QUIMIOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS

GENERALIDADES

La quimioterapia es el uso de drogas para matar o inhibir el crecimiento de

células extrañas al organismo, en este caso, células neoplásicas o tumorales.

Las neoplasias se originan por mutaciones que llevan a la proliferación celular

excesiva, la muerte celular fisiológica insuficiente o ambas.

Los fármacos que se utilizan en el tratamiento contra el cáncer son agentes

citotóxicos que actúan principalmente sobre células que se encuentran en rápida
división. Las células neoplásicas atraviesan por el mismo ciclo celular que las células
normales lo que difiere básicamente es la menor duración del mismo, sobre todo
durante los primeros estadios de la enfermedad neoplásica.

• La principal dificultad que presenta la quimioterapia es que a medida que el tumor

crece disminuye la denominada fracción de crecimiento tumoral, que es la
proporción de células neoplásicas que se encuentra en división activa, por lo tanto
a medida que aumenta el tamaño del tumor disminuye la cantidad de células
sensibles. En consecuencia, es difícil hablar de curar una enfermedad neoplásica
con el sólo uso de quimioterapia, ya que los tumores al momento del diagnóstico se
encuentran generalmente cerca de la fase de meseta de crecimiento, con baja
fracción de crecimiento.

Otro problema que presentan estas drogas es su baja selectividad por las células
cancerosas afectando también a los tejidos normales que se multiplican rápidamente
tales como la médula ósea, el epitelio gastrointestinal, etc. Los efectos letales sobre
estos tejidos llevan muchas veces a la suspensión del tratamiento antineoplásico
debido a que la gravedad de los mismos puede comprometer seriamente la vida del
paciente. Estos efectos adversos pueden presentarse en mayor o menor medida con
el uso de cualquiera de estos agentes citotóxicos y son: mielosupresión,
principalmente neutropenia y trombocitopenia; anemia, aunque de menor presentación
que los anteriores por la larga vida media de los eritrocitos; vómitos y diarreas;
alopecia; infertilidad y teratogénesis; y a su vez, todos son potencialmente
carcinogénicos. Algunos agentes tienen además otras toxicidades específicas que
serán estudiadas con cada fármaco en particular.

Clasificación

Debido a que los quimioterápicos actúan fundamentalmente sobre células en

división los clasificaremos según la actividad que tengan sobre las células en las
distintas etapas del ciclo celular.

 Drogas no específicas de ciclo celular: tienen actividad sobre células en división

y cierta actividad sobre células en G0.

• Agentes Alquilantes

• Metales pesados

 Drogas específicas de ciclo celular: actúan solamente sobre células que están
atravesando el ciclo celular, pueden a su vez ser fase no específicas o fase
específicas según actúen indistintamente en cualquier fase del ciclo o sólo en
alguna de ellas respectivamente.

• Antibióticos

• Antimetabolitos (activas sobre células en fase S)

• Alcaloides vegetales (activas sobre células en fase M)

• L-asparaginasa (activas sobre células en fase G1)

Terapia combinada vs. monodrogas

El tratamiento quimioterápico combinando más de un fármaco suele ser más

eficaz que el uso de una única droga ya que al utilizar drogas con distintos
mecanismos de acción se produce un sinergismo entre ellas actuando en diferentes
etapas del ciclo celular, esto además retarda e incluso previene el desarrollo de
células resistentes, a su vez es importante considerar a la hora de combinar drogas
que las mismas no posean toxicidad sobre el mismo tejido, de esta manera, al
disminuir la dosis administrada, se producirán menos efectos tóxicos.
Resistencia

Al igual que sucede entre los microorganismos y los antimicrobianos las células
neoplásicas pueden ser naturalmente resistentes frente a una o varias drogas o
pueden adquirir resistencia luego de comenzada la quimioterapia.

Los mecanismos de resistencia se discutirán para cada grupo de fármacos en

particular pero de manera general podemos describir 3:

• Resistencia cinética: cuando el tumor presenta una fracción de crecimiento

pequeña con gran cantidad de células en G0.

• Resistencia bioquímica: debido a distintos mecanismos bioquímicos el fármaco

no puede acumularse dentro de la célula sea por modificaciones en el transporte
y/o metabolismo del fármaco; modificaciones del sitio blanco, aumento de los
sistemas de reparación del ADN y aumento en la expresión de bombas que
expulsan a las drogas desde el interior celular.

