gastroenterólogos y
neurólogos. Esto ha repercutido en incremento en diagnósticos tales como acidemias
orgánicas, defectos del ciclo de la urea, galactosemia, glucogenosis y enfermedad de
orina de jarabe de arce.
Cuadro 2. Los diez criterios clínicos más frecuentes en 3,630 pacientes referidos en los
pasados 5 años.
Criterio clínico No. de casos %

Retraso psicomotor 439 12.1
Convulsiones (de difícil control, mioclónicas) 323 8.9
Hipotonía 10.2 10.2
Detención en el desarrollo 269 7.4
Enfermedad hepática (daño hepático, hepatomegalia, ictericia) 319 8.8
Acidosis metabólica 243 6.7
Rechazo de alimentos, vómito, diarrea crónica 83 2.3
Hiperamonemia 36 1.0
Historia familiar de hermanos con retraso psicomotor o
síndrome de muerte súbita 33 0.9
Hipoglucemia 54 1.5
Cabe señalar que entre 1983 a 1989 existió un programa en la Unidad para el
diagnóstico de enfermedades hereditarias lisosomales, dirigido por el Dr. Alfonso
González Noriega, que desgraciadamente se canceló, aunque sus alumnos siguen
realizando esta clase de estudios en varias ciudades de México. El programa contó con
pruebas de laboratorio para la determinación cuantititativa de glicosaminoglicanos en
orina y para la medición de la actividad de 15 enzimas lisosomales que, en conjunto,
permitían la identificación de 25 enfermedades por acumulación lisosomal. Se
estudiaron muestras de 249 pacientes que presentaron alguna manifestación clínica
sugestiva de uno de estos padecimientos, habiéndose diagnosticado 35 pacientes con
mucopolisacaridosis, 27 con esfingolipidosis y 5 con mucolipidosis [9].
Si bien muchos pacientes nos fueron referidos tardíamente y por lo tanto presentan
secuelas moderadas o graves o han fallecido, en muchos otros se ha logrado detener el
curso de la enfermedad y aliviar sus deficiencias. En la figura 3 también se puede
apreciar que la edad promedio de los pacientes al momento del diagnóstico, ha
disminuido sensiblemente. Como se indicó anteriormente, en los últimos años hemos
diagnosticado un nuevo enfermo por aproximadamente cada 40 que nos han sido
referidos. Si bien la población de pacientes estudiada fue altamente seleccionada, por lo
que no pueden hacerse inferencias epidemiológicas a partir de estos resultados, es
evidente que los errores innatos del metabolismo constituyen una carga importante de la
patología pediátrica, y son causa de deficiencias a lo largo de toda la vida. De aquí la
imperiosa necesidad de prevenir el daño antes de que se produzcan deficiencias
irreversibles, por medio del tamiz neonatal y el tratamiento oportuno (ver Sección 4).
Además se organizó la asociación “Amigos Metabólicos”, integrada por familiares de
nuestros pacientes y por benefactores generosos; la asociación publica periódicamente
un boletín, un número del cual se reproduce en los anexos de esta monografía.
3.2. UNA RESPUESTA A PROBLEMAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS EIM:
PRODUCCIÓN ENZIMÁTICA DE UN PRODUCTO BAJO EN FENILALANINA
Amanda Gálvez, Agustín López Munguía y Antonio Velázquez
Los dos problemas más importantes que enfrentamos en el estudio de pacientes con
EIM, son pues el diagnóstico tardío y las múltiples dificultades para conseguir y
proporcionar productos terapéuticos a los niños diagnosticados, con objeto de evitar o
controlar las deficiencias. El primer problema ha sido enfrentado mediante el tamiz
neonatal, que será descrito posteriormente. Para contender, si bien parcialmente, con el
segundo, inducimos y participamos en una colaboración con investigadores de la
Facultad de Química y del Instituto de Biotecnología de la UNAM, para desarrollar un
procedimiento para la elaboración local de un alimento con bajo contenido de
fenilalanina, para el tratamiento de fenilcetonúricos [10].
El objetivo del trabajo fue desarrollar un producto bajo en fenilalanina usando un

procedimiento consistente en dos pasos: hidrólisis enzimática, evitando el uso de
exopeptidasas de alto costo, y adsorción con carbón activado. como materia prima. se
usaron polvo de leche descremada y caseína comercial. La hidrólisis enzimática
consistió en un tratamiento con una proteasa de Aspergillus oryzae durante 5 horas,
seguida por hidrólisis con papaína durante 21 horas, lo que resultó en la liberación de
16.5 mg de fenilalanina por gramo de proteína. Este aminoácido fue removido por
adsorción física a carbón activado: 3 gm de carbón por gm de caseína removieron 92%
de la fenilalanina presente en el homogenizado. Después de evaporación, se agregó
aceite de mantequilla a la mezcla de péptidos, se homogenizó y se secó. El producto fue
formulado con nutrimentos esenciales, así como con triptofano, metionina, histidina y
tirosina, cuyo contenido había disminuido por adsorción inespecífica. Se ha llegado
actualmente a la producción en planta piloto y se están iniciando las pruebas biológicas.
Se logró disminuir el costo en forma considerable al sustituir a las exopeptidasas con
endopeptidasas de bajo costo y especificidades complementarias.
3.3. FRECUENCIAS ALTAS DE EIM EN ALGUNAS REGIONES DE MÉXICO
Antonio Velázquez, Guadalupe Bilbao, José Luis González Trujillo y Stephen S.

Cederbaum
Al considerar el origen geográfico de los pacientes con EIM, se tuvo la impresión que
los afectados con fenilcetonuria (FCU) procedían, con mayor frecuencia que los demás,
del estado mexicano de Jalisco. Esto nos llevó a un análisis retrospectivo de 1973 a
1993, y a una investigación prospectiva en instituciones para personas con retraso
mental [11]. Para el primero, se revisaron los expedientes de todos los pacientes
diagnosticados en la Unidad durante los primeros 20 años. Se clasificaron como
provenientes de Jalisco o de otros estados de la República Mexicana, según el lugar de
nacimiento de sus padres. Con fines comparativos, esto se hizo también con pacientes
hijos de padres mexicanos estudiados en el Centro de Investigación para Retraso Mental
de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA). Fueron 85 las familias
detectadas en la Unidad en ese lapso con algún defecto genético del metabolismo de
aminoácidos, carbohidratos o ácidos orgánicos. Diez y nueve de estas familias (22.4%)
tuvieron al menos un paciente con FCU. De ellas, 8 (42.1%) procedían de Jalisco, todas
de una de las cinco regiones de este estado, conocida como “Los Altos” (Figura 4). Dos
familias más eran de estados vecinos, Michoacán y Aguascalientes. En contraste,
apenas una de las 66 familias con otros EIM eran originarias de Jalisco. Es de hacer
notar que durante esos 20 años, procedieron de este estado apenas el 1.02% de todos los
pacientes que acudieron por primera vez a la consulta externa del Instituto Nacional de
Pediatría. Resultados similares se obtuvieron del análisis retrospectivo en la UCLA.
Cuarenta y cinco de 61 familias (73.8%) con un EIM, tuvieron cuando menos un
miembro con FCU. El 37.8% de ellas procedían de Jalisco, mientras que sólo 18.8% de
las demás se originaron de este estado. Las diferencias en los dos estudios fueron
estadísticamente significativas, y no se encontraron sesgos de muestreo.
En el estudio prospectivo se determinó la concentración de fenilalanina en sangre en

395 personas, correspondientes a 366 familias, con deficiencia mental inespecífica que
asistían a todas las escuelas de educación especial en Jalisco. En aquellos con resultados
superiores a lo normal, se practicaron estudios adicionales para establecer el diagnóstico
de FCU, el cual se comprobó en 4 familias (1.09%). Todas ellas eran oriundas de la
región de Los Altos. Un estudio similar se practicó, con fines comparativos, en el
vecino estado de Guanajuato. Entre 654 familias (693 pacientes) sólo 2 tuvieron algún
fenilcetonúrico (0.3%), siendo estadísticamente significativa la diferencia entre los dos
estados de la República. Es interesante que las dos familias de Guanajuato tenían sus
orígenes en Los Altos de Jalisco.
Los resultados anteriores pueden ser “efecto de población de origen”; es probable que
la(s) mutación(es) de la hidroxilasa de fenilalanina haya(n) sido introducida(s) por los
antepasados españoles de la población actual de la región de Los Altos. En ella el
componente ibérico es muy alto. En los primeros dos siglos de la Colonia se extinguió
la población indígena en dicha región, y por lo tanto fue mínimo el mestizaje. La mayor
parte de los inmigrantes que poblaron Los Altos eran oriundos del sur de España, región
con alta frecuencia de FCU. Aunque apenas se ha iniciado el análisis mutacional, 3 de
los 6 cromosomas de pacientes de Los Altos con FCU mostraron la mutación IVS10
[12], una de las más frecuentes en poblaciones mediterráneas [13].
Figura 4. Mapa de la República Mexicana indicando los estados de Jalisco, Guanajuato
y Ciudad de México.
Otro error innato del metabolismo, la enfermedad de orina de jarabe de arce, parece
también tener una mayor frecuencia en el noroeste de México, en el estado de Sinaloa,
que colinda al sur con Jalisco: seis de 18 familias con miembros con esta enfermedad
eran originarias de ese estado (manuscrito en preparación). Este padecimiento parece ser
especialmente frecuente en poblaciones de origen hispano, tanto en los Estados Unidos
(H. Levy, comunicación personal), en países latinoamericanos como Costa Rica [14] y
en la propia España [15]. Es interesante el hecho de que una frecuencia aún más alta se
ha encontrado en Arabia Saudita [16]. Dadas las raíces norafricanas y del Medio
Oriente de la población de estirpe española, es tentador especular si algunas de estas
mutaciones llegaron a la Península Ibérica con la migración morisca. Estamos
actualmente realizando una investigación colaborativa con el grupo de D. J. Danner, en
la Universidad Emory, Atlanta, para obtener datos con los que sea factible evaluar esta
hipótesis.
3.4. BIOLOGÍA MOLECULAR DE LOS ERRORES INNATOS DEL
METABOLISMO: CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DE LA DIVERSIDAD
FENOTÍPICA EN PACIENTES CON HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA POR DEFICIENCIA DE LA ENZIMA 21-HIDROXILASA EN LA
POBLACIÓN MEXICANA
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un desorden recesivo que afecta a la

esteroidogénesis suprarrenal, ocasionando alteraciones en la síntesis de aldosterona y/o
cortisol. Se considera el padecimiento recesivo más frecuente en humanos. La forma
atenuada (fenotipo no clásico) tiene una prevalencia de 1%, mientras que las formas
graves, incluyendo la conocida como perdedora de sal, aparece en uno de cada 10,000
recién nacidos en la población general.
En más de 95% de los pacientes con HSC existen mutaciones en el gen que codifica
para la enzima 21-hidroxilasa (CYP21). Existen dos genes que codifican para esta
enzima, a saber CYP21 y CYP21P, ambos localizados dentro de la clase III del
complejo de histocompatibilidad HLA en la banda p21.3 del cromosoma 6. A pesar de
la alta homología entre ambos genes (98% en exones), el gen CYP21P (o pseudogen) no
es funcional por contener cambios puntuales y pequeñas deleciones que provocan
corrimiento en el marco de lectura y la generación de codones de paro, por lo que el
transcrito de este gen se ve truncado y como consecuencia no codifica para una proteína
funcional.
El análisis de mutaciones en el gen CYP21 en pacientes con HSC en distintas

poblaciones, ha mostrado que la mayoría de las mutaciones corresponden a cambios de
secuencia normalmente presentes en el pseudogen, por lo que se ha propuesto que
mecanismos de recombinación son los responsables de la transferencia de mutaciones
deletéreas del pseudogen al gen funcional.
En un primer estudio [17] se realizó el análisis mutacional en 47 familias mexicanas,

uno o más de cuyos miembros padecían HSC. Se analizó el tipo clínico y la frecuencia
con que aparecen cada una de las 17 mutaciones previamente descritas en otras
poblaciones. Los hallazgos más importantes han sido: 1) la presencia de mutaciones
previamente observadas en 79% de los alelos estudiados en pacientes mexicanos; 2) una
frecuencia muy baja de alelos con deleción completa del gen CYP21 (menor a 1%) en
nuestro grupo de pacientes, lo que difiere enormemente de la proporción de 12 a 35%
de lo comunicado en otras poblaciones; 3) la identificación de un número reducido de
mutaciones asociada a cada uno de los fenotipos clínicos de la enfermedad (e.g sólo 7
de las 17 mutaciones descritas fueron identificadas en pacientes con la forma perdedora
de sal); 4) la identificación de mutaciones nuevas; 5) el hallazgo de pacientes que no
portan ninguna de las mutaciones descritas en otras poblaciones; 6) la expresión de
fenotipos clínicos distintos en pacientes con mutaciones idénticas; 7) la aparente
transmisión de mutaciones de línea germinal en alrededor de 20% de las familias
estudiadas; y 8) la identificación de disomía uniparental como uno de los mecanismos
genéticos responsables de la expresión del padecimiento [18].
Estos resultados dan pie a la siguientes conclusiones:
a) La baja frecuencia de alelos con deleción completa del gen entre nuestro grupo
de pacientes sugiere que la gran mayoría de los recién nacidos portadores de alelos
nulos no son diagnosticados (principalmente varones), y mueren probablemente en el
período posnatal. Esta conclusión se apoya en el hecho de que existe una proporción
mayor de mujeres con respecto a varones entre nuestro grupo de pacientes (2.6: 1), sin
que haya prueba, en estudios de tamizaje neonatal, de que esta entidad sea más
frecuente en mujeres. Esto sugiere que las mujeres son captadas por presentar
ambigüedad de genitales, mientras que en los varones los signos clínicos por exceso de
andrógenos son muy difíciles de evaluar, sobre todo en recién nacidos.
b) Con el análisis de un número reducido de mutaciones, de acuerdo con el
fenotipo clínico de cada paciente, es posible hacer el diagnóstico molecular en cerca de
80% de los pacientes en nuestra población.
c) El análisis de segregación de marcadores ligados al gen CYP21 en el

cromosoma 6, permitirá identificar aquellas familias en que operan mecanismos
genéticos distintos a la transmisión recesiva clásica (e.g disomía uniparental),
permitiendo a su vez estimar con mayor precisión el riesgo de un segundo hijo afectado
en cada familia.
d) El hallazgo de pacientes con mutaciones idénticas en presencia de fenotipos

clínicos distintos, permite proponer que existen diferencias en la regulación
transcripcional del gen CYP21 en este grupo de pacientes, ya sea a nivel de la región
promotora del gen o de los factores transcripcionales que regulan su expresión.
e) La identificación y el análisis funcional de posibles mutaciones nuevas en

nuestro grupo de pacientes, contribuirá a la mejor comprensión de las bases moleculares
del padecimiento.
f) Por último, la alta frecuencia de posibles mutaciones en línea germinal (20% de

