ERITROPOYETINA

RECOMBINANTE
 ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE

Generalidades:
La Eritropoyetina Humana Recombinante es una forma de agente hemat opoyético biosintético de
(1)
la Eritropoyetina sérica (hormona endógena glicoproteínica) . La deficiencia de Eritropoyetina,
acarrea severas enfermedades hematológicas, por lo que se ha tenido que hechar mano de la
(1)
biotecnología (Tecnología de DNA Recombinante ) para la obtención de una hormona virt ualmente
idéntica: la Eritropoyetina Humana Recombinante (EHR), a partir de líneas celulares de ovarios de
(2)
Hámsters chinos . La EHR se encuentra disponible como Erit ropoyetina alfa (epoetin alfa) y
(3)
como Eritropo yetina beta (epoetin beta) .

Farmacología y Química.- Posee secuencias y acciones farmacológicas idénticas a las de la

hormona endógena, pero difieren en la nat uraleza de la composición de los carbohidratos, no
obstante, se obtienen efectos similares a los de la hormona endógena. Estabilidad.- La
inyección de la Eritropoyetina alfa de be ser refrigerada a temperaturas de 2-8°C no debe ser
congelada. La exposición a la luz por menos de 24 horas no afecta el color, claridad o potencia de
(1)
la inyección. No debe agitarse. Expira a los 2-3 años de la fecha de manufactura.

Generalidades Hematológicas:
La Hematopoyesi s es un proc eso de reemplazo continuo de células sanguíneas maduras cuya
vida ha terminado, por células sanguíneas nuevas. Según demanda y necesidades del
organismo, se van produciendo éstas células; dicha producción es regulada bajo un estricto control
llevado a cabo por la Médula Osea Roja y por los Factores de Crecimiento Hematopoyético y
Linfopoyético (Growth Factors).

Existen varios tipos de células maduras las cuales se derivan de otras células pluripot enciales
formadas algunas desde la vida embrionaria y otras células que se van diferenciando para
madurarlas, bajo la influencia de factores celulares y humorales cono las Interleucinas y los
Factores Estimuladores de colonias de Granulocitos/Macrófagos (GM-CSF)
(granulocyte/macrophage colony-stimulating factor) así como por los Factores de Crecimient o
Hematopoyético. Ejemplo de células maduras: linfocitos B o células B, linfocitos T o células T, células Natural
Killers o células NK, plaquetas, eritrocitos o células rojas, células blancas como los granulocitos, eosinófilos, basófilos y
monocitos )

Entre los Factores de Crecimiento Hematopoyéticos, se conoce al más important e regulador de

la eritropoyesis: la Eritropoyetina (EPO) y al de la linfopoyesis: la Trombopoyetina. La
Eritropoyetina es una hormona producida por células intersticiales del riñón, controladas por el
(2)
cromosoma 7 . Su función es mantener constante la concentración de glóbulos rojos (erit rocitos)
en la sangre; normalmente los glóbulos rojos se forman y se destruy en a la misma velocidad; no
obstante, si el riñón percibe un descenso en la circulación de glóbulos rojos, libera a la EPO con el
fin de estimular la producción de glóbulos rojos en la médula ósea; la principal misión de la EPO
es acelerar el proceso de maduración de estas células (glóbulos rojos), consiguiendo aumentar su
(4)
porcentaje en sangre (c onocido como hematoc rito) .

La Hematopoyesis produce más de 200 billones de células sanguíneas al día, por lo que requiere
de una adecuada cantidad de minerales (hierro, cobre) y vitaminas (ácido fólico, B12, ácido
(2)
ascórbico, riboflavina) para su buen funcionamient o . La deficiencia en estos minerales y
vitaminas provoca anemias y otras enfermedades hematológicas.