• Resistencia farmacocinética: la droga no puede alcanzar concentraciones

efectivas dentro del tumor.

Dosificación

Estos fármacos se deben indicar a la dosis máxima y al menor intervalo

posológico tolerable ya que la fracción de células destruidas con cada administración
es constante, se persigue de esta manera, alcanzar el máximo efecto antitumoral en
cada administración. El intervalo posológico debe contemplar la recuperación de los
tejidos normales que fueron afectados por el tratamiento para disminuir la presentación
de efectos adversos graves e impedir que las células que ingresaron al ciclo celular
retornen a G0.

La dosis se calcula en base a la superficie corporal del animal porque permite

una mejor correspondencia entre la dosis y la capacidad metabólica. Estos es así para
la mayoría de estos fármacos ya que requieren metabolismo para su excreción, sin
embargo, cuando la eliminación es independiente del metabolismo lo más apropiado
es el cálculo de dosis según kilos de peso. Existen tablas que relacionan el peso con
la superficie corporal correspondiente, si no se dispone de estas tablas la fórmula para
calcularla es la siguiente: Sup. Corporal (m2) = peso (g)0,67 K/104 (K= 10, 1 en perros y
10 en gatos). En perros de menos de 10 kg y en los gatos está indicado dosificar por
peso.

Dentro de la quimioterapia existen los denominados tratamientos

cronoptimizados que consisten en administrar las drogas en el momento del día en
que son más efectivas y los efectos colaterales son menores. La cronofarmacología
estudia las variaciones que se producen en la fármacocinética y en la fármacodinamia
de las drogas debidas al momento del día en que son administradas, estas variaciones
se producen por la presencia de ritmos en las distintas funciones celulares. Por
ejemplo, se observó que el cisplatino es menos nefrotóxico en los caninos cuando se
lo administra a la tarde (4 pm) que a la mañana (8 am), a la misma dosis. Aunque si
bien estos tratamientos tienen mayor dificultad para realizarse en medicina veterinaria
que en medicina humana, constituyen una alternativa para mejorar la eficacia y
disminuir la toxicidad.

Las vías de administración que se utilizan para la mayoría de estas drogas son
la vía oral (PO) y la intravenosa (IV), algunas también pueden administrarse en forma
tópica o intralesional. No admiten otras vías parenterales porque son sustancias muy
irritantes y algunas pueden incluso producir necrosis de los tejidos, por lo tanto hay
que tener mucha precaución durante la administración intravenosa para evitar su
extravasación. Por este mismo motivo y por su potencial carcinogénico es que
debemos protegernos cuando las manipulamos, utilizando guantes, anteojos, barbijos,
etc., evitar la formación de aerosoles y descartar todo el material que entró en contacto
con la droga.

Por último, debido a la gravedad de los efectos adversos y tóxicos que pueden
presentar estas drogas es muy importante realizar chequeos generales del paciente en
forma periódica durante todo el tratamiento. Los análisis de laboratorio nos permitirán
evaluar el daño de la médula ósea, y el estado de los órganos encargados de la
eliminación de los quimioterápicos (hígado y riñones).

AGENTES ALQUILANTES

Este extenso grupo de drogas es ampliamente utilizado en medicina

veterinaria. La principal diferencia entre ellos radica en su perfil farmacocinético,
compartiendo similares características farmacodinámicas.

Todos los componentes del grupo comparten el mismo mecanismo de acción.

Reaccionan con las bases de guanina o citosina del ADN, sustituyendo a los átomos
de hidrógeno por grupos alquilo. Esto trae como consecuencia la formación de enlaces
cruzados entre o dentro de las hebras del ADN impidiendo la replicación y
transcripción, pudiendo llevar también a la ruptura de la molécula.

Para poder ejercer su acción todas estas drogas deben sufrir distintas
reacciones metabólicas que conducen a su activación.

La adquisición de resistencia a este grupo es de frecuente aparición. Se han

descrito numerosos mecanismos involucrados y, el hecho de que aparezca frente a un
agente no siempre implica que será cruzada con otros.

