Historia de la antibioterapia Autores:

J.A. García-Rodríguez, M. Gomis, J. González, J. Prieto

Colaboradores:
M.J. Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Sánchez
SUMARIO

Prólogo 5

Introducción 7

Instinto, empirismo, magia y religión.

De la Prehistoria a la Edad Media 11

Empirismo racionalizado y terapia etiológica.

De Paracelso a Pasteur 29

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.

De Ehrlich a Fleming 41

El control de las enfermedades infecciosas.

60 años de terapéutica antimicrobiana 59

La investigación de hoy para la terapéutica del futuro.

Antimicrobianos para un nuevo milenio 75

Bibliografía 93

Agradecimientos 96
PRÓLOGO
A
L leer las galeradas del libro Historia de la Antibiote-
rapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar,
sentí de inmediato el deseo de expresar mi favorable
impresión, porque al extraordinario interés del tema se unía
la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me
permitiría añadir que siento admiración por los docentes que
escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha
sido su trayectoria profesional. Así, suele suceder que pro-
yectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un
legado a los lectores.
He seguido el texto con creciente interés, evitando las
interrupciones, sintiendo grata la reanudación de la lectura,
ávida en algunos momentos, porque los autores escriben la
historia de los antibióticos en el marco obligado de la enfer-
medad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho más atrac-
tiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso pro-
yecto, al que con inequívoca modestia se define como “un
mero bosquejo histórico”, cuyo objetivo es suscitar el interés
del lector por un grupo de fármacos a los que califican como
“los mejores amigos del hombre”.
En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan a
la prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicas
y a las clásicas, mostrándonos con estilo directo la evolución
del pensamiento acerca del enfermar y del curar. No podía fal-
tar el encuentro con la época medieval, tan castigada por las
grandes epidemias de peste bubónica; las acertadas referen-
cias a los peligros que representaban las alteraciones del
espíritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigencia
y adquieren especial significación en nuestros días.
Destaca por su enorme trascendencia el advenimiento
del mundo moderno, al que dedican dos capítulos bajo los
sugestivos epígrafes Empirismo racionalizado y Terapia
etiológica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia anti-
microbiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fle-
ming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cómo
se ha producido el tránsito del pensamiento mágico a la
bala mágica.
En el capítulo El control de las enfermedades infeccio-
sas. 60 años de terapéutica antibiótica, revisan el nacimien-
to de la era antibiótica y su evolución. Como en el resto de
la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimita-
das, por las que van apareciendo las diferentes familias de
antimicrobianos. Sus expresivos títulos contribuyen a atra-
er al lector, plantean interrogantes y contribuyen a enseñar.
Puede recordarse uno de ellos: ¿Las quinolonas también
son antibióticos?
Finaliza el libro con el capítulo La investigación de hoy
para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo
milenio. Entre los últimos subcapítulos resaltan por su tras-
cendencia Nuevas dianas, Terapias génicas y Acción sobre
el huésped, de la máxima actualidad.
Los interesados en el mundo de los antibióticos encon-
trarán en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, que
aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informa-
ción, contiene numerosos detalles ordenadamente expues-
tos y, además, se apoya en el pasado que transforma en
punto de partida, contempla la situación actual y las tenden-
cias futuras en una visión integradora. Es indudable que la
era antibiótica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como la
calificó hace cuatro décadas F. Martí-Ibáñez (Antibiotics 5
Historia de la antibioterapia
Annual, 1957), puede revisarse en esta original versión, que
constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugar
destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representará el
ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia para
los que hagan de él un libro amigo.
Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia está ya a punto
de publicarse, de salir a la luz. Por los méritos que posee me
atrevo a augurarle éxitos, que sin duda reflejarán el genero-
so esfuerzo de los autores, que es muy probable estén ya
pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.
RAFAEL GÓMEZ-LUS
Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997
Historia de la antibioterapia Introducción. La fascinante historia de los antibióticos
A
UNQUE la identificación, el conocimiento y la deter-
minación del papel de los microorganismos como
responsables de las enfermedades infecciosas son
hechos recientes, el interés por conocer las causas de la
infección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo,
mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la
hominización nació también la conciencia del mal.
La paleopatología aporta cada día más datos que confir-
man el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tra-
tamiento han sido siempre fenómenos inseparables de la
vida del hombre, destruyendo el viejo mito de los “tiempos
paradisíacos” libres de las mismas.
Desde el amanecer de la humanidad, el hombre ha lucha-
do en todas las épocas contra el dolor y la enfermedad para
preservar la vida y la salud e incrementar su bienestar. Cada
civilización ha tenido que asumir sus males y ha tratado de
combatirlos aplicando remedios terapéuticos, según sus cre-
encias y los conocimientos adquiridos por la experiencia.
Como describió con gran belleza literaria M. Sendrail:
“Desde que el hombre tomó conciencia de su humanidad,
desde que su pensamiento aprendió a reflejarse a sí mismo,
como su rostro en el agua virgen de los lagos; desde que
levantó hacia las primeras auroras sus manos adorantes,
supo también que su cuerpo estaba sujeto al mal y que le
incumbía, con la ayuda de los dioses, ingeniárselas para
curar ese mal”.
Históricamente cuatro han sido los medios de lucha con-
tra la enfermedad: el empírico, el mágico, el religioso y el
científico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la
medicina puede ser también la explicación de la evolución de
la terapéutica: “Desde la más remota antigüedad, la medici-
na ha sido una extraña mezcla de superstición, empirismo y
ese tipo de observación sagaz que es la materia misma de la
que, en definitiva, está hecha la ciencia... El esfuerzo cada
vez más lúcido y decidido, a través de los tiempos, ha tratado
de eliminar la superstición, de limitar los alcances del empi-
rismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la
observación”.
La primera actitud del hombre primitivo ante la enferme-
dad debió ser puramente espontánea. De manera semejante
a los animales, el instinto fue quien primero guió al hombre
para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendo
o limpiando sus heridas, desparasitándose, previniendo cier-
tos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus mani-
festaciones sintomatológicas, como la fiebre o el dolor,
mediante la ingestión de plantas.
Más tardía es la experiencia empírica: ante la repetida
observación de un hecho frecuente, como la contaminación
de heridas o la presencia de parásitos, al que habitualmen-
te sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, el
hombre primitivo reaccionó sin reflexionar por qué se pro-
Introducción. La fascinante historia de los antibióticos
ducía aquel hecho; se limitó a constatar lo que su experien-
cia le mostraba evidente y actuó de acuerdo con prácticas
curativas que en ocasiones semejantes habían resultado
eficaces. Por algunos vestigios vegetales hallados en luga-
res de asentamiento de diversos pueblos primitivos, se ha
podido demostrar el cultivo de diferentes plantas medicina-
les y el intercambio que de ellas hacían las comunidades
primitivas. Ello pone de manifiesto que el hombre aprendió
poco a poco a utilizar las plantas como medio terapéutico,
aunque evidentemente se aplicaban sin fundamento y la
mayor parte de las veces sin comprensión de los efectos. Al
principio, se emplearían tal y como las ofrecía la naturaleza,
más tarde comenzaría a reducir su tamaño para facilitar su
administración y aplicación y a mezclar sustancias medici-
nales con alimentos como la leche, la miel, la grasa o los
9
frutos, los cuales servirían de vehículos. Cuando dispuso
Historia de la antibioterapia
del fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medica-
mentosas para uso externo o interno, dando lugar a las pri-
meras formas farmacéuticas.
Con el paso del tiempo, el hombre se convirtió de nóma-
da en sedentario y comenzó a pensar en el pasado y en el
futuro, tratando de explicarse los hechos y el por qué de las
enfermedades; entonces surgió el concepto de castigo divi-
no como causa de ellas y la religión y la magia vinieron a
unirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades.
La concepción mágico-religiosa tampoco se fundamentaba
en el conocimiento de la acción del remedio terapéutico uti-
lizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mágica del mismo
y en la intervención de los dioses a través del sanador. De
esta manera, el medicamento actúa según quién lo aplica (el
hechicero, el mago, el chaman, etc.), cómo se aplica (modo
de aplicar el rito) y dónde se aplica (lugares privilegiados).
 Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional de
los griegos ante la enfermedad (qué es el enfermo, qué es el
remedio, por qué se hace lo que se hace) y en el “empirismo
racionalizado” de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conoci-
miento científico de la enfermedad comienza en la segunda
mitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento por
parte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de las
infecciones y del enorme despliegue de la farmacología, que
trajo consigo una nueva forma de curar basada en una tera-
péutica científica.
La mentalidad etiopatológica, que estaba basada funda-
mentalmente en la teoría del germen de L. Pasteur, en las
famosas reglas que R. Koch estableció para poder afirmar
que “tal microbio” es el verdadero causante de “tal enfer-
medad” y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad es
siempre infección –dependiendo el cuadro clínico corres-
pondiente del germen infectante– provocó un cambio funda-
mental en la manera de concebir la enfermedad y su trata-
miento. A partir de ella, el gran investigador alemán P. Ehr-
lich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la far-
macología con el inicio de la terapéutica experimental.
Patogenia y terapéutica quedaban así indisolublemente uni-
das en la historia de la medicina.
La obtención del salvarsán, potente fármaco arsenical
contra la sífilis, supuso la culminación de los trabajos de Ehr-
lich, constituyó la primera gran victoria de la quimioterapia y
sentó las bases de un nuevo concepto que más tarde se
desarrollaría con la introducción del prontosil y la utilización
clínica de la penicilina: el tratamiento etiológico de la infec-
ción, en particular, y de la enfermedad en general.
El desarrollo de la terapia antibiótica, tras los descubri-
mientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto una
auténtica transformación del tratamiento de las enfermeda-
des infecciosas, que no sólo ha cambiado la historia de la far-
macología y la propia historia de la medicina, sino que tam-
bién ha sido uno de los hechos de mayor repercusión en la
vida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfer-
medades infecciosas han dejado de ser la principal causa
global de mortalidad en los países desarrollados –concreta-
mente en España, la mortalidad por enfermedades infeccio-
sas se redujo en un 70% a partir de los años 50–. En esa
época todo hacía presagiar que el fin de las enfermedades
infecciosas estaba próximo, compartiendo médicos y profa-
nos el mismo júbilo e idénticas ilusiones.
Sin embargo, nada hay más lejos de la realidad. Durante
los últimos treinta años han surgido una serie de hechos que
no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y la
euforia de haber iniciado la ‘batalla definitiva” contra las
bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no sólo no
han disminuido, sino que han sufrido una auténtica metamor-
fosis que las hace más variadas y de diagnóstico más difícil,
ciertas infecciones nosocomiales, producidas por auténticos
“acorazados microbianos”, están en aumento y la aparición
incesante de cepas resistentes, como consecuencia del uso
masivo e indiscriminado de los antibióticos, ha adquirido ya
proporciones alarmantes en muchos casos. La investigación
farmacéutica ha permitido en el último cuarto de siglo dispo-
ner de un verdadero arsenal terapéutico, pero, paradójica-
mente, en el momento actual puede resultar insuficiente en
algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenóme-
no de la resistencia y los microbios emergentes ha traído la
imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas tera-
péuticas en los próximos años. Las estrategias que las
empresas farmacéuticas ya han puesto en marcha son varia-
das y pasan por el rastreo de nuevas moléculas, por la bús-
queda de más dianas, por el desarrollo de terapias génicas,
por el “reciclaje” de antibióticos ya conocidos y poco utiliza-
dos, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos tera- 10
péuticos basados en la fisiopatología del proceso infeccioso.
Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia no
puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua gene-
ración de problemas y soluciones. En el momento actual, un
avance sustancial en la lucha contra las bacterias consiste
en el uso racional y responsable de los antibióticos disponi-
bles, y ello pasa por promover la educación sanitaria, eliminar
la automedicación y concienciar de la necesidad del estricto
cumplimiento terapéutico. Asimismo, es imprescindible vigilar
la evolución de las resistencias bacterianas y actuar sobre
sus reservorios, así como impulsar la creación y difusión de
técnicas de diagnóstico rápido, sensibles y específicas, que
puedan ser aplicadas fácilmente no sólo a nivel hospitalario
sino también en la atención primaria de salud. Únicamente así
podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: “tengo
yo también por cierto que la humanidad acabará venciendo”.
Historia de la antibioterapia Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS
L
A paleopatología ha proporcionado pruebas eviden-
tes del desarrollo de procesos infecciosos en el hom-
bre desde los tiempos más remotos y, según H. E.
Sigerist, uno de los más importantes historiadores de la medi-
cina de nuestro siglo, la gran mayoría de las lesiones encon-
tradas en los huesos de los hombres primitivos son el resul-
tado de procesos inflamatorios, bien de origen traumático o
bien de origen infeccioso.
¿Cómo se enfrentó el hombre prehistórico con la realidad
de sus enfermedades? ¿De qué manera abandonó las tinie-
blas de sus sentidos y comenzó a reflexionar acerca de sus
males? No lo sabemos. La tierra es un celoso guardián de
informaciones pretéritas que incrementan el conocimiento y
ayudan a una mejor comprensión del pasado, pero desgra-
ciadamente no podemos encontrar restos fósiles del pensa-
miento. La falta de documentos no permite otra cosa que
hacer suposiciones y sacar deducciones a partir de la obser-
vación de lo que todavía hoy hacen los grupos humanos cuya
vida se aproxima más a la de las sociedades prehistóricas, lo
que los especialistas suelen denominar pueblos primitivos.
Es el único recurso –a veces no válido– para tener una idea
aproximada de lo que debió ser la medicina y la actitud del
hombre ante la enfermedad en aquellas épocas remotas. No
obstante, algunos autores sostienen que la curación de las
enfermedades habría sido junto con la reducción de fractu-
ras los primeros tratamientos médicos.
EL INSTINTO
La primera respuesta del hombre primitivo a la enferme-
dad debió tener un carácter puramente instintivo y espontá-
neo. De acuerdo con M. Foucault: “En el alba de la humani-
dad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la
medicina, en su integridad, residía en una relación directa del
sufrimiento con lo que lo alivia. Esta relación era más intuiti-
va y de sensibilidad que producto de la experiencia; la esta-
blecía el individuo por sí mismo y para sí mismo... Esta rela-
ción establecida sin mediación del saber es comprobada por
el hombre sano; y esta observación misma no es opción para
un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de con-
ciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas”.
En términos parecidos, aunque con una diferencia de
veinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratado
Los ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen de
Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
cuanto se había dicho y hecho en medicina hasta la primera
mitad del siglo I a.C.: “No es verdad que en su origen la medi-
cina haya sido la consecuencia de cuestiones previamente
planteadas, puesto que ha nacido de la observación de los
hechos ... Por tanto la medicina no nació del razonamiento,
sino que éste vino después de la medicina”.
Incluso en las primeras actuaciones meramente instinti-
vas del hombre, como es el hecho de lamer las heridas
–reproduciendo las conductas seguidas por los animales–,
puede observarse ya un principio de “terapia antibiótica”: se
ha podido demostrar que lamer una herida reduce la conta-
minación bacteriana y estimula su curación porque la saliva
contiene sustancias antimicrobianas que incluyen entre
otras tiocinato, nitrato y lisozima.
EMPIRISMO Y MAGIA
Entre los comportamientos más primitivos que acaba-
mos de exponer y los más evolucionados del hombre neolí-
tico, en los que se aprecia un fuerte peso religioso, el caza- 13
Historia de la antibioterapia
dor paleolítico desarrolló la magia, formuló explicaciones
sobre la vida humana y puso en marcha procedimientos
rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobre-
vivir, para tener éxito en la caza, para no enfermar o morir,
el hombre necesitó echar mano de “poderes especiales”
–mágicos, supersticiosos– con objeto de controlar las fuer-
zas naturales o sobrenaturales. Pero, además, hay que
tener en cuenta, según la sugerencia de L. Castiglione, que:
“La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo cono-
cimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y de
una larga experiencia”.
Junto a este modo de operar, existió la terapéutica empí-
rica, la cual nació, tal y como subraya L. Girod, de comproba-
ciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conserva-
ción en la memoria colectiva de ciertos resultados afortuna-
dos, obtenidos fortuitamente.
 Mediante el método de “ensayo y error” el hombre
prehistórico fue encontrando plantas y sustancias minerales
que resultaban eficaces frente a las infecciones y construyó
poco a poco una auténtica farmacopea para el tratamiento
de los procesos infecciosos basada en conocimientos –rudi-
mentarios si se quiere– acerca de la desinfección. Por otra
parte, parece que la cauterización con puntas de fuego estu-
vo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidro-
terapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficaz
de curación, además de ser un rito de purificación.

