Abordagem do RN com

Sepse Neonatal Tardia

Prof. Maria Fernanda A Branco
Disciplina de Pediatria Neonatal
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
Escola Paulista de Medicina
dpn@osite.com.br
 Sepse Bacteriana Neonatal

PRECOCE:
< 48, 72 ou 96 horas de vida

TARDIA:
NNISS - CDC,
1994 > 48, 72 ou 96 horas de vida
 VERMONT OXFORD NETWORK
45.696 RN < 1500g em 2005 (> 600 UTI Neonatais – maioria nos
EUA e inclui Canadá, Europa, Ásia, África e Oriente Médio)

Sobreviventes > 72 h = 41.271

• Qualquer bactéria – 9.107 (22%)
• S. Coag. Neg – 5.300 (10%)
• Fungo – 2%

NEONATAL RESEARCH NETWORK

5.477 RN < 1500g em 1998-2000
15 UTI Neonatais Universitárias nos EUA

1.319 (24%) Sepse > 72 h com HC⊕

251 óbitos (19%)
Stoll et al. Pseudomonas spp: 75%
Pediatrics 110:285-291, 2002
REDE BRASILEIRA DE PESQUISAS NEONATAIS
IFF-RJ, PUC-HSL PA, UFRS-HC PA, UNESP-HC Botucatu,
UNICAMP-CAISM, UNIFESP-HSP, USP-HC RP e USP-HC SP
8 UTI Neonatais Públicas Universitárias

1.413 RN com PN 500-1499g 579 RN com PN 400-1500g

sem malformações IG < 34 sem. s/ malformações
Período: 1/Mar/98 a 31/Dez/99 Período: 1/Jun/04 a 31/Mai/05
Sepse: 605 (43%) Sepse precoce: 173 (30%)
Óbitos até 27d: 339 (24%) Sepse > 72h: 255 (43%)

SEPSE: Óbitos intra-hosp. - 166 (29%)

15% DOS 243 ÓBITOS < 7 DIAS < 7 dias: 92
92% DOS 96 ÓBITOS DE 7-27 D > 7 dias: 74
 Sepse Tardia (> 48 horas)
Número de HC 177 ⊕ de 359 hemoculturas
60

50 S. Coagulase negativo
S. aureus
40
K. pneumoniae
30
P. aeruginosa
Enterobacter sp.
20 Candida sp.

10

UTI Neonatal do HSP – UNIFESP – Jan/1997 a Mar/2004

 SEPSE NEONATAL TARDIA
RN RN
Pacientes IH Sepse Óbitos por
sob com
-dia tardia tardia Sepse
risco IH

2004 563 110 7.226 117 61 13 (21%)

2005 632 105 7.394 98 59 8 (14%)

2006
(outu- 474 76 5.771 76 44 4 (9%)
bro)

UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP

 SEPSE NEONATAL TARDIA
Agente Hemocultura Óbitos por
Ano
agente
S. Coag. Neg. 16 3
S. aureus 11 -
Enterococcus sp. 3 -
2004 K. Pneumoniae 25 1
P. aeruginosa 9 -
Enterobacter sp. 5 2
S. Coag. Neg. 15 -
S. aureus 6 1
2005 K. Pneumoniae 10 3
P. aeruginosa 5 1
E. Coli 4 -
S. Coag. Neg. 17 -
S. aureus 6 -
2006 K. Pneumoniae 9 -
(out)
E. Coli 2 -
P. aeruginosa 1 1

UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP

 Sepse Tardia (> 48 horas)
293 Hemoculturas ⊕
%
18
16
Jan. a Dez. 2000
14
12
10
8
6
4
2
0
E. cloacae K. oxytoca E. coli S epidermidis P. cepacea

Malveira. Unidade Neonatal Pública - Santa Casa de Belém do Pará, 2002

A ETIOLOGIA DA SEPSE NEONATAL
BACTERIANA VARIA:
- em cada país
- em um mesmo país, em cada hospital
- em um mesmo hospital, conforme a
unidade de internação
- em uma mesma unidade, conforme o
tempo
Fatores Quadro
de Risco Clínico

Diagnóstico
da Sepse Neonatal

Exames Exames
Específicos Inespecíficos
Sepse Precoce e Tardia: Fatores de Risco Neonatais

