Patologia Animal Geral Câncer em Humanos

2a causa de morte no mundo

3a causa de morte no Brasil

Neoplasia
Físicos
Agentes Quí
Químicos Alteraç
Alterações gené
genéticas que podem levar ao
desenvolvimento neoplá
neoplásico
Bioló
Biológicos

Prof. Raimundo Alberto Tostes, M.Sc., D.M.V. “Aproximadamente 80% de todos os tipos de câncer têm, entre
Medicina Veterinária – CESUMAR suas causas, pelo menos um componente ambiental”
(Higginson,
Higginson, 1993)

Câncer em Animais
1a causa de morte no mundo em cães

Doenç
Doença que envolve U$S milhões em pesquisas com animais

Afeta todas as espé

espécies domé
domésticas

Fonte: What disease did your dog die from? (Morris Animal Foundation, 1998).

Definição de Neoplasia Latim = caranguejo

Grego = carne

Neoplasia é uma massa anormal de tecido

cujo crescimento excede e não está
coordenado ao crescimento dos tecidos
normais, persistindo [em seu crescimento]
mesmo cessada o estímulo que a provocou.

Rupert Willis (Médico Britânico)

Grego = caranguejo

1
 Histórico da Oncologia Século XX
Histórico da Carcinogênese Química
Identificação de substâncias que levam ao
desenvolvimento de tumores

Pesquisas sobre a Estudos aprofundados

Percival Pott (1775) – câncer etiologia do câncer sobre ação dos agentes
em limpadores de chaminé (vírus, radiação, químicos sobre as células
agentes químicos)
Samuel Thomas (1795) –
uso de cachimbo Æ câncer de lábio

Guillaume Dupuytren (1807) – transplante Carcinogênese química

de tumor humano em cães – rejeição experimental
(ratos, camundongos, coelhos)
Virchow (1858) – Teoria da Patologia Celular

Histórico da Carcinogênese Química

1910 -1920 Linhagens de camundongos isogênicos (Clarence
(Clarence
Cook Little e Leonel Strong)
Strong) para fins cientí
científicos

1915 Yamagiwa e Ichikawa

1930 Esrnest Laurence Kennaway e colaboradores isolam os

hidrocarbonetos policí
policíclicos cancerí
cancerígenos do alcatrão Oncologia
1932 Lacassagne – tratamento crônico com estró
estrógenos em
camundongos machos – tumores mamá
mamários

1956 Magee e Barnes – carcinogenicidade da

Conjunto de princípios aplicados ao
dimetiltrisosamina diagnóstico, tratamento, prevenção e
controle do câncer.

Oncologia Clínica
Oncologia
ÖCura da doença
Clínica Cirurgia ÖRemissão completa da doença
ÖConforto do paciente
Patologia ÖAlívio do sofrimento (?)

2
 Critérios de Classificação das
Oncologia Cirúrgica Neoplasias

A maior e mais bem sucedida terapia contra o câncer

(HAHN, 1998). 1. Comportamento clínico:
Ö Benigno ou Maligno
Intervenção Cirúrgica:
2. Aspecto microscópico:
Ö Diagnóstico (biopsia)
Ö Ressecção Ö Critério histomorfológico
Ö Paliativa 3. Origem da Neoplasia:
Ö Critério histogenético

Nomenclatura das Neoplasias

Nomenclatura das Neoplasias
Exemplos:

1. Neoplasia benigna: 1. Neoplasia de origem epitelial: 2. Neoplasia de origem mesenquimal:

Ö Sufixo “oma” Ö Órgão glandular Ö Tecido Muscular

Benigno: “adenoma” Benigno: “rhabdomioma”
Maligno: “adenocarcinoma” Maligno: “rhabdomiosarcoma”
2. Neoplasia Maligna:
Ö Órgão não-glandular Ö Tecido Adiposo
Ö Origem epitelial: sufixo “carcinoma” Benigno: “papiloma” Benigno: “lipoma”

Ö Origem mesenquimal: sufixo “sarcoma” Maligno: “carcinoma” Maligno: “lipossarcoma”

Ö Tecido Vascular
3. Composição do nome: Benigno: “hemangioma”
Maligno: “hemangiossarcoma”
Ö Tecido de origem + sufixo

Caracterí
Características de Neoplasias Benignas e Malignas
Características
Nomenclatura das Neoplasias
Exemplos: Benigno Maligno
Estrutura Geralmente bem diferenciado e Imperfeitamente diferenciado e
típico do tecido de origem atípico