las familias) identificadas en nuestra población, permitirá el estudio de los
mecanismos genéticos involucrados (e.g recombinación genética), así como el
reconocimiento de posibles factores ambientales implicados.
CAPÍTULO 4
PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS MEDIANTE EL TAMIZ NEONATAL
4.1. TAMIZ NEONATAL PARA HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO
Antonio Velázquez, Marcela Vela Amieva, Antonio Loera Luna, María Mirta
Rodríguez de Boudelli y Gregorio Pérez Palacios
En todos los países desarrollados, los programas de tamiz neonatal son parte rutinaria de
la atención a los recién nacidos. Pero su realización se enfrenta con grandes obstáculos
en América Latina, Asia y África [1]. En el caso de México, iniciamos el primer
programa latinoamericano en 1974, pero fue cancelado, sin evaluación alguna, a
principios de 1977, al cambiar el gobierno de la República, a pesar de haber detectado a
una paciente con fenilcetonuria y a 3 con hipotiroidismo congénito [19]. Continuamos
realizando el programa en pequeña escala hasta 1986, cuando volvimos a tener apoyo
del nuevo Secretario de Salud de México, el Dr. Guillermo Soberón, quien conocía
nuestros empeños y que además estaba informado del programa español por conducto
del Dr. Federico Mayor Zaragoza.
Se inició así un nuevo programa piloto, de 1986 a 1988 que incluyó un análisis de
beneficios en relación a costos [20]. Los resultados de este programa [21] sirvieron de
base para el precepto legal que hizo obligatorio practicar el tamiz neonatal a todo niño
nacido en México (Norma Técnica 321 publicada en el Diario Oficial de la Federación
el 22 de septiembre de 1988, actualizada como Norma Oficial Mexicana para la
atención de la mujer durante el embarazo, parto y puerperio, y del recién nacido, Diario
Oficial de la Federación, 6 de enero de 1995). Por limitaciones económicas, hasta ahora
la ordenanza se refiere sólo al hipotiroidismo congénito, pero durante el año pasado y el
curso del actual, un comité coordinado por la Dirección General de Salud Reproductiva
de la Secretaría de Salud de México ha venido elaborando una nueva Norma Oficial
Mexicana para la Prevención de Defectos al Nacimiento, que está por aprobarse y que
ampliará importantemente la gama de padecimientos que serán detectados en la etapa
neonatal. El programa de la Secretaría de Salud se inició en 1989 y tiene actualmente
cobertura nacional, con una red de laboratorios regionales que abarcan toda la
República Mexicana [22]. Es importante señalar que la dirección y coordinación de este
programa han estado ubicadas en la Unidad de Genética de la Nutrición, dependiendo
de la Dirección General de Salud Reproductiva de la Secretaría de Salud.
Los neonatos estudiados nacen en todos los hospitales de la Secretaría de Salud de los
32 Estados de la República Mexicana y el Distrito Federal. En la mayoría de los casos
las muestras de sangre se obtienen por punción del talón. En los últimos tres años
también se han estado recolectando muestras de cordón umbilical, dado el alto número
de niños que no son sujetos a tamizaje por ser dados de alta antes de las primeras 24
horas de vida, y que no regresan al hospital para tal fin. La búsqueda de pacientes con
hipotiroidismo congénito la realizamos en nueve laboratorios regionales localizados en
los Estados de Coahuila, Michoacán, Nuevo León, Sonora, Tabasco, Tamaulipas,
Veracruz, Yucatán y el Distrito Federal.
Hasta el 31 de diciembre de 1999 se habían tamizado 2,066,250 recién nacidos. Su

número por año se ha ido incrementando constantemente, pasando de 19,143 en 1989 a
529,241 en 1999 (Figura 5), lo que representa un aumento en la cobertura, para el
mismo período, de 5.4% a 99.8%. Las tácticas que probablemente han contribuido más
a elevar la cobertura son la obtención de muestras en cordón umbilical, que en 1999
representaron el 39.8% de todas las procesadas, y el haber incluido la práctica rutinaria
del tamiz neonatal como requisito para que el Gobierno Mexicano certifique a un
hospital como “Amigo del Niño y de la Madre”. El lapso promedio entre el nacimiento
y el inicio del tratamiento sustitutivo, en neonatos con hipotiroidismo congénito, es de
33.2 días, con una mediana de 34 y un rango de 4 a 58.
Figura 5. Número total de recién nacidos a los que se les realizó el tamiz neonatal desde
1989 hasta el 1999.
Se han descubierto 786 casos con hipotiroidismo congénito, de entre los poco más de
dos millones de neonatos tamizados, lo que representa una frecuencia de 1 por cada
2,606 nacidos vivos. Los resultados falsamente positivos fueron de 0.024% de todos los
niños estudiados. Hemos sabido de 12 falsos negativos (1 en 167,252). El
hipotiroidismo congénito fue más frecuente en mujeres (63.9%). La distribución de los
pacientes según la patología tiroidea fue de 50.4% con glándulas nodulares ectópicas,
43.7% con agenesia tiroidea y 5.9% con defectos en la síntesis de la hormona tiroidea.
La frecuencia de hipotiroidismo congénito en México (1 en 2,629) parece ser un poco

mayor que la mundial de 1:3,000 a 1:4,000 [23, 24]. En realidad esa frecuencia
probablemente sea más alta, ya que sólo 71% de los neonatos con una concentración
inicial anormalmente alta de tirotropina (TSH) en sangre pudieron ser localizados para
practicárseles estudios confirmatorios. Tal relativamente elevada frecuencia pudiera
estar relacionada con la composición étnica de la población mexicana, mayoritariamente
mestiza [25]. A este respecto, es de señalar que en Texas se ha encontrado una
frecuencia desproporcionadamenta alta de hipotiroideos con apellidos de origen
español, la mayoría probablemente de origen mexicano [26]. Otro posible factor
contribuyente pudiera ser la deficiencia de yodo que aún existe en algunas regiones de
México, cuestión actualmente en investigación. A este respecto, cabe señalar que
existen diferencias geográficas en la frecuencia de hipotiroidismo congénito en México.
Hay Estados (Tamaulipas, Zacatecas, Hidalgo, Puebla, Oaxaca, Guerrero Campeche,
Yucatán y el Distrito Federal) en donde la frecuencia es mayor a la tasa promedio
nacional (3.9 por 10,000 recién nacidos vivos), mientras que otros (Baja California
Norte y Sur, Sonora, Chihuahua, Coahuila, Nuevo León, Sinaloa, Durango, San Luis
Potosí, Aguascalientes, Jalisco, Colima, Veracruz, Tabasco, Chiapas y Quintana Roo),
en cambio, están por debajo de dicho promedio (Figura 6).
Figura 6. Tasas de prevalencia de hipotiroidismo Congénito por arriba de la tasa
promedio Nacional (3.9 x 10,000 recién nacidos)
Fuente: Departamento de Defectos al Nacimiento.
Dirección General de Salud Reproductiva, SSA.
En nuestro programa se ha capacitado para el tamiz neonatal a profesionales y técnicos

de todas las instituciones de salud y los diversos Estados de la República, así como de
otros países latinoamericanos, como Chile y Uruguay.
Más recientemente, a partir de julio de 1998, iniciamos un estudio piloto en

colaboración con el Dr. Edwin W. Naylor, de Pittsburg, E.U.A., uno de los principales
líderes del tamiz neonatal en el mundo, utilizando nuevas tecnologías como la
espectrometría de masas en tandem. Los resultados han sido extraordinariamente
exitosos. Como se muestra en el cuadro 3, en una muestra de 7,193 tamizados hemos
encontrado en forma oportuna 16 neonatos (2.2 en 1,000) con un defecto metabólico
grave, todos los cuales se están desarrollando normalmente. El tamaño de la muestra es
muy pequeño para poder establecer alguna inferencia epidemiológica, pero estos
resultados señalan el camino que el tamiz neonatal habrá que recorrer en el futuro.
Aunque tenemos problemas enormes de desarrollo, ya no es válido pretender justificar
el retardo en la implantación de las nuevas estrategias.
Cuadro 3. Resultados del programa de tamiz neonatal ampliado (Total de recién nacidos
tamizados: 7,193)
Hipotiroidismo congénito 2
Hiperplasia suprarrenal congénita 1
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 6
Galactosemia (Clásica/Duarte; Q188R/N314T) 1
Acidemia propiónica 1
Acidemia isovalérica 1
Deficiencia de 3-metil-crotonil CoA carboxilasa 1
Defecto en oxidación de ácidos grasos
(Deficiencia de SCHAD ó MCHAD –deshidrogenasa de hidroxiacil-CoA
de cadena corta o media) 1
Fibrosis quística (homocigotos DF508) 2
TOTAL 16*
* Ninguno de estos pacientes está emparentado con algún otro.
A pesar de los avances y de los resultados obtenidos, el tamiz neonatal en México

todavía enfrenta muchos problemas serios. Uno particularmente importante, al que ya se
ha hecho referencia, es el gran número de neonatos que son dados de alta en las
maternidades antes de las primeras 24 horas de vida. Muchos de ellos no regresan al
hospital para el tamiz, a pesar de las indicaciones que para ello reciben sus madres y de
las historietas gráficas mediante las cuales se les invita a regresar (Figura 7). Por
razones culturales, en México probablemente no funcionaría el procedimiento español,
consistente en entregar las tarjetas de papel filtro y las lancetas a los padres, para que
ellos las envíen, con la muestra de sangre, al laboratorio. El remedio al que hemos
recurrido provisionalmente es el empleo de sangre de cordón umbilical. Pero de ninguna
manera es totalmente satisfactorio, pues es únicamente en sangre colectada días después
del nacimiento, en tarjetas de Guthrie, que es posible descubrir la mayoría de las
enfermedades actualmente detectables por tamiz neonatal. Como se verá en la siguiente
sección, el complementar el tratamiento hormonal con intervención psicológica
temprana, mejora substancialmente la capacidad intelectual y motora de los pacientes.
Otro problema es la fragmentación del Sistema Nacional de Salud de México, con las
consecuentes dificultades de coordinación. En otros componentes del sistema la
cobertura es menor que en los hospitales que dependen de la Secretaría de Salud. En
particular, el Instituto Mexicano del Seguro Social, que atiende cerca de 800,000 partos
al año, apenas en 1997 inició su programa de tamiz neonatal, con capacitación y
asesoría nuestras. El número de recién nacidos que fueron sujetos a tamiz en sus
hospitales fue de 298,724 en 1998 y de 358,405 en 1999.
Figura 7.
Al igual que otros países en vías de desarrollo, México es una nación heterogénea y
estratificada. Muchos de los problemas referidos están ligados inextricablemente al
grado de desarrollo, y se han agravado por la crisis económica padecida en las dos
décadas previas. Llevará tiempo superar estos obstáculos. Sin embargo, como lo
muestran los resultados de este programa, se está logrando evitar graves deficiencias en
un número importante y cada vez mayor de niños. Tenemos la esperanza de que nuestra
experiencia pueda ser útil a otras naciones similares a la nuestra.
4.2. SEGUIMIENTO DEL DESARROLLO DEL NIÑO CON HIPOTIROIDISMO

CONGÉNITO
María del Carmen Sánchez Pérez
La intervención temprana para la atención de los problemas asociados con la deficiencia

mental tiene una larga tradición; iniciada desde los años sesenta para disminuir el efecto
adverso de la deficiente estimulación familiar y de la desnutrición energético-proteínica,
se extendió de manera rápida para atender niños con defectos genéticos y congénitos al
nacimiento. El tamiz neonatal constituye el procedimiento ideal para la detección
oportuna de los casos de hipotiroidismo congénito, y permite la instrumentación
inmediata del tratamiento de sustitución con tiroxina. Lamentablemente, como se
describió anteriormente, en países como el nuestro, los problemas relativos a la
localización, el aviso de los casos detectados y las deficientes vías de comunicación
hacen complejo el proceso, por lo que, a pesar de los esfuerzos institucionales, no ha
sido posible la atención sistemática de los infantes con HC dentro de los primeros días
después del nacimiento.
Con base en esta problemática se diseñó un Proyecto de Seguimiento Intervenido en los

niños canalizados por el Programa Nacional de Tamiz Neonatal de la Secretaría de
Salud, con carácter interinstitucional entre la Secretaria de Salud, el Instituto Nacional
de Pediatría y la Universidad Autónoma Metropolitana, a fin de documentar el efecto
compensatorio de una estimulación sistemática ante el daño cerebral secundario a la
deficiente producción hormonal intra o extrauterina.
Los problemas fundamentales del HC con respecto al desarrollo infantil no sólo
incluyen el retraso de la detección temprana, sino también el reconocimiento de la
morbilidad asociada, su relación con el establecimiento de otras alteraciones o lesiones
del sistema nervioso, además de problemas adicionales en los que se incluye a los
derivados del retraso para iniciar el tratamiento, la suficiencia del tratamiento
substitutivo, la pertenencia a clases sociales débiles o bajas, con las consecuentes
complicaciones derivadas y/o la necesidad de incluirlos en programas de intervención
temprana. Con el presente estudio se aportan datos que intentan contribuir a la
comprensión y a la solución de algunos de los problemas planteados.
Los métodos para el seguimiento de los niños hipotiroideos (una vez confirmado el
diagnóstico), incluyen el registro de antecedentes de los informes de egreso hospitalario
posparto y los expedientes de hospitalización (cuando se requirió por morbilidad). Los
criterios de inclusión y los de exclusión se basan en la disponibilidad y acceso para
continuar el seguimiento que incluye la revisión periódica mensual, los estudios
diagnósticos complementarios y la asistencia al programa de intervención temprana
sistematizada. Los estudios a los que se someten los infantes incluyen: exploraciones
del neurodesarrollo, evaluación del desarrollo evolutivo de A. Gesell en sus apartados
motor, adaptativo, personal-social y lenguaje, modificado por Cravioto y la de Uzgiris y
Mc Hunt, cada mes durante el primer año y bimestral hasta los 2 años; la evaluación del
perfil materno ante una situación de prueba de N. Bayley, y la exploración de la
interacción madre-hijo en condición de juego y el inventario estimulación en el hogar de
B. Cadwell, se realizan anualmente; evaluación neurofisiológica: EEG, potenciales
evocados visuales y auditivos, ultrasonografía cerebral de control y estudio
radiodiagnóstico del mecanismo de la deglución, a partir de los 2 años y medio, cada 6
meses la evaluación del cociente intelectual de Terman-Merrill y la prueba de
Conceptos Antitéticos, a partir de la edad de 4 años aplicación anual de la bateria para la
evaluación de la lengua española BELE, evaluación de la capacidad de seriación y
clasificación para la adquisición de la lengua escrita, y el cociente intelectual con el
WIPSSI.
Todos los casos clínicos recibieron el tratamiento hormonal substitutivo adecuado y se

incluyeron en un programa de intervención temprana. Dados los objetivos de este
informe, sólo se considerará en detalle el desarrollo evolutivo a cinco edades de corte
hasta los 2 años y la sistematización de algunos datos obtenidos de los reportes de
egreso hospitalario posparto de los niños en seguimiento, así como los expedientes de
todos aquellos neonatos que requirieron hospitalización adicional posterior a la
inmediata al nacimiento. Se incluyó además la condición social de las familias. Se
trabaja actualmente con un grupo de 54 pacientes, de los cuales 36 (67%) son niñas; en
20 (37%) se trata de casos de atirosis, y en el resto, de tiroides ectópicos. La gravedad
del status clínico y del de laboratorio es mayor en los primeros.
Los casos atirósicos se mantuvieron consistentemente con retraso en el desarrollo motor

a partir de los 4 meses de edad y de los 9 meses en desarrollo adaptativo. Las
diferencias fueron significativas. El desarrollo del lenguaje estuvo retrasado para ambos
grupos, con mayor retraso para los atirósicos a los 12 y 24 meses. El retraso de 269 días
para los casos atirósicos y de 211 para los de nódulo sublingual observado a los 2 años
no alcanzó niveles de significancia estadística. Sólo el 26% de los pacientes inició el
tratamiento antes de los 30 días de edad y 11% de los casos lo iniciaron después de los
76 días de edad. El retraso no correlacionó con la condición socioeconómica.
Los casos atirósicos con inicio tardío del tratamiento se retrasan para el desarrollo motor
(Figura 8) y adaptativo a partir de los 4 meses, y los atirósicos con inicio temprano, a
los 24. En el desarrollo personal-social los atirósicos de inicio tardío se retrasaron a
partir de los 4 meses, los de inicio temprano a partir de los 9 meses, aunque mejoraron a
los 24. A esta edad también se encontraron retrasados los de nódulo sublingual de inicio
temprano con respecto a los de inicio tardío. El desarrollo del lenguaje estuvo retrasado
en todos los grupos, pero fue mayor en los atirósicos de inicio tardío
Por nivel socioeconómico conformado con puntajes estandarizados, el desarrollo motor