Generalid ades: Hormona que actúa sobre la médula ósea promov iendo la f ormación de eritrocitos.
Indicaciones:
Está indicada en pacientes con anemias graves, que pueden estar causadas por insuficiencias
renales o procesos tumorales, con el fin de inducir un aument o de la concentración de glóbulos
(4)
rojos.
En el manejo de anemia en falla renal crónica (FRC) incluyendo pacientes con diálisis en etapa
(3,5).
terminal y en pacient es sin diálisis y disminuir así las necesidades de trans fusiones En
pacientes bajo quimioterapia con enfermedad mieloide no maligna, en donde la anemia es
secundaria a la quimiot erapia, con el fin de disminuir las trans fusiones en quimioterapias de por lo
(1,5)
menos 2 meses . Pacientes VIH positivo en terapia con zidovudina, para elevar y mantener los
niveles de células rojas (manifestadas por el hematocrito y la hemoglobina) quienes manejan
niveles de Eritropoy etina sérica o endógena ≤ 500 mU/ml y la dosis de zidovudina es de ≤
(1,5)
4,200mg/semana . En pacientes con anemia (hemoglobina >10 a ≤ a 13 g/dl) programados a
cirugía electiva (no vascular o cardiaca) y que necesita transfusiones debido a su alto riesgo
(1)
perioperativo.
Indicaciones: Anemia de la insuf iciencia renal crónica.

Efectos Secundarios:
En general son los relacionados a los cambios hemodinámicos, como cefalea, hipertensión y
(3)
secuestro al gasto cardiaco.
En pacientes con FRC.- Generalmente la epoetin alfa es bien tolerada. Los efectos adversos
ocurren en >3% de los pacientes en trat amiento, como lo es hipertensión, cefalea, artralgia,
(3)
nausea, edema, fatiga, diarrea, vomito, dolor en el pecho, astenia, vértigo, coágulos vasculares.
En pacientes con VIH y tratamiento con zidovudina.- Los efectos ocurren en > 3% de los
pacientes febrículas, fatiga, cefalea, tos, diarrea, rash, nausea, congestión respiratoria, res piración
(5)
entrecortada, astenia, vértigo.
Pacientes prequirúrgi cos.- Las reacciones secundarias ocurren en ≥3% de los pacientes, como
febrícula, nausea, constipación, reacciones en la piel en el lugar de la inyección, vomito, prurito,
(3)
insomnio, cefalea, vértigo, infecciones, hipert ensión, ansiedad, diarrea, dispepsia, edema.
En pacientes con quimioterapia.- Los efectos adversos ocurren en >del 3% con febrícula,
diarrea, nausea, vomito, edema, astenia, fatiga, respiración entrecort ada, parestesia, infección de
(5)
vías altas, vértigo, dolor torácico.
En si stema cardiovascular en general.- La reacción adversa más frecuente es un aumento en la
presión sanguínea o empeoramiento de hipertensión ya existente, especialment e en casos de un
aumento rápido del hematoc rito; también pueden ocurrir crisis hipertensivas con síntomas
parecidos a encefalopatías (por ej.: dolor de cabeza, confusión), disfunciones sensoriales y
motoras, como alteraciones del lenguaje, dificultad en el andar, hasta ataques tonico-clónic os, en
(6)
pacientes con presión sanguínea normal o baja.
Sangre: durant e el tratamiento con Erit ropoyetina puede ocurrir un aumento dependiente de la
dosis, del recuento plaquetario del paciente, dentro del nivel normal, especialmente después de su
administración vía I.V. Este efecto desaparece en el curso de la terapia continuada. Es raro el
desarrollo de trombocitosis. Es posible una oclusión del sistema de diálisis, si la heparinización no
es óptima. Puede darse trombosis de derivación, especialmente en pacient e con tendencia a la
hipertensión o cuyas fístulas venoso-arteriales presentan complicaciones (por ej.: estenosis,
aneurismas); en estos pacientes se recomienda una revisión precoz de las derivaciones y profilaxis
de la trombosis, por ejemplo, con ácido acetilsalicílico. En muchos casos se observa una caída de
los valores de ferritina sérica, acompañada de un aumento del hematocrito. Por consiguiente, se
2+
recomienda un tratamiento oral de sustitución de hierro con 200-300 mg /Fe /día en todos los
pacientes con valores de ferritina sérica inferiores a 100 mg/l o saturación de trans ferrina por
debajo del 20%. En casos aislados puede presentarse hiperpotasemia o hiperfos fatemia temporal.
(6)
Estos parámetros deben ser vigilados regularmente.
(3)
Otros: Hiperfibrinoginemia, trombosis renal, alucinaciones, esplenomegalia.