Al mismo tiempo, el hombre fue observando que algunas

de las enfermedades infecciosas más temibles nunca aque-
jaban dos veces a la misma persona, por lo que desarrolló los
medios necesarios para padecerla de una forma atenuada
antes de sufrir sus fatales consecuencias.

Además de la descritas, ciertas prácticas cotidianas o

rituales de los pueblos primitivos pueden considerarse ver-
daderas medidas preventivas. El aislamiento de enfermos
para evitar el contagio seguramente estuvo muy extendido
en algunos pueblos, mientras que el enterramiento de excre-
mentos, el mantenimiento de corrientes de agua limpias y
otras medidas higiénicas debieron ser prácticas comunes en
las tribus prehistóricas, al menos así lo ponen de manifiesto
los estudios antropológicos realizados en pueblos actuales
que viven todavía en condiciones primitivas de vida. 14

La medicina de los pueblos primitivos es prioritariamente

mágica en el modo de interpretar la enfermedad y empírico-
mágica en la forma de actuar ante ella. El pensamiento mági-
co del hombre primitivo es fundamentalmente causal: cual-
quier acontecimiento de su vida, situación de su entorno o
fenómeno del mundo que le rodea, tiene un por qué, una
causa, nada llega por azar. El primitivo actúa frente a la
enfermedad una vez determinado el agente causal y para ello
realiza el “diagnóstico” a través de la adivinación y de los
presagios y actúa terapéuticamente mediante una amplia
gama de remedios desde tratamientos puramente empíricos
(hierbas, hidroterapia, etc..) y quirúrgicos (fundamentalmen-
te la cirugía traumatológica) hasta ritos enteramente mági-
cos con objetos (amuletos, fetiches, talismanes, etc..),
encantos y oraciones, utilizando la mayoría de las veces una
mezcla de tales métodos.
Junto a las fórmulas verbales y la administración de sus-
tancias variadas, la transferencia de la enfermedad ha ocu-
pado siempre un lugar destacado en la medicina mágica. La
transferencia puede realizarse de hombre a hombre –en
muchos de estos casos es el propio mago el que hace de
“receptor” de la enfermedad del paciente–, del enfermo a un
animal o del enfermo a un objeto. La transferencia de las
enfermedades es una práctica muy frecuente para liberar a
una población de un azote epidémico. En algunos casos de
transferencia de hombre a hombre, y en la mayoría de las
ocasiones de hombre a animal, la “víctima” queda cargada
con la enfermedad y sacrificada en ofrenda a la divinidad que
hay que agradar. En la transferencia a objetos, éstos suelen
ser abandonados en algún sitio aislado.
 Por otra parte, los objetos mágicos como amuletos, talis-
manes y fetiches tienen efecto preventivo, bien rechazando o
bien absorbiendo las enfermedades infecciosas.
CULTURAS ARCAICAS
es de extrañar que la idea de contaminación y la obsesión
por ciertas prácticas mágicas de carácter higiénico para evi-
tarla estén presentes constantemente en la vida de los meso-
potámicos, como prueban los numerosos interrogatorios
aparecidos en las tablillas de arcilla encontradas en diferen-
tes excavaciones. Las enfermedades fueron descritas siem-

Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media

Con la aparición de las civilizaciones urbanas comenza-
ron a desarrollarse las llamadas culturas arcaicas, y con
ellas, la interpretación de la enfermedad como castigo divino
fue adquiriendo un carácter más religioso, transformándose
poco a poco el pensamiento mágico en pensamiento mágico-
religioso. Del mismo modo, a la terapia fundamentada en el
empirismo y la magia se añadió una terapéutica empírica-
teúrgica, al mismo tiempo que se amplió el número de reme-
dios terapéuticos, se intentó racionalizar su utilización y
comprender sus efectos terapéuticos, dentro todavía de una
concepción pretécnica de la acción medicamentosa. En
otras palabras, los pueblos correspondientes a las culturas
arcaicas plantearon ya los esbozos de la explicación racional
que caracterizaría a la medicina griega.
Las culturas arcaicas plantearon que
algunas enfermedades infecciosas, sobre
todo las epidémicas, podían tener un
origen sobrenatural –enviadas por los
dioses como castigo por los pecados
del hombre, y por los dioses eran
pre por la sintomatología y tratadas con un amplio abanico de
preparaciones farmacéuticas de origen vegetal, animal y
mineral.
Los mesopotámicos tenían profundos conocimientos far-
macéuticos y disponían de una sólida tecnología química, lo
que les permitió elaborar un buen número de formas farma-
céuticas por vía oral, rectal o para aplicación externa. Las
infusiones orales fueron las más frecuentes, pero hubo una
gran variedad de formas de aplicación. Una tablilla sumeria
del año 2150 a.C. muestra como los médicos mesopotámicos
lavaban las heridas con cerveza y agua caliente, aplicando
cataplasmas y vendajes. La cerveza no sólo servía para la
“desinfección” de las heridas sino también
como vehículo para la administración
de drogas. Las enfermedades de
los dientes –las cuales se creí-
an debidas a un “gusano”–
se trataban con sustan-
cias que podían utilizarse
15
directamente o en