fue diferente entre los niños de clase baja y los de la clase media: los primeros se
mantuvieron en límites inferiores y los segundos tuvieron mejor desarrollo; en la esfera
adaptativa sólo hubo diferencia a los 4 meses entre los de clase baja y media. En el
desarrollo personal-social no se encontraron diferencias significativas, si bien los de
clase media presentaron mejor evolución. En el lenguaje hubo diferencia entre los de
clase baja y media baja a los 4 meses de edad.
Figura 8. Media de los días de desarrollo motor observados a 5 edades de corte de
acuerdo a 4 grupos conformado por tipo de hipotiroidismo y edad de inicio del
tratamiento.
A los 2 años de edad los niños de clase media exhibieron el mejor desarrollo, los de
clase baja el peor y los demás grupos tuvieron valores intermedios. Las diferencias
fueron significativas para los de clase baja y media. Los de clase muy baja corresponden
a familias que viven en áreas rurales y cuentan con escasos servicios domiciliarios,
mientras los de clase baja cuentan con mejor dotación de servicios, pero viven en áreas
marginales.
De acuerdo con los datos publicados en informes especializados se esperaría que en la

evolución los casos desarrollaran retardo mental, pero no sucedió así, como se puede
referir por la evolución en la esfera adaptativa equivalente a la mental en otros
esquemas de evaluación, donde los casos progresan según secuencias esperadas de
desarrollo, aunque los atirósicos lo realizan con un retardo discretamente mayor. A tono
con la experiencia general, el comienzo temprano del tratamiento sustitutivo correcto, es
determinante del grado de normalidad que alcanza el desarrollo, del cual la esfera más
afectada ha sido el lenguaje. Aún con tratamiento oportuno, se mantienen grados varios
de déficit en los atiroideos, lo cual, por un lado, apunta a la necesidad, en el futuro, de
intentar el diagnóstico in útero, y por otro, que el tratamiento hormonal sea
complementado con intervención psicológica temprana mediante estimulación
sistemática.
CAPÍTULO 5
INVESTIGACIONES SOBRE TRASTORNOS METABÓLICOS
EN LA DESNUTRICIÓN INFANTIL
A pesar de numerosos estudios sobre la desnutrición energético-proteínica (DEP) que se

han efectuado en el mundo en las últimas décadas [27], existen aún muchos enigmas,
tales como las adaptaciones y los trastornos metabólicos en niños desnutridos. Por otro
lado, en las tres décadas pasadas se han logrado importantes avances teóricos y
metodológicos en la investigación del metabolismo humano, en parte gracias a los
estudios sobre errores innatos del metabolismo [28]. Estos nuevos enfoques han
definido muchos defectos metabólicos que no habían sido descritos anteriormente, por
ejemplo, las dependencias vitamínicas hereditarias [29, 30], caracterizadas por defectos
del metabolismo o de la utilización de vitaminas como factores prostéticos en
reacciones catalizadas enzimáticamente. En estos trastornos se puede remover un
bloqueo mediante dosis muy altas —farmacológicas—de una vitamina. Las deficiencias
vitamínicas son muy frecuentes en la DEP, pero su papel en los trastornos metabólicos
de los desnutridos no se conoce tan bien como el de la falta de proteínas y energía [31].
Nuestra hipótesis directriz fue que en la desnutrición infantil existen bloqueos similares
causados por carencias vitamínicas, verdaderas fenocopias nutrimentales. Para
examinarla emprendimos dos líneas de investigación complementarias entre sí: una que
nos permitió descubrir que en niños desnutridos hay deficiencia de la vitamina biotina y
conocer algunas de sus repercusiones, y otra en la que se aplicó, por vez primera en la
DEP, un procedimiento muy poderoso, no invasivo —el análisis de ácidos orgánicos
urinarios—para ahondar en las alteraciones del metabolismo intermedio en ese
padecimiento, por desgracia tan común en una gran parte de la humanidad.
5.1. INVESTIGACIONES NUTRIOLÓGICAS SOBRE LA VITAMINA BIOTINA
Nuestro interés en la biotina se inició al estudiar a una niña con un EIM debido a un
defecto en la utilización de esta vitamina. La biotina es el grupo prostético de las
diferentes carboxilasas. Se conocen cuatro carboxilasas en los mamíferos; una de ellas,
la acetil CoA carboxilasa (ACC), es citosólica, mientras que las otras tres son
mitocondriales: propionil CoA carboxilasa (PCC), piruvato carboxilasa (PC) y 3-
metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCC) [32]. Estas enzimas son sintetizadas como
apocarboxilasas, que carecen de actividad enzimática. Al unírseles la biotina se
convierten en holocarboxilasas activas. La biotinilación requiere de una enzima, la
sintetasa de holocarboxilasas, que une covalentemente la biotina a una apocarboxilasa.
La deficiencia genética de esta enzima es una de las causas del EIM conocido como
“deficiencia múltiple de carboxilasas –DMC” [33]. Las reacciones de carboxilación
tienen una participación muy importante en el metabolismo intermedio, interviniendo en
pasos clave en la síntesis y elongación de los ácidos grasos, anaplerosis del ciclo de
Krebs, gluconeogénesis y catabolismo de proteínas y lípidos.
Inicialmente sólo se habían descrito casos aislados de deficiencia de esta vitamina,
asociados a la ingestión de grandes cantidades de clara de huevo, que contiene la
proteína avidina, que une muy fuertemente a la biotina [34]. Más recientemente se ha
reconocido su deficiencia en animales de granja alimentados en forma intensiva [35] y
en humanos sometidos a alimentación parenteral por tiempo prolongado [36], a
hemodiálisis crónica [37] y en afectados por algunos errores innatos del metabolismo
[38].
Nosotros tuvimos oportunidad de estudiar a una niña con DMC [39]. Las
manifestaciones clínicas que se presentan en este padecimiento son semejantes a las
debidas a deficiencia dietética de biotina [40] y a varias que se observan en algunos
niños con desnutrición energético proteínica [41]. Incluyen dermatitis escamosa
eritematosa periorificial, alopecia, hipotonía, irritabilidad, letargo, inmunodeficiencia y
detención del crecimiento (“failure to thrive”). Estas manifestaciones son poco
específicas y pueden ser causadas por carencias de otros nutrimentos. Dado que la DEP
es un trastorno multifactorial, probablemente hay distintos pasos limitantes en pacientes
diferentes, por lo que es importante, tanto por razones teóricas como prácticas, conocer
el papel de la deficiencia de biotina como factor limitante en el metabolismo de algunos
desnutridos y, en estos casos, considerar la utilidad de suplementarlos con esta vitamina.
Esto nos llevó a preguntarnos si existe deficiencia de biotina en la desnutrición. Al
revisar la literatura nos dimos cuenta que no existía ningún estudio al respecto, lo que
nos impulsó a investigarlo.
Consideramos entonces que el primer paso debía consistir en definir mejor el indicador
del estado nutricio de la biotina. Posteriormente realizamos investigaciones que por
primera vez demostraron la deficiencia de esta vitamina en aproximadamente una
tercera parte de los niños con DEP de tercer grado, y la existencia de repercusiones
metabólicas y clínicas de esta carencia. A continuación se describen tales estudios.
5.1.1. INDICADORES DEL ESTADO DE BIOTINA: ESTUDIOS EN PACIENTES

CON
ALIMENTACIÓN PARENTERAL PROLONGADA
Antonio Velázquez y Antonio Carrasco
Tradicionalmente, para conocer el estado nutricio de biotina se han utilizado las

concentraciones de esta vitamina en el plasma. Sin embargo, sabemos que para
moléculas pequeñas como la biotina los niveles plasmáticos sólo reflejan su ingestión
más reciente en las horas o, a lo sumo, en los pocos días previos a su determinación. En
realidad, no se conocía cuáles eran los indicadores más sensibles del estado de biotina
en el hombre. Son los animales de granja para los que se han desarrollado los criterios
más útiles para determinar el estado de esta vitamina [35]. Tuvimos una buena
oportunidad para comparar este tipo de parámetros, ya que hasta el principio de la
década de los noventa, en México y en muchos otros países, las soluciones comerciales
para nutrición parenteral total carecían de biotina, por lo que los enfermos que eran así
alimentados por muchos meses, incluso años, presentaban manifestaciones clínicas de
deficiencia de biotina [36, 42].
En esta investigación, comparamos pacientes que iban a recibir alimentación parenteral

prolongada. A diferentes tiempos determinamos las concentraciones de biotina en
plasma y las actividades de dos carboxilasas (propionil CoA carboxilasa (PCC) y
piruvato carboxilasa (PC)) en linfocitos. Estas enzimas habían mostrado su utilidad en
estudios nutriológicos en pollos [35] y en niños con defectos genéticos del metabolismo
de biotina [43]. Una parte de la investigación fue sobre pacientes que llevaban mucho
tiempo con alimentación parenteral y mostraban ya signos de deficiencia de biotina, y
que se compararon con ellos mismos después de recibir la vitamina. En la otra parte de
la investigación se estudiaron longitudianalmente los parámetros clínicos y bioquímicos
a medida que transcurría el tiempo después de iniciada la alimentación parenteral.
Como se muestra en la figura 9, la PCC fue la primera en reflejar la deficiencia de
biotina que se estaba generando y expresando clínicamente, y además respondió,
elevándose, a la suplementación posterior con esta vitamina, en tanto que los niveles
plasmáticos de biotina prácticamente no se modificaron. De esto concluimos que las
carboxilasas, en particular la PCC, son mejores indicadores del estado nutricio de
biotina, que sus niveles plasmáticos [44].
Figura 9. Concentración de biotina plasmática y actividad linfocitaria de propionil-CoA

carboxilasa (PCC) en pacientes sometidos a nutrición parenteral prolongada libre de
biotina al inicio del estudio, cuando aparecieron las manifestaciones de carencia y se
inició la administración de la vitamina, y cuatro meses después de estar recibiendo la
biotina.
5.1.2. LA DEFICIENCIA DE BIOTINA EN LA DESNUTRICIÓN INFANTIL
Antonio Velázquez y Margarita Terán

Nos propusimos indagar sobre la posible deficiencia de biotina en la DEP de 3er. Grado
y, de existir, sobre su significado clínico: ¿Es sólo una alteración bioquímica más en la
DEP, o contribuye al cuadro metabólico y clínico de los niños gravemente desnutridos?
Dado que previamente habíamos demostrado que dos carboxilasas —PCC y PC—son
los indicadores más sensibles de la deficiencia de biotina, investigamos su estado
nutricio en tres variedades clínicas de DEP y el efecto de suplementar a los pacientes
con biotina sobre las actividades de estas dos carboxilasas.
Para ello estudiamos a 22 pacientes: 5 con cuasiorcor (“kwashiorkor”) clásico y 10 con

marasmo, de acuerdo con la clasificación Wellcome [45]. Los otros 7 pacientes fueron
catalogados como “bebés de azúcar” (“sugar babies”) [46]. En cada grupo, una vez que
se habían estabilizado clínicamente (3-5 días después de su ingreso al hospital), en
forma aleatoria y doblemente cegada, la mitad de los niños recibió un suplemento de 10
mg diarios de biotina (la dosis diaria recomendada para niños es 50 mg) y la otra mitad,
un placebo. Se incluyó también un grupo control de niños similares pero bien nutridos;
a ellos no se les administró el suplemento de biotina. Además de los estudios de rutina
clínicos y de laboratorio, se determinaron las concentraciones de biotina en plasma y las
actividades específicas de las carboxilasas, al inicio del estudio y 15 días después. Las
respuestas bioquímicas a la administración de biotina (o del placebo) se evaluaron
mediante un "índice de respuesta", o sea el cociente resultante de dividir, para un
parámetro dado (concentración de biotina o actividad de una carboxilasa), su resultado
al final del período de suplementación (15 días), entre su valor al ingreso (tiempo 0).
Esta investigación demostró, por primera vez, la carencia de biotina en la DEP grave.
La actividad de las carboxilasas, especialmente la de la PCC, fue diferente
estadísticamente entre los grupos de desnutridos y los controles, habiéndose reducido a
aproximadamente a la mitad de la actividad normal (la de los controles) (cuadro 4). Sin
embargo, los diferentes tipos clínicos de desnutridos no se diferenciaron
bioquímicamente entre sí. Los pacientes con DEP que tuvieron una actividad subnormal
de la PCC representaron una tercera parte del total de los sujetos estudiados. Estos datos
sugieren que aproximadamente una tercera parte de los desnutridos graves son
deficientes en biotina. Esto está apoyado por el hecho de que los pacientes que tuvieron
un mayor índice de respuesta al suplemento de biotina, fueron aquellos con actividades
de carboxilasas más bajas al ingreso y que además recibieron biotina (Figura 10). De
estos resultados deducimos que los desnutridos con actividades subnormales de
carboxilasas son los que se encuentran más deficientes de biotina, y que con el
suplemento de la vitamina, las apocarboxilasas (su forma inactiva), se convierten en
holocarboxilasas (su forma activa).
Cuadro 4. Carboxilasas en linfocitos y biotina en plasma en niños desnutridos y

controles normales *
Tipo clínico PCC† PC‡ Biotina (nM)
Marasmo 188.7 ± 83.5 (10)§ 21.2 ± 16.6 (10) 2.1 ± 2.4 (8)
Kwashiorkor 144.9 ± 51.1 (5)§ 24.3 ± 20.2 (5) 3.6 ± 1.8 (4)
"Sugar babies" 178.8 ± 77.9 (7)§ 21.1 ± 9.3 (7) 4.1 ± 2.0 (6)
Controles normales 369.4 ± 192.0 (14) 24.6 ± 14.5 (11) 4.0 ± 1.3 (14)
* Promedio ± DE. Número de individuos en paréntesis.
† PCC: propionil CoA carboxilasa, pmol CO2 fijado min.-1 mg proteína-1.
‡ PC: piruvato carboxilasa, pmol CO2 fijado min.-1 mg proteína-1.
§ Diferencia significativa con los controles normales, P = 0.002.
A. Actividades iniciales (pmol Co2 fijadas min-1 mg proteina-1)
B. Concentraciones iniciales de biotina (nmol/L)
Figura 10. Indices de respuesta (actividades de enzimas linfocitarias, final/inicial) a la

administración de placebo (o) ó de biotina (10 mg/d) (n), de carboxilasas de propionil
CoA (PCC, panel izquierdo) y de piruvato carboxilasa (PC, panel derecho) de niños
desnutridos, en función de las actividades iniciales de las carboxilasas (A) o de las
concentraciones iniciales de biotina (B). Valores iniciales: cuando los pacientes fueron
admitidos al estudio; valores finales: dos semanas después de la admisión. La línea
horizontal indica que no hay cambio en el valor final comparado con el inicial
(I.R.=1.0).
Por lo tanto, aunque la deficiencia aislada de biotina es muy rara, la combinada con
otras carencias en la desnutrición energético-proteínica parece ser frecuente. ¿Es nuestra
observación original una mera curiosidad bioquímica o tiene implicaciones para el
metabolismo y la salud de los niños desnutridos? A este respecto, es interesante que de
los niños que presentaron dermatitis escamosa eritematosa periorificial y actividades
subnormales de carboxilasas, únicamente los que recibieron biotina se normalizaron
clínicamente en las primeras dos semanas; en cambio, la dermatitis continuó por más
tiempo en aquellos a quienes se les administró placebo. Aunque estas lesiones son poco
específicas en un trastorno multicarencial como la DEP, nuestras observaciones
plantean la posibilidad de que en algunos desnutridos, uno de los pasos limitantes para
una adecuada adaptación metabólica y clínica a las carencias nutricias sea precisamente
la deficiencia de biotina. De ser así, estos resultados tendrían implicaciones importantes
para la prevención de deficiencias en los niños desnutridos. En la siguiente sección se
describen nuestras investigaciones sobre las consecuencias metabólicas de la deficiencia
de biotina en la DEP, que apoyan esta hipótesis.
Por otro lado, ¿es la respuesta de las carboxilasas a la administración de biotina,

simplemente una consecuencia de la biotinilación de apocarboxilasas inactivas por la
falta de biotina, o además esta deficiencia tiene efectos sobre la expresión genética de
estas enzimas? Las investigaciones de Bartlett y colaboradores [47] sugieren que la
masa (cantidad de proteína enzimática) de las carboxilasas, y no sólo su actividad, se
encuentra disminuida en la deficiencia de biotina, aunque otras pesquisas no son
concluyentes al respecto [48]. En trabajos subsecuentes (vide infra) nos propusimos
investigar a fondo esta cuestión.
Es de interés notar que no se observó ninguna relación entre las concentraciones

iniciales de biotina y la respuesta de las carboxilasas (Figura 10), observación que es
consistente con lo comunicado para otras especies animales [35] y con los resultados del
estudio de pacientes con alimentación parenteral total prolongada [44] descrito aquí con
anterioridad y que apoya nuestra tesis de que las actividades de las carboxilasas son
mejores indicadores del estado nutricio de biotina, que las concentraciones plasmáticas
de esta vitamina, probablemente porque el recambio de las carboxilasas [49, 50], mucho
menor en relación con el de la biotina, refleja mejor dicho estado nutricio en el largo
plazo. En un trabajo posterior, descrito más abajo (ver Sección 7.2), consideramos la
cuestión de si la deficiencia de biotina incide sobre la masa (cantidad de proteína
enzimática) y no sólo sobre la actividad de las carboxilasas. Además, otro de los grupos
de investigación que integran la Unidad de Genética de la Nutrición, dirigido por la Dra.
Cristina Fernández Mejía, ha estado investigando el efecto de la deficiencia de biotina
sobre el metabolismo de carbohidratos (ver Sección 6.2).
5.2. ESTUDIO DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS URINARIOS EN LA