Efectos adversos: Hipertensión arterial, cef alea, conv ulsiones, dolor torácico, artralgias, náusea, v ómito, fatiga, reacción cutánea en
el sitio de iny ección.
Contraindicaciones:
(5)
Hipertensión incont rolada . Hipersensibilidad conocida a la Eritropoyetina Rec ombinante o a
alguno de los componentes del fármac o como o al ácido benzoico, metabolito del alcohol benc ílico;
no debe utilizars e en pacientes que, en el mes precedent e al tratamiento, hayan sufrido un
accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio, pacientes con angina de pecho inestable, o
pacientes con riesgo de trombosis venosa intensa, como aquellos con un historial de enfermedad
(6)
tromboembólica venosa . No debe ser administrado durante el embarazo ni en la lactancia, ni
(6)
tampoco en los niños, debido a que de momento no se tiene experiencias en estos casos .
El uso de Eritropoyetina Recombinante no está indicado en pacientes neoplásicos o HIV activos o
en pacientes quirúrgicos, cuya anemia se deba a carencias de ácido fólico, Vitamina B-12, carencia
(6)
de hierro, hemorragias digestivas o de otro origen.

Antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de la f órmula. Hipertensión arterial descontrolada.

Precauciones:
Debe usarse con máxima precaución en los casos de hipertensión arterial no tratada, tratada
(6)
insuficientemente o difícilmente controlable . Se puede des arrollar deficiencia de hierro por lo que
(5)
es necesario monitorizar constantemente al paciente de sus niveles sanguíneos de éste mineral .
Las deficiencias en ácido fólico y vitamina B12 deben ser corregidas, debido a que éstas merman
la eficacia de la Eritropoyetina Recombinante. En casos previos de de trombocitosis y várices ya
que debe ser considerado un aumento de riesgo de sucesos tromboembólicos, insuficiencia
hepática crónica . El uso inadecuado en personas sanas puede conducir a un aumento excesivo
del hematocrito. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden
(6)
ser peligrosas para la salud. En porfiria ya que puede ex acerbarse durante el tratamiento con
(5)
Eritropoyetina Recombinante.
Riesgo en el Embarazo: A

Interacciones:
(7)
No hay interacciones medicamentosas significativas.
Con hormonas como Andrógenos (Decanoato de androlona) en pacientes con FRC increment a la
respuesta a la Eritropoyetina Recombinant e lo que permite disminuir el numero de dosis del
medicamento. Con Desmopressin se ha encontrado una reducción en el tiempo de sangrado en
pacientes con enfermedad renal terminal. El Probenecid inhibe la secreción renal tubular, lo cual
(1)
pudiera disminuir la producción de Eritropoyetina .

Ninguna de importancia clínica

Sobredosis:
Al no ser detectable en el hematocrito puede continuar en aumento por varios dias
después de la administración lo cual puede crear altos niveles obteniendo asi cambios
(3 )
en la viscosidad en la sangre debido a su abuso.

Antídoto:
La venodisección (flebotomía) reduce la presión sanguínea en pacientes con hipertensión que no
(3)
responde a Antihipertensivo y es secundaria al tratamiento con Eritropoyetina Recombinante
Farmacocinética:
Existen diferencias en la Farmacocinética entre la Erit ropoyetina alfa y la beta, posiblemente en la
glucosilación y en la fórmula comercial de la preparación.
Eritropoyetina alfa: Absorción.- Es lenta e incompleta cuando es administrada por inyección
(3)
subcutánea . Distribución.- en 15 minutos se encuent ran concentraciones máximas en sangre
cuando es aplicado vía IV, y por vía subcutánea se encuentran dentro de las 4-24 horas. La
biodisponibilidad de Eritropoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es aproximadamente del
(6)
25% Vida media.- Después de administración IV es en 16 horas en pacientes con Falla Renal
Crónica (FRC) y es menor en pacientes con función renal normal. Cuando la administración es por
(3)
vía subcutánea la vida media es en 24 horas. Eliminación.- Vía urinaria.
Eritropoyetina beta: Absorción.- Es lenta es incompleta después de inyección subcutánea.
Di stribución.- La biodisponibilidad es del 23-42% con picos máximos en sangre es de 12-28
horas después de una administración subcutánea. Vida media.- Es de 13 a 28 horas después de
(3)
una administración subcutánea.