No hay información definitiva sobre los mecanismos bioquímicos de la

resistencia pero los cambios que se ven en las células tumorales son: disminución de
la captación o la acumulación del fármaco, aumento en la actividad de las enzimas
reparadoras del ADN, mayor producción de sustancias como glutation quienes tienen
afinidad por estas drogas produciéndose la alquilación de las mismas en lugar del
ADN, mayor metabolismo de las formas activas hasta sus metabolitos inactivos.

Todos los compuestos del grupo tienen efectos vesicantes directos y pueden
dañar los tejidos en el sitio de la inyección así como producir toxicidad sistémica,
siendo la principal la supresión de la mielopoyesis.

Los agentes alquilantes pueden administrarse PO e IV salvo dacarbazina y

carmustina que se administran exclusivamente IV. Se distribuyen ampliamente por los
tejidos alcanzando concentraciones terapéuticas en el SNC solamente la carmustina y
la lomustina. Para su excreción deben previamente biotransformarse en el hígado,
excepto el melfalán que se hidroliza en el plasma.

• Mostazas nitrogenadas:

Ciclofosfamida: es una de las drogas más usadas en veterinaria. Uno de sus

metabolitos, la acroleína, puede producir cistitis hemorrágica estéril que limita el
tratamiento con esta droga. Para disminuir la aparición de este efecto se puede
inducir un aumento en el consumo de agua para estimular la diuresis o bien se
puede administrar junto con diuréticos o con MESNA, un compuesto que tiene la
capacidad de unirse a la acroleína impidiendo que dañe la mucosa de la vejiga.

Ifosfamida: isómero de la ciclofosfamida por lo que comparte algunas

características. Produce con mayor frecuencia cistitis hemorrágica, por lo que se
aconseja siempre combinarla con MESNA y con diuréticos, se ha descrito además
neuro y nefrotoxicidad.

Clorambucilo: es el menos tóxico de estos compuestos. La mielosupresión que

produce es de aparición lenta y menos grave que la producida por el resto de los
alquilantes. Es también inmunosupresor y por este efecto se lo indica en
enfermedades inmunomediadas.

Melfalán: cuando se lo administra PO su biodisponibilidad es muy variable entre

individuos. No requiere metabolismo hepático para activarse y se elimina por
hidrólisis plasmática.

• Alquilsulfonatos

Busulfan: Se administra PO, se desconoce si atraviesa o no la barrera

hematoencefálica (BHE).

• Nitrosureas: carmustina y lomustina, ambas alcanzan concentraciones

terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo, por lo tanto pueden indicarse para
neoplasias sensibles que asienten en el SNC. Producen una supresión diferida de
la médula ósea (4-6 semanas pos tratamiento) y se puede observar
hepatotoxicidad reversible en muchos casos y en otros fatal.
• Triacenos

Dacarbazina: es muy irritante, durante su administración puede producir flebitis y

vasoespasmo importante es por ello que es conveniente la administración previa
de glucocorticoides.

METALES PESADOS: cisplatino, carboplatino

Son drogas no específicas de ciclo celular. Una vez que ingresan al interior de
las células se transforman en moléculas reactivas, las cuales forman uniones
covalentes con el ADN produciendo, en forma semejante a los agentes alquilantes la
ruptura del mismo.

Dentro de los mecanismos de resistencia se describieron disminución de la

acumulación de los fármacos en el tumor, aumento en los niveles de glutatión y
aumento en la rapidez de la reparación del ADN, estos dos últimos mecanismos
pueden conducir a un fenómeno de resistencia cruzada con los agentes alquilantes.

En cuanto a las características farmacocinéticas ambas se administran por vía

IV, el cisplatino se puede utilizar en forma intralesional en algunos tumores, viajan en
sangre unidas a proteínas plasmáticas, el cisplatino en mayor proporción que el
carboplatino y se eliminan inalteradas por riñón.

Cisplatino: la nefrotoxicidad es la limitante en cuanto al uso de esta droga. Es

el efecto tóxico más frecuentemente observado y, en algunos casos irreversible, la
administración conjunta de fluidoterapia y diuréticos es útil para la protección renal.
Está contraindicada la administración de esta droga con otros fármacos nefrotóxicos.
Es un potente emético, y puede producir ototoxicidad. Generalmente no es tóxico
sobre médula ósea.