DESNUTRICIÓN INFANTIL
Antonio Velázquez, Margarita Terán e Isabel Ibarra
Tal como ha sido descrito en las secciones anteriores, a partir de los estudios efectuados
a una paciente con un defecto genético de la utilización de biotina, encontramos una
fenocopia nutricia de un error innato del metabolismo (deficiencia múltiple de
carboxilasas) en pacientes con desnutrición energética-proteínica. La investigación que
a continuación se describe tuvo por objeto indagar sus consecuencias metabólicas, pero
además un propósito adicional más ambicioso: aplicar a la DEP un enfoque desarrollado
con gran éxito para la investigación de enfermedades metabólicas hereditarias. Aunque
la desnutrición ha sido estudiada por décadas, se desconocen todavía muchos de los
trastornos metabólicos que ocurren en los desnutridos, dadas las dificultades para
obtener sangre de estos pacientes [51]. Propusimos que el estudio de ácidos orgánicos
en orina por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (CGEM), un
poderoso análisis no invasivo, podría revelar anomalías hasta entonces desconocidas,
con las consecuentes repercusiones prácticas para un manejo más racional de los niños
con desnutrición [52]. El estudio de los ácidos orgánicos urinarios por cromatografía de
gases acoplada a espectrometría de masas abrió el capítulo de las acidurias orgánicas
genéticas, permitió el descubrimiento de gran cantidad de intermediarios metabólicos, el
de sus efectos nocivos, llevó a un mucho mejor conocimiento de las vías del
metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos y carbohidratos, e hizo posible el
diagnóstico, tratamiento y prevención de deficiencias en decenas de enfermedades [53].
Se estudiaron 39 niños con DEP de tercer grado, 9 con kwashiorkor, 10 con marasmo,
10 con kwashiorkor marasmático y 10 “bebés de azúcar” (“sugar babies”), de acuerdo
con la clasificación descrita en la sección anterior, y un grupo control de 70 niños
eutróficos. Los pacientes se estudiaron en tres ocasiones: a su ingreso al hospital
(muestra inicial), entre los días 5 y 20 de su hospitalización (muestra intermedia) y al
ser dados de alta, ya en recuperación nutricia (muestra final).
Esta investigación mostró, por primera vez, que todos los niños con DEP grave
presentan acidurias orgánicas (cuadro 5), que no siempre han desaparecido en algunos
de ellos cuando los niños son dados de alta del hospital, aparentemente recuperados,
según criterios clínicos, lo que indica que la recuperación metabólica puede ser
incompleta. Hubo una gran heterogeneidad de anomalías, sin que se observase algún
patrón asociado a alguna de las variedades clínicas de la DEP, seguramente
consecuencia del carácter multifactorial y polimórfico de este trastorno nutricio.
Cuadro 5. Número de niños desnutridos con excreción * anormal de ácidos orgánicos

seleccionados, a diferentes tiempos de el estudio
Ácidos orgánicos En la muestra Únicamente en Total Porcentaje
seleccionados inicial† la muestra intermedia‡ (n = 39)
2-Metilcítrico 4 6 10 25.6
Metilmalónico 1 5 6 15.4
Láctico 20 7 27 69.2
3-Hidroxibutírico 12 5 16 41.0
Dicarboxílicos||
(con 3-hidroxibutírico
normal o normal bajo) 9 3 12 30.8
Etilmalónico 4 1 5 12.8
4-Hidroxifenil-láctico 17 2 20 51.3
Benzoico 1 1 2.6
Fumárico 4 2 6 15.4
Succínico 12 11 23 58.9
4-Hidroxifenilacético 7 3 10 25.6
* Excreción anormal definida como aquellos valores por arriba del grupo control o de
los valores normales en niños norteamericanos reportados por Sweetman (2), cualquiera
que fuera el más alto.
† Las muestras iniciales fueron colectadas antes de iniciar ingesta proteica. Algunos de
estos niños también presentaron anormalidades en la muestra intermedia.
‡ I Las muestras intermedias fueron colectadas entre el 5º y 20º día del estudio, una vez
que la alimentación oral se había iniciado.
|| Ácidos dicarboxílicos: suma de adípico, subérico y sebácico.
Varios de los ácidos orgánicos excretados anormalmente son intermediarios (o
derivados de intermediarios) de vías metabólicas; su presencia en la orina refleja su
acumulación en el organismo debida a bloqueos en esas vías. En particular, la excreción
de 2-metilcitrato está relacionada específicamente con la deficiencia de la propionil
CoA carboxilasa, así como, el ácido metilmalónico encontrado en algunas orinas lo está
con una actividad deficiente de la metilmalonil CoA mutasa [54]. Ambas enzimas
pertenecen a la vía del catabolismo del propionato. La primera de ellas (la PCC), es
justamente una las que se reduce cuando hay carencia de biotina, y la que demostramos
que es el mejor indicador de esta deficiencia; la mutasa tiene como cofactor a un
derivado de la vitamina B12 (adenosil cobalamina). Otros bloqueos metabólicos
evidenciados en este estudio probablemente también se vean condicionados por
deficiencias de otras vitaminas. Por ejemplo, riboflavina, niacina y/o carnitina, en los
probables bloqueos de la b-oxidación puestos de manifiesto por la elevada excreción de
ácidos dicarboxílicos y de etilmalonato en varios de los pacientes desnutridos, tal como
ha sido confirmado en un estudio reciente [55].
Una observación particularmente interesante fue la diferencia temporal entre las
alteraciones de la b-oxidación y las de la vía del propionato. Las de la primera
estuvieron presentes al ingreso (primera muestra), cuando los niños se encontraban en
inanición (Figura 11). Si no pueden ser plenamente oxidados los ácidos grasos
mobilizados en esta circunstancia, gran parte de ellos se derivará a la vía de la v-
oxidación, dando lugar a una aciduria dicarboxílica [56]. Por otro lado, cuando hubo
excreción anormal de 2-metilcitrato y/o de metilmalonato, ésto no se observó al inicio
sino en muestras intermedias (Figuras 12 y 13), una vez que los pacientes habían
empezado a ingerir proteínas. Esta aparición tardía de metabolitos de la vía del
propionato, indicadora de acumulación intracelular de intermediarios acil CoA muy
tóxicos [57], en muchos de estos casos por deficiencia de biotina, probablemente
contribuya al agravamiento clínico de los desnutridos cuando son alimentados
abundantemente, observación que ayuda a aclarar este fenómeno, con probables
aplicaciones preventivas, consistentes en la suplementación con vitaminas como biotina
y B12, del tratamiento dietético de la desnutrición.
Figura 11. Concentración urinaria de ácido 3-hidroxibutírico versus suma de ácidos
dicarboxílicos (adípico, subérico y sebácico) en niños con DEP en la muestra inicial
(ingreso), intermedia (entre el día 5-20) y final (egreso).
Figura 12. Concentración urinaria de ácido 2-metilcítrico en niños con DEP en la

muestra inicial (ingreso), intermedia (entre el día 5-20) y final (egreso).
Figura 13. Concentración urinaria de ácido metilmalónico en niños con DEP en la
muestra inicial (ingreso), intermedia (entre el día 5-20) y final (egreso).
5.3. CONCLUSIÓN
Hemos mostrado que los trastornos del metabolismo intermedio son similares
independientemente de su origen —genético o nutricio, que estos últimos son
fenocopias de los primeros, y que los grandes avances en el conocimiento de los errores
innatos del metabolismo pueden ser muy provechosos para comprender mejor las
alteraciones en la desnutrición infantil y prevenir más racionalmente sus deficiencias.
En particular, la deficiencia de biotina, que descubrimos en la DEP, tiene importantes
repercusiones metabólicas y clínicas. Además, demostramos la utilidad de un nuevo y
poderoso enfoque no invasivo —el estudio de los ácidos orgánicos urinarios por
cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas, para el diagnóstico y
manejo de las enfermedades nutricias.
CAPÍTULO 6
INVESTIGACIÓN GENÓMICA SOBRE ENFERMEDADES COMUNES DE

ETIOLOGÍA COMPLEJA
6.1. BÚSQUEDA DE LOS GENES IMPLICADOS EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y EL

DESARROLLO DE ENFERMEDADES GENÉTICAS COMUNES: DIABETES
MELLITUS TIPO 2 Y ATEROSCLEROSIS

La genética de enfermedades comunes como la hipertensión, la obesidad, la diabetes o
la aterosclerosis es compleja. Existe en ellas evidencia de agregación familiar (mayor
prevalencia entre familiares de primer grado) y hay estudios en gemelos idénticos que
sugieren que en la patogénesis de estas enfermedades se hallen en juego fenómenos de
orden genético. Pero hasta ahora, en la mayoría de las familias afectadas no es posible
reconocer un patrón de herencia mendeliano que sugiera la participación de un único
gen, sino que se trata de la interacción de múltiples genes, como es propio de las
entidades poligénicas. Estos genes y sus combinaciones difieren entre distintas familias
y poblaciones; es decir, se trata de grupos de padecimientos cuya etiología varía con la
combinación de los genes implicados. Por ejemplo, en el caso de la diabetes tipo 2 se
han identificado once distintas regiones cromosómicas que contienen genes de
susceptibilidad para el desarrollo de este padecimiento. Resulta de alto interés que en
población mexicano-americana, tales regiones no sean iguales a las de poblaciones
asiáticas y caucásicas. Adicionalmente, en estas enfermedades también se ha reconocido
la participación de factores no genéticos (ambientales), como son la actividad física y la
dieta, a su vez capaces de modular la expresividad del padecimiento. A pesar de los
enormes avances alcanzados en los últimos años, la identificación y caracterización de
los distintos genes involucrados en el desarrollo de la diabetes y otras enfermedades
complejas, se encuentra aún en una etapa inicial.
6.1.1. Diabetes mellitus tipo 2
La diabetes mellitus tipo 2 o no insulino dependiente (DMNID) representa un grave

problema mundial de salud, y sus repercusiones socio-económicas son considerables.
En México, su prevalencia es de 8%, y aproximadamente uno de cada diez pacientes
manifiesta la enfermedad antes de los 40 años de edad. La llamada diabetes de inicio
temprano, representa el grupo con mayor riesgo para el desarrollo de manifestaciones
vasculares crónicas.
Un modelo útil para la identificación de los distintos genes que participan en el

desarrollo de esta enfermedad, lo constituye un subtipo de diabetes denominado MODY
(del inglés “maturity-onset diabetes of the young”). Esta forma de diabetes muestra un
patrón de herencia autosómica dominante, lo que indica que es el resultado de la
alteración de un único gen. Este gen ha mostrado ser distinto entre diferentes familias y
poblaciones. MODY representa entre 5 y 20 % de la DMNID de inicio temprano. A la
fecha se han identificado cinco distintos genes como causales del subtipo MODY a
saber, el gen que codifica para la enzima glucocinasa, regulador clave de la secreción de
insulina por el páncreas, y cuatro genes más, que codifican para factores
transcripcionales (HNF-4 a, HNF-1a, HNF-1b e IPF1), involucrados en la expresión del
gen de la insulina y otros genes pancreáticos. Mutaciones en estos genes resultan en un
defecto en la síntesis y/o la secreción de la insulina, y su prevalencia es variable, de
acuerdo con cada población. Por ejemplo, mutaciones en el gen de la glucocinasa
aparecen en 60% de las familias MODY estudiadas en Francia, pero no se han descrito
en población japonesa o mexicana. Existen también familias MODY en que el gen
responsable no ha sido identificado aún. Estas familias representan pues un recurso
valioso para el reconocimiento de nuevos genes.
Para la identificación de genes involucrados en la DMNID existen dos estrategias

básicas: 1) El análisis de genes candidato; y 2) el mapeo de genes nuevos a través del
análisis de ligamiento genético con marcadores distribuidos en todo el genoma. Con la
primera estrategia se evalúa la posible participación de genes cuya función, secuencia y
localización se conocen previamente, y para los cuales existen marcadores genéticos
cercanos (e.g genes MODY, receptor de la insulina). Esta estrategia permite el análisis
de un número grande de genes candidato, sin la necesidad de estudiar directamente su
estructura o sea, la secuencia de sus bases. Por el contrario, esta estrategia busca
demostrar ligamiento (asociación estadísticamente significativa) de la enfermedad con
marcadores físicamente cercanos a los distintos genes candidato. Es decir, se busca
identificar aquellos marcadores que se hereden conjuntamente con el fenotipo clínico
(e.g diabetes). Con esta aproximación, también es posible identificar ligamiento
genético a regiones cromosómicas que contienen genes de susceptibilidad, aún cuando
la identidad de estos genes no se conozca aún.
La segunda estrategia contempla la identificación y aislamiento de genes nuevos a

través de “sondear” el genoma completo, para demostrar ligamiento con marcadores
distribuidos en todos los cromosomas, y cuya localización se conoce, por lo que se la
conoce como tamizaje completo del genoma.
Para ambas estrategias resulta fundamental contar con familias con estructura y
características específicas (familias multigeneracionales y con un número adecuado de
muestras de individuos tanto sanos como afectados). El modelo más sencillo de estudio
lo constituyen aquéllas familias que muestran un patrón de herencia mendeliano (e.g
autosómico dominante), aunque también es posible efectuar el “mapeo” de regiones
cromosómicas o de genes de susceptibilidad, en familias que presentan herencia
poligénica.
En el laboratorio se han estudiado cerca de 30 familias mexicanas, así como un grupo

de 60 pacientes con diabetes tipo 2 de inicio temprano, incluyendo siete familias con el
subtipo MODY.
Los hallazgos más importantes son: 1) el estudio de la posible participación de los cinco
genes MODY encontrados en otras poblaciones, sin haber identificado aún mutaciones
en los genes de la glucocinasa o el gen IPF-1 en ninguna de las familias o pacientes
mexicanos con DMNID de inicio temprano [58]; 2) la identificación de mutaciones en
los genes HNF-1a y HNF-4 a en aproximadamente 10% de los pacientes que desarrollan
diabetes entre los 20 y los 40 años de edad, mutaciones nuevas no descritas en otras
poblaciones; 3) el hallazgo de un defecto secretorio de insulina en todos los pacientes
tipo 2 de inicio temprano, y por lo tanto, la posible participación de otros genes MODY
aún no descritos; 4) la identificación de tres familias MODY portadoras de genes
nuevos, ninguno de los cuales es de los cinco genes MODY que en otras poblaciones
participan en el desarrollo de la enfermedad.
Para el estudio genético de estas familias se ha generado una colección de