Modo de crescimento Geralmente só expansivo e Infiltrativo e expansivo, não-

Neoplasias com nomenclatura especial: circunscrito circunscrito

Encapsulamento Presente Ausente

Velocidade de crescimento Lento Rápido

Tumor de Wilms (Rim)
Índice de mitoses Baixo Alto
Linfoma de Hodgkin (Linfonodo)
Término do crescimento Pode cessar Ininterrupto
Sarcoma de Kaposi (Pele) Ausentes Presentes
Metástases
Tumor das Células da Granulosa (Ovário) Significado clínico Perigoso devido a: Perigoso devido a:
a. Posição a. Posição
b. complicações acidentais b. complicações acidentais
etc... c. produção hormônios c. produção hormônios
d. crescimento infiltrativo
e. metástases

3
 Vascularização das
Neoplasias Características e Propriedades
das Células Neoplásicas
Copyrighted©

Vascularização normal

Características Morfológicas

¾ Relação núcleo/citoplasma
Vascularização pobre ¾ Relação núcleo/nucléolo
¾ Cromatina nuclear
¾ Atividade mitótica
¾ Pleomorfismo
Vascularização densa

A. PERDA DAS JUNÇÕES INTERCELULARES B. ADERÊNCIA

Características e Propriedades
das Células Neoplásicas
Copyrighted©

Características Patobioquímicas Colágeno Tipo IV Laminina Colágeno Tipo IV

Rec Fibronectina Laminina
Caderinas Membrana Basal Rec Laminina

C. DEGRADAÇÃO Ativ Plasminogênio D. MIGRAÇÃO

¾ Função celular
Colagenase Tipo IV

¾ Metabolismo
¾ Adesividade
¾ Motilidade Clivagem do Colágeno Tipo IV Fibronectina
Fator de
motilidade
autórino

Células Normais permanecem Células Normais perdem a aderência

Células Normais param de se Células Neoplásicas continuam a ancoradas umas às outras e podem se deslocar para
diividir quando entram em se dividir, empilhando-se sobre (ou à superfícies) outras localizações
contato com outras as outras

Cop Cop
yrig yrig
Frasco
hte © Frasco

hte ©
Meio de
cultura
d Meio de
cultura
d
Cultura de Cultura de
células células

4
 DIFERENÇAS ENTRE UM TUMOR BENIGNO E
Cop MALIGNO DE ORIGEM GLANDULAR
yrig Túbulos

hte © Túbulos
glandulares
Túbulos
glandulares
glandulares
normais
Túbulos com
invasão neoplásica das

d
normais neoplásicos Cápsula glândulas

Cop
yrig
ADENOMA
(BENIGNO) hte ADENOCARCINOMA
(MALIGNO)
d©

Cop
yrig
hte ©
d Cop
yrig
hte ©
d

Características da Anaplasia
Anaplasia
ªCelularidade aumentada
Anaplasia é uma proliferação celular
desordenada (determinada pelo processo ªAnisocitose
neoplásico) com a perda da diferenciação ªCariocitose
celular. ªHipercromatismo
A anaplasia é uma característica ªMultinucleação
associada às neoplasias! ªMitoses atípicas
ªPleomorfismo celular

5
Cop Cop
yrig yrig
hte © hte ©
d d

Cop Cop
yrig yrig
hte © hte ©
d d

Cop
yrig
Cop hte ©
yrig d
hte ©
d

6
 Etiologia do Câncer
Cop
yrig
hte © Î Hereditário
d Î Adquirido
ÖSubstâncias químicas
ÖRadiação
ÖAgentes biológicos
Î Fatores predisponentes intercorrentes

Causas Potenciais de Câncer em Seres Humanos Taxas de óbito por cancer de pulmão
relacionadas à tabagismo
Cop
y righ
Tabagismo
taxa/100,000 pessoa/ano
t ed © 250

Dieta 200
Não-fumantes
150 1-9 cig/dia
DST 10-19 cig/dia
100 20-39 cig/dia
50 40+ cig/dia

Radiação 0
Hereditário

Fonte: Lilienfeld, 1997.

Cop
yrig
hte ©
d Sokoloff, B. Predisposition to cancer in the Bonaparte family.
American Journal of Surgery, v.40, p.673-678, 1938.