Historia de la antibioterapia
mechones de lana empa-
curadas– y otras, podían ser debi-
pados, para las otitis se
das a causas naturales y, por tanto,
usaban fumigaciones y
tratadas con remedios naturales.
ciertas enfermedades
venéreas, como la bleno-
rragia, eran tratadas con
MESOPOTAMIA
instilaciones uretrales.
En Mesopotamia la concep- Estos ejemplos demues-
ción e interpretación de la enfer- tran que, aunque exis-
medad era eminentemente reli- tieran también trata-
giosa, hasta el punto que la misma mientos insólitos, los
palabra shêrtu significaba peca- mesopotámicos desa-
do, cólera de los dioses, impureza rrollaron desde épo-
moral, castigo y enfermedad; en cas muy tempranas
ella se resumía toda la causalidad una terapéutica obje-
patológica. En este contexto, no tiva.
EGIPTO
Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inheren-
te a la condición humana, pero su etiología puede ser visible,
es decir, debida a causas externas (entre las que se encuen-
tran los “vientos portadores del mal”, los patógenos visibles
–generalmente gusanos– y los “agentes invisibles” que cir-
culan por el organismo), y oculta (como consecuencia del
castigo de los dioses, la acción malévola de los enemigos o
la venganza de los muertos).
Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, la
transmisión de algunas infecciones y parece que poseyeron
un cierto saber epidemiológico. El papiro de Hearst muestra
que los egipcios habían descubierto que determinadas enfer-
medades podían transmitirse por contagio y así cierta enfer-
medad es designada como “la de los asiáticos”, mientras que
en el papiro de Smith puede encontrarse “un encantamiento
para expulsar la peste”.
Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de se ha demostrado la presencia de diversas sustancias con
un elevado nivel técnico. En los papiros aparecen constante- actividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los pro-
mente instrucciones muy detalladas sobre las técnicas de pre- ductos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y los
paración de múltiples y variadas formas farmacéuticas, así preparados de cobre, utilizados para el tratamiento del traco-
como recomendaciones para su aplicación. Los remedios ma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedades
vegetales, animales y minerales eran utilizados por los médi- infecciosas dermatológicas de difícil diferenciación con aque-
cos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta lla. Por otra parte, la práctica de quemar incienso como medi-
base racional, aunque también existían magos que intentaban da higiénica estaba muy extendida en los palacios, templos y 16
curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y casas señoriales (el incienso provoca al arder la liberación de
otras técnicas. ácido fénico, sustancia con la que se inició a mediados del
Los médicos egipcios utilizaron una amplia variedad de siglo XIX la moderna era de la antisepsia).
fármacos con fines antiparasitarios y antisépticos y las inves-
tigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o prepa-
IRÁN
raciones descritas en los papiros han permitido descubrir un
cierto conocimiento empírico del fenómeno de la antibiosis. La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguo
Así lo demuestra la utilización en preparados de aplicación Irán corresponde al período zoroástrico. La medicina en la
tópica de levadura de cerveza, la cual contiene principios acti- cultura persa fue de carácter mágico-religioso, aunque no
vos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucra- faltaron, lógicamente, conocimientos empíricos y el gran
do en la forunculosis, el impétigo y otras infecciones dermato- número de normas y preceptos elaborados da idea de un
lógicas; también da prueba de ello el uso de pan fermentado amplio conocimiento –aunque rudimentario, eso sí– acerca
prescrito en algunas fórmulas para el tratamiento de heridas del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con el
purulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto Avesta, el principal método de curación lo constituían las
beneficioso se debía a la presencia de mohos con capacidad oraciones y preces con las que trataban de lograr el favor
antibiótica, o el empleo de rábano, ajo y cebolla, en los cuales divino, especialmente en el caso de las enfermedades epidé-
micas, aunque también se utilizaban diversos remedios tera-
péuticos de los tres reinos naturales en los “tratamientos
antiinfecciosos”; algunos de ellos se incorporaron luego a la
medicina árabe medieval.
CHINA
Los médicos de la antigua China tuvieron una capacidad
de observación muy aguda. Los chinos conocían ya la prác-
tica de la antibiosis en el tercer milenio antes de Cristo y apli-
caban la cáscara enmohecida de la soja en el tratamiento
habitual del carbunco, la forunculosis y otras infecciones
dermatológicas similares. Asimismo, en los primeros siglos
de nuestra era practicaban un tipo de variolización preventi-
va que consistía en introducir en las ventanas nasales una
pústula variólica que el paciente debía guardar durante ocho
días. Sorprende la precisa caracterización clínica de esta
enfermedad, frecuentemente atribuida “al aliento” o a la
“mala sangre”, así como la de la tuberculosis, de la que sabí-
an se extendía por contagio y cuya primera descripción apa-
rece ya en un texto de materia médica atribuido al empera-
dor Shen Nung, en el que se detallan numerosos remedios
para el tratamiento de la consunción.
Además de los citados, en los textos de la medicina china
también son descritos con cierta precisión otros cuadros
correspondientes a procesos infecciosos y pautas de trata-
miento, que pudieron haber estado presentes entre los
pobladores chinos desde tiempos remotísimos. Así las enfer-
medades venéreas, no siempre bien diferenciadas entre
ellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios,
entre los que destacan los compuestos minerales, principal-
mente mercurio y arsénico y el aceite de chaulmogra fue un
Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
tratamiento común de la lepra hasta etapas muy recientes.
Por lo tanto, no parece exagerado pensar que el saber clíni-
co y terapéutico estuvo relativamente racionalizado en la
antigua China y que sus habitantes, o al menos sus médicos,
tenían ciertas nociones sobre las causas productoras de las
infecciones, aunque la idea de que las epidemias estaban
causadas por espíritus malignos se ha mantenido práctica-
mente hasta nuestros días entre los habitantes de China.
INDIA
La concepción de la enfermedad, su interpretación y su
tratamiento en la antigua India tiene dos etapas claramente
definidas. En los textos religiosos contenidos en los Vedas,
llevados a la India por los arios y cuyos fragmentos más anti-
guos se remontan al segundo milenio a.C., domina la idea del
castigo divino como causa de la enfermedad considerada al
tiempo como desorden físico y moral; en el Ríg-Veda (1.500
a.C.) aparece descrita la tuberculosis como yaksma, dedi-
17
cándose a su curación un himno completo. Los escritos
Historia de la antibioterapia
médicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucruta-
samhita, ofrecen una explicación más “racional”, aunque la
voluntad divina y la intervención mágica o demoníaca tam-
bién son consideradas como causa etiológica, mientras que
las condiciones climáticas y las circunstancias cósmicas son
tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en
estos textos donde se describen diversas epidemias, se deta-
llan infecciones de tipo dermatológico, como la lepra –a la
cual se atribuye carácter hereditario–, se comentan algunos
cuadros de localización interna como la tisis y se dan normas
higiénicas.
En el entorno popular se consideraba que las divinidades
podían provocar las enfermedades, pero que también eran
capaces de acabar con ellas, por lo que el capítulo de devo-
ciones a las divinidades particulares de cada enfermedad
–entre las que se encuentran algunas de carácter infeccio-
so–, así como el de las supersticiones ante las epidemias, era
bastante amplio entre los hindúes. Las plantas eran utilizadas
muchas veces por su carácter mágico de forma profiláctica,
aunque ello no impedía que se aprovecharan sus propieda-
des naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a la
de Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autócto-
nas y desde tiempos antiquísimos se preparaban y utilizaban
más de una veintena de formas farmacéuticas distintas.
ISRAEL
La medicina en el Israel bíblico se halla determinada por
dos condiciones: el carácter semita del pueblo judío y su
monoteísmo. Para los hebreos Dios es quién concede la
salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuente-
mente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas
veces la enfermedad se atribuye más a una prueba que a un
castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro
concepto de la transmisión de las enfermedades por medio
del contagio y dio a la higiene un valor como quizás no se lo
otorgó otro pueblo de la Antigüedad. Así, en Números 5: 1-
3, puede encontrarse el siguiente texto: “Habló Yahvé a
Moisés diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagan
salir del campamento a todo leproso, a todo el que padece
flujo y a todo inmundo por un cadáver. Hombres o mujeres,
todos los haréis salir del campamento para que no contami-
nen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio
23:13-14, se prescriben normas de carácter higiénico y pre-
ventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a cabo
fuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapado
después de la deposición; en el capítulo 15 del Levítico se
aconsejan los lavados y baños de agua para evitar el con-
tagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre como
en la mujer. La obsesión de los antiguos hebreos por la lim-
pieza exigía que se lavaran las manos antes de comer y
cada vez que se había tocado un cadáver o alguna sustan-
cia impura. En la “parábola del buen samaritano” (Lc 10:34)
se puede apreciar el valor del vino como desinfectante:
“acercóse, le vendó las heridas, derramando en ellas acei-
te y vino”, mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe la
utilización de los emplastos de higos para el tratamiento de
las úlceras malignas de la piel.
En los textos bíblicos se describen diversas enfermeda-
des epidémicas contagiosas, si bien no se llegan a citar los 18
microbios como seres vivos. Entre ellas merece especial
atención la peste –cuya relación con los ratones como vehí-
culo de transmisión fue establecida desde épocas muy tem-
pranas– y, sobre todo, la lepra, cuyos síntomas cutáneos son
descritos con notable precisión, sobre todo en los capítulos
13 y 14 de Levítico, los cuales constituyen una verdadera lec-
ción de patología según los conocimientos de la época. Los
hebreos pensaban que la lepra podía contraerse por contac-
to personal con el enfermo, con sus ropas o por habitar
donde antes hubiera vivido un leproso, y practicaban diver-
sas medidas higiénicas, como el aislamiento de los enfermos,
la fumigación de los locales que habían habitado y la incine-
ración de los objetos que hubieran usado. Cuando el sacer-
dote determinaba la curación de un leproso, éste debía
someterse a ciertos ritos de purificación, con los que queda-
ba religiosamente autorizado para entrar de nuevo en la vida
social de la que había sido segregado.

AMÉRICA PRECOLOMBINA
Las culturas clásicas de América florecieron durante los
siglos en los que transcurría la Edad Media europea, aunque
su período formativo comenzó, en algunos casos, varios mile-
nios a.C. A pesar de su diversidad, las medicinas precolombi-
nas participaron de la creencia común en el origen sobrena-
tural de la enfermedad y de su presentación como castigo de
los dioses por faltas cometidas.
La primera cultura estudiada por los descubridores fue la
de los taínos. Su medicina estaba basada en una concepción
sobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento de
las mismas eminentemente mágico, aunque no faltaba un
cierto saber empírico aplicado a la realización de ciertas
operaciones farmacéuticas, como lo demuestra el cocimien-
to de virutas de guayaco o “palo santo” utilizado en el trata-
miento de las bubas.
La cultura precolombina más antigua corresponde a la
civilización maya, de cuya medicina han podido ser recopila-
das casi medio millar de recetas, muchas de las cuales esta-
ban destinadas al tratamiento de las enfermedades conta-
giosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah.
Ello demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que
Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
tenía el pueblo maya acerca de las enfermedades infeccio-
sas, algunas de las cuales fueron claramente caracterizadas
y disponían de nombres propios. En épocas de epidemias,
existía la costumbre entre los mayas de transferir la enfer-
medad a una persona para su expiación posterior mediante
el sacrificio.
19
La medicina azteca estaba ya muy evolucionada a la lle-
Historia de la antibioterapia
gada de los descubridores y distintos escritos muestran la
clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermeda-
des infecciosas. La terapéutica azteca combinó elementos
mágicos, religiosos y empíricos y, aunque el objetivo princi-
pal era “echar el pecado de su ánima para la salud del cuer-
po” (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecas
actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismo
científico; así parecen demostrarlo las medidas de preven-
ción de las epidemias –aislamiento, cuarentenas–, los “hos-
pitales” y los jardines de plantas medicinales que existieron
en las grandes ciudades del imperio. La “enfermedad de las
bubas” se curaba bebiendo el agua de la hierba nombrada
tletlémaitil, y tomando algunos baños, y echando encima de
ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequétzal, o las
limaduras de cobre (B. de Sahagún) y, entre las medidas
higiénicas, existía la costumbre de quemar resina de pino.