aproximadamente 300 muestras de DNA de individuos de estas familias tanto sanos
como afectados, así como un repositorio permanente de alrededor de 150 líneas
linfocíticas inmortalizadas de algunos de sus miembros (como potencial fuente ilimitada
de DNA genómico), y una base de datos con información clínica y genealógica de estas
familias, que comprenden a cerca de 800 miembros.
En tres de las siete familias MODY, se estudió a través de ligamiento genético, el
posible papel de 15 distintos genes candidato, entre los cuales están el gen de la
insulina, distintos factores transcripcionales expresados en páncreas (PAX 4, PAX 6,
Beta 2/Neuro D, Nkx2.2, Nkx6.1,Isl 1, Hblx-9) y los sustratos del receptor de la
insulina IRS-1 e IRS-2, sin que ninguno de estos genes se encontrara involucrado. Por
lo tanto, en estas tres familias se inició la búsqueda de ligamiento con 238 marcadores
distribuidos a lo largo del genoma. Para dos familias se tienen ya resultados de
ligamiento sugestivo con dos regiones cromosómicas distintas (cromosomas 2 y 15).
Ninguna de estas dos regiones han sido previamente descritas como ligadas a diabetes
tipo 2 en otras poblaciones; por lo tanto, los genes contenidos en ellas son distintos. La
eventual identificación de estos genes, mediante el estudio de familias mexicanas,
representará una aportación valiosa al conocimiento de las bases moleculares de la
diabetes tipo 2, particularmente en nuestra población.
Para los sujetos en que ya se identificaron mutaciones en los genes HNF-1 a y HNF-4 a,
el diagnóstico molecular tendrá la aplicación en medidas terapéuticas específicas (e.g
evitar el uso de hipoglucemientes orales del tipo de las sulfonilureas), que retrasen la
aparición de complicaciones crónicas. Por otra parte, para los sujetos jóvenes de estas
familias, será posible la instrumentación de un método diagnóstico presintomático, a
través de la búsqueda específica de la mutación en cada familia, con el fin de iniciar
medidas preventivas.
6.1.2. Aterosclerosis
La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad coronaria. En México, al igual que

en otros países industrializados, ocupa una de las principales causas de morbi-
mortalidad.
La aterosclerosis también tiene su origen en causas genéticas y ambientales. Existen

entidades monogénicas asociadas al desarrollo de aterosclerosis tales como la
hipercolesterolemia familiar, la hipertrigliceridemia o la hiperlipidemia familiar
combinada. El estudio de estas entidades posibilita el reconocimiento de distintos genes
implicados en el metabolismo de lípidos y otras posibles rutas bioquímicas, que
condicionan al desarrollo de la aterosclerosis. Para la mayoría de estos desórdenes se ha
reconocido también heterogeneidad genética, lo que implica la participación de distintos
genes y combinaciones de estos entre distintas familias y poblaciones.
La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) representa la entidad genética más

frecuente asociada a aterosclerosis con una prevalencia calculada de 2% en sociedades
occidentales. Se caracteriza por una elevada concentración sérica de colesterol,
triglicéridos o ambos en distintos miembros de una familia, acompañada de aumento de
la apolipoproteína B-100 y enfermedad coronaria prematura (antes de los 50 años).
Existen tanto formas dominantes (monogénicas) como poligénicas de HFC. Para esta
entidad se han estudiado distintos genes candidato que codifican para proteínas
involucradas en el metabolismo de lípidos, entre ellos el gen de la lipasa hepática, la
lipasa lipoproteica y el cúmulo (cluster) de los genes que codifican para las
apolipoproteínas A-I/C-III/A-IV, sin que ninguno de estos genes sea el responsable de
la expresión de este padecimiento. Mediante tamizaje al azar en un grupo de familias
finlandesas se han identificado cuatro distintas regiones cromosómicas (1q21-q23,
2q31, 10q11.2-10qter y 21q21). Dentro de estas regiones se están analizado distintos
genes candidato.
Para esta entidad hemos también colectado cerca de 30 familias, diez de las cuales
muestran un patrón de herencia autosómica dominante (formas monogénicas).
Actualmente contamos con alrededor de 90 DNAs genómicos y 120 muestras de sangre.
Asimismo, se cuenta con caracterización clínica y bioquímica (CT, triglicéridos, apoB)
de los miembros disponibles de estas familias.
En estas familias, iniciaremos el estudio de las regiones cromosómicas previamente

identificadas como ligadas al padecimiento en población finlandesa. Las familias que no
muestren ligamiento genético a ninguna de estas regiones, representan entidades
potenciales para la identificación de genes nuevos.
Se está estudiando también una familia mexicana con hipercolesterolemia familiar que
muestra un patrón de herencia dominante, pero en la cual ninguno de los dos genes
descritos para esta entidad (gen del receptor de la lipoproteina de baja densidad R-LDL
o el gen de la apolipoproteína B-100) es el responsable. Mediante el tamizaje completo
del genoma identificamos la región cromosómica donde reside el gen causal
(manuscrito en preparación). Dentro de esta región no existen genes candidato obvios
(e.g genes conocidos como involucrados en el metabolismo de lípidos). El mapeo fino
dentro de esta región permitirá la eventual identificación del gen responsable,
contribuyendo así a la comprensión de las bases genéticas y fisiopatológicas de esta
entidad.
6.2. EFECTO DE LAS DEFICIENCIAS NUTRIMENTALES Y HORMONALES EN

LA EXPRESIÓN DE GENES PANCREÁTICOS Y SUS IMPLICACIONES EN LA
DIABETES DE LA EDAD ADULTA
Este laboratorio se encuentra abocado al estudio del efecto de nutrimentos y hormonas

en la regulación de la expresión de diferentes genes críticos en el control de la glicemia.
Su finalidad es comprender el efecto y los mecanismos por los cuales factores
nutrimentales y cambios hormonales favorecen el desarrollo de diabetes de la edad
adulta (tipo 2), para así dar base a nuevas estrategias preventivas y terapéuticas en el
manejo de tan frecuente padecimiento.
Nuestro grupo ha enfocado sus esfuerzos al estudio de dos genes esenciales en la

regulación de la glicemia: el gen de la insulina y el gen de la glucocinasa. El primero de
ellos no requiere mucha presentación, ya que la importancia de esta hormona en la
regulación de la glicemia es ampliamente conocida. Paradójicamente, existen pocos
estudios sobre los efectos y mecanismos moleculares por los cuales hormonas y
nutrimentos regulan la expresión de su gen. El gen de la glucocinasa, requiere
posiblemente de una mayor presentación.
La glucocinasa y hexocinasa IV (ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa EC 2.7.1.1) es la

primera enzima del metabolismo de la glucosa en el hígado y en el páncreas, tejidos
claves en la regulación de la glicemia. En el hígado, la glucocinasa desempeña un papel
esencial en la captación de glucosa post-prandial y en la síntesis de glucógeno. En el
páncreas, la glucocinasa es crítica en el mecanismo que permite a los islotes de
Langerhans secretar insulina en respuesta a los niveles de glucosa sanguínea, razón por
la cual esta enzima ha sido denominada el “glucosensor” de las células beta. Diversos
estudios han demostrado que la modulación de la actividad de la glucocinasa en esos
dos tejidos, por sí sola es capaz de modificar la glicemia. Investigaciones en ratones
transgénicos han demostrado que un aumento de la actividad de la glucocinasa
pancreática da lugar a incremento en la secreción de la insulina, que a su vez repercute
en disminución de los niveles de glucosa sanguíneos. Por lo contrario, el decremento en
la actividad de la glucocinasa en el páncreas dar lugar a hiperglicemia. De manera
similar, el funcionamiento de la glucocinasa en el hígado repercute directamente sobre
el control de la glicemia. La importancia de la glucocinasa pancreática se ve
corroborada en pacientes con diabetes mellitus de tipo MODY 2, en donde mutaciones
en el gen de la glucocinasa producen como defecto primario una deficiente secreción de
insulina. El hecho de que la actividad de la glucocinasa sea capaz por sí sola de regular
la glicemia, la convierte en un excelente blanco para establecer estrategias terapéuticas
y preventivas de la diabetes.
El gen de la glucocinasa es un gen único, pero la región promotora que determina su

expresión en las células beta del páncreas difiere de la región que determina su
expresión en el hígado. Esto implica que la síntesis de la glucocinasa se encuentra
regulada de manera diferente en el hígado y en las células beta pancreáticas. La mayor
parte del conocimiento sobre la regulación de la expresión y actividad de la glucocinasa
proviene de investigaciones efectuadas sobre la isoenzima hepática, que indican que la
expresión y actividad de esta enzima es de orden adaptativo, y se encuentra bajo control
hormonal y nutrimental. En contraste, es escasa la información sobre los factores que
regulan la expresión de la glucocinasa pancreática.
Gran parte de los conocimientos existentes sobre la regulación de la glucocinasa

pancreática provienen de trabajos efectuados por nuestro grupo, y han dejado
establecido que la glucocinasa pancreática es capaz de ser regulada
transcripcionalmente, hallazgo que se opone a la idea previamente aceptada, de que el
gen en el páncreas sólo era capaz de expresarse en forma constitutiva, y que su
regulación no se debía a cambios en la expresión del propio gen. Esta investigación
también puso de manifiesto que existen diferencias entre la regulación de la isoenzima
hepática y la pancreática. [59]
Uno de los puntos de interés es el efecto de diferentes vitaminas sobre la regulación de

la expresión de la insulina y la glucocinasa. En la literatura se encuentra bien
documentado que existe un alto índice de diabetes tipo 2 en individuos que han sufrido
desnutrición en edades tempranas de desarrollo, y que posteriormente migran a una vida
y alimentación occidentalizada. Esta relación entre desnutrición fetal e infantil y el
desarrollo de diabetes e intolerancia a la glucosa ha sido probada en modelos
experimentales. Se ha observado que la desnutrición fetal y en infancia temprana
produce alteraciones permanentes en la proliferación, vascularización y tamaño de los
islotes pancreáticos, decremento en su contenido de insulina, así como secreción de
insulina inadecuada en respuesta a la glucosa.
Uno de los problemas de nutrición más frecuentes en el medio rural en México y en el
mundo, es la deficiencia de retinol. Se calcula que 72% de la población rural de México
sufre deficiencia de vitamina A. Se sabe que esta vitamina, a través de su derivado, el
ácido retinoico, se encuentra involucrada en la secreción de la insulina en respuesta a la
glucosa y en la maduración de los islotes fetales; y que el tratamiento con ácido
retinoico induce la secreción de la insulina en respuesta a la glucosa en el páncreas fetal
humano. Nuestro grupo ha encontrado que el ácido retinoico aumenta la expresión y la
actividad de la glucocinasa pancreática, lo que a su vez favorece la expresión del gen de
la insulina y un incremento en la secreción de esta hormona. El mecanismo molecular
por el que el retinoide ejerce su efecto sobre la glucocinasa se debe a un aumento de la
actividad promotora del gen. [60]
Se sabe que un decremento en la actividad de la glucocinasa en el hígado da lugar a

reducción de la captación de glucosa y de la síntesis de glucógeno y por lo tanto,
aumento en la glicemia. En otra serie de estudios efectuados en este laboratorio se
observó que el ácido retinoico es también capaz de incrementar la actividad y expresión
de la glucocinasa en el hígado. (Cabrera-Valladares et al, enviado a publicación). Estos
resultados explican observaciones de hace más de seis décadas, en cuanto a la existencia
de una relación entre el contenido de glucógeno hepático y el estado nutrimental de
vitamina A.
Otra línea de la investigación de este grupo se enfoca a la deficiencia de biotina sobre el

metabolismo de los carbohidratos. Desde la década de los 60 se sabe que ratas
deficientes en biotina presentan hiperglucemia y curvas de tolerancia a la glucosa
anormales; y que la incorporación de glucosa al glucógeno hepático y la fosforilación de
glucosa en el hígado se encuentra disminuida en estos animales. El efecto de la
deficiencia de biotina se encuentra ligado a disminución en la actividad de la
glucocinasa hepática. Además, existe correlación entre los niveles de biotina y la
hiperglicemia. Otros autores encuentran que pacientes diabéticos de tipo I que presentan
altos niveles de hiperglicemia, a la vez exhiben concentraciones plasmáticas bajas de
biotina, en tanto que pacientes diabéticos con hiperglicemia moderada poseen
aproximadamente el doble de biotina plasmática. Por otro lado en pacientes deficientes
de biotina la curva de tolerancia a la glucosa se encuentra alterada. Nuestro grupo ha
observado que la deficiencia de biotina afecta a la función y expresión génica de las
células beta del páncreas y que la deficiencia de biotina produce disminución de la
expresión del gen de la insulina y de la glucocinasa pancreática, con un concomitante
decremento en la actividad de la enzima y en la secreción de la hormona. [61]
Se sabe que la reducción de la secreción de hormonas sexuales, tanto en hombres como

en mujeres, constituye factor de riesgo en la diabetes de la edad adulta. Otra parte de los
esfuerzos del grupo se encuentran dirigidos al efecto de las hormonas sexuales sobre la
expresión de la insulina, y han demostrado que la testosterona es un poderoso inductor
de la expresión, síntesis y secreción de la insulina, tanto in vivo como in vitro. En
cambio, el efecto de las hormonas femeninas sobre la expresión de la insulina es más
complejo: En el ciclo estral de la rata, la expresión de la insulina se modifica, siendo el
período de proestro en donde la expresión de la hormona encuentra su pico máximo. Sin
embargo, la adición de estradiol a cultivos de islotes de Langerhans, no parece afectar la
expresión del gen de la insulina.
CAPÍTULO 7
INVESTIGACIONES EN LA UNIDAD DE GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN, NO

RELACIONADAS DIRECTAMENTE CON LA PREVENCIÓN DE LAS
DEFICIENCIAS
7.1. INVESTIGACIONES SOBRE EL TRANSPORTE INTESTINAL DE BIOTINA
Antonio Velázquez, Alfonso León del Río y Alfonso González Noriega
Inicialmente demostramos la existencia en el criceto (hámster), un animal herbívoro, de

un acarreador intestinal específico para biotina, asociado actividades de biotinidasa alta
en páncreas y baja en plasma. Estas condiciones son diferentes en la rata, animal
omnívoro, en el que la biotinidasa pancreática tiene poca actividad, mientras que en
plasma está elevada, y en el que no encontramos transporte intestinal activo de biotina
[62]. Estos resultados, obtenidos en segmentos de intestino invertido, sugieren que la
biotina de la dieta, unida a proteína, es absorbida principalmente en su forma libre en el
hámster, no así en la rata, posiblemente por sus diferentes hábitos alimenticios. Pero
como estudio se hizo usando biotina a concentraciones en el rango micromolar, cabe la
posibilidad de que tengan significado fisiológico sólo dietas con alto contenido de esta
vitamina.
Para comprender mejor este fenómeno, realizamos nuevos estudios empleando

vesículas de membranas del borde estriado de intestino de hámster [63]. Los resultados
evidenciaron la existencia de un proceso de transporte activo de biotina, dependiente de
sodio y mediado por un acarreador específico. Este proceso fue suprimido al tratar a las
vesículas con tripsina, lo que permitió estimar que el 64% de la biotina es internalizada
por el transportador y que el resto lo es por difusión pasiva.
7.2. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA POR NUTRIMENTOS.