El cisplatino es extremadamente tóxico en felinos sobre el pulmón, produciendo

vasculitis en capilares alveolares, hidrotorax y edema pulmonar, razón por la cual está
contraindicado su uso en esta especie.

Carboplatino: a diferencia del cisplatino no es nefrotóxico y es menos

emetógeno, sin embargo, muestra mayor toxicidad que el anterior a nivel de médula
ósea siendo éste el efecto limitante de la dosis. Por no presentar toxicidad a nivel
pulmonar puede administrarse en felinos

ANTIMETABOLITOS

Todos ellos se asemejan a los constituyentes normales de las células y ejercen

su acción por interferir con la síntesis de ácidos nucleicos, compitiendo con los
nucleótidos normales en su incorporación a la molécula de ADN o inhibiendo a las
enzimas responsables de la síntesis de nucleótidos. Todos exhiben su efecto
antineoplásico en la fase S del ciclo celular.

Análogos del ácido fólico

Metotrexato: por ser un potente inhibidor de las reacciones inmunitarias
mediadas por células se utiliza también como agente inmunosupresor.

Actúa inhibiendo a la enzima dihidrofolato reductasa, produciendo una

depleción de folatos reducidos necesarios para la síntesis de ADN.

Dentro de los principales mecanismos involucrados en la aparición de

resistencia se encuentran un transporte deficiente al interior de las células, producción
de formas alteradas de la enzima con menor afinidad por la droga, mayores
concentraciones intracelulares de la enzima (amplificación génica).

Se administra PO. Se une en mediana proporción a proteínas plasmáticas. En

el interior celular y a nivel hepático se convierte, por adición de residuos glutamilos, en
poliglutamato quedando retenido de esta manera por un período largo de tiempo. Se
elimina mayormente inalterado por vía renal.

El efecto tóxico mayormente reportado es a nivel del tracto gastrointestinal.

Puede causar neumonitis, y a largo plazo puede verse fibrosis y cirrosis hepática.

La toxicidad puede disminuirse con la administración conjunta de leucovirina

cálcica. Ésta ingresa a mayor velocidad en las células normales que en las
neoplásicas, y es utilizada por las mismas como precursor para la síntesis de ADN.
 Análogos de la pirimidina:

Tienen en común su capacidad para inhibir la biosíntesis de nucleótidos

pirimidínicos o imitar la acción de estos metabolitos naturales al grado que interfieren
en funciones celulares vitales (síntesis o función de ácidos nucleicos).

5-fluorouracilo: es una pirimidina fluorada. Actúa a través de dos mecanismos

distintos, en primer lugar es fosforilado en varios pasos a un nucleótido falso el cual es
incorporado al ARN en lugar del uracilo, inhibiendo la síntesis y función del ácido
nucleico. Por otro lado, también a través de una fosforilación, inhibe a la enzima
timidilato sintetasa deplecionando a la célula de timidina monofosfato y timidina
trifosfato, precursores esenciales para la síntesis de ADN.

La resistencia viene dada por una disminución de la actividad de las enzimas

intervinientes en la activación de la droga, disminución del nivel de enzimas que
permiten su incorporación al ARN, amplificación o alteración de la timidilato sintetasa.

Se administra IV ya que la absorción PO es errática. Se distribuye en la

mayoría de los tejidos alcanzando concentraciones terapéuticas a nivel del sistema
nervioso central. Se elimina por metabolismo en distintos tejidos. Para el tratamiento
de ciertos tumores de piel (carcinoma de células escamosas) se administra en forma
tópica.

La principal toxicidad es sobre médula ósea (trombocitopenia, neutropenia y

anemia) y mucosa del tracto gastrointestinal (anorexia, vómitos, diarrea y estomatitis,
la aparición de estos dos últimos indican la supresión del tratamiento).

La toxicidad sobre el sistema nervioso central en felinos hace que tanto la

administración IV como tópica de esta droga esté contraindicada en esta especie.