7
 Causas Potenciais de Câncer em Animais Sinais Clínicos Comuns ao Câncer
1. Aumentos de volume anormais que
persistem ou continuam a crescer
Vírus 2. Lesões que não cicatrizam
3. Perda de peso
4. Perda de apetite
5. Sangramento ou descarga por qualquer
Parasitas Dieta abertura corporal
6. Odor ofensivo
7. Dificuldade para comer ou engolir
8. Hesitação ao exercício ou perda de energia
9. Claudicação persistente
Radiação Hereditário 10. Dificuldade de respirar, urinar ou defecar

Fonte: Veterinary Cancer Society, 1998.

Exemplos de Neoplasias Funcionais

Síndromes Paraneoplásicas
Alterações Hematopoiéticas Alterações Endócrinas Origem Neoplasia Princípio Ativo Sinais Clínicos
Mastócitos Mastocitoma Histamina, Heparina Úlceras gástricas, erosões e úlceras na pele
Leucocitose Hipercalcemia
Leucopenia Hipoglicemia Tireóide Adenoma de Tiroxina Hipertireoidismo
Tireóide
Trombocitose Hiperestrogenismo
Adrenal Feocromocitoma Adrenalina Taquicardia, edema, hipertrofia cardíaca
Trombocitopenia Hipergastrinemia
Hipófise Adenoma basofílico ACTH Síndrome de Cushing
Eritrocitose Hiperhistaminose
Anemia Hipercatecolaminemia Plasmócitos Mieloma Imunoglobulinas Síndrome de hiperviscosidade, infecções e
diáteses hemorrágicas
Eosinofilia Tirotoxicose
Pâncreas Adenocarcinoma Insulina Hipoglicemia
pancreático
Outras Alterações Testículo Sertolioma Estrogênio Hiperplasia endometrial, estro prolongado,
ninfomania
Anorexia/Caquexia
Ovário Tumor das Céls. da Estrogênio Síndrome de feminização
Febre de origem desconhecida Granulosa
Alopecia
Desordens neurológicas
Coagulopatias

8
 O DNA está todo
Maquinaria de replicação de DNA
replicado? Maquinaria
São todos de Mitose
O ambiente é favorável?
cromossomos
A célula é suficientemente alinhados no fuso?
grande?
Ponto de Checagem da

Como é o Ponto de Checagem G2 Metáfase

ENTRADA em SAÍDA de
M M

processo de Controlador

Carcinogênese?
Início
Ponto de Checagem G1

A célula é suficientemente grande? Crescimento

Celular
O ambiente é favorável? Ambiente

DIVISÃO CELULAR NORMAL

¾Regulada por genes supressores tumorais

Proto-oncogenes Crescimento e Proliferação Celulares

estimulam

CÂNCER DEVIDO À AÇÃO DE ONCOGENES

Proto-oncogenes Oncogenes
ativação

Transformação
ÏÍndice de Crescimento e Maligna
Proliferação Clulares

... OU POR AÇÃO DE GENES SUPRESSORES TUMORAIS MUTANTES

Perda ou mutação de genes supressores tumorais

Crescimento e Transformação
Proto-oncogenes
Proliferação Celulares Maligna

Radiações Ionizantes
Etiologia Carcinógenos CÉLULA NORMAL CÉLULA COM UMA MUTAÇÃO CÉLULA COM DUAS MUTAÇÕES
Mutágenos Receptor Her2 normal Sem Fator de Crescimento Sem Fator de Crescimento
(divisão celular regulada Receptor Her2 mutante Receptor Her2 mutante
normalmente no checkpoint G1) (checkpoint em G1 superado) (checkpoint em G1 superado)

Fator de
Célula Normal Célula com mutação Crescimento
Prevenção (p53 normal) ou perda do p53

Supressor Supressor
Copyrighted©

Supressor tumoral BRCA-2 tumoral

tumoral BRCA-2 normal (DNA BRCA-2
Hipóxia normal (DNA lesado é mutante
Alteração do DNA Alteração do DNA
lesado é reparado) (DNA lesado
reparado) não é
P53 ativado e Genes P53-dependentes reparado)
ligado ao DNA não ativados

Sem interrupção Sem reparo

Regulação por do ciclo celular do DNA
transcrição de genes alvo

divisão celular é divisão celular é

Células Mutantes superestimulada; superestimulada;
divisão celular é
P21 GADD45 regulada normalmente surge um tumor benigno potencial aumentado para
Expansão e
(inibidor CDK) (reparo DNA) malignidade
mutação
bax adicionais
G1 interrompida
(gene da apoptose)