EFECTOS DE LA VITAMINA BIOTINA SOBRE LAS CARBOXILASAS Y LA
SINTETASA DE HOLOCARBOXILASAS (HCS)
Antonio Velázquez y Rocío Rodríguez
Hasta ahora no se conoce el efecto de que tiene la biotina en la regulación genética de

las carboxilasas, la sintetasa de holocarboxilasas (HCS) y la biotinidasa. Sólo se sabe
que sí lo tiene sobre otras proteínas que no tienen que ver con su metabolismo (ver
Sección 6.2). Por ésto, el objetivo del proyecto es estudiar el papel de la biotina sobre la
expresión de los genes de la PCC, PC (carboxilasas que son biotiniladas) y HCS
(enzima que biotinila), en ratas normales y deficientes de biotina. Hasta ahora hemos
investigado los efectos de la deficiencia de esta vitamina sobre la cantidad de proteína
enzimática (masa) de las carboxilasas mitocondriales y sobre sus mRNAs [64], y sobre
la cantidad de mRNA de la sintetasa de holocarboxilasas (manuscrito en preparación).
Durante el curso de la deficiencia de biotina, determinamos los cambios en la actividad

específica de la PCC en hígado de rata, para definir el grado máximo de deficiencia de
biotina. Existe un grado de deficiencia máxima aproximadamente a las 10 semanas. En
este tiempo se sacrificaron las ratas, se obtuvieron hepatocitos para cultivos primarios,
hígados completos, y se realizaron los experimentos. Al añadir biotina a cultivos
primarios de hepatocitos deficientes de biotina, dos carboxilasas mitocondriales se
comportaron de manera diferente. La PCC tardó 24 horas en reactivarse y rebiotinilarse
(estudiado por blots de estreptavidina acoplada a fosfatasa alcalina) completamente,
mientras que esto ocurrió en menos de una hora para la PC.
La masa enzimática fue estimada después de convertir las apocarboxilasas en

holocarboxilasas incubando los homogenados deficientes con biotina y ATP, y
determinando las holocarboxilasas resultantes, por medio de blots de estreptavidina. La
cantidad de apo-PC casi no fue afectada por la deficiencia de biotina mientras que la
masa de la apo-PCC tuvo una disminución sustancial en hígados deficientes. Esto puede
explicar las diferentes velocidades de reactivación y rebiotinilación de la PCC y la PC
referidas anteriormente. Por otro lado, no se observaron cambios en los RNAs
mensajeros de estas dos enzimas, por lo que la disminución de la masa de la PCC parece
ser mediada postranscripcionalmente.
Por otra parte, la biotina sí tiene un papel importante sobre la cantidad de mRNA para la
HCS, la cual fue determinada por la técnica de RT-PCR, utilizando oligonucleótidos
diseñados a partir del gen de la rata, que clonamos nosotros. Para ello se usaron las
secuencias conocidas del gen de la HCS de humano, E. coli y Sacharomyces, de las que
derivamos oligonucleótidos “degenerados” y, de ellos, los de rata. Con ellos obtuvimos
los resultados de esta investigación, que muestran claramente que la biotina es necesaria
para mantener niveles adecuadamente altos del mRNA de la HCS en los principales
órganos de la rata.
CAPÍTULO 8
PERSPECTIVAS. HACIA LA MEDICINA GENÓMICA EN MÉXICO
Los espectaculares avances en bioquímica, biología molecular, ingeniería genética y

biotecnología abrieron el camino para incursionar en una de las hazañas más
significativas: la secuenciación y el mapeo del genoma humano. En el campo de la
salud, tanto al nivel individual como de grupos humanos, el conocimiento del genoma
humano ofrecerá nuevas formas de prevención, diagnóstico y tratamiento de las
enfermedades. Esto, gracias a la capacidad, que el conocimiento del genoma humano
nos ofrecerá, de detectar a los individuos con alto riesgo genético para desarrollar
enfermedades comunes, a fin de adecuar su entorno. Estos cambios en el ambiente
lograrán la prevención y el manejo de la mayor parte de las enfermedades comunes, con
base en las características y predisposiciones individuales inscritas en el genoma. Es por
ello que resulta fundamental distinguir a la medicina genómica, de la genética humana.
Por lo que respecta a la atención a la salud, en el caso de enfermedades genéticas, ésta
es una especialidad de la medicina dirigida a un grupo de importantes padecimientos,
pero bien acotado. La medicina genómica, en cambio, abarca toda la atención a la salud,
permitiendo adecuar el entorno, la prevención y el manejo de la mayor parte de las
enfermedades comunes, con base en las características y predisposiciones individuales
inscritas en el genoma. Uno de los grandes impactos del Proyecto del Genoma Humano,
que empieza a ser ya evidente, es en el aprovechamiento de la información genómica
para el diseño de nuevos fármacos, basándonos en la identificación de sus moléculas
blanco y de los mecanismos que regulan la expresión de los genes. Asimismo, será
posible la identificación de individuos con idiosincrasias a fármacos. Esto ha dado
origen a una nueva disciplina, la farmacogenómica, que estudia la respuesta conjunta de
múltiples genes a un fármaco a diferencia de la farmacogenética tradicional, que estudia
un solo gen a la vez. De esta forma, en el futuro podrán diseñarse fármacos más
específicos y por ello más eficaces, dirigidos a grupos poblacionales que compartan
ciertas secuencias de ADN asociadas a un mejor efecto y a una menor toxicidad del
fármaco en el individuo. Al contarse con todos los genes humanos aislados, se abrirán
grandes oportunidades en el tratamiento de enfermedades, mediante la introducción de
genes al organismo. Esta nueva modalidad terapéutica, conocida como terapia génica,
abrirá una amplia gama de oportunidades de tratamiento para enfermedades genéticas
mendelianas, tales como la hemofilia o la fibrosis quística, así como para enfermedades
adquiridas como neoplasias y el SIDA.
Con investigaciones realizadas en la Unidad como las antes descritas acerca del mapeo,
en el genoma humano, de genes involucrados en diabetes mellitus y aterosclerosis y
otras, se considera que en México existe ya madurez científica suficiente para establecer
un Centro de Medicina Genómica. Bajo la coordinación del doctor Guillermo Soberón,
presidente ejecutivo de la Fundación Mexicana para la Salud (FUNSALUD), ex Rector
de la UNAM y ex Secretario de Salud de México, un grupo de académicos y
funcionarios de la Universidad Nacional Autónoma de México, la Secretaría de Salud,
el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología y la propia FUNSALUD, desde 1999 ha
venido elaborando el proyecto del Centro. Uno de ellos, el doctor Gerardo Jiménez
Sánchez, ex alumno de la Unidad y actualmente investigador en el Instituto Howard
Hughes de la Universidad Johns Hopkins, tiene un papel relevante en la planeación y
organización de esta vasta empresa.
La organización del Centro estará integrada por tres componentes fundamentales: el

Consejo Directivo y el Director del Centro, tres áreas de trabajo sustantivo (Medicina,
Investigación y Enseñanza), y un área de apoyo administrativo. El Consejo Directivo
estará integrado por el Rector de la UNAM, el Secretario de Salud y el Director General
del CONACyT, quienes lo presiden en forma alterna, así como por el Presidente
Ejecutivo de FUNSALUD, el Director del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la
UNAM, el Director General del Instituto Nacional de Pediatría y el propio Director del
Centro de Medicina Genómica y Molecular, quien fungiría como Secretario de este
cuerpo colegiado.
El establecimiento del Centro de Medicina Genómica y Molecular puede visualizarse en
cuatro etapas: la primera, de planeación, organización y preparación (1999 y 2000), en
la que se comprometan y participen las diferentes instituciones nacionales
colaboradoras del proyecto, se signe la colaboración multi-institucional, formalizándose
como entidad jurídica; la segunda promoverá alianzas estratégicas con el sector privado
e instituciones extranjeras (Howard Hughes Medical Institute, Johns Hopkins
University, National Science Foundation); además, comprenderá la elaboración de un
programa de trabajo preliminar y de un presupuesto tentativo, iniciándose la
preparación de los recursos humanos, la adquisición de equipo y materiales y la
adaptación o construcción de la planta física (2001); en la tercera etapa (2001 y 2002),
se definirán las líneas de investigación a desarrollar; se llevará a cabo el equipamiento
fino de las instalaciones (laboratorios, oficinas, bioterio, creación de plazas); se
incorporará progresivamente, el personal académico; y, se iniciará el trabajo científico
en medicina genómica molecular y sus interacciones con los diferentes sectores de la
sociedad mexicana, finalmente, en la cuarta etapa (2003-2005) se consolidarán los
esfuerzos realizados.
CAPÍTULO 9
REPERCUSIONES INTERNACIONALES
9.1. RED LATINOAMERICANA DE ENFERMEDADES METABÓLICAS

(http://www.unam.mx/redlaem)
César Germán, Marcela Vela-Amieva, y Antonio Velázquez
En el caso de especialistas en EIM que residen en los países latinoamericanos, hasta

ahora las interacciones se han dado fundamentalmente con colegas del llamado “primer
mundo”, principalmente los Estados Unidos de América y Europa, empleando como
idioma predominante el inglés. Pero las diferencias en el idioma limitan la
comunicación y las posibilidades de entrenamiento y capacitación. Aún más importante
aunque menos obvio, las grandes divergencias en las condiciones socioeconómicas y
culturales entre nuestras naciones y las de países más desarrollados confieren grandes
diferencias al entorno en el que estas enfermedades se desarrollan y a los medios para su
diagnóstico y tratamiento, lo que disminuye la utilidad de las consultas y obstaculiza las
colaboraciones potenciales.
Por lo anterior, la comunicación y colaboración entre especialistas en Latino América

resulta muy conveniente. Nuestra región llegó tarde al estudio y manejo de estos
padecimientos, pero en la última década ha habido un aumento substancial del número
de profesionales e investigadores dedicados a ellos, con creciente interés y experiencia.
Pero existía un problema práctico que parecía insoluble hasta el advenimiento de la
globalización de la información: las enormes distancias que nos separan dentro de una
área geográfica tan extensa como la nuestra.
La idea de una red de especialistas latinoamericanos en enfermedades metabólicas

hereditarias surgió en octubre de 1991, durante el Congreso Internacional de Genética
Humana en Washington, en pláticas entre los doctores Carlos de Céspedes (Costa Rica),
Fanny Cortés (Chile), Roberto Giugliani (Brasil) y Antonio Velázquez (México). La
idea original incluía únicamente las personas que interactuarían entre sí, pero no los
medios de comunicación. En el Congreso Latinoamericano de Genética en Puerto
Vallarta, México, el Dr. Víctor Guerra Ortiz, a la sazón Director General de Cómputo
Académico (DGSCA) de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM),
propuso utilizar la naciente World Wide Web (WWW) en el Internet, como la
plataforma para la comunicación de los miembros de la red, con sede en la Unidad de
Genética de la Nutrición. Al mismo tiempo, la Dra. Susan Mize ofreció los protocolos
de la Red de Información Metabólica (MIN – Metabolic Information Network), que ella
y sus colaboradores habían desarrollado en los Estados Unidos. Especialistas en
enfermedades metabólicas de otros países de la Región se sumaron a este esfuerzo, y se
empezó a trabajar en el proyecto de cómputo en la DGSCA, junto con la Unidad de
Genética de la Nutrición (UGN) de los Institutos de Investigaciones Biomédicas de la
UNAM y Nacional de Pediatría. La versión actual (Figura 15) fue desarrollada por los
ingenieros César Germán y Carlos Taboada (DGSCA) y los doctores Antonio
Velázquez y Marcela Vela Amieva (UGN).
Figura 15
La página está integrada por un directorio de especialistas y de enfermedades, otro de

laboratorios, un boletín de mensajes y una “sala” de discusión, y contiene ligas a otros
sitios sobre estas enfermedades, existentes en la WWW. La característica más original
consiste en que el directorio de especialistas está entrelazado con una lista de las
principales enfermedades metabólicas hereditarias æpoco más de 200, de forma que
permite conocer la experiencia de cada especialista, o identificar a aquellos con
experiencia en una enfermedad dada. Esta lista proviene de la utilizada por la MIN para
su directorio de médicos. En REDLAEM, los especialistas están agrupados por países,
para facilitar más la consulta. Esto permite, por ejemplo, buscar médicos en un cierto
país, con experiencia en alguna de estas raras y complejas enfermedades, ya sea para la
atención de un paciente, para buscar un colaborador en un proyecto de investigación, o
para enviar a un estudiante para entrenamiento y capacitación. De forma similar están
entrelazados el directorio de laboratorios con una lista de las principales pruebas de
laboratorio para el diagnóstico y el seguimiento de estos pacientes, pudiendo también
practicarse las búsquedas por países.
El boletín de mensajes (BBS) permite, por ejemplo, realizar consultas sobre pacientes,
solicitar apoyos, proporcionar información sobre cursos y congresos, etc. En la sala
virtual de discusión se hace posible el diálogo en tiempo real entre especialistas. Cada
especialista (o laboratorio) es su propio administrador, de forma que la información de
cada uno sólo puede ser actualizada, ampliada o corregida por el propio especialista o
laboratorio, quien es el único responsable de la información referente a él. Por último,
aunque esta página está dirigida fundamentalmente a especialistas de habla española,
cuenta también con una versión en inglés, lo que hace posible su consulta por personas
que no hablen nuestro idioma.
El sistema, además, es capaz de recibir solicitudes de inscripción a REDLAEM y enviar

los datos del solicitante de manera automática a la cuenta de correo electrónico del
administrador del sistema. La solicitud es evaluada, y en caso de ser aprobada, el
usuario es inscrito en REDLAEM. Las acciones de inscripción, modificación de datos,
eliminación de registros y depuración de los mensajes recibidos, se realizan en el
sistema de administración.
Actualmente REDLAEM agrupa a 35 especialistas de 11 países latinoamericanos, así

como algunos que residen en Estados Unidos y en España. Ha venido cumpliendo con
éxito sus propósitos de enlazarlos, ser el medio por el que se resuelven problemas
difíciles de diagnóstico y manejo de enfermos, y constituir un foro para cursos y
congresos. En particular, de REDLAEM surgió la primera reunión de los miembros de
la Red, que se llevó a cabo en Porto Alegre, Brasil, en agosto de 1996, el cual, a su vez,
dio origen al Primer Congreso y a la fundación de la Sociedad Latinoamericana de
Errores Innatos del Metabolismo y de Pesquisa Neonatal, en septiembre de 1997 en
Cuba. En esta forma, REDLAEM se convirtió, de punto de partida, en el órgano de
comunicación de la nueva sociedad científica. Aún más importante, un número
creciente de niños con estas enfermedades han sido atendidos en forma eficaz gracias a
esfuerzos colaborativos internacionales, que en algunos casos literalmente los libraron
de la muerte. La tecnología actual permite desarrollar una nueva versión, lo cual se
contempla para el futuro próximo.
9.2. COMITÉ SOBRE GENÉTICA, NUTRICIÓN Y ENFERMEDADES CRÓNICAS

DE LA INTERNATIONAL UNION OF NUTRITIONAL SCIENCES
También en 1982, por iniciativa de Antonio Velázquez y de Héctor Bourges, se llevó a
cabo por primera vez en el mundo, una reunión entre eminentes nutriólogos y
genetistas, cerca de Teotihuacán, que al nivel internacional inició la interfaz entre estas
dos disciplinas (Figura 16) [65]. A lo largo de estos últimos tres lustros esta interfaz ha
madurado y se ha consolidado en la nueva área interdisciplinaria de la Genética de la
Nutrición, reconocida ya internacionalmente por la Federación Internacional de
Sociedades de Nutrición.
CAPÍTULO 10
LA FORMACIÓN DE RECURSOS HUMANOS EN LA UNIDAD GENÉTICA DE
LA NUTRICIÓN
Se promovió la estancia de estudiantes de diversas licenciaturas, con los mejores

promedios, y de entre ellos se seleccionaron algunos que hicieron su servicio social y
tesis de licenciatura en la Unidad, prosiguiendo después a realizar sus tesis de maestría
y doctorado o bien su especialidad en pediatría, convirtiéndose así la Unidad en
semilleros de futuros investigadores, entre quienes destacan los doctores Gerardo
Jiménez Sánchez (actualmente investigador en el Instituto Howard Hughes en la
Universidad de Johns Hopkins, E.U.A.), Alfonso León del Río (actualmente
investigador titular en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM),
Margarita Terán García (actualmente terminando sus estudios para el doctorado en
Nutrición Molecular en la Universidad de Texas en Austin) y Marcela Vela Amieva
(actualmente jefe de la Sección Clínica de la UGN y directora del Programa Nacional
de Tamiz Neonatal). En los anexos se incluye la lista de los estudiantes que se han
graduado gracias a sus trabajos de investigación realizados en la Unidad.
APÉNDICES
PUBLICACIONES DE TRABAJOS REALIZADOS EN LA UNIDAD
CRISTINA FERNÁNDEZ MEJÍA
Davidson M.B., Hunt K., Fernández-Mejía C. The Hexosamine Biosynthetic Pathway

and Glucose Induced Down Regulation of Glucose Transport in L-6 Myotubes.
Biochem. Biophys. Acta 1201; 113-117 (1994)
Goodman P. A., Medina-Martínez O., Fernández-Mejía C. Identification of the Human

Insulin Negative Regulatory Element as a Negative Glucocorticoid Response Element.
Molecular and Celular Endocrinology. Mol. Cell Endocrimology 1996; 120; 139-146.
Fernández-Mejía C, Medina-Martínez O, Martínez-Pérez L, Goodman P.A. The human

insulin gene contains mútiple transcriptional elements that respond to glucocorticoids.
(Pancreas 1999; 18 (4), 336-341.
Gabriela Cabrera-Valladares, Michael S. German, Franz M.. Matschinsky, Juehu Wang,