Citarabina (arabinósido de citosina): es un antimetabolito del nucleósido

pirimidina. Ingresa a la célula por transporte activo e inhibe la síntesis de ADN. Debe
activarse hasta citarabina trifosfato para poder actuar, el metabolito activo compite con
la desoxicitidina trifosfato e inhibe a la ADN polimerasa, inhibiendo de esta manera la
síntesis de ADN.
 Los mecanismos de resistencia incluyen una disminución de las enzimas que
activan a la droga, un aumento en la concentración de las enzimas que inactivan a la
droga, un aumento en la concentración de desoxicitidina trifosfato el cual es utilizado
para la síntesis de ADN.

La droga debe administrarse IV, sin embargo, en animales se utilizó con éxito
en forma SC o IM, alcanza altas concentraciones en el sistema nervioso central, se
elimina por vía renal y en heces.

La supresión de la médula ósea es la principal toxicidad de esta droga. La

toxicidad a nivel gastrointestinal es leve. En algunos casos puede observarse
disfunción hepática, conjuntivitis y ulceración renal.

Gemcitabina: en el interior de la célula se fosforila hasta llegar a un metabolito

trifosfato activo, así se incorpora en la cadena del ADN en lugar de la desoxicitidina
normal interrupiendo la síntesis del mismo.

La resistencia se produce por una disminución en el transporte de la droga al

interior de la célula y por una disminución en la concentración de enzimas que la
activan.

Se administra por vía IV y se elimina principalmente por vía renal.

El principal efecto tóxico reportado para esta droga es la mielosupresión.

PRODUCTOS NATURALES

Alcaloides de la vinca: vincristina y vinblastina

Son semejantes en cuanto a su estructura química, y difieren en su eficacia

antitumoral, así como en sus efectos tóxicos.

Son ampliamente utilizados en medicina veterinaria. Los efectos son

específicos de fase celular y bloquean a las células que se encuentran en fase M. Sus
funciones se explican por su capacidad de ligarse específicamente a la tubulina y
bloquear la formación de microtúbulos. La incapacidad de segregar ordenadamente
los cromosomas durante la mitosis culmina con la muerte celular.
 Los mecanismos de resistencia son similares para ambas drogas, el principal
es por mutación de las subunidades de la tubulina, el segundo conduce a un
fenómeno de multiresistencia y se debe a un aumento en la expresión de la p-
glicoproteína.

Se administran IV ya que la absorción oral de ambas es baja, se unen en alta

proporción a proteínas plasmáticas, no atraviesan la BHE y se eliminan principalmente
por metabolismo hepático.

La principal diferencia entre ambas es la toxicidad, mientras que el efecto

mayormente observado con el uso de la vinblastina es la mielosupresión, rara vez se
lo ve con el de la vincristina, a nivel gastrointestinal ambas producen vómitos, sin
embargo vinblastina produce constipación y vincristina diarrea, a nivel del sistema
nervioso la vincristina produce una neuropatía periférica. Ambas producen necrosis si
se extravasan durante la administración.

Paclitaxel:

Al igual que las anteriores es específico de ciclo celular actuando sobre células
en fase M. Se une a las subunidades beta de la tubulina de los microtúbulos, y al
parecer antagoniza el desensamble de estas proteínas citoesqueléticas, formándose
haces de microtúbulos y estructuras aberrantes, conduciendo a la detención del ciclo
celular.

El principal mecanismo involucrado en la resistencia es un incremento en la

expresión de la p-glicoproteína, el otro mecanismo de menor frecuencia es una
mutación en la tubulina.

Se administra IV y sufre alto metabolismo hepático.

La principal toxicidad es mielosupresión y se vieron frecuentemente reacciones

de hipersensibilidad producidas por el vehículo, es por ello que se debe administrar
previamente glucocorticoides y antihistamínicos.

Antibióticos:
Todos ellos interactúan con el ADN o el ARN pero pueden actuar sobre otras
estructuras subcelulares. La mayor parte de su toxicidad y actividad antitumoral es el
resultado de la formación de radicales libres o por inhibición de la topoisomerasa II,
que produce fragmentación del ADN.

Todos son considerados ciclo específicos, fase no específica.

Doxorrubicina (Adriamicina): es uno de los agentes quimioterápicos más

importantes en medicina veterinaria. Se utiliza en protocolos combinado con otros
agentes y aún solo.