La cultura incaica también nos ha dejado en sus manifes-
taciones artísticas todo un tratado acerca de las enfermeda-
des que afectaban al peruano de entonces, entre las que
destacan un buen número de enfermedades infectocontagio-
sas. Parece que los incas conocieron incluso el vehículo de
transmisión de algunas de ellas y utilizaron medidas preven-
tivas de tipo colectivo, sobre todo al comienzo de la estación
lluviosa, que era la época en la cual solían desatarse las epi-
demias. También se sabe que utilizaron el azufre para tratar
ciertas infecciones cutáneas, la zarzaparrilla para el trata-
miento de la sífilis, la quina –aunque no hay un acuerdo uná-
nime al respecto– como terapéutica de las fiebres palúdicas
y emplastos de plantas –que en ciertos casos se ha compro-
bado que poseían efectos antibacterianos– para tratar las
heridas y quemaduras. Como ejemplo de ello, baste citar la
capuchina o mastuerzo de Indias, introducido en España por
los descubridores, y cuyo jugo –asimismo la planta macha-
cada– aplicado sobre ellas, curaba y cicatrizaba las heridas,
lo cual sería debido, tal y como luego se ha podido demostrar,
a la producción de una sustancia antibiótica que frena o
impide el desarrollo microbiano de diferentes cocos o baci-
los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eran
activos más por su valor mágico que por su virtud farmacoló-
gica y, en ocasiones, tan sólo fueron el complemento tera-
péutico de prácticas rituales de carácter expiatorio, en el
transcurso de las cuales también se realizaban escarifica-
ciones y sangrías con lancetas y obsidiana.
CULTURAS CLÁSICAS: GRECIA Y ROMA
El cuadro de los saberes médicos contenidos en la Ilia-
da y la Odisea es un conjunto de ideas y prácticas en cuyo
seno se mezclan el empirismo y la concepción mágico-reli-
giosa de la enfermedad que antes hemos situado en el perí-
odo arcaico de todas las culturas, ya que el origen de la
enfermedad sigue siendo divino. Sin embargo, desde el
principio se aprecia una cierta diferencia entre la cultura
griega y sus predecesoras en la interpretación de la enfer-
medad infectocontagiosa, la cual se atribuye a una causa
completamente exterior: las flechas que Apolo lanza contra
el ejército aqueo –Canto I de la Iliada– tienen su correspon-
dencia en una impureza física, pero no con la somatización
de una mancha moral.
El relato homérico también deja vislumbrar cuál era la
concepción y el papel de los médicos entre los griegos más
20
antiguos y señala el hecho de que los dos hijos de Asclepio,
Podalirio y Macaón, que acompañaron a los ejércitos de
Agamenón, prestaron grandes servicios a sus compañeros
de armas al tratar las heridas, aliviar o curar “enfermedades
que no se ven”, y aplicar con pericia drogas que “a su padre
había dado Quirón en prueba de amistad”, pero no les atribu-
ye el poder de combatir la pestilencia. Sin duda, la peste era
“cosa de dioses”, por ellos infligida y por ellos evitada o remi-
tida: “¡Aleja ya de los dánaos la peste!” implora Crises a Febo
Apolo, una vez recuperada la hija amada y ofrecidos los
sacrificios para aplacar la cólera del dios.
En el capítulo XI del mismo libro se puede comprobar
como se trataban las heridas entre los griegos antiguos:
Eurípilo herido pide ayuda a Patroclo, quien, “después de
lavar con agua tibia la negra sangre, espolvoreó la herida
con una raíz amarga y calmante, que previamente había des-
menuzado con la mano. La raíz calmó el dolor, cerróse la
herida y la sangre dejó de correr”.
Por otra parte, en el capítulo XXII
de la Odisea, Homero subraya
el carácter purificador del
azufre:
“¡Anciana! trae azufre,
medicina contra lo
malo,
y trae también fuego,
para azufrar la casa.
Ante todas cosas,
enciéndase fuego en
esta sala
Así dijo y no desobedeció
su ama Euríclea,
pues le trajo fuego y azufre.
Acto seguido, azufró Odiseo la
sala,
las demás habitaciones y el patio.”
Conforme fueron adquiriendo un conocimiento racio-
nal de la vida y del hombre, los griegos perdieron la creencia
en el origen divino de la enfermedad y fueron convirtiendo la
medicina del período arcaico en la primera medicina formal-
mente “técnica” y, a la larga, en el origen de la medicina
científica moderna. A partir del siglo VIII a. C. comienza a
darse el paso del mitos al logos, y de la mano de éste nació
una nueva visión de las cosas: la interpretación “fisiológica”
de la enfermedad.
LA MEDICINA HIPOCRÁTICA
La fuente más valiosa para conocer el pensamiento grie-
go acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum.
Esta colección contiene varios libros sobre Epidemias –de
los que al menos dos son atribuibles a Hipócrates– y varios
libros de Aforismos en los que se hace alusión a distintas
enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar
(tisis o consunción), tétanos y peste bubónica.
Hipócrates reconoció dos factores en el desarrollo de la
enfermedad: uno intrínseco, inherente al paciente, y otro
extrínseco o “aire viciado”. Para el
sabio de Kos, la salud no depen-
día de entes espirituales, sino
del equilibrio de los cuatro
elementos básicos de los
presocráticos: aire, agua,
Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
tierra y fuego, cuyos
equivalentes en el
microcosmos humano
eran los humores: san-
gre, flema, bilis amarilla
y bilis negra, los cuales
estaban relacionados,
a su vez, con cuatro órga-
nos anatómicos: corazón,
cerebro, hígado y bazo. De
este modo, las epidemias ten-
drían su causa más inmediata en
una fatalidad climática, en la corrup-
ción del aire, elemento susceptible de
alterarse fácilmente por la acción del calor o la
humedad; la acción del aire alterado (“hedor pestilente”)
en la sangre provocaría la “peste”.
Los exantemas, pústulas y eczemas que caracterizan a
las infecciones dermatológicas se creían debidas a la san-
21
gre corrompida y a la acción de la naturaleza que los empu-
Historia de la antibioterapia
ja hacia la piel, como hacen con otras secreciones que
estorban.
En cuanto a la terapéutica, la casi totalidad de las drogas
citadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas por
otras culturas, pero a los griegos se debe un conocimiento
más profundo de las mismas, habiendo elaborado una verda-
dera teoría farmacéutica de acuerdo con su teoría fisiológi-
ca. Con los hipocráticos se inicia la terapéutica causal, sien-
do el tratamiento el acto médico por excelencia y habiendo
perdido definitivamente el phármakon el significado mágico
de los tiempos homéricos.
Generalmente se utilizaban pocos fármacos, ya que la
misión fundamental del médico debía consistir en ayudar a
las fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrio
y en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor-
mal de la enfermedad. La terapéutica más habitual se basa-
ba en el empleo de remedios externos, siendo la mayoría de
los medicamentos internos utilizados como purgantes para
liberar al cuerpo del exceso de humores.
Mientras que Agamenón prescribe a sus tropas un baño
lustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen,
los médicos hipocráticos hacen del purgante su principal
remedio catártico y de la purgación la principal forma de
purificación; éste era, junto con la sangre, el principal meca-
nismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administración
de fármacos se realizaba generalmente mediante prepara-
ciones en suspensión simple, en agua, miel, aceite o vino,
tanto para uso externo como interno. La terapéutica hipocrá-
tica estaba basada en la individualización y oportunidad del
tratamiento y en la aplicación de la teoría de los contrarios.
Hacia el año 430 a.C. Hipócrates fue requerido por el
Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia de
“peste”. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epide-
mia y se desconocen los remedios que prescribió así como
los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipócrates pre-
conizaba quemar hierbas aromáticas para luchar contra las
epidemias debido al poder que atribuía a sus esencias, así
como iniciar el tratamiento lo más rápido posible.
Aparte de por la corrupción del aire o por los malos ali-
mentos, se pensaba desde antiguo que la peste se podía
engendrar también por la tristeza. De ahí que Plutarco, en su
diálogo sobre La Música, refiera que, merced a ella, los lace-
demonios se libraron del azote pestífero que les asolaba.
Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y
luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o
extractos vegetales, de cuya composición formaba parte casi
siempre el vino. Por otra parte, Hipócrates preconizaba la
aplicación de ungüentos y lavados de agua caliente para cier-
tas afecciones dermatológicas que, por la descripción que se
hace de las mismas, podían tener un origen infeccioso.
22
GRECIA EN ROMA
La medicina de los romanos se encontraba en un nivel
muy primitivo cuando Roma conquistó Egipto, Grecia y los
demás territorios del Mediterráneo a los que se había exten-
dido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por
eso, no es de extrañar que la superioridad de la medicina
griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Anti-
güedad, la inmensa mayoría de los médicos continuara sien-
do de procedencia griega. No obstante, la medicina romana
tenía un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que
si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros,
aparece ciertamente experta como es el caso del tratamien-
to de heridas con jugos de hierbas.
Resulta, pues, lógico que los conocimientos sobre los
microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el
mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega.
Existen algunas citas procedentes de aquella época en las
que se puede apreciar la intuición de la presencia en el aire
de organismos productores de enfermedades, como la que
hizo Varrón (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanos
como fuente de contagio de ciertas enfermedades: “Engen-

Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media

dran pequeños animales imperceptibles que penetran en el
cuerpo por la boca y las narices con el aire que se respira y
provocan enfermedades molestas”.
Celso, en su tratado médico enciclopédico escrito en el
siglo I d. C., expone con gran claridad y hermosos pensa-
mientos diversas descripciones clínicas correspondientes a
enfermedades infecciosas, entre las que destaca la tisis. En
cuanto al “tratamiento antiinfeccioso”, merece la pena
comentarse la consideración de este autor de que las
enfermedades que se ulceran y se presentan sin fiebre
deben ser combatidas por cosas frías y astringentes, como
lenteja, hierba sanguinaria y culantro verde. De esta misma
opinión es Aecio, quien para las enfermedades que se ulce-
ran y se presentan con fiebre recomienda suavizar las ulce-
raciones con lociones de agua y aceite de rosas y espolvo-
rearlas con nitro.