Imaturidade imunológica
Deficiência quantitativa e qualitativa
Sistema Imune Inespecífico
9 Barreira epidérmica imatura
9 Deficiência de PMN, macrófagos e monócitos
9 Deficiência de complemento e fibronectina

Sistema Imune Específico

9 Células T e B: deficiência de Ac específicos
Sepse Tardia (> 72 h): PN 401-1500g
Fatores de Risco 1.319 RN com HC ⊕
Neonatais e Ambientais e 4.158 sem sepse
15 UTIN - EUA

Duração:
Peso ao nascer ventilação mecânica
cateter venoso central
I. gestacional nutrição parenteral
SDR Dias até:
ECN iniciar enteral
ganhar o PN
Instituição enteral plena
Stoll et al, Pediatr Res 2001; 49:228A
 Sepse > 72 horas - PN 401-1500g
1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse
15 UTIN - EUA

Com sepse Sem sepse

Ventilação mecânica 23,7 11,6
MÉDIA
Cateter arterial umbilical 4,9 3,7
(Dias) Cateter venoso umbilical 4,0 2,8
Cateter venoso central 7,2 1,3
p<0,001
Cateter venoso percutâneo 16,4 8,5
Cateter arterial periférico 2,6 1,1
Nutrição parenteral 33,1 16,5
Início da alimentação enteral 7,3 5,5
Internação 78,6 60,2
Stoll et al. Pediatrics 2002, 110:285-291
Sepse Tardia: Fatores de Risco Ambientais

9 Medicamentos: indometacina,
dexametasona, bloqueadores de H2
9 Contaminação de Nutrição Parenteral,
Medicamentos, Derivados de Sangue,
Fórmula Láctea e Leite Materno
9 Área física inadequada
9 RN / equipe assistencial inadequada
Fatores Quadro
de Risco Clínico

Diagnóstico
da Sepse Tardia

Exames Exames
Específicos Inespecíficos
 Sepse Neonatal - Quadro Clínico
60 % RN
50
455 RN Termo de 6 unidades
40

30

20

10

0
ia . ia e . ia to o
ia p é o s m í c i ã
rm rm r es pn a n ato t er ôm n s
r te ote c . a ci e p ic v
ste
i pe hip
de
s h di
h
Klein & Marcy, 1995
80 % RN
Sepse Neonatal Tardia
Quadro Clínico
60
RN < 1500g
40

20

0
A&B >O2 >IMV S. abd letargia temp <PA <pH

181 RN com sepse por Gram +

77 RN com sepse por Gram -
Fanaroff et al.
Pediatr Infect Dis J 1998;17:593
Fatores Quadro
de Risco Clínico

Diagnóstico
da Sepse Tardia

Exames Exames
Específicos Inespecíficos
EXAMES ESPECÍFICOS
Técnicas Microbiológicas
• Sangue
• Líquor
• Urina
• Fluido peritonial,
pleural, articular
• Secreções
EGB Exames Específicos
Hemocultura
Local da coleta:
periférica vs cateter *
Número de coletas:
única vs múltipla
Volume de sangue:
0,5 mL vs 1 mL
Tempo de incubação:
48 vs 72 vs 168 horas
 1.248 amostras de sangue de RN
0,5 mL em meio aeróbio e 0,5 mL em meio anaeróbio - BACTEC NR660
Tempo de incubação
Organismo
0 1 2 3 4 5 6 7
Patógenos (n=29)
Streptococcus B 1 14 3
S. aureus 1 2
Streptococcus G 1
E. coli 3
K. pneumoniae 1
Enterobacter cloacae 1
Citrobacter diversus 1 1
Possíveis patógenos (n=52)
Staph. coag. neg. 8 10 5 2 2
Streptococcus α - fem. 7 5 1
Streptococcus γ - fem. 3
Anaeróbios 1 3 1 3
Neisseria sp. 1
Kurlat et al, 1989
 HEMOCULTURA NO RN
9 CONTAMINAÇÃO
- Número de colônias ?
- tempo de crescimento > 48 horas
- coleta por cateter ⊕ e veia periférica -
- múltiplas espécies em 1 hemocultura
- espécies ≠ em 2 hemoculturas
- ausência de sinais clínicos com
organismo de flora cutânea (S coag - ?)
Klein, 2001
 Bacteremia Neonatal
Sonda de DNA x Detecção de CO2
• 3 UTI neonatais - Neonatal Research Network
• Hemocultura por Bactec® x sonda de DNA
• 1700 hemoculturas → 130 ⊕
– S. coag neg: 90 Bactec® x 26 (29%) DNA
– Outras bactérias: 40 Bactec® x 31 (78%) DNA
– Bactec®: 99% das bactérias em 48 horas

