TOXICOLOGIA Y SU RELACION CON LOS EFECTOS

DOSIS RESPUESTA

Toxicología
Rama de la farmacología que trata de la valoración de los
medicamentos, la medición de la potencia de las drogas que
determina la afinidad del receptor por el fármaco, está condicionada
por la vía de administración, absorción, metabolismo y excreción de
fármaco, determinando la concentración de los principios activos que
contienen.

Generalmente los ensayos de la efectividad de un fármaco específico

se realizan en ratones o en cerdos (este último por tener
características similares al tejido epitelial humano).

Para analizar y entrar en la importancia del efecto dosis – respuesta;

es importante tener en claro los siguientes conceptos

Bioensayos: Estos estudios son muy importantes para la aceptación

de medicamentos como los anticonvulsivos. En presencia de una
dosis de un fármaco determinado, el animal muestra la convulsión o
no la presenta. Las curvas dosis-respuesta graduales también se
pueden utilizar para obtener información respecto al margen de
seguridad de un fármaco particular

Dosis letal 50 La dosis letal 50 es la dosis única que, obtenida por

estadística, de una sustancia de la que puede esperarse que produzca
la muerte del 50% de los animales a los que se haya administrado.

Dosis efectiva 50 Se entiende por dosis efectiva de un medicamento a

la dosis mínima capaz de producir el efecto deseado de la droga en el
50% de la población

Índice terapéutico: Es una relación entre la dosis del medicamento

que causa la muerte (DL) o un efecto nocivo en una proporción de la
muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (DE) en la
misma o mayor proporción de la muestra

IT = DL50/DE50

El margen de seguridad es tanto mayor cuanto mayor es el valor del

índice es mejor y provee seguridad en caso de una sobredosis
Sedante: fármaco cuyo efecto principal es reducir la tensión nerviosa
Tienen un efecto calmante y relajante sobre el sistema nervioso
central y los músculos

Hipnótico: Los fármacos hipnóticos son drogas psicotrópicas

psicoactivas que inducen somnolencia y sueño

Dosis letal 100 La dosis letal 100 es la dosis única que, obtenida por
estadística, de una sustancia de la que puede esperarse que produzca
la muerte del 100% de los animales a los que se haya administrado.

Receptores

La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula por

virtud de su reconocimiento de receptores sobre la superficie celular,
específicamente por tener la configuración molecular que se ajusta al
dominio de unión del receptor. La selectividad de un fármaco por uno
o varios órganos se fundamenta principalmente por lo específico que
es la adherencia del medicamento al receptor diana. Algunos
fármacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros
tienen la facultad bioquímica de unirse a múltiples tipos de receptores
celulares.8

Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados

por la ecuación de equilibrio:

Donde L=ligando (droga), R=receptor (sitio de unión), y donde se

pueden estudiar matemáticamente la dinámica molecular con
herramientas como el potencial termodinámico, entre otros.

Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es

llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los
agonistas y los antagonistas.

Agonistas

Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y

estimulando al receptor, estos pueden ser clasificados como:

-Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible.

-Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el
Emax (efecto máximo) de los agonistas completos.

-Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos

por los agonistas completos y parciales.1

Antagonistas

Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico

bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el
efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados
como:

1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de

los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el
receptor. Hay dos tipos básicos:

1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del

receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable).
Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-
respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la
DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del
agonista.

1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del

receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable).
Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la
eficacia del agonista.

2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto

de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de
fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax (la eficacia).
Pueden ser a su vez:

2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al

suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido
aislado.

2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican

covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y
tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Unión a receptores

La unión de un ligando, en este caso un medicamento, a los

receptores se ve gobernado por la ley de acción de masas, el cual
relaciona, grosso modo, la velocidad con la que ocurren un gran
número de procesos moleculares. Las diferentes velocidades de
formación y desintegración de uniones proteicas pueden ser usadas
para determinar la concentración de equilibrio de receptores unidos a
sus ligandos. La constante de disociación en equilibrio para una
reacción entre un ligando (L) y su receptor (R):

Se define con la ecuación

Donde las corchetes ([]) denotan concentración del elemento. La

fracción unida a un receptor se calcula con la fórmula: (1+[R]/[L·R])-1,
el cual puede luego ser expresado usando la constante de disociación
(Kd) de la siguiente manera:

Esta expresión es una de las maneras de considerar el efecto de una

droga, en el que la respuesta celular está asociada a la fracción de
receptores unidos a sus ligando. Esa fracción de receptores unidos a
sus ligandos se conoce como ocupancia y está igualmente
relacionada con la concentración disponible del ligando, en este caso,
la droga. La relación entre la ocupancia y la respuesta farmacológica
por lo general no es una relación lineal. Ello explica el fenómeno
llamado receptores de reserva, es decir, la concentración del ligando
que producirá un 50% de la respuesta máxima.

Curvas dosis-efecto
Es la representación grafica que expresa la relación entre la dosis
administrada y la Respuesta obtenida.
La correspondencia entre la cantidad de tóxico y la magnitud del
efecto es lo que se conoce como la relación dosis-efecto o dosis-
respuesta, y tal como se mencionó antes, es uno de los conceptos
centrales de la toxicología.
La mayoría de los estudios de la relación dosis/respuesta se ha hecho
para determinar los efectos terapéuticos de drogas en experimentos
de tipo farmacológico
Lo que se denomina efecto o respuesta tóxica es un cambio orgánico
permanente que debe de poder ser medido en el componente bajo
estudio y tener un valor de cero cuando la dosis es cero. La medición
puede hacerse a diferentes niveles; molecular, celular, órgano,
organismo, pero independientemente del nivel, el efecto debe ser
medible.
La magnitud y tipo de los efectos adversos producidos dependen de
la duración de la exposición. En algunas ramas de la toxicología, se
les dan nombres diferentes a la longitud de las exposiciones a las que
se acostumbran en toxicología ambiental. Por ejemplo; en
farmacología las exposiciones se denominan de la forma siguiente:
las exposiciones agudas se refieren a exposiciones de menos de 24
horas y usualmente a una sola dosis, las exposición subagudas
corresponden a exposiciones de uno a tres meses; y las exposiciones
crónicas corresponden a exposiciones por más de tres meses o una
determinada fracción del tiempo de vida normal del organismo en
estudio.
La frecuencia de administración es también muy importante y la
respuesta tóxica se incrementa cuando:
La velocidad de absorción es más grande que la velocidad de
eliminación cuando el intervalo de dosificación es menor que el
tiempo requerido para una eliminación completa o se da que en
algunas ocasiones se presenta cuando la velocidad de reparación del
daño es menor que la velocidad de producción del daño.

Es importante resaltar que la representación del efecto toxico cinético

de un fármaco se representa en forma lineal o logarítmica
Dentro de la representación de la curva dosis respuesta se tiene en
cuenta algunas variables como la potencia, la pendiente y el efecto
máximo.
Efecto máximo

Pendiente: indica el nivel de

Variación de dosis para modificar
el grado de respuesta

Figura uno: curva de relación del efecto dosis – respuesta en relación de potencia, pendiente
y efecto máximo

Potencia: concentración de
Fármaco necesario para obtener
un efecto determinado (afinidad)
Figura dos: Ejemplos de algunas curvaturas de dosis respuesta en forma cuantitativa