DIOSCÓRIDES Y LA MATERIA MÉDICA

23

Entre los médicos mas destacados de Imperio Romano es
imprescindible citar a Dioscórides, cuya Materia Médica
(alrededor del año 70 d.C.) es una de las obras médicas de
mayor valor histórico, al menos desde el punto de vista de la
terapéutica. El juicio independiente, la exhaustividad y la soli-
dez de la obra, liberada casi totalmente de elementos popu-
lares y supersticiones, explican la estima que disfrutó no sólo
entre los romanos sino también durante toda la Edad Media y
el Mundo Moderno, habiéndose considerado una obra
imprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron deci-
sivamente las diferentes copias realizadas, entre las que
destacan la contenida en el Códice de Viena, escrito a prin-
cipios del siglo VI, y el Dioscórides árabe de la Escuela de
Bagdad (S. XIII).
Para su redacción Dioscórides se sirvió de autores ante-
riores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero también
Historia de la antibioterapia
de su propia experiencia personal y del estudio de medica-
mentos de las más diversas partes del mundo, a las que viajó
como médico de los ejércitos romanos. En los cinco libros en
los que se divide la obra describe y analiza los medicamentos
procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiando
más de medio millar de simples vegetales, pero mostrándose
también muy entendido en los procedentes de los reinos ani-
mal y mineral; de estos últimos, llega a señalar casi un cente-
nar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningún
otro autor. En distintas partes de la obra describe diversas
preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad la
utilización de las cáscaras de habas como “cápsulas” para
administrar medicamentos de sabor desagradable.
Dioscórides describe un buen número de plantas para el
tratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de
las cuales se han podido caracterizar sustancias con propie-
dades antimicrobianas; este es el caso de la “barba de capu-
chino” o musgo de los árboles (Usnea barbata), que contiene
ácido úsnico, secante y antiséptico, que ha demostrado
poseer propiedades antibióticas y cuyo empleo fue recomen-
dado también por los médicos árabes durante la Edad Media.
Según Dioscórides, el vino de arrayán (mirto) cura las virue-
las, las úlceras pútridas y los “oídos que manan materia”,
mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagas
malignas y son útiles contra la blenorragia. Por su parte, las
tabletas de “tierra sellada”, confeccionadas con una cierta
clase de tierra roja que se recogía de un monte de Lemnoo,
parecían ser bastante recomendables en el tratamiento de
las enfermedades epidémicas, mientras que al áloe, sobre
todo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atri-
buían ciertas propiedades preventivas.

GALENO Y LA DOCTRINA HUMORAL

Pero, sin duda, el médico de mayor relevancia en Roma,

y probablemente el de mayor vigencia en toda la historia de
la medicina, fue Galeno (S. II d.C.). Siguiendo las teorías hipo-
cráticas, Galeno rechaza enérgicamente la intervención divi-
na en el origen de la enfermedad y se opone abiertamente a
los que proponen el factor sobrenatural en la etiología de la 24
enfermedad, cualquiera que ésta sea. Para el médico de Pér-
gamo no es suficiente con conocer la localización de la
enfermedad, sino que se necesario llegar hasta la causa que nal, siendo rehusadas la impureza moral o el pecado como
produce el mal. En Differentis febris, Galeno desarrolla la causa de ella.
ideas hipocráticas acerca de las enfermedades infectocon-
En relación a la terapéutica, hay que subrayar que el fár-
tagiosas contenidas en las Epidemias I y II, o sea, la consi-
maco se entiende ya en sentido estrictamente terapéutico y
deración de la sangre pútrida originada por la alteración de
diferenciado del concepto de alimento, siendo la racionaliza-
este humor mediante el aire corrompido, como la principal
ción llevada a cabo por Galeno un verdadero hito en la histo-
causa de la misma. Para Galeno, la enfermedad infectocon-
ria de la Antigüedad, por lo que no es de extrañar que la
tagiosa tendría su origen en un agente externo, portador de
medicina de los siglos posteriores a Galeno constituya tan
la acción nociva, que, actuando sobre la naturaleza física del
sólo una recopilación. En Galeno la terapéutica se convierte
enfermo (el temperamento cálido y húmedo está más
en verdadera tékhne; los fármacos no actúan por sí solos,
expuesto a las enfermedades de la “podredumbre”) desen-
sino que precisan tanto de una indicación correcta como de
cadenaría el efecto morboso por corrupción de los humores.
un método para su administración.
Por eso, no es de extrañar, que se trate de expulsar a los
miasmas mediante sangrías y purgaciones. En la doctrina El arsenal terapéutico utilizado por Galeno es muy amplio
galénica la enfermedad ha perdido ya todo carácter perso- con una preferencia casi absoluta por los remedios vegeta-
les, los cuales utilizó mayoritariamente como polifarmacia.
Entre los variados remedios utilizados contra “la peste” sig-
nificaremos el bolo arménico, el cual se recomendaba beber
con vinagre, pues éste era un alimento que preservaba con-
tra la putrefacción; asimismo, eran muy valiosos el zumo de
limón y el de cidro; según Galeno, la mirra impide la putre-
facción y el azafrán repara los humores podridos.
En tiempos de Galeno, ya se había extendido el uso de la
tríaca para combatir casi todas las dolencias, sobre todo los
venenos, el aire putrefacto y la peste. El autor del famoso
preparado fue Andrómaco, médico de cámara de Nerón,
quien elaboró la receta con más de cincuenta ingredientes,
entre ellos apio, cebolla, sustancias minerales, carne de
víbora, vino y miel. La tríaca, que fue ampliamente utilizada
en Occidente hasta bien entrado el siglo XIX, adquirió gran
prestigio popular y su composición fue modificándose a lo
largo de los siglos, de acuerdo con las variaciones locales
que se fueron introduciendo. Algo parecido, aunque sin
alcanzar la extensión de uso de la tríaca, ocurrió con el mitrí-
dato un preparado compuesto de gran número de ingredien-
tes, que se utilizó como remedio contra la peste y las “fiebres
malignas” entre otras indicaciones.
Las terribles “pestes”, cuya etiología y sintomatología
siguen siendo ignoradas en la mayoría de los casos, se pre-
sentaron con distinto grado de virulencia en diferentes oca-
siones durante el período de tiempo que duró el Imperio
Romano, atribuyéndose frecuentemente a los cristianos la
responsabilidad de su origen y desencadenamiento. Y es
que, tanto en Roma como anteriormente en Grecia, nunca
dejó de existir, junto a la medicina practicada por Hipócrates
y Galeno, una medicina popular basada en la mentalidad neo bajo el Imperio Bizantino, llegando a hacer, según Pro-
empírica, mágica y teúrgica de los pueblos primitivos. copio, “diez mil víctimas en un día”, al tiempo que sumía en el
mayor de los terrores a las poblaciones medievales hasta el
punto que los enfermos creían “ser espectros que vagaban
alrededor de ellos y emitían voces amenazadoras”. La última,
LA EDAD MEDIA la famosa peste o “muerte negra”, que asoló prácticamente
Si bien desde una perspectiva histórica general resulta toda Europa y Oriente Próximo y Medio entre 1347 y 1352,
poco preciso, puede decirse que, desde el punto de vista de repitiéndose como un azote infernal en las dos décadas
la patología infecciosa, la Edad Media comienza y finaliza siguientes y con alguna menor virulencia hasta mediados del
con dos grandes epidemias de peste bubónica. La primera, la siglo XV. De su crueldad y fiereza hace una perfecta descrip-
llamada “peste de Constantinopla” o “peste de Justiniano”, ción Bocaccio en El Decamerón: “Cuántos valerosos hom-
que en los años 542 y 543 se extendió por todo el Mediterrá- bres, cuántas hermosas mujeres, cuántos jóvenes gallardos
a quienes no otros que Galeno, Hipócrates o Esculapio hubie- ción por el contacto con los enfermos y proponían el aisla-
ren juzgado sanísimos, desayunaron con sus parientes, com- miento como medida protectora y para impedir que el mal se
pañeros y amigos, y, llegada la tarde, cenaron con sus ante- transmitiera por las ropas, vajilla y otros objetos. Por eso, no
pasados en el otro mundo”. es de extrañar que se desarrollara todo un complejo sistema
para prevenir la peste que incluía la purificación del aire,
Entre ambas, un número sin fin de oleadas epidémicas
regímenes dietéticos especiales y la purgación de los humo-
hicieron de este trágico periodo histórico de la medicina la
res con remedios vegetales o mediante la sangría.
“época de las pestes”.
En el terreno de la farmacoterapia, la Materia Médica de
Dioscórides fue el fundamento de la terapéutica árabe, aun-
EPIDEMIAS Y CONTAGIOS que también hay que considerar ciertas aportaciones indias
e iraníes, constituyendo el tratado farmacológico de al-Kindi
A pesar de la serie de epidemias devastadoras, la creen-
un intento de racionalizar el uso de los medicamentos sim-
cia de que la enfermedad infecciosa está causada por un ser
ples y compuestos según su acción. El medicamento ocupa
vivo creció con lentitud y las ideas más destacables pro-
en la medicina árabe un lugar intermedio entre el alimento y
puestas por los médicos en la Edad Media concernieron a los
el veneno, debiendo ser aplicado de acuerdo con la “teoría
medios de transmisión de la enfermedad por contagio, cuya
de los contrarios”.
observación está ya presente en Evagrio, el otro gran cronis-
ta de la “peste de Justiniano”: “El mal se combate de muchos
inexplicables modos: en efecto, unos perecen sólo porque
han frecuentado o habitado la misma casa; otros, por haber-
le tocado solamente, o haber estado en su casa”.
Durante toda la Edad Media se mantuvo la diferencia entre
las enfermedades que caen bruscamente sobre todo un pue-
blo –epidemias– y las que aisladamente se comunicaban de
un individuo a otro –contagios–. No obstante, desde antiguo –y
así lo ponía de manifiesto la afirmación de Evagrio– la expe-
riencia demostraba un factor contagioso en las epidemias.