Reparo bem sucedido Reparo falha

Intervenção

Células normais Apoptose Neoplasia Maligna

Copyrighted©

9
 Inativação de genes
MSH2 e MLH1 Estudos moleculares evidenciam que no câncer há uma
série complexa e heterogênea de lesões genéticas
Mutação Perda Mutação e Perda (Multiple Hit Hipothesis)
NORMAL Ki-ras DCC p-53
Mutação ou Perda
APC MCC
Sem Mutação nos Perda dos genes Produção de Ativação da
alterações oncogenes supressores de tumor Fatores de mobilidade
Crescimento
ADENOMA ADENOMA
HIPERPLÁSICO CARCINOMA
PRECOCE TARDIO Célula Célula Pré Célula transformada Tumor em Tumor Infiltrante
normal neoplásica crescimento (invasividade)

Co Metilação do DNA

py alterada
METÁSTASE

rig Outras alterações

genéticas

h ted ©

Como é o processo de Carcinogênese? Como é o processo de Carcinogênese?

Agentes de Agentes de
ação direta ação indireta

iniciação promoção progressão manifestação iniciação

resulta da exposição a um carcinógeno (iniciador)

a iniciação implica em dano permanente ao DNA
sozinha a iniciação não dá origem a um tumor

Como é o processo de Carcinogênese? Como é o processo de Carcinogênese?

promoção progressão

é a indução de tumores em células iniciadas resulta do crescimento exponencial do tumor

um promotor isolado é não-tumorigênico a proliferação de clones neoplásicos
nas células iniciadas, promovem a proliferação celular

10
Como é o processo de Carcinogênese?

Copyrighted©
manifestação

resulta da observação clínica da neoplasia

iniciador Promotor Iniciador

Copyrighted©
(em 1º lugar) (em 2º lugar)
Copyrighted©

pele do camundongo células iniciadas

células iniciadas
nenhum
nenhum nenhum
nenhum
papiloma
papiloma papiloma
papiloma

promotor
iniciador promotor
(em 1º lugar) (em 2º lugar)

células iniciadas
nenhum
nenhum papilomas
papiloma papilomas
papiloma

aplicação contínua do promotor

carcinoma
carcinomade
decélulas
células
escamosas
escamosasinvasivo
invasivo
Mecanismos de Defesa
células iniciadas Anti-Tumoral

Copyrighted©

11
 Copyrighted©
Copyrighted©

Epidemiologia do Câncer
Epidemiologia do Câncer
©
d
Î Etiologia e Fatores Predisponentes hte
p yrig
Î Incidência Co

Î Fatores Geográficos

Î Idade

Epidemiologia do Câncer Gástrico Neoplasias em Caninos de Acordo

com a Histogênese
Copyrighted©

Copyrighted©

80
Japão
70 Dinamarca
Benignos
60 E.U.A. Epitelial
Malignos
50

40 Hemopoiético
30

20 Conjuntivo
10

0
Outros
1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

12
 Neoplasias em Felinos de

Copyrighted©

Copyrighted©
Acordo com a Histogênese

Epitelial

Hematopoiético

Conjuntivo

Outros

0 200 400 600 800

Neoplasias em Eqüinos de Acordo

com a Histogênese
Copyrighted©

Copyrighted©
Epitelial

Hematopoiético

Conjuntivo

Outros

0 200 400 600 800 1000

Neoplasias em Bovinos de Acordo

Copyrighted©

Copyrighted©

com a Histogênese

Epitelial

Hemopoiético

Outros

0 100 200 300 400 500 600 700

13
 Co
py
ri g
hte
d©
Copyrighted©
Copyrighted©

Copyrighted©
Copyrighted©
Como ocorrem
as metástases?

14
 Copyrighted©

Copyrighted©
Células malignas de um melanoma

Clone derivado
de uma única
células
Injeção da amostra nos
camundongos
hospedeiros

Exame do pulmão
18 dias após
formação da
metástase

média do número de tumores metastáticos por camundongo

Recursos Diagnósticos Atuais Importância do Estudo

em Anatomia Patológica Epidemiológico das Neoplasias

1. Avaliação, interpretação e aplicação de

Microscopia Eletrônica dados
Imunoistoquímica
2. Estratégias terapêuticas
Hibridização “in situ”
Citometria de Fluxo 3. Estratégias de prevenção e controle
P.C.R.

Evolução Clínica e Detecção do Câncer

Material utilizado
Sobrevivência Diagnóstico Óbito

5-anos
Sem câncer Pré-clinico Clinico exclusivamente para fins
0 5 10 15
didáticos.
Diagnóstico Óbito

9-anos?
0 5 10 15

Diagnóstico Óbito

14-anos Raimundo Alberto Tostes©

0 5 10 15 20
2007

15