Fármacos Colinomiméticos

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA
Sistema nervoso
central

Sistema nervoso
periférico
Vias Colinérgicas do SNA
SINAPSE

COLINÉRGICA
1. CAPTAÇÃO DO PRECURSOR
2. BIOSÍNTESE
3. ARMAZENAMENTO
4. SECREÇÃO
5. AÇÃO
6. TÉRMINO DA AÇÃO
 GLICOSE Fosfatidil-
etanolamina
GLICÓLISE

PIRUVATO

Acetil colina fosforilcolina

CoA
Colino-acetilase

acetilcolina colinoquinase
citosol
Na+ Captação precursor

acetilcolinesterase Fenda
sináptica
Acetato Colina
 ACH armazenada dentro
da vesícula sináptica

Forma um
complexo
molecular que Na presença
inicia e ou dirige do cálcio
a fusão da iniciaria a
vesícula com a exocitose
membrana
 Os receptores colinérgicos foram
classificados pelo uso de dois alcalóides:

Muscarina extraída do Cogumelo:

Ammamita muscariae
Nicotina extraída
das folhas
doTabaco
 Mecanismo de ação nos receptores + importantes

1. Nicotínicos (canais ligantes )

N1 – gânglios
N2 – músculos esqueléticos

2. Muscarínicos
(receptores acoplados a proteína G)
( M1 – M2 – M3)
 AGONISTAS COLINÉRGICOS

• PERTENCEM A DOIS GRUPOS DIFERENTES

1. AÇÃO DIRETA
OCUPAM E ATIVAM OS RECEPTORES
muscarínicos e nicotínicos
2. AÇÃO INDIRETA
INIBEM A ACETILCOLINESTERASE
AUMENTAM OS NÍVEIS DE ACH E POTENCIALIZA
SEUS EFEITOS
 1. Mecanismo de ação
2. efeitos

É variado de acordo com o tipo de receptor

Receptores nicotínicos da acetilcolina
 RECEPTORES MUSCARÍNICOS
(MECANISMO DE AÇÃO)

M2
ATUA ATRAVÉS DA PROTEÍNA Gi E...
• ATIVA OS CANAIS DE POTÁSSIO
• INIBE A ADENILCICLASE
• SUPRIME ATIVIDADE DOS CANAIS DE CÁLCIO (L)
VOLTAGEM DEPENDENTES
 RECEPTORES MUSCARÍNICOS
(MECANISMO DE AÇÃO)

M3

1. MÚSCULO LISO: SEMELHANTE AO M1

2. ENDOTÉLIO: PRODUZ ÓXIDO NÍTRICO
3. GLÂNDULAS : SEMELHANTE AO M1

{ Ação igual ao M1 }
 RECEPTORES MUSCARÍNICOS
(PRINCIPAIS LOCAIS)

1. GÂNGLIOS (simpático e parassimpático)

M1 2. Célula parietal
3. SNC

1. TODO O CORAÇÃO (menos nos ventículos)

M2
2. SNC

1. MUSCULATURA LISA
M3 2. ENDOTÉLIO VASCULAR
3. GLÂNDULAS SECRETORAS
É IMPORTANTE PORQUE A INTERFERÊNCIA NA SUA
ATIVIDADE PERMITE O TRATAMENTO DE MUITAS
PATOLOGIAS
TRATAMENTO DAS
BRADICARDIAS

BRONCOESPASMO DE
ORIGEM VAGAL
CÓLICA INTESTINAL

UM DOS FATORES
PROMOTORES DA GASTRITES
 DROGAS COLINOMIMÉTICAS
SÃO EMPREGADAS NO
GLAUCOMA

NOS EFEITOS OBSERVADOS NA CRISE

COLINÉRGICA CAUSADA POR INTOXICAÇÃO
COM ANTICOLINESTERÁSICOS E NO
TRATAMENTO COM DROGAS
ANTICOLINÉRGICAS
 DROGAS QUE INTERFEREM COM SINAPSES COLINÉRGICAS

hemicolíneo

vesamicol

Tox. botulínica

Anti
colinesterásicos

Agonista e antagonistas
 COLINOMIMÉTICOS

• REPRESENTA O CONJUNTO DE SUBSTÂNCIAS

QUE REPODUZEM OS EFEITOS DA
ACETILCOLINA DE MODO DIRETO OU INDIRETO
 Principais Ésteres da Colina
O CH 3
+
H 3C - C - O - CH 2 - CH2 - N CH3 Ac e t y l c ho l i ne

CH 3

O
CH3
+
H 3C - C - O - CH - CH 2 - N CH 3 Me t h a c h o l i n e

CH 3
CH 3

CH3
+
H 2 N - C - O - CH - CH 2 - N CH 3 Be t ha ne c ho l
CH3
CH 3
 ALCALÓIDES

N
N
CH 3

Ni co t i ne

H 3 C CH 2
CH 2 N CH 3

O N
O

P i l o ca r p i ne
Por sua natureza hidrofílica os ésteres da
colina são pouco absorvidos por via oral e
inadequadamente distribuidos para o SNC

O mesmo não podemos dizer para os alcalóides

que são bem absorvidos e distribuídos. A
nicotina, por sua lipossolubilidade pode ser
absorvida inclusive pela pele
 Os ésteres da colina diferem na sua
SELETIVIDADE e HIDRÓLISE
pelas colinesterases.

Droga Hidrólise p/ Atividade Atividade

colinesterase muscarínica nicotínica
Acetilcolina ++++ +++ +++

Metacolina + ++++ +

Carbacol - ++ +++

Betanecol - ++ 0
 Utilidade Clínica

De um modo geral os colinomiméticos de ação direta

não são empregados na clínica

1. Acetilcolina: ausência de seletividade e ação fugaz

2. Carbacol: efeito prolongado mas apresenta efeitos
muscarínicos e nicotínicos (ausência de
seletividade)
3. Betanecol: seria a droga mais indicada ( ação
prolongada e mais seletiva)
 Principais órgãos inervados pelo parassimpático
SA & AV Gl. & músculo
Músculo circ. da Iris brônquico
Músculo ciliar estômago

Intest. delgado
Gl. lacrimal
Ductos e
vesícula biliar

Gls. Submaxilar & rim

Sublingual
Intestino grosso

Bexiga
Gl. Parotida
Genitália
Principais efeitos
 1. GLOBO OCULAR

ORIGEM Mesencéfalo
(núcleo edinger westphal)
NERVO Óculo motor

GÂNGLIO ciliar

EFETOR Músculo ciliar

M3 Músculo circular da íris
 Importância

Músculo circular da íris

1. Contrai (miose)
2. Participa do reflexo fotomotor
3. Favorece a drenagem do humor
aquoso
 Músculos da íris

Músculo Circular Músculo Radial

Controle: parassimpático Controle: simpático
 Importância
1. Cones: visão fotópica
- elevado limiar para luz
- operam melhor com alta luminosidade
- visão de alta resolução
- visão das cores
2. Bastonetes: visão escotópica
- funcionam melhor com baixa luminosidade
- não identifica as diferentes cores
- baixa eficiência ( cegueira noturna)
Importância

Músculo ciliar
1. contrai
2. diminui a tensão dos ligamentos
que prendem o músculo ciliar ao
cristalino
3. Adapta a visão para perto
 Músculo ciliar

Contração
lente

Músculo ciliar
 Funções do parassimpático

ORIGEM Mesencéfalo (ponte)

NERVO Petroso ramo do facial

GÂNGLIO esfenopalatino

EFETOR Glândula lacrimal

M3 Glândulas da mucosa
 Funções do parassimpático

ORIGEM Mesencéfalo (ponte)

( núcleo salivar inferior)
NERVO glossofaringeo

GÂNGLIO ótico

EFETOR Parótida
M3 Ação se deve a cotransmissão ( ACH e VIP )
 Funções do parassimpático

ORIGEM Mesencéfalo (ponte)

( núcleo salivar superior)
NERVO Corda do tímpano
Ramo do facial
GÂNGLIO Sub mandibular

EFETOR Glândula salivar sub-maxilar

M3 Glândula salivar sub-lingual
 Funções do parassimpático

ORIGEM bulbo

NERVO vago

GÂNGLIO ***

EFETOR M2 - Sistema cardiovascular

M3 -Sistema digestivo
M3 - Sistema respiratório
 Funções do parassimpático
Efeitos cardiovasculares
1. Fisiologicamente
- coração de modo direto
2. Farmacologicamente
- coração de modo direto
- vasos sanguíneos de modo indireto
COUBE A OTTO
LOEWI (1921)
A
DEMONSTRAÇÃO
DE QUE A
TRANSMISSÃO
NEURONAL ERA
QUÍMICA.
Estímulo elétrico
 VAGO Os ventrículos são menos afetados

( a inervação parassimpática para os ventrículos é menor do que

para os átrios)
• Aumenta a condutância ao potássio (hiperpolariza)
• diminui a velocidade de despolarização diastólica ( no nódulo
SA e AV )

Obs.: por ação heterotrópica a ach inibe a liberação de nor

 EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO

A acetilcolina inibe adenilciclase

Menos AMPc

Menos proteína fosforilada

Menor disponibilidade
de cálcio

Menor força de
contração
 acetilcolina (AÇÃO VASCULAR)
Ca

M3 Proteína G
ip3 ON L-arginina endotélio
Ca
sintetase
⊕
CALMODULINA ON L-citrolina

Ca
guanilato ciclase
MÚSCULO
LISO miosina Ca
VASCULAR GTP GMPc
∅ ∅⊕ ⊕
CALMODULINA
K+
⊕ GMPc.PK Miosina. P
⊕ contração
actina

+++++++ +++++++ hiperpolariza

K+
 Efeitos Respiratórios

• Contração do músculo liso dos brônquios

• Aumento da secreção das gl. brônquicas
• Produz crise de asma em paciente sensíveis
 Efeitos gastrointestinais
• Aumenta secreção
– glândulas salivares
– glândulas gástricas
• Aumenta a motilidade GI
 Funções do parassimpático

ORIGEM sacra

NERVO Nervo pélvico

GÂNGLIO ***

EFETOR M3 - Cólon distal

M3 - Bexiga
Genitália masculina

Co-transmissão:
Ach Vasodilatação dos
ON corpos cavernosos
Principais indicações clínicas dos
colinomiméticos de ação direta
 betanecol atividade
Sensibilidade a colinesterase -
Ação cardiovascular ±
gastrointestinal +++
vesical +++
Ocular (tópico) ++
Antagonismo pela atropina +++
Atividade nicotínica -
I. INDICAÇÕES PARA O BETANECOL
- atonia GI pós cirúrgica - distensão abdominal
- gastroparesias - retenção urinária
- xerostomia

II. REAÇÕES ADVERSAS

- queda da pressão arterial - crises de angina
- broncoconstricção - cólicas - sialorréia

III. CONTA INDICAÇÕES

- hipertireoidismo - cardiopatias
- asmáticos - portadores de gastrites
 PILOCARPINA

PRODUTO NATURAL ( Pilocarpus jaborandi)

pilocarpina atividade
Sensibilidade a colinesterase -
Ação cardiovascular +
gastrointestinal +++
vesical +++
Ocular (tópico) ++
Antagonismo pela atropina +++
Atividade nicotínica -
Fármacos
anticolinesterásicos

acetilcolina
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO
INDIRETA
 ach

HISTÓRICO
 O primeiro anticolinesterásico descoberto

Fisostigmina (também conhecida como eserina), um alcalóide

extraído da fava-de-calabar isolado por Jobst e Hese em 1864
Inibidores das colinesterase

importância

São largamente utilizados

1. Na clínica
2. Como inseticidas
 localização

• SINAPSES
ACETILCOLINESTERASE
• HEMÁCIAS

* PLAQUETAS
PSEUDOCOLINESTERASE * PLASMA
* FÍGADO
 ESTRUTURALMENTE PERTENCEM A 3
GRUPOS

ÁLCOOL SIMPLES DE UM
GRUPO DO AMÔNEO
QUARTENÁRIO EDROFÔNIO

NEOSTIGMINE
ÉSTER DO ÁCIDO FISOSTIGMINA
CARBÂMICO

DERIVADOS DO ÁC. ECOTIOFATO PARATION

FOSFÓRICO - MALATION SOMAN
(ORGANOFOSFORADOS)
- SARIM
• CARBAMATOS
• ORGANOFOSFORADOS
 CARBAMATOS

1. POSSUEM NA MOLÉCULA O AMÔNEO QUARTENÁRIO

2. TORNA ABSORÇÃO PREVISIVELMENTE BAIXA
3. POR VIA ORAL REQUEREM QUANTIDADES MAIORES
DO QUE POR VIA PARENTERAL
4. EXCETO: FISOSTIGMINA QUE É BEM ABSORVIDA POR
TODAS AS VIAS E ATUA NO SNC
 ORGANOFOSFORADOS
1. TODOS SÃO MUITO BEM ABSORVIDOS POR TODAS
AS VIAS
2. DISTRIBUIÇÃO EFETIVA POR TODOS OS COMPAR-
TIMENTOS
3. MALATION E PARATION SÃO CONSIDERADOS PRÓ-
DROGAS
4. MALATION É MAIS SEGURO É METABOLIZADO
PELOS ANIMAIS E NÃO PELOS INSETOS E PEIXES E
O PARATION QUE NÃO É DETOXIFICADO PELO
ANIMAIS É MAIS PERIGOSO
5. EXCEÇÃO: ECOTIOFATO (MAL ABSORVIDOS VO)
 INTERAÇÃO DROGA/ENZIMA

ENZIMA

CENTRO CENTRO
ESTERÁSICO ANIÔNICO
ACETILCOLINA SIM SIM
EDROFÔNIO NÃO SIM
DERIV. ÁC. SIM SIM
CARBÂMICO
ORGANO- SIM NÃO
FOSFORADOS
 LIGAÇÃO A ENZIMA

• Álcool simples (edrofônio) se liga a enzima

reversívelmente {ação de curta duração}
• carbamatos – se liga a enzima reversivelmente
{ação de duração intermediária}
• Organofosforados se ligam irreversivelmente
{ação muito prolongada}
ESSAS DROGAS POTENCIALIZAM
OS EFEITOS DA ACH
 droga Duração Ação indicação
edrofônio 5- 15 min Diagnóstico
neostigmine 30 – 60 min Miastenia
íleo paralítico
fisostigmina 30 – 60 min Glaucoma
ambenônio 4 – 8 horas miastenia
ecotiofato 100 horas glaucoma
isoflurofato > 100 horas glaucoma
Malation e Muito prolongada Inseticidas
paration
Soman e Muito prolongada Altamente tóxico
sarim guerra química
 Intoxicação com Anticolinesterásicos

I. aguda: contacto com a mucosa por vapores e aerossóis

Globo ocular: Vias aéreas:

• Miose • Rinorréia
• Congestão da conjuntiva • Aumento secreção brônquica
• Visão embaçada • Broncoconstricção
• Dor • Dispnéia
 Intoxicação com Anticolinesterásicos
I. aguda: pela ingesta

1. SNC - pode causar confusão mental – perda dos reflexos -

convulsão
2. Globo ocular: secreção lacrimal, congestão, miose
3. S. digestivo: estimulação (cólicas – náuseas – vômitos-
defecação)
4. S. respiratório: aumento secreção – bronconstricção
5. S. cardiovascular: estímulos simpáticos e parassimpáticos mas
predominam os efeitos parassimpáticos (queda da pressão
arterial)
6. Músculos esqueléticos: miofasciculações – paralisia flácida
7. S. urinário: micção
1. Clínico:
* história
* sinais e sintomas
2. Exame complementar
* dosar atividade da colinesterase plaquetária
 Conduta terapêutica
Medidas de apoio:
• manter vias aéreas livres
• respiraçào artificial
• oxigenoterapia
• soro EV
Tratamento farmacológico:
1. Atropina: 2 – 4 mg via EV
e administrar 2 mg a cada
intervalo de 5-10 min até
desaparecer sinais
muscarínicos
2. Pralidoxima 1-2g via EV
lentamente
 Conduta terapêutica

Tartamento farmacológico:
1. Atropina: 2 – 4 mg via EV e administrar 2 mg a cada
intervalo de 5-10 min até desaparecer sinais muscarínicos
2. Pralidoxima 1-2g via EV lentamente
melhora da atividade muscular somática em alguns
minutos. Se a fraqueza muscular não melhorar em 20 min
repetir.
* pouco eficaz no SNA e insignificante no SNC
3. Diazepan: 5- 10 mg via EV se acontecer convulsão
 Intoxicação com Anticolinesterásicos
II. CRÔNICA

OS PRINCIPAIS SINAIS E SINTOMAS DIZEM

RESPEITO AS AÇÕES NO SNC.
• PERTURBAÇÕES SENSORIAIS
• ATAXIA
• DIMINUIÇÃO DOS REFLEXOS TENDINOSOS
• MIOFASCICULAÇÕES FRAQUEZA MUSCULAR
• ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DA PLACA MOTORA PODEM
CAUSAR PARALISIA
 UM BOM DIA

F I M
ATÉ A PRÓXIMA
 UM BOM DIA

F I M
ATÉ A PRÓXIMA
INERVAÇÃO AUTONÔMICA NOS PRINCIPAIS ÓRGÃOS
OLHO

GL. SALIVAR

CORAÇÃO PULMÃO

FÍGADO – VESÍCULA -
PÂNCREAS

SISTEMA DIGESTIVO

ÓRGÃOS
EXCRETORES -
REPRODUÇÃO
 Músculo ciliar

Contração
lente

Músculo ciliar
lente
 Músculo ciliar

Contração
lente

Músculo ciliar
lente lente
Receptores colinérgicos no SNC

O SNC POSSUI RECEPTORES

MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS
– Os ésteres não atravessam a BHE
– Os alcalóides penetram bem
 Vias Colinérgicas + Importantes do SNC

1. Do septo para córtex frontal,parietal e occipital: sua des-

truição generalizada parece estar ligada a doença de Alzheimer e a
mais seletiva com a demência

2. Do septo para hipocampo: parece ter alguma importância na

recuperação da memória a curto prazo ( atropina pode causar amnésia
anterógrada)

3. Estriado: excesso de atividade colinérgica = a doença de Parkinson

4. Centro do vômito: cinetose
5. Medula espinhal: ativa célula de renshaw
6. Centro termorregulador: estimula termogênesis