LA MEDICINA ÁRABE
Sin duda, fue el mundo árabe quien mayor impulso pro-
porcionó a la medicina del medievo y al período de máximo
esplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,
de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante más de cinco
siglos el tratado médico de mayor autoridad. Avicena no sólo
divulgó la hipótesis de que los “invisibles” provocadores de
las enfermedades se transmitían por el agua y el aire, sino
que también relacionó los brotes de peste con la presencia
excesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso llegó
a reconocer la eventualidad de una propagación al feto de
las infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn Al-
Khatib, dos médicos andaluces, reconocieron la contamina-
 A partir del siglo XIII fue general la decadencia de la
medicina islámica, aunque la traducción sistemática del
árabe al latín de las más importantes obras médicas conoci-
das hasta entonces permitió la adquisición de los saberes de
la ciencia médica antigua y árabe y proporcionó la base para
el desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Media
europea. Una de las figuras más representativas de este perí-
odo fue precisamente el médico español Arnau de Vilanova
(s.XIV), quien realizó una clasificación de las enfermedades
de carácter epidémico en la que están incluidas las “conta-
giosas”, producidas por la proximidad del sujeto sano al
enfermo, así como las “epidémicas”, que caen súbitamente
sobre una población a causa de la corrupción del aire o por
determinadas influencias astrales. El pensamiento de Arnau
refleja ya la concepción de la enfermedad que en los siglos
siguientes expresaría el llamado empirismo racionalizado: “el
médico llega al conocimiento de la enfermedad mediante un
doble instrumento, la experiencia y la razón”. cesa la ebullición de la sangre o la cólera en las venas, o
bien se impide dicha ebullición”) o con preparados farma-
céuticos que provoquen la evacuación, proponiendo los
LOS TRATADOS DE PESTE
autores árabes la receta de píldoras hechas con mirra, aza-
Es en los famosos “tratados de peste” que siguieron a las frán o áloe. La tercera medida sería “hacer un buen uso,
epidemias, especialmente en los aparecidos tras la devasta- con la ayuda de Dios” de los siguientes remedios terapéuti-
dora “muerte negra”, donde mejor se puede apreciar la cos: las píldoras anteriormente comentadas, ya que “ade-
manera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infec- más de ser laxantes”, “impiden que los humores se corrom-
ciosas epidémicas. En ellos se hace continua mención a la pan y engendren malos apostemas”; el bolo arménico bebi- 27

autoridad de Hipócrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la hora
de recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos para
prevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenir
como para tratar. Para darnos una idea de cómo se aborda-
ba en estos tratados o “regimientos” la lucha contra la peste
vamos a exponer lo que pudo haber sido un caso más o
menos ejemplar.
En relación a las medidas preventivas, la primera reco-
mendación sería la purificación del aire, ya que “la peste no
sólo proviene de influencias celestiales, sino también de
causa antecedente o de aire corrupto y de causa conjunta
o cercana”; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena,
utilizar ámbar, incienso, lináloe y semejantes. La segunda
medida sería purgar los humores superfluos mediante san-
gría (“cuando se recelan y se temen estas enfermedades es
recomendable disminuir la sangre” ya que “con la sangría
Historia de la antibioterapia
do con vinagre, ya recomendado por Galeno; la tríaca admi-
nistrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avi-
cena que el que la toma “antes de verse afectado por la
peste, no morirá sino que escapará de esta enfermedad”; el
mitrídato tomado con zumo de limón; simiente de cidro y
limón, que son “cosas contrarias a la ponzoña”; raíz de tor-
mentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar
–remedio universal formado por concreciones calcáreas en
el estómago de los rumiantes–, a la que se puede añadir
unicornio –pretendido cuerno de caballo o rinoceronte–;
agua de acederas con canela, ya que la acedera es “la
mejor de todas las hierbas” y la canela es “contraria a la
putrefacción”.
Pero éstas no deberían ser la únicas medidas preventi-
vas, sino que se habrían de acompañar de toda una serie de
ayudas dietéticas e higiénicas. Los alimentos debían ser los
de “fácil digestión, no fácilmente corrompibles y resistentes
a la putrefacción, recomendándose las viandas ácidas y
agrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, con
excepción de las que viven en el agua dado que “engendran
humores viscosos y luego corruptibles”; de acuerdo con
Rhazes, se debían evitar las frutas y hortalizas que nacen y
crecen en “el tiempo en que el aire está podrido y corrupto”,
pues participan de la malicia. Además, el que quisiera librar-
se de la peste debería hacer poco ejercicio o hacerlo mode-
radamente, porque “el trabajo calienta, hace resollar y atrae
aire corrupto”, dormir de noche en habitación cerrada y per-
fumada, evitando estar mucho tiempo en vela (“debilita la vir-
tud”) pero también dormir en exceso (“humedece los humo-
res”). Asimismo se deberían evitar las “alteraciones del espí-
ritu”, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual
(“en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relaciones
sexuales, corre peligro de muerte”).
Junto a tales socorros, eran remedios convenientes
lavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler un
paño mojado en una solución hecha con flores de nenúfar,
sándalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer de
ello podía empaparse un paño o una esponja en vinagre o
agua de rosas.
En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya están
aquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los princi-
pios hipocráticos y galénicos, aplicar lo remedios con pronti-
tud y en cantidad puesto que se trata de “una enfermedad
muy rápida, la materia está inquieta y la virtud desfallece muy
rápidamente y se desgasta”. Aparte de perfumar y rociar la
casa con sustancias “purificantes”, se recomienda sangrar y
evacuar aunque no de forma drástica. El romero fue una de
las plantas que más se utilizaron para purificar la casa del
aire corrupto y de la pestilencia.
Posteriormente se deberían tomar preparaciones a base
de sustancias que enfríen y conforten el cuerpo en general o
alguno de sus órganos, como el agua de acederas, de endi-
bia, de verdologa, de rosas, de azúcar, etc... Para el trata-
miento de la apostema se deberían emplear sustancias que
atrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizaría en pri-
mer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldo
aplicado tópicamente a lo que seguiría la aplicación de san-
guijuelas vivas y ventosas, éstas antes y después de la esca-
rificación, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapo-
res ponzoñosos. Después, se aplicarían diversos emplastos
de distinta composición; uno de los preconizados por Avice-
na contenía culantrillo de pozo, raíz de malvavisca, hiedra y
armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenían levadu-
ra o sal de nitro.
LA TEORÍA DEL PUS LOABLE
En relación al tratamiento de las heridas, la doctrina galé-
nica del “pus loable”, según la cual se debía provocar la for-
mación de pus en las heridas para conseguir su curación,
estuvo muy extendida y ejerció una notable influencia en el
pensamiento medieval, tanto islámico como cristiano, ya que,
a pesar de encontrar la oposición de grandes médicos como
Teoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidades
tan eminentes como Guy de Chauliac.
Por cierto que en una de las plantas que más frecuente-
mente se emplearon para el tratamiento de las heridas, la
pelosilla o velosilla –conocida en aquellos tiempos como
“oreja de ratón” o filosella–, se han descubierto sustancias
antibacterianas.
28
OTROS REMEDIOS MEDIEVALES
También en la gayuba, un desinfectante de las vías urina-
rias utilizado en los países del centro de Europa desde tiem-
pos remotos y que aparece mencionado en los libros del siglo
XIII, se han aislado sustancias con acción bactericida.
Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consun-
ción y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La gen-
ciana, la caléndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el toron-
gil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medici-
nales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas.
En definitiva, la terapéutica medieval aparece como una
mezcla de ciencia empírica y misticismo en la que tuvieron
cabida todo tipo de fármacos, especialmente las sustan-
cias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tra-
tamiento.
Historia de la antibioterapia Empirismo racionalizado y terapia etiológica. De Paracelso a Pasteur
EL MUNDO MODERNO diferenciaba la peste de aquel contagio era “que mientras los
médicos andan en su disputas y controversias, se lleva toda
una ciudad y se extiende a todo un reino”. En otro texto sobre

L
OS orígenes de la medicina moderna pueden situarse
en el siglo XVI, período en el que comenzó a manifes-
tarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a
surgir novedades clínicas importantes, entre ellas la apari-
el contagio, Fracastoro establecería las tres formas principa-
les de transmisión de la enfermedad: por contacto directo,
por fomites y a distancia.

Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteur

ción de enfermedades infecciosas “nunca vistas”, siendo la
primera y principal la sífilis.
Además de la renovación de la medicina hipocrática y
galénica, realizada a partir de la traducción directa de las
obras clásicas y el comentario crítico y sistemático de las
mismas, el Mundo Moderno se caracterizó también por la
rebelión doctrinal de Paracelso, que traería una nueva forma
de entender la enfermedad y su tratamiento, la introducción
de elementos racionales –“empirismo racionalizado”–, en el
conocimiento de la etiología y el contagio, y la minuciosidad
de las observaciones clínicas realizadas por los médicos más
importantes. Todo ello sentaría las bases que permitirían
entrar en la etapa científica de la medicina.
En 1530, aparece Syphilis sive morbus gallicus, obra asi-
mismo de G. Fracastoro, dividida en tres libros que contienen
en conjunto más de 1300 versos. En el primero, trata de glo-
sar la terrible y novedosa enfermedad de aquel tiempo,
haciendo una descripción del cuadro morboso; en el segun-
do, aborda el régimen de vida y la medicación clásica, ala-
bando las propiedades del mercurio; en el tercer libro, canta
las glorias del “amplio y frondoso árbol que vencerá la fuer-
za del veneno”, el divino guayaco o “palo santo”, hecho bro-
tar por la ninfa América y orgullo del Nuevo Mundo.

FRACASTORO Y EL TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS

Es una de las figuras más relevantes del Renacimiento, G.
Fracastoro, quien en el Libro de la peste da una buena idea 31
del pensamiento de la medicina de la época acerca de las

Historia de la antibioterapia
enfermedades epidémicas y su tratamiento: causa primera
de índole cósmica; transmisión por partículas invisibles o
seminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmiti-
das a través del aire; acción mediante el principio de simpa-
tía, causando en el sujeto infectado una alteración de la
misma naturaleza que la que existía en el infectante; patoge-
nia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una vía de
evacuación; tratamiento confortante y digestivo para superar
la alteración de los humores junto con alexifármacos o antí-
dotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminaria
contagiosa y una enérgica política de prevención al contagio,
que resume en el lema “oro, fuego y castigo”. No obstante,
las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedades
epidémicas y las contagiosas seguirían siendo virulentas
–“polémica del contagio”–, lo que hizo exclamar a B.
Gracián, a propósito de una de estas disputas, que lo que

El texto de Fracastoro no es el único canto a las excelen-
cias del guayaco. Uno de los médicos españoles más estu-
diosos de la sífilis, Luis de Lobera, también se decanta por él,
aunque reúne en su obra los distintos modos de curar ensa-
yados por los médicos europeos: “con ungüentos o con
sahumerios o con baños o con el agua del palo santo o gua-
yaco”. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se
declara un acérrimo defensor de este tratamiento y revela
entusiasmado los efectos beneficiosos que él mismo había
experimentado con el fármaco americano –después de diez
años de tratamientos infructuosos con otros remedios– en su
obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya
extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas
ediciones.
El uso del “palo santo” estaba generalizado en Europa en
la primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi-
32
cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen ame-
ricano, como la zarzaparrilla, el sasafrás, etc., así como del
impulso en el empleo de los compuestos mercuriales.
PARACELSO Y EL MERCURIO
El tratamiento mercurial consistía en la ingestión de píl-
doras o en la unción corporal con ungüentos hasta provo-
car la salivación. Ello originaba toda una amplia gama de
síntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,
vómitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extra-
ñar que durante un buen tiempo muchos pacientes y médi-
cos prefirieran la ilusión de la eficacia del guayaco a los
riesgos del mercurio y no se resignaran a que “una noche
con Venus significaba toda una vida con Mercurio”. Sin
embargo, poco a poco, los médicos aprendieron a utilizar el
mercurio con mayor precisión y éste se reveló como el
recurso más eficaz.