Cristina Fernandez-Mejia. Effect of Retinoic Acid on Glucokinase Activity and Gene
Expression in Primary Cultures of Pancreatic Islets. (Endocrinology 1999, 140, 3091-
3096).
Romero-Navarro G, Gabriela Cabrera-Valladares, Michael S. German, Franz M..
Matschinsky, Antonio Velázquez, Juehu Wang, Cristina Fernandez-Mejia. Biotin
Regulation of Pancreatic Glucokinase and Insulin in Primary Cultured Rat Islets and in
Biotin Deficient Rats (Endocrinology, 1999; 140; 4595-4600)
ALFONSO GONZÁLEZ NORIEGA
Arch Biochem Biophys 1993 Nov 1;306(2):331-6

Isolation of an inhibitor for the independent mannose
6-phosphate receptor endocytosis of bovine
beta-glucuronidase by human fibroblasts.
Gonzalez-Noriega A, Ferrera P, Coutino R, Michalak C
Rev Invest Clin 1991 Jan-Mar;43(1):52-60

Hereditary lysosomal diseases in Mexico. III.
Laboratory diagnosis of sphingolipidosis.
Zetina ME, Gonzalez-Noriega A
Rev Invest Clin 1990 Jul-Sep;42(3):165-73

Hereditary lysosomal diseases in Mexico. II.
Laboratory diagnosis of mucopolysaccharidosis and
mucolipidosis.
Rev Invest Clin 1989 Oct-Dec;41(4):319-26

Hereditary lysosomal diseases. I. Initial results of a diagnostic program in Mexico.
Arch Biochem Biophys 1989 Feb 1;268(2):649-58

Adsorptive endocytosis of lysosomal enzymes by human
fibroblasts: presence of two different functional systems
that deliver an acid hydrolase to lysosomes.
Gonzalez-Noriega A, Coutino R, Saavedra VM, Barrera R
MARÍA TERESA TUSIÉ LUNA
Tusié-Luna, M.T., Ramírez Jiménez, S.,Ordoñez-Sanchez, M.L., Cabello-Villegas, J.J.,

Altamirano-Bustamante, N., Calzada-León, R., Robles-Valdés C., Mendoza-Morfín, F.,
Méndez, J.P., Terán-García. M. Low frequency of deletion alleles in patients with
steroid 21-hydroxylase deficiency in a Mexican population (1996) Hum Genet. 98: 376-
379.
Del Bosque-Plata L., García-García E., Ramírez-Jiménez S., Cabello-Villegas J., Riba-
Ramírez L., Gómez-León A., Vega-Hernández G., Altamirano-Bustamante N., Calzada-
León R., Robles-Valdés C., Mendoza Morfín F., Curiel Pérez O., and Tusié-Luna M.T.
Analysis of the glucokinase gene in Mexican families displaying early-onset non-insulin
dependent diabetes mellitus including MODY families (1997) American Journal of
Medical Genetics 72:387-393.
Ordoñez Sánchez M.L., Ramírez-Jiménes S., Lopez Gutiérrez A., Riba-Ramírez L.,
Gamboa-Cardiel S, Cerrillo-Hinojosa M, Altamirano-Bustamante N., Calzada-León R.,
Robles-Valdés C., and Mendoza-Morfín F, Tusié-Luna M.T. Molecular genetic analysis
of patients carrying 21-hydroxylase deficiency in the Mexican population: identification
of possible new mutations and high prevalence of apparent germ line mutations (1998).
Hum. Genetics 102: 170-177.
Uniparental disomy for chromosome 6 results in steroid-21-hydroxylase deficiency:

Evidence of different genetic mechanisms involved in the production of the disease
(1998) López-Gutiérrez AU, Riba L, Ordóñez-Sánchez ML, Ramírez-Jiménez S,
Cerrillo-Hinojosa M, Tusié-Luna M.T. J Med Genetics 35: 1014-1019.
Mutation analysis in patients with congenital adrenal hyperplasia in the Spanish

population: identification of putative novel steroid 21-hydroxylase deficiency alleles
associated with the classic form of the disease (1999). Lobato N., Ordóñez -Sánchez
M.L., Tusié-Luna M.T., Messeguer A. Human Heredity 49: 169-175.
Biología Molecular en Medicina. XII Análisis de enlace y clonación posicional (1997)

Tusié-Luna M.T y Gamba Gerardo. Rev. Invest Clin.49: 529-532
ANTONIO VELÁZQUEZ Y MARCELA VELA AMIEVA
Velázquez, A., Villarreal, M. L. y de Galindo, L. M. Newborn genetic screening: the

Mexican program. Proceedings of the Fifth Int. Congress of Human Genetics.
Amsterdam, Excerpta Medica, 1977. Págs. 214-224.
Villarreal, M. L., Velázquez, A., Carnevale, A. y del Castillo. Descubrimiento de

errores innatos del metabolismo de aminoácidos, ácidos orgánicos e hidratos de carbono
en un hospital infantil de la Ciudad de México. Bol. Hosp. Inf. Méx., 35:205-215, 1978.
Velázquez, A., Lowenberg-Fabela, E., Pommier-Gómez,, N. del Veccio, A., Carnevale,

O., Niño de-Rivera, O. y Castillo, J. Diagnóstico prenatal de enfermedades genéticas.
Ginec. Obstet. Méx., 44:395-400, 1978.
Montiel, F., Velázquez, A., Villarreal, M. L. y Carnevale, A. Producción de bióxido de

carbono a partir de leucina, por fibroblastos en cultivo heterocigotos y homocigotos
para la variedad intermedia de la enfermedad de Orina de Jarabe de Arce. Rev. Invest.
Clín. (Méx.), 30:99, 1978.
Carnevale, A., Velázquez, A., Ruiz, F. y del Castillo, V. Tratamiento de la

fenilcetonuria en México. Bol. Hosp. Inf. Méx., 36:375-384, 1979.
Velázquez, A. y Prieto, E. C. Glycine in acute management of isovaleric acidemia.

Lancet, 1:313-314, 1980.
González-Noriega, A., Verduzco, J., Prieto, E. y Velázquez, A. Argininosuccinic acid

synthetase deficiency in a hamster cell line and its complementation of argininosuccinic
aciduria human fibroblasts. J. Inh. Metab. Dis., 3:45-48, 1980.
Sánchez-Cordero Dávila, J. A. y Velázquez, A., El aborto: un enfoque
multidisciplinario. Dirección General de Publicaciones UNAM, México, 1980. 173
págs.
Velázquez, A., Montiel, F., Shaw, K.N.F., Carnevale, A. y del Castillo, V. Enfermedad
de orina de jarabe de arce: heterogeneidad genética, diagnóstico de heterocigotos y un
nuevo enfoque terapéutico. Rev. Inv. Clín. (Méx.), 33:273-279, 1981.
Velázquez, A., Prieto, E., Morett, E., Klein, J., Moreno, M., Carnevale, A., del Castillo,
V., Robles, C., Guzmán, A. y García de la Puente, S. Estudios en una paciente con
metabolismo defectuoso de piruvato. Rev. Invest. Clín. (Méx.), 33:224, 1981.
Clavijo, F.D., Velázquez, A., Klein, J., Hernández, M., Prieto, E., Carvajal, L., Vidales,
C. y Robles, C. Enfermedad de von Gierke: presentación de un caso tratado con
alimentación nocturna continua. Rev. Invest. Clín. (Méx.), 33:249, 1981.
Clavijo, F., Velázquez, A., Robles, C., Klein, J., Loredo, A., Carbajal, L. y Vidales, C.
Enfermedad por atesoramiento de glucógeno: bases para el diagnóstico y tratamiento.
Acta Pediát. Méx., 3:94-101, 1982.
Oizumi, J., Donnell, N., Koch, R., Ng, W., Shaw, K.N.F., Carter, M., Sánchez, G.,
Sweetman, L. & Velázquez, A. Partial ornithine transcarbamylase deficiency associated
with recurrent hyperammonemia. Clinical Genetics 25:538-542, 1984.
Velázquez, A., y Bourges, H. (eds.) Genetic Factors in Nutrition. Academic Press,

Nueva York, 1984. 441 págs.
Velázquez, A., Von Raesfeld, D., González-Noriega, A., Ortiz-Freyre, R. y del Castillo,
V. Pyruvate carboxylase responsive to ketosis in a multiple carboxylase deficient
patient. J. Inher. Metab. Dis., 9:300-302, 1986.
Velázquez, A., DeCéspedes, C. DeVivo, D. C., Costin, G. y Shaw, K. N. F. Hepatic

metabolites and uric acid excretion in fructose-1,6-diphosphatase deficiency. J. Inher.
Metab. Dis., 11:303-304, 1988.
Velázquez, A., Martín-del-Campo, Báez, A., Casanueva, E., Zamudio, S., Quiterio, M.,
Aguilar, J.L., Pérez-Ortiz, B. y Guzmán-Hernández, J. Biotin deficiency in severe
protein-energy malnutrition. Eur J Clin Nutr 43:169-173, 1988.
Velázquez A, Zamudio S, Báez A, Murguía-Corral R, Rangel-Peniche B, y Carrasco A.
Indicators of biotin status: a study of patients on prolonged total parenteral nutrition.
Eur J Clin Nutr. 43: 11-16, 1990.
León-del-Río A, Velázquez A, Vizcaíno G, Robles-Diaz G y González-Noriega A.

Association of pancreatic biotinidase activity and intestinal uptake of biotin and
biocytin in hamster and rat. Ann. Nutr. Metab., 34:266-272, 1990.
López-Bajonero LJ, Lara-Calderón P, Galvez-Mariscal A, Velázquez-Arellano A,

López-Munguía A. Enzymatic production of a low-phenylalanine product form skim
milk powder an caseinate. J Food Sci 56(4):938-942 (1991).
León-del-Río A, Hol-Soto-Borja D, Velázquez A. Studies on the mechanism of biotin
uptake by brush-border membrane vesicles of hamster enterocytes. Arch. Med. Res.,
14(2):143-146, 1993.
Velázquez A, Loera A, Aguirre BE, Gamboa S, Vargas H, Laguna J, Robles C.

Resultados del Programa Mexicano de Tamiz Neonatal para Hipotiroidismo Congénito
y Fenilcetonuria. Salud Pública de México 36:249, 1994.
Velázquez A, Terán M, Baez A, Gutiérrez J and Rodríguez R. Biotin supplementation

affects lymphocyte carboxylases and plasma biotin in severe protein-energy
malnutrition. Am J Clin Nutr. 61:385-391, 1995.
Velázquez A, Bilbao G, González-Trujillo JL, Hernández D, Pérez Andrade ME, Vela

M, Cicerón I, Loera-Luna A, Cederbaum S and Phoenix B. Apparent higher frequency
of phenylketonuria in the Mexican State of Jalisco. Human Genet 1996, 97:99-102.
Velázquez A. Gene-Nutrient Interactions in Single-Gene Defects and Polygenic

Diseases: Methodologic Considerations. In Simopoulos AP (ed): Genetic Variation and
Dietary Response World Review of Nutr Diet.. Editors: A.P. Simopoulos, P.J. Nestel.
KARGER, Basel, 1997, Vol 80, pp 145-164.
Terán-García M, Ibarra I, Velázquez A. Urinary organic acids in infant malnutrition.

Pediatric Research. 1998, 44(3): 386-391.
Rocío Rodríguez-Meléndez, Martha Elva Pérez-Andrade, Alejandra Díaz, Alejandra

Deolarte, Ignacio Camacho-Arroyo, Isabel Cicerón, Isabel Ibarra, and Antonio
Velázquez. Differential effects of biotin deficiency and replenishment on rat liver
pyruvate and propionyl-CoA carboxylases and on their mRNAs. Mol Gen &
Metabolism. 1999, 66:16-23.
Marcela Vela, Salvador Gamboa, Antonio Loera-Luna, Blanca Estela Aguirre, Gregorio
Pérez-Palacios and Antonio Velázquez. Neonatal screening for congenital
hypothyroidism in Mexico: Experience, obstacles, and strategies. J Med Screening.
Journal of Medical Screening. 1999, 6(2):77-79.
Guillermo Romero-Navarro, Gabriela Cabrera-Valladares, Michael S. German, Franz

M. Matschinsky, Antonio Velázquez, Juehu Wang, and Cristina Fernández-Mejía.
Biotin Regulation of Pancreatic Glucokinase and Insulin in Primary Cultured Rat Islets
and in Biotin Deficient Rats. Endocrinology. 1999, 140(10):4595-4600.
Antonio Velázquez, Marcela Vela-Amieva, Isabel Cicerón-Arellano, Isabel Ibarra-

González, Martha Elva Pérez-Andrade, Zazil Olivares-Sandoval and Gerardo Jiménez-
Sánchez. Diagnosis of Inborn Errors of Metabolism: Experience in Mexico. Arch Med
Res 2000, en prensa.
ALUMNOS GRADUADOS EN LA UNIDAD DE GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN

Cabello Villegas Javier. UNAM. Licenciatura en Investigación Biomédica Básica.
Cabrera Valladares Gabriela. Maestría en Investigación Biomédica Básica.
Del Bosque Plata Laura. Programa de posgrado de la Facultad de Ciencias UNAM.
Elías Bornacini, M. R. Universidad Iberoamericana. Licenciatura en Nutrición y

Ciencia de los Alimentos.
Gancedo González Julieta. Universidad La Salle. México. Licenciatura.
Garay Arias, C. Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM. Licenciatura para

Químico Farmacéutico Biólogo.
González Alarcón, L.M. Universidad Iberoamericana. Licenciatura en Nutrición y

González Trujillo José Luis. Facultad de Medicina. Universidad de Guadalajara.

Licenciatura de Médico Cirujano y Partero.
Ibarra González Isabel Cristina. Facultad de Química, UNAM. Maestría en Ciencias

Químicas.
Jiménez Sánchez Gerardo. Facultad de Medicina, División de estudios de posgrado.

UNAM. Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Pediatría. Posgrado para obtener el
título de especialista en Pediatría Médica.
Klein Stern, J. Universidad Iberoamericana. Licenciatura en Nutrición y Ciencia de los

Alimentos.
Lara Calderón Paulina. Facultad de Química, UNAM. Maestría en Ciencia de

Alimentos (Ingeniería de Alimentos).
León del Río Alfonso. UACPyP del CCH, UNAM. Maestría en Investigación
Biomédica Básica, Mereció Mención Honorífica.
López Bajonero Luis Joel. Facultad de Química, UNAM. Maestría en Ciencia de

Alimentos (Ingeniería de Alimentos).
López Bojórquez Lucia Nikolaia. UNAM. Licenciatura en Investigación Biomédica

Básica.
López Gutiérrez Ulises Antonio. Instituto Politécnico Nacional. División de Estudios de

Posgrado. Maestría en Ciencias.
Martín del Campo Catalina. Universidad Iberoamericana. Licenciatura en Nutrición y

Noel Sánchez González Mónica. Escuela de Química. Universidad La Salle.
Licenciatura para Químico Farmacéutico Biológo.
Ordoñez Sánchez Ma. Luisa. Facultad de Ciencias de la UNAM. Licenciatura para

obtener el título de Biología.
Ortiz Freyre, R. Facultad de Química, UNAM. Maestría en Bioquímica.
Rodríguez Meléndez Rocío. Facultad de Ciencias. UNAM. Licenciatura para obtener el

título de Bióloga.
Rodríguez Meléndez Rocío. CCH. UNAM. Doctorado en Investigación Biomédica

Básica.
Romero Navarro Guillermo. Doctorado en Ciencias (Biología).
Salgado Gómez, C. Universidad Iberoamericana. Licenciatura en la Nutrición y Ciencia

de los Alimentos.
Urzúa Macías, R. Facultad de Química, UNAM. Maestría en Bioquímica.