Hertz et al - J Perinatol 19:290, 1999

A análise do LCR é mandatória em qualquer RN
com suspeita clínica de sepse
9 25% dos RN com sepse comprovada têm meningite
9 20-50% dos RN com meningite têm HC negativa
9 15% dos RN com cultura de LCR⊕ têm HC negativa
9 A cultura do LCR é obrigatória:
ƒ SGB: 30% dos RN com leucócitos normais e
47% com proteína e glicose normais
ƒ Gram negativos: 4% dos RN com leucócitos normais e
23% proteína normal e 15% glicose normal

Wiswell et al, 1995

 Meningite Neonatal em RN MBP
15 UTIN - EUA

• 9.641 RN
• PN 401-1500g > 72 horas
• 2.877 (30%) com coleta > LCR
• 6.056 (63%) com coleta > HC

Meningite – Cultura LCR + (5% dos LCR colhidos)

134 (1,4%) com meningite - 45 (1/3) com HC negativa

Stoll et al. Pediatics 2004: 113, 1181-6

 VALORES NORMAIS DE LCR EM RECÉM-NASCIDOS
(Naidoo, 1968; Sarff et al, 1976; Bonadio et al, 1992;
Ahmed et al, 1996; Rodriguez et al, 1990)

PT < 1000g PT > 1000g TERMO

Leucócitos (/mm3) < 15 < 15 < 20
Proteína (mg/dL) < 200 < 150 < 150
Glicose (mg/dL) > 30 > 30 > 30

Obs: Glicose > 30 mg/dL desde que o RN esteja com glicemia normal e o LCR ficar
estocado por pouco tempo. Caso contrário, considerar como valor normal 2/3 da
glicemia do RN. Não fazer diagnóstico baseado apenas na glicorraquia.

UNIFESP/EPM, Agosto de 2006

Fatores Quadro
de Risco Clínico

Diagnóstico
da Sepse Neonatal

Exames Exames
Específicos Inespecíficos
Diagnóstico Inespecífico
da Sepse Neonatal

ƒ Leucograma com plaquetas

ƒ Proteína C Reativa
ƒ Citocinas
Valores Normais de Neutrófilos (céls/mm3)
em Recém-nascidos

IG – 26 a 44 sem
PN – 660-5000g

Horas de vida

Manroe et al - J Pediatr 95:89-98, 1979

Valores Anormais de Neutrófilos (céls/mm3)
em RN com Peso ao Nascer > 1500g

neutropenia neutrofilia ↑ imaturos ↑ imat/totais

nascimento < 1800 > 5400 > 1120 > 0,16

12 hs < 7800 > 14400 > 1440 > 0,16

24 hs < 7200 > 12600 > 1280 > 0,16

48 hs < 4200 > 9000 > 800 > 0,13

> 72 hs até < 1800 > 5400 > 500 > 0,12
28o dia

Manroe et al, 1979

Valores Anormais de Neutrófilos (céls/mm3)
em RN com Peso ao Nascer < 1500g
neutropenia neutrofilia ↑ imaturos ↑ imat/totais

nascimento < 500 > 6300 > 1100 > 0,16

12 hs < 1800 > 12400 > 1500 > 0,16

24 hs < 2200 > 14000 > 1280 > 0,16

48 hs < 1100 > 9000 > 850 > 0,13

> 72 hs até < 1100 > 6000 > 500 > 0,12
28o dia

Mouzinho et al, 1994

Exames Inespecíficos na Sepse Neonatal

Sensibilidade
% pacientes com infecção com teste alterado
Especificidade
% pacientes sem infecção com teste normal
Valor Preditivo ⊕
Se teste alterado → % de pacientes com infecção
Valor Preditivo negativo
Se teste normal → % de pacientes sem infecção
 Leucograma na Sepse Neonatal
S (%) E(%) VPP(%) VPN (%)