Su actividad se debe a la producción de radicales libres y al clivaje del ADN

mediado por la acción de la topoisomerasa II. También interactúa con las membranas
celulares alterando sus funciones.

El principal mecanismo de resistencia es a través de un aumento de p-

glicoproteína. Otros mecanismos descriptos incluyen cambios en la membrana celular,
cambios en la generación de radicales libres por aumento de la concentración de
glutation y aumento en la síntesis de topoisomerasa II.

Se administra IV y desaparece rápidamente del plasma. Es captada

rápidamente por corazón, pulmón riñón, hígado y bazo. No atraviesa la BHE. Se
elimina por metabolismo hepático.

La toxicidad se puede clasificar en aguda, a corto plazo o crónica.

La aguda se caracteriza por urticaria localizada a lo largo de la vena en la cual

se administra y signos de liberación de histamina.

A corto plazo, se ve una disminución de peso, anorexia, diarrea, vómitos, y

alopecía. Rara vez se observa mielosupresión.

Toxicidad crónica: pérdida de pelo, toxicidad testicular y cardiotoxicidad la cual

es dosis dependiente.

Los efectos cardiotóxicos incluyen distintas alteraciones en el

electrocardiograma con alta frecuencia de aparición de arritmias, los cuales no
significan un cuadro clínico de gravedad, sin embargo, tras la acumulación de la droga
en el organismo se puede observar una insuficiencia cardiaca congestiva que no
mejora con tratamientos habituales, con un alto porcentaje de mortalidad, la causa de
este efecto se adjudica al daño que la droga produce sobre las membranas celulares.
Los gatos son más resistentes a los efectos cardiotóxicos de la droga.

La doxorrubicina puede formularse en liposomas produciendo modificaciones

farmacocinéticas que conducen a una disminución de la cardiotoxicidad de la droga.

La administración extravascular se considera un problema grave ya que puede

causar un esfacelamiento considerable que puede conducir a la amputación del
miembro afectado.

La epirrubicina y la mitoxantrona comparten casi todas las características de

esta droga se diferencian en la toxicidad ya que ambas producen mielosupresión y, al
generar menor cantidad de radicales libres rara vez se observan signos de
cardiotoxicidad.

Bleomicina (blocamicina): es un glucopéptido hidrosoluble de estructura

compleja y alto peso molecular. Su acción citotóxica es por la fragmentación del ADN,
a través de la producción de radicales libres.

La resistencia viene dada por un aumento en la inactivación de la droga,

disminución en la incorporación a las células o por aumento en los procesos de
reparación del ADN

Se administra por vía IV o SC. No atraviesa la BHE y es hidrolizada por una

hidrolasa que se encuentra en casi todos los tejidos, excepto piel y pulmón (lugares
donde se acumula).

La toxicidad se manifiesta en aquellos tejidos en los cuales se acumula, dentro

de los signos mayormente observados se encuentran neumonitis intersticial con
fibrosis pulmonar que puede llevar a la muerte, hiperpigmentación cutánea,
hiperqueratosis, ulceración de los pulpejos, deformación ungular. Rara vez se observa
mielosupresión.
 Enzimas – L-asparaginasa:

Actúa sobre células que se encuentran en G1. Muchas células tumorales son
deficientes en L-asparagina-sintetasa, enzima necesaria para la síntesis de
asparagina, para sobrevivir deben tomar asparagina desde el fluido extracelular. Esta
droga, convierte la l-asparagina en ácido aspártico y amoníaco, la depleción de este
aminoácido impide que las células tumorales puedan incorporarlo inhibiendo de esta
manera la síntesis proteica.

La resistencia viene dada por una selección de células con niveles altos de la
enzima l-asparagina sintetasa, o por una desrepresión de los genes que la codifican.

La droga se administra por vía intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, no

está indicada la administración IV ya que la misma puede conducir a un shock
anafiláctico. No atraviesa la BHE, sin embargo depleciona al LCR de asparagina,
pudiendo tener efectos a nivel central.

Rara vez se observa mielosupresión y, en algunos casos, se puede presentar

hiperglucemia por disminución de la síntesis de insulina y trastornos de la coagulación.
Por tratarse de una proteína heteróloga puede producir reacciones inmunes.