A ello contribuyó en gran medida la figura de Paracelso.

Consciente de que las lesiones producidas por las altas dosis
de mercurio eran incluso peores que las de la propia enfer-
medad, Paracelso recomendaba la terapia mercurial en

Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteur

pequeñas dosis y en preparaciones especiales para reducir
su toxicidad, intuyendo lo que luego sería el concepto de
“dosis tóxica” en farmacología:

“Todo es veneno y nada existe sin veneno.

Sólo la dosis hace que el veneno sea sensible.”

Alquimista consumado, Paracelso –a quien muchos auto-

res consideran como el “padre de la farmacología”– preco-
niza la erradicación de la “causa específica” de la enferme-
dad y, en contra de los procedimientos clásicos basados en
la polifarmacia galénica y dirigidos a tratar el cuerpo como
un conjunto, aboga por la separación de los ingredientes, el
aislamiento de la semilla eficaz o “arcano”; de esta manera,
sustituye la “cura por los contrarios” por la “cura por lo
semejante”. Según Paracelso, en lugar de utilizar mezclas
vegetales había que recurrir a los venenos, los cuales, una
vez extraídas sus propiedades tóxicas, podrían lograr la
curación; así, el mercurio, el arcano por excelencia, debía
ser privado de su “aspereza” y convertido de veneno en 33
medicamento mediante operaciones químicas adecuadas.

También planteó el uso de arsénico en la sífilis, adelantándo-
se más de tres siglos a P. Ehrlich.
En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosifica-
ción del mercurio también se distinguieron J. de Vigo con
su pomada mercurial aplicada durante ocho días y los mon-
jes del monasterio de Guadalupe, cuyos “ungüentos de las
bubas” preparaban con el mercurio de las cercanas minas
de Almadén y del cual podían disponer mediante privilegios
especiales. Además, se ensayaron otros remedios, como
las lociones con solución de sublimado, las fumigaciones
con los vapores que desprende el cinabrio puesto en bra-
seros, dentro de estufas de las que sólo emergía la cabeza
del paciente, o la ingestión de píldoras de precipitado rojo
y aun de mercurio metálico. Sin embargo, a diferencia de
Paracelso que reclamaba enérgicamente acabar con la lla-
Historia de la antibioterapia
mada “dieta del hambre”, la mayoría de autores planteaba
no descuidar en el paciente sifilítico tratado con mercurio
el tratamiento básico de toda discrasia: un ajustado régi-
men de vida y una compleja medicación digestiva y eva-
cuativa.
Para terminar el capítulo de la terapia mercurial, merece
la pena significar que, como resultado de un programa de
investigación sistemático sobre los pacientes sifilíticos
ingresados en el hospital de Viena, realizado por G. Von
Swieten a mediados del siglo XVIII, se generalizó en toda
Europa el uso del cloruro mercúrico a partir de esa fecha. El
mercurio tuvo uno de sus más firmes defensores en el emi-
nente cirujano, J. Hunter, quien tras, comprobar el tratamien-
to en sí mismo, proclamaba: “he derrumbado a la enfermedad
con mercurio y la he matado”.
EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS
Uno de los seguidores más importantes de Paracelso fue
J.B. von Helmont. Junto al uso de fármacos enérgicos, prin-
cipalmente químicos, como el azufre, el antimonio o el mer-
curio, desarrolló una curiosa teoría para el empleo de reme-
dios empíricos o mágicos, como el ungüento armorum, que
decía había que aplicarlo a las armas que ocasionaban las
heridas en lugar de a las heridas en sí. Sería A. Paré quien
daría un impulso considerable al tratamiento de la heridas
por armas de fuego al acabar con la práctica de verter sobre
ellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la for-
mación de pus, que se creía favorable para la depuración de
los humores. Paré introdujo el tratamiento limpio y suave y
sustituyó la cauterización por las ligaduras para detener la
hemostasia en las amputaciones. A Paré también se debe la
demostración de la inutilidad de la piedra bezoar, tenida
hasta entonces como una verdadera panacea, pero una
mente tan “racional” como la suya tampoco escapó de cier-
tos aspectos “mágicos” y así se comprende que preconizara
el uso de un ungüento hecho a base de “aceite de lirios,
cachorros recién nacidos y lombrices de tierra” preparado
con trementina veneciana.
El “licor de trementina” fue uno de los principales bálsa-
mos para curar heridas y úlceras pútridas hasta el punto que
“la cirugía no puede pasar sin él”; además, tenía mucho uso 34
en la gonorrea y diversas afecciones dermatológicas, no
habiendo linimento, emplasto ó ungüento en el que no entra-
rá a formar parte la trementina.

a la escorzonera, cuyas propiedades antipestilenciales fue-

LA PESTE Y SU TRATAMIENTO
En relación al tratamiento de la peste, la tríaca siguió
ocupando un lugar central hasta el punto que se comentaba
que “podría curar mejor la sífilis sin leño de guayaco, zarza-
parrilla y mercurio, que la peste sin tríaca”, aunque su com-
posición era muy distinta si se trataba de la “tríaca magna” o
fina para ricos, de compleja composición polifármica, y la
“tríaca de pobres”, a veces reducida a “un gramo de ajo y un
poco de sal”. Pero la tríaca no fue el único remedio contra la
peste. Para ilustrar la diversidad de los tratamientos emplea-
dos sirvan algunos ejemplos. El primero de ellos hace alusión
ron ensalzadas por numerosos médicos del siglo XVI, llamán-
dola “enemiga capital de la peste”, ya que muchos enfermos
próximos a la muerte cobraban la salud con tomar “un golpe
de agua de esta yerba”. El segundo es el relato de la manera
de tratar la peste, que azotó Valencia a mediados del siglo
XVII, realizado por F. Gavaldá:
“Unos tomaban por la mañana una nuez, un tallo
de ruda y un higo seco y todo junto lo comían; otros
llevaban sobre el corazón pegada a la camisa una tor-
tilla de arsénico cristalino; otros tomaban al tercer día
triaca magna; otros polvos de granos de yedra seca-
 dos a la sombra y revueltos con vino blanco, o bolillas
de enebro confeccionadas con especies aromáticas
para el olfato. Apenas quedó ruda en los montes, por-
que con ésta y su agua muchos se defendían”.
El tercer ejemplo hace referencia a las opiata, en cuya
composición entraba a formar parte la quina, la cual fue muy
plejidad del organismo biológico a sus componentes elemen-
tales de carácter físico-químico y conocer con rigurosidad la
relación existente entre la composición química de un fárma-
co y su acción en el organismo.
LOS ANTECEDENTES DE LA QUIMIOTERAPIA

Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteur

utilizada durante los siglos XVII y XVIII no sólo para el trata-
miento de las fiebres palúdicas sino también para otras La culminación lógica de los resultados de la terapéutica
“calenturas pútridas”. En opinión del gran C. Mutis, “de todas moderna fue la quimioterapia sintética, es decir, la produc-
las mezclas inventadas con la quina, ningunas piden mayor ción en el laboratorio no sólo de los principios activos de los
circunspección que las del antimonio y mercurio; ningunas
más peligrosas, y ningunas tal vez más eficaces en las epi-
demias de carácter confuso”. La quina fue, junto con el gua-
yaco y los bálsamos de Tolú y Perú, uno de los principales
pilares del comercio internacional español durante los siglos
XVI al XVIII.

EL TRATAMIENTO PREVENTIVO
El capítulo correspondiente al mundo moderno se cierra
con el descubrimiento de la vacunación antivariólica por
parte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento pre-
ventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,
que alcanzaría su apogeo un siglo después con los trabajos
de L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrán y muchos otros investiga- 35
dores en la época correspondiente al “triunfo de la micro-

Historia de la antibioterapia
biología”.

EL SIGLO XIX
A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de
importancia capital en el desarrollo científico de la terapéu-
tica antimicrobiana. En primer lugar, la constitución de la
microbiología médica como disciplina científica, que permitió
la construcción de una etiología de base experimental y,
como consecuencia de ella, la consolidación de la mentali-
dad etiopatológica, cuyo máximo exponente es la teoría
microbiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimien-
to y la rápida evolución de la farmacología científica a partir
de los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.
Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-
productos naturales, sino también de sustancias químicas no
existentes de forma espontánea en la naturaleza. De acuer-
do con ello, la quimioterapia se orientó por una parte, a la sín-
tesis de medicamentos que actuasen regulando los trastor-
nos funcionales del organismo y por otra, se planteó como
objetivo encontrar medicamentos específicos para destruir
los gérmenes causales de las enfermedades sin perjudicar el
organismo enfermo. Este ideal se concretó en la figura de P.
Ehrlich y sus investigaciones para la búsqueda y consecu-
ción de sus famosas “balas mágicas” (magische Kügeln).
Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeño
bosquejo histórico de la microbiología y terapéutica de la
segunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubie-
ra sido posible el nacimiento de la terapéutica antimicrobia-
na actual. Son los precedentes de una quimioterapia etioló-
gica y no simplemente sintomatológica, establecidos por dis-
tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba –siendo
conscientes o no de ello sus autores– la vieja idea paracel-
siana de los “arcana” y los “remedios específicos”.
El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien,
en 1840, defendió desde un punto de vista científico el origen
microbiano de las enfermedades contagiosas y la especifici-
dad de los gérmenes. En 1855, J. Davaine describe el bacilo
causante del carbunco y poco más tarde (1860) produce
experimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas,
L. Pasteur mostró la interacción entre un Penicillium y algu-
nas bacterias, señalando el hecho de que las bacterias (infu-
soria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuando
estaba presente el Penicillium. Sería también L. Pasteur
quien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediante
pruebas experimentales la teoría de la generación espontá-
nea, demostrara la teoría microbiana de la infección y formu-
lara la ley fundamental de la acción antibiótica.
Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de los
gérmenes patógenos en la infecciones y su transmisión eran
todavía muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fue
lo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph.
Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demos-
tración del carácter infectocontagioso de la fiebre puerperal.
El simple lavado con un desinfectante de las manos de los
médicos y comadronas que atendían a las parturientas –el 36
primero en emplearse fue el hipoclorito cálcico– consiguió
reducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mor-
talidad en las maternidades.
No obstante, la críticas y oposiciones a los trabajos de
ambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufrió
graves trastornos psiquiátricos, muriendo prematuramente, y
Holmes, que vivió lo suficiente para comprobar que su teoría
era acertada, tan sólo tuvo el recurso de denunciar la “cerra-
zón” de sus eminentes colegas: “parece ser que la lógica
médica ni se enseña ni se práctica en nuestras escuelas”.
En 1874, el médico y darwinista inglés W. Roberts descri-
bió las propiedades antibióticas de ciertos cultivos de hon-
gos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo
en microbiología el concepto de antagonismo. Poco antes, J.
Lister (1871) y J.G. Polichnov (1872), y poco después, J.
Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares
y la idea del antagonismo no sólo como fenómeno biológico
sino también como aplicación a la terapéutica fue creciendo
en la literatura científica.