GB < 5000 ou > 20000 17-58 86-88 40-54 54-96

Imaturos/Totais > 0,2 58 77 41 87

Bastões/Neutrófilos > 0,2 67-90 31-78 26-47 53-98

↑ ou ↓ de neutrófilos 87 95 98 77

↑ Neutrófilos imaturos 42 100 100 100

Manroe et al 1977; Philip & Hewitt 1980; Philip 1982 e Chadna et al 1988
Escore hematológico de Rodwell et al, 1988
1ponto GB <5.000 ou >25.000/µL ao nascimento
ou >30.000/µL de 12-24hs ou >21.000/µL > 2d
1 ponto ↑ ou ↓ neutrófilos totais *
1 ponto ↑ neutrófilos imaturos *
1 ponto ↑ neutrófilos imaturos/totais *
1 ponto Neutrófilos imaturos / segmentados >0,3
1 ponto Alterações degenerativas nos neutrófilos
1 ponto plaquetas <150.000/µL
* Manroe et al, 1979
Escore > 3: Sensibilidade 96% e Especificidade 78%
Escore 0, 1 ou 2: VP Negativo = 99%
 Proteína C Reativa em
Sepse Neonatal Precoce e Tardia

121 episódios de sepse PCR * - mg/dL

PN – 1.165g (490-4510) S. aureus – 5,8 (4,5-7,0)
IG - 28 semanas (24-42) EGB – 5,1 (2,6-7,2)
39% Sepse < 7 dias E. coli – 5,6 (3,2-7,6)
PCR seriada - 1 a 4 dias ECN – 1,8 (1,4-3,2)
* PCR quantitativa: valor normal < 1,0 mg/dL

Ronnestad et al., APMIS 107: 593, 1999

 RN com Suspeita de Sepse Precoce ou Tardia
PCR ao início, 36-48h e 72h
• 25 episódios com HC +
pós-tratamento
SH > 3 na suspeita - 72%
• N = 36 1a PCR normal - 3 (12%)
PN – 1543g (605-3.865) 3 PCR > 10mg/L - 84%
IG – 32 semanas (27-41) 1 PCR > 10mg/L - 16%
AIG – 83% Abt mantido - 100%
Cesárea – 92%
• 46 episódios com HC –
SH > 3 na suspeita - 52%
• 71 episódios
1a PCR normal - 26 (56%)
82% após 48h de vida 3 PCR nls – 16 (35%) e
Suspeita clínica - média suspensão ATB em 9 RN
de 14 dias 3 PCR alteradas – 20 (43%)
UNIFESP/EPM - HSP
 PROTEÍNA C REATIVA

A dosagem quantitativa seriada

pode auxiliar na exclusão do
diagnóstico de infecção sistêmica
após 1 a 3 dias de evolução clínica:
- sensibilidade 75-98%
- especificidade 90%
- VPP 99%
 Diagnóstico da Sepse Neonatal
Citocinas e PCR
No de estudos Sens (%) Espec (%)
FNT α 5 73-88% 43-84%
IL-6 5 30-97% 70-90%
IL-8 2 83-84% 76-85%
PCR 7 28-63% 96-100%
PCR e IL-6 5 51-100% 63-90%
PCR e IL-8 2 93-97% 63-80%
Mehr & Doyle - Pediatric Infect Dis J 2000;19:879
As citocinas são marcadores de
aplicação promissora para o
diagnóstico de sepse neonatal.
Entretanto, os dados são ainda
muito limitados para implementar
o seu uso na prática clínica.

Mehr & Doyle - Pediatric Infect Dis J 2000, 19: 879

 Diagnóstico da Sepse Neonatal

Até o momento não existem

exames laboratoriais inespecíficos
com sensibilidade e valor preditivo
negativo de 100%
 Sepse Neonatal: Tratamento

Fatores de Risco + Quadro Clínico

Hemocultura, Hematológico, PCR e Líquor

Medidas Gerais + Antibioticoterapia