Posología:
Adultos: IV o SC, Inicial 50 a 100 UI / kg de peso corporal, 3 veces por semana; sostén 25 UI / kg
(8)
de peso corporal, 3 veces por semana.
El tratamiento de la anemia renal comprende 2 fases:
A) Fase de corrección que puede efectuarse mediante administración vía subcutánea o I.V.
B) Fase de mantenimiento. Tiene por objeto mantener el hematocrito entre un 30 y 35%. Para tal
efecto, cuando con la fase de corrección se aproxima a este valor, la dosis de Eritropoyetina
Recombinante se reduce a la mitad con respecto de la última dosis administrada. De ahí en
adelante la dosis se adapta en forma individual en régimen de 3 veces por semana, de modo de no
sobrepasar un hematoc rito superior a 35%. En promedio la dosis en la fase de mantenimiento
oscila entre 120 U.I./kg 3 veces por semana a 220 U.I./kg 3 veces por semana. Fase de corrección
por vía subcutánea: la dosis inicial de Eritropoyetina recombiante a vía es de 20 U.I./kg de peso 3
veces por semana durante 1 mes. Si el aumento del hematocrito es menor de 0.5% por semana,
esta dosis se puede aumentar en 20 U. I./kg 3 veces por semana, cada 4 semanas, hasta alcanzar
el nivel óptimo o sea en un hematocrito de 30 a 35%. La dosis semanal también se puede repartir
en dosis diarias. La dosis máxima no debe sobrepasar las 240 U.I./kg 3 vec es por semana, es decir
un total de 720 U.I./kg/semana. Fase de corrección por vía IV.: vía frecuent emente empleada en el
paciente en hemodiálisis.
La dosis inicial por vía IV es de 40 U.I./kg de peso 3 veces por semana, durante el primer mes de
tratamiento. Esta dosis se puede aumentar cada 4 semanas en 40 U. I./kg peso 3 veces por
semana para alcanz ar un nivel de hematoc rito situado entre 30 y 35 vol.%. En caso necesario, si
aún se requiere un ulterior aumento, se pueden dar dosis adicionales de 20 U.I./kg de
Eritropoyetina Recombinante,3 veces por semana después del segundo mes de tratamiento.
La dosis máxima no debe sobrepasar los 240 U.I./kg 3 veces a la semana, es decir un total de 720
U.I./kg en cada semana.
Dosis de corrección o inicio: 40 a 80 U.I./.kg 3 veces por semana, S.C. o I.V. No sobrepasar las
240 U.I./kg 3 vec es por semana. Reducir la dosis cuando: el hematocrito se aproxima al 35% o si
aumenta en más de 4 puntos en un intervalo de 2 semanas. Aumentar la dosis cuando: el
hematoc rito no aumenta en 5 a 6 puntos tras 8 semanas de tratamiento y cuando aún está por
debajo del valor óptimo: hematocrito de 30 a 35%. Dosis de mantenimiento: titulación individual. En
general los ajustes de incrementos posológicos se realizan cada mes. El tratamiento implica
además medir los depósitos de hierro y repletarlos (saturación de la transferrina); ya que sus
valores disminuidos impiden los efectos eritropoyéticos.
Ref erencia: (6)

Vía de Administración y Dosis

Intrav enosa. Subcutánea. Adultos: Inicial 50 a 100 UI / kg de peso corporal, 3 v eces por semana; sostén 25 UI / kg de peso corporal, 3
v eces por semana.
Guía específica de uso en pacientes con FRC:

Dosis inicial 50 a 100 U/kg 3 veces a la semana vía IV

Reducir dosis cuando:
Incrementar dosis cuando:
Dosis de mantenimiento
Niveles sugeridos de hematocrito
o subcutánea
1) Cuando el hematocrito se encuentre
cerca al 36%
2) Cuando el hematocrito incremente
>4 puntos en un periodo de 2
semanas
Hematocrito no se incremente de 5-8
puntos después de 8 semanas de terapia
y el hematocrito sea por debajo de los
limites normales.
Se individualizará para cada paciente
30 a 36%
Ref erencia: (5)

Presentaciones Farmacéuticas (Internacional):

ERITROPOYETINA RECOMBINANTE (Eritropoyetina alfa)
Parenteral:
(1)
Para Inyección IV o SC (subcutánea): 2000,3000,4000,10000,20000 unidades /mL

Nombres comerciales:

Principio Nombre Laboratorios Presentación Ref.

Activo comercial
2000, 3000, 4000, 40000 con 2.5
mg/mL de albúmina humana, sin
conservador
Eritropoyetina
alfa origen Epogen Amgen 10000,20000 u/mL, con 2.5 1
DNA USA mg/mL con alcohol bencilo como
Recombinante conservador o sin conservador

Vías: IV y SC

2000, 3000, 4000, 40000 con 2.5

mg/mL de albúmina humana, sin
conservador
Eritropoyetina Ortho Biotech
alfa origen Procrit USA 10000,20000 u/mL, con 2.5 1
DNA mg/mL con alcohol bencilo como
Recombinante conservador o sin conservador

Vías: IV y SC

1000,2000,4000 UI de liofolizado
Eritropoyetina con 1 ml de agua estéril para
alfa origen Bioyetin Probiomed inyectar 7
DNA México
Recombinante Vías: IV y SC

2000,4000 UI de liofolizado con 1

Eritropoyetina ml de agua estéril para inyectar
alfa origen Epomax Cryopharma 7
DNA México Vías: IV y SC
Recombinante
 1000,2000,4000,10000 UI de
Eritropoyetina liofolizado con 1 ml de agua
alfa origen Eprex Cilag estéril para inyectar 7
DNA México
Recombinante Vías: IV y SC

1000,2000,3000,5000,10000,
Eritropoyetina 20000 UI de liofolizado con 1 ml
beta origen Recormon Roche de agua estéril para inyectar 7
DNA México
Recombinante Vías: IV y SC

Medicamento IMSS:

Principio Activo
Clave Presentación Ref.

ERITROPOYETINA Sol.Iny. de 2,000 UI de liofolizado con o sin 1

HUMANA 5235 ml de agua estéril para inyectar 8
RECOMBINANTE (Envase con 12 ampolletas)

ERITROPOYETINA Sol.Iny. de 4,000 UI de liofolizado con o sin 1 8

HUMANA 5305 ml de agua estéril para inyectar
RECOMBINANTE (Envase con 6 ampolletas)

Bibliografía:
1. AHFS Drug Information. USA: American Society of Health-System Phar macists. 2001: 1441-1454.

2. Goodman & Gilman’s. The Pharmacology Diseases and Therapeutics. USA: Medical Publishing Division. Mc. Graw-Hill.
2001:1487-1494.

3. Martindale. The Extrafarmacopoeia. London: The Royal Pharmaceutical Society.1996: 762-63.

4. http://www.ondasalud.com/edicion/noticia/0,2458,150101,00.html

5. Drug Facts Comparisons. Pocket Version. USA: Facts and Comparisons. 2001: 50-54.

6. http://www .farmaciasahumada.cl/stores/fasa/html/Mft/drogas/d1287.htm

7. PLM. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. México: Thomson Healthcare. 2001: 268-69,760-766, 1768-69.

8.http://www.imss.gob.mx/nr/imss/cicbis/consulta_archivos/ConsultaMedicamentos_archivos/grupos/Grupo%203%20Cardiol
og%EDa.html