Vázquez Rubio María Magdalena. Universidad Iberoamericana. Licenciatura para en
Nutrición y Ciencias de los Alimentos.
Zamudio Alonso, S. Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM. Licenciatura

para Química Farmacéutica Bióloga. Esta tesis recibió mención honorífica.
Zarur Aguilar José Luis. Facultad de Medicina, UNAM. Maestría en Ciencias Médicas.
REFERENCIAS
1. Velázquez, A., Neonatal screening in countries with socioeconomic

developmental problems: results of an international inquiry, in New Horizons in
Neonatal Screening, J.-P. Farriaux and J.-L. Dhondt, Editors. 1994, Elsevier: New
York. p. 301-307.
2. Velázquez, A. and M.L. Villarreal, El diagnóstico de errores congénitos
del metabolismo. Neurología-Neurocirugía-Psiquiatría (Méx.), 1973. 14: p. 7-19.
3. Coelho, J.C., et al., Selective screening of 10,000 high-risk Brazilian
patients for the detection of inborn errors of metabolism. European Journal of
Pediatrics, 1997. 156: p. 650-654.
4. Kaur, M., G.P. Das, and I.C. Verma, Inborn errors of amino acid
metabolism in north India. J Inherit Metab Dis, 1994. 17: p. 230-233.
5. Vaca, G., et al., Detección de errores congénitos del metabolismo en
1117 pacientes estudiados por sospecha de enfermedad hereditaria. Arch. Invest. Méd.
(Méx.), 1981. 12: p. 341-348.
6. Vega-Hernández, M.E. and R. Chávez-Torres, El tamiz metabólico
neonatal en neonatos enfermos de un hosptial de concentración. Rev. Mex. Pediatr.,
1998. 65: p. 200-206.
7. Hill, D., et al., Quantitative HPLC analysis of plasma amino acids as
orthophthaldialdehyde /ethanethiol derivatives. J Liq Chromat, 1982. 5: p. 2369-2393.
8. Sweetman, L., G. Hoffmann, and S. Aramaki, New diagnostic techniques
for the detection of organic acidemias. Enzyme, 1987. 38: p. 124-131.
9. Zetina, M.E. and A. González-Noriega, Enfermedades hereditarias
lisosomales. I. Resultados iniciales del programa para su diagnóstico en México. Rev
Invest Clín, 1989. 41: p. 319-326.
10. López-Bajonero, L.J., et al., Enzymatic production of a low-
phenylalanine product from skim milk powder and caseinate. J Food Sci, 1991. 56: p.
938-942.
11. Velázquez, A., et al., Apparent higher frequency of phenylketonuria in
the Mexican State of Jalisco. Hum Genet, 1996. 97: p. 99-102.
12. Pérez, B., et al., Presence of the Mediterranean PKU mutation IVS10 in
Latin America. Hum Mol Genet, 1993. 2: p. 1289-1290.
13. Eisensmith, R.C., et al., Multiple origins for phenylketonuria in Europe.
Am J Hum Genet, 1992. 51: p. 1355-1365.
14. de Cespedes, C., et al., Patterns of urinary aminoacid excretion in
exceptional children and patients with mental disorders in Costa Rica. Rev Biol Trop,
1983. 31(1): p. 1-9.
15. Ugarte, M. and S.G.f.t.S.o.I.E.o. Metabolism. Neonatal screening
progremme for aminoacid disorders and congenital hypothyroidism in spain. in The
International Symposium on Neonatal Screening for Inborn Errors of Metabolism.
1982. Tokyo: Excerpta Medica - Elsevier.
16. Ozand, P.T., E.B. Devol, and G.G. Gascon, Neurometabolic diseases at a
national referral center: five years experience at the King Faisal Specialist Hospital and
Research Centre. J Child Neurol, 1992. 7 Suppl: p. S4-11.
17. Ordonez-Sanchez, M.L., et al., Molecular genetic analysis of patients
carrying steroid 21-hydroxylase deficiency in the Mexican population: identification of
possible new mutations and high prevalence of apparent germ-line mutations. Hum
Genet, 1998. 102(2): p. 170-7.
18. Lopez-Gutierrez, A.U., et al., Uniparental disomy for chromosome 6
results in steroid 21-hydroxylase deficiency: evidence of different genetic mechanisms
involved in the production of the disease. J Med Genet, 1998. 35(12): p. 1014-9.
19. Villarreal, M.L., L.M. Galindo, and A. Velázquez, Newborn genetic
screening: the Mexican program, in Human Genetics, R. Lisker and S. Armendares,
Editors. 1977, Excerpta Medica: Amsterdam. p. 214-224.
20. Carrasco, C., et al., Cost-benefit analysis of the Mexican neonatal
screening program for inborn errors of metabolism, in Advances in Neonatal Screening,
B.L.J. Therrell, Editor. 1987, Excerpta Medica: Amsterdam. p. 447-448.
21. Rodríguez, M., G. Martínez, and A. Velázquez. Neonatal metabolic
screening in developing countries: the case of México. in Advances in Neonatal
Screening. 1987. Austin: Elsevier.
22. Vela, M., et al., Neonatal screening for congenital hypothyroidism in
Mexico: experience, obstacles, and strategies. J Med Screen, 1999. 6(2): p. 77-9.
23. Klett, M., Epidemiology of congenital hypothyroidism. Exp Clin
Endocrinol Diabetes, 1997. 105, Suppl 4: p. 19-23.
24. Toublanc, J.-E. New Horizons in Neonatal Screening. in 2nd Meeting of
the International Society for Neonatal Screening. 1993. Lille, France: Excerpta Medica.
25. Lorey, F.W. and G.C. Cunningham, Birth prevalence of primary
congenital hypothyroidism by sex and ethnicity. Hum Biol, 1992. 64: p. 531-538.
26. Therrell, B.L., et al. Incidence of primary congenital hypothyroidism in
Texas by race and sex. in National Newborn Screening Symposium. 1982. Chicago.
27. Waterlow, J.C., Protein-energy malnutrition. 1992, London: Edward
Arnold Publishers.
28. Scriver, C., et al., The Metabolic and Molecular Basis of Inherited
Disease. 7th ed. 1995, New York: McGraw-Hill. 4605.
29. Rosenberg, L.E., Vitamin-dependent genetic disease, in Medical
Genetics, V.A. McKusick and R. Claiborne, Editors. 1973, HP Publishing: New York.
p. 73-79.
30. Rosenblatt, D.S. and M.I. Shevell, Inherited disorders of cobalamin and
folate absorption and metabolism, in Inborn Errors of Metabolism, J. Fernandes, J.M.
Saudubray, and V.d.B. G.V., Editors. 1995, Springer-Verlag: Berlin. p. 247-258.
31. Coward, W.A. and P.G. Lunn, The biochemistry and physiology of
kwashiorkor and marasmus. Br Med Bull, 1981. 37(1): p. 19-24.
32. Dakshinamurti, K. and J. Chauhan, Regulation of biotin enzymes. Ann
Rev Nutr, 1988. 8: p. 211-233.
33. Wolf, B. and G.L. Feldman, The biotin-dependent carboxylase
deficiencies. The American Journal of Human Genetics, 1982. 34: p. 699-716.
34. Bonjour, J.P., Biotin in human nutrition. Ann NY Acad Sci, 1985. 447: p.
97-104.
35. Whitehead, C.C., Assessment of biotin deficiency in animals. Ann NY
Acad Sci, 1985. 447: p. 86-96.
36. Mock, D.M., et al., Biotin deficiency: a nutritional complication of
parenteral alimentation. New Engl J Med, 1981. 304: p. 820-823.
37. Yatsidis, H., Biotin in the management of uremic neurologic disorders.
Nephron, 1984. 36: p. 183-185.
38. Wolf, B., Disorders of biotin metabolism, in The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease, C.R. Scriver, et al., Editors. 1995, McGraw-Hill:
New York. p. 3151-3177.
39. Velázquez, A., et al., Pyruvate carboxylase responsive to ketosis in a
multiple carboxylase deficient patient. J. Inher. Metab. Dis., 1986. 9: p. 300-302.
40. Baugh, C.M., J. Malone, and C.E. Butterworth Jr., Human biotin
deficiency. Am J Clin Nutr, 1968. 21: p. 173-182.
41. Ramos Galván, R., et al., Cuadros clínicos de la desnutrición, in
Desnutrición en el Niño. l969: México, D.F. p. 337-351.
42. Mashima, Y., A skin lesion associated with a biotin deficiency state
during long-term total parenteral nutrition. J Jpn Surg Soc, 1979. 80: p. 141-146.
43. Suormala, T., et al., Rapid differential diagnosis of carboxylase
deficiencies and evaluation for biotin-responsiveness in a single blood sample. Clinica
Chimica Acta, 1985. 145: p. 151-162.
44. Velázquez, A., et al., Indicators of biotin status: a study of patients on
prolonged total parenteral nutrition. Eur J. Clin Nutr, 1990. 43: p. 11-16.
45. Party, W.T.W., Classification of infantile malnutrition. Lancet, 1970. 2:
p. 302-303.
46. Platt, B.S., Colonial nutrition and its problems. Trans R Soc Trop Med
Hyg, 1946. 40: p. 379-398.
47. Bartlett, K., et al., Enzyme studies in combined carboxylase deficiency.
Ann NY Acad Sci, 1985. 447: p. 235-251.
48. Shriver, B.J., S.C. Roman, and J.B. Allred, Depletion and repletion of
biotinyl enzymes in liver of biotin-deficient rats: evidence of a biotin storage system. J
Nutr, 1993. 123: p. 1140-1149.
49. Wolff, J.A., et al., Plasma and red blood cell fatty acid composition in
children with protein-calorie malnutrition. Pediatr Res, 1984. 18(2): p. 162-7.
50. Moss, J. and M.D. Lane, The biotin-dependent enzymes. Adv Enzymol.,
1971. 35: p. 321-398.
51. Waterlow, J.C., Childhood malnutrition in developing nations: Looking
back and looking forward. Annu. Rev. Nutr., 1994. 14: p. 1-19.
52. Terán-García, M., I. Ibarra, and A. Velázquez, Urinary organic acids in
infant malnutrition. Pediatric Research, 1998. 44(3): p. En prensa.
53. Sweetman, L., Organic acids analysis, in Techniques in Diagnostic
Human Biochemical Genetics, H. FA, Editor. 1991, Wiley-Liss: New York. p. 143-176.
54. Goodman, S.I. and S.P. Markey, Diagnosis of organic acidemias by gas
chromatography-mass spectrometry. 1981, New York: Alan R Liss.
55. Capo-Chichi, C.D., et al., Concentrations of riboflavin and related
organic acids in children with protein-energy malnutrition. Am J Clin Nutr, 2000. 71(4):
p. 978-86.
56. Mannaerts, G.P. and P. Van Veldhoven. Fatty acid oxidation: general
overview. in Newtle Nutr Workshop Ser. 1991.
57. Wendel, U., et al., On the differences between urinary metabolite
excretion and odd-numbered fatty acid production in propionic and methylmalonic
acidaemias. J Inherit Metab Dis, 1995. 18(5): p. 584-91.
58. del Bosque-Plata, L., et al., Analysis of the glucokinase gene in Mexican
families displaying early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus including
MODY families. Am J Med Genet, 1997. 72(4): p. 387-93.
59. Fernandez-Mejia, C. and M.B. Davidson, Regulation of glucokinase and
proinsulin gene expression and insulin secretion in RIN-m5F cells by dexamethasone,
retinoic acid, and thyroid hormone. Endocrinology, 1992. 130(3): p. 1660-8.
60. Cabrera-Valladares, G., et al., Effect of retinoic acid on glucokinase
activity and gene expression and on insulin secretion in primary cultures of pancreatic
islets. Endocrinology, 1999. 140(7): p. 3091-6.
61. Romero-Navarro, G., et al., Biotin regulation of pancreatic glucokinase
and insulin in primary cultured rat islets and in biotin-deficient rats. Endocrinology,
1999. 140(10): p. 4595-600.
62. León-del-Río, A., et al., Association of pancreatic biotinidase activity
and intestinal uptake of biotin and biocytin in hamster and rat. Ann Nutr Metab, 1990.
34: p. 266-272.
63. León-del-Río, A., H.-S.-.B. D, and V. A, Studies on the mechanism of
biotin uptake by brush-border membrane vesicles of hamster enterocytes. Arch Med
Res, 1993. 14(2): p. 143-146.
64. Rodriguez-Melendez, R., et al., Differential effects of biotin deficiency
and replenishment on rat liver pyruvate and propionyl-CoA carboxylases and on their
mRNAs. Mol Genet Metab, 1999. 66(1): p. 16-23.
65. Velázquez, A. and H. Bourges, Genetic Factors in Nutrition. 1984,
Orlando: Academic Press. 441.

Investigaciones Sobre Errores Innatos Del Metabolismo

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Investigaciones Sobre Errores Innatos Del Metabolismo

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Investigaciones sobre prevención

de deficiencias de origen metabólico nutricional

Antonio Velázquez Arellano (Coordinador de la Unidad)

UNIDAD DE GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN

INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS DE

INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA DE

INVESTIGACIONES SOBRE PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS DE ORIGEN

AUTORES: Antonio Velázquez Arellano (Coordinador de la Unidad), Cristina

DOCUMENTOS 57/2000 (Circulación institucional)

EDITA: Real Patronato de Prevención y de Atención a Personas con Minusvalía.

CUIDADO DE LA EDICIÓN Y DISTRIBUCIÓN: Centro Español de Documentación

IMPRIME: Artegraf, S.A. Sebastián Gómez, 5. 28026 Madrid.

Primera edición: Diciembre de 2000. 1.000 ejemplares

Depósito Legal: M. 1.870-2001

3.1. Estudios de pacientes afectados clínicamente

3.2. Una respuesta a problemas para el tratamiento de los EIM: producción

3.4. Biología molecular de los errores innatos del metabolismo:

4.1. Tamiz neonatal para hipotiroidismo congénito

4.2. Seguimiento del desarrollo del niño con hipotiroidismo congenito

5.1. Investigaciones nutriológicas sobre la vitamina biotina

5.1.2. La deficiencia de biotina en la desnutrición infantil

5.2. Estudio de los ácidos orgánicos urinarios en la desnutrición infantil

6.1. Búsqueda de los genes implicados en la susceptibilidad y el desarrollo de

6.1.1. Diabetes mellitus tipo 2

6.2. Efecto de las deficiencias nutrimentales y hormonales en la expresión de

7.1. Investigaciones sobre el transporte intestinal de biotina

9.1. Red latinoamericana de enfermedades metabólicas

9.2. Comité sobre genética, nutrición y enfermedades crónicas de la

Publicaciones de trabajos realizados en la Unidad

Alumnos graduados en la Unidad de Genética de la Nutrición

Pertenecientes a la Unidad de Genética de la Nutrición

Cristina Fernández Mejía

Alfonso González Noriega

José Luis Gutiérrez Trujillo

Isabel Ibarra González

Gerardo Jiménez Sánchez

Antonio Loera Luna

María Mirta Rodríguez (de Budelli)

Rocío Rodríguez Meléndez

Margarita Terán García

María Teresa Tusié Luna

Marcela Vela Amieva

Antonio Velázquez Arellano

No pertenecientes a la Unidad de Genética de la Nutrición

Agustín López Munguía

Gregorio Pérez Palacios

María del Carmen Sánchez Pérez

La Unidad de Genética de la Nutrición es un testimonio a la generosidad de varias

El Programa de Prevención del Retraso Mental, mediante el Tamiz Neonatal, pareció

La Unidad de Genética de la Nutrición es fruto del entusiasmo y esfuerzo de sus gentes:

Un número importante de deficiencias tienen como base un trastorno metabólico, cuyo

Posteriormente, estas labores se ampliaron al aplicarse conceptos y métodos

Relacionada con lo anterior se ha establecido la línea de investigación sobre la biotina

Con “la llegada a la mayoría de edad” de la genética molecular, decidimos extender en

Junto con las actividades anteriores, se han promovido líneas de investigación

LA UNIDAD GENÉTICA DE LA NUTRICIÓN

Figura 1: El Instituto Nacional de Pediatría. En el primer plano, la Torre de

Después de dos años de interacciones informales entre el laboratorio de Genética

1. La Sección Clínica y el Programa de Prevención del Retraso Mental de Origen

A continuación se presenta una síntesis de algunos de los trabajos más sobresalientes,

INVESTIGACIONES SOBRE ERRORES INNATOS

3.1. ESTUDIOS DE PACIENTES AFECTADOS CLÍNICAMENTE

Antonio Velázquez, Marcela Vela Amieva, María Mirta Rodríguez de Boudelli y