En 1877, se produjo un hecho de gran trascendencia para

el desarrollo posterior de la terapéutica antimicrobiana por
las implicaciones prácticas que el fenómeno podía tener. L.

Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteur

Pasteur y J. Joubert notaron que los bacilos del ántrax crecí-
an rápidamente cuando se inoculaban en orina esterilizada,
pero no se multiplicaban y morían pronto si una de las bacte-
rias comunes del aire se introducía al mismo tiempo en la
orina. Este experimento produjo resultados similares en ani-
males y en su trabajo Charbon et septicemie ambos autores
explicaban el antagonismo observado, comentando que “la
vida destruye a la vida” y declarando que esta observación
podría significar una gran promesa para la terapéutica:

“La orina neutra o ligeramente alcalina es un

medio excelente para el bacilo…, pero si uno de los
microorganismos aerobios corrientes se siembra al
mismo tiempo, el bacilo del carbunco se desarrolla
sólo pobremente y muere más pronto o más tarde. Es
un hecho notable que se llegue a observar este
mismo fenómeno en el cuerpo, aun en aquellos ani- antituberculoso específico, consistente en un extracto glice-
males más susceptibles al carbunco, lo que conduce rinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso
al asombroso resultado de que se pueden introducir (“Linfa de Koch”), finalmente, Pasteur introdujo la vacuna-
con profusión en un animal los bacilos del carbunco ción una vez descubierto el fenómeno de la atenuación 37
microbiana (1879).

sin que se desarrolle la enfermedad…. Estos hechos
tal vez justifican las más amplias esperanzas para la
terapéutica”.
En los años siguientes a la publicación de Pasteur y
Joubert aparecieron un gran número de artículos que indica-
ban la capacidad de las “bacterias superiores, los mohos y
los hongos” para destruir ciertas bacterias, pasando algunos
autores al terreno de la práctica: Cantari (1885) empleó un
cultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tubercu-
losis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron con
fines terapéuticos la “piocionasa”, una sustancia antibiótica
obtenida de P. aeruginosa, que inhibía cocos y bacilos pató-
genos (difteria, cólera, peste, etc.), despertó un gran interés
y fue ampliamente utilizada en las dos décadas siguientes. R.
Koch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sen-
sibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento
Historia de la antibioterapia
VACUNAS Y SUEROS
La aplicación de la vacunación a algunas enfermedades
características de los ejércitos en guerra (fiebres tifoidea y
paratifoidea, tétanos) hizo que, por primera vez, no fueran los
microorganismos patógenos los responsables del mayor
número de bajas en los conflictos bélicos; asimismo, su utili-
zación en enfermedades epidémicas –la vacuna anticolérica
de J. Ferrán fue la primera vacuna moderna utilizada para
una enfermedad humana– consiguió reducir drásticamente
las impresionantes catástrofes demográficas ocasionadas
por las mismas. La técnica de la vacunación se desarrolló
mediante la inmunización activa con gérmenes vivos de viru-
lencia atenuada o pasiva con gérmenes muertos. La elabora-
ción de vacunas con una finalidad preventiva estimuló el
esfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias del
organismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P.
Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusión en la
introducción de otra clase de agentes terapéuticos y profi-
lácticos: las antitoxinas.
La inmunización mediante sueros se desarrolló en la últi-
ma década del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A.
Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros terapéuticos
o antitoxinas contenían los anticuerpos generados por la
sangre de animales, principalmente caballos, en respuesta a
la inyección de toxinas. Los dos primeros productos de este
tipo, las antitoxinas diftérica y tetánica comenzaron a produ-
cirse comercialmente poco después de su descubrimiento
(1892). Siguieron a continuación los sueros para la neumonía
neumocócica y la meningitis meningocócica, que se obtení-
an inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio.
Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tra-
tamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finales
de los años 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, a
veces de consecuencias fatales. La exigencia de establecer En 1895, V. Tiberio observó la acción antibiótica de dife-
estándares de pureza llevó al establecimiento de leyes y rentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)
regulaciones que controlaran la producción de estos “com- frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tífico,
puestos biológicos” y comprobaran la eficacia de los mis- colibacilo, vibrion colérico, estafilococos) e in vivo (ensayos
mos. con conejos inoculados con bacilos tíficos coléricos), y en 38
1896, E.A. Duchesne atribuyó esta acción a la producción de
determinadas sustancias tóxicas. Ese mismo año, B. Gossio
LA ANTIBIOSIS utilizó, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un
intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el
Mientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin, en un traba-
propio Duchesne hizo notar que algunos gérmenes patóge-
jo titulado Antiboise et simboise, creó el término antibiosis
nos, como el bacilo de Eberth, podían ser inhibidos incluso in
para describir la lucha entre los seres vivos para lograr la
vivo por Penicillium.
supervivencia y, más tarde, Ward adaptó esta palabra para
describir el antagonismo microbiano. Paralelamente a las investigaciones sobre el antago-
nismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos
En 1891, E. Klein planteó cuatro formas principales que
relevantes en el abordaje de las infecciones quirúrgicas y
podían ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: anta-
en el desarrollo de la terapéutica –quimioterápica o no–
gonismo químico ofrecido por los tejidos sanos, acción ger-
etiológica.
micida de la sangre y jugos tisulares de animales no suscep-
tibles a la multiplicación de bacterias patógenas, antagonis- Hasta finales del siglo XVIII, la cirugía había sido una
mo entre las bacterias y sus propios productos químicos, aventura (P. Laín) en la que, a pesar de algunas voces dis-
antagonismo de una especie y sus productos químicos fren- crepantes que abogaban por la cirugía limpia, como las de
te a otras especies. A. Paré o B. Hidalgo Agüero, se seguía manteniendo la teo-
ría miasmática de la infección y la práctica de intervención
basada en el “pus loable”. La revolución quirúrgica del siglo
XIX, que derribó las barreras del dolor y la hemorragia, no
pudo vencer la de la infección hasta que no se dispuso de
una explicación científica de la misma y ello fue obra del
gran cirujano británico J. Lister, iniciador de la era de la
antisepsia.
Después de varios años de investigación, J. Lister recha-
zó de plano la teoría del “pus loable”, según la cual la supu-
ración se consideraba como una parte inevitable de la cica-
trización de las heridas. Partidario de la teoría de los “gér-
menes ambientales” como causa de la infección y de las
“brillantes investigaciones” de L. Pasteur acerca de la doc-
trina microbiana, el planteamiento de Lister era muy simple:
puesto que Pasteur había demostrado que las sustancias
putrescibles podían preservarse de la putrefacción evitando
la llegada de gérmenes a ellas, se podía impedir la putrefac-
ción de los tejidos heridos o escindidos quirúrgicamente,
destruyendo a los microbios y evitando que entrasen en las
heridas. Lister escogió el ácido fénico –tras experimentar
otras sustancias– como antiséptico. Después de un par de
ensayos fallidos, Líster realizó su primera operación con
éxito en Agosto de 1865. Un año después aplicó su principio
antiséptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos.
Los resultados alcanzados con la pulverización de ácido féni-
co en la sala de operaciones y la aplicación de pomada feni-
cada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867,
creando en sus colegas una mezcla de admiración y descon-
fianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria de
Inglaterra (1870) el procedimiento se popularizó y la técnica
Empirismo racionalizado y terapia etiológica. de Paracelso a Pasteur
fue rápidamente difundida a pesar de los efectos tóxicos del
producto empleado, por lo que se propusieron otras sustan-
cias alternativas, como el ácido salicílico, el cloruro de cinc
y el alcohol etílico diluído. Mientras Lister agradecía profun-
damente a Pasteur haberle mostrado “la verdad de la teoría
de la putrefacción bacteriana” y haberle proporcionado “el
sencillo principio que ha convertido en un éxito el sistema
antiséptico”, G.H. Stromeyer le alababa a él dedicándole
estas hermosas palabras:
“Ahora la humanidad te contempla agradecida
por lo que has logrado en la cirugía,
al hacer la muerte más rara y lejana,
al oler el glorioso antiséptico”.
En 1878, R. Koch demostraba taxativamente el origen
microbiano de las infecciones de las heridas accidentales o
quirúrgicas. Ello condujo a los cirujanos a pensar en evitar la
entrada de los gérmenes y no esperar a la desinfección una
vez contaminada la herida. 39
Historia de la antibioterapia
Uno de los más firmes seguidores de Lister, E. von
Bergman, sería el creador, pocos años después, de la asep-
sia quirúrgica, método basado en un planteamiento preventi-
vo, que evita la aparición de gérmenes durante la interven-
ción quirúrgica al operar en un ambiente estéril.
El éxito de Lister llevó a algunos autores, al desarrollo de
nuevos antisépticos (iodoformo, cloroformo, solución de
Dakin) y a la búsqueda de desinfectantes para uso interno y
externo; así el aceite de mentol fue utilizado en inhalación
para el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyeccio-
nes hipodérmicas de compuestos fenólicos (creosota, guaya-
col) fue haciéndose cada vez más frecuente, el aceite de
chaulmogra siguió utilizándose contra la lepra, se realizaron
ensayos con el cloruro mercúrico –uno de los productos,
junto con el sulfato de quinina y el yoduro potásico, que entra-
ba a formar parte de un mayor número de recetas– se intro-
dujo en la terapéutica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo el
empleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatológicos.
Otras interesantes experiencias de la “terapéutica anti-
causal” –aunque con una cierta carga empírica todavía–
que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron el
uso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertos
principios antibióticos eficaces para combatir la blenorragia
y cuyo uso extendió hasta poco antes de la II Guerra
Mundial; la utilización del propoli, obtenido de los panales de
abeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintas
sustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal.
A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crítica de
G.B. Shaw: “este final de siglo apesta a ácido fénico”, el des-
cubrimiento de la mayoría de los agentes productores de las
enfermedades infecciosas y la buena orientación de las líne-
as terapéuticas provocaron un elevado optimismo y cristali-
zaron con un fundamento cartesiano –conocida la causa se
podría eliminar o regular sus efectos– en la quimioterapia
antimicrobiana, que, algunas décadas después, desemboca-
ría en uno de los logros farmacológicos de mayor transcen-
dencia histórica: los antibióticos.
La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad científica
quedan bien reflejadas en las palabras del insigne J. Ferrán:
“En la lucha contra los microbios, como en la lucha
contra los pueblos, todo es cuestión de táctica y
armamento. La que yo aconsejo es moderna y el
armamento de precisión y de grandes y probados
alcances. La que está más en uso resulta, por el con-
trario, falaz, perturbadora y onerosísima: no tiene en
su apoyo más que el peso muerto de la tradición y de
la historia, las conveniencias personales y los intere-
ses creados a su sombra.”
40
Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.
De Ehrlich a Fleming
LOS INICIOS DEL SIGLO XX
C
ON la llegada de la industrialización y el incremento
notorio de los centros urbanos, surge la figura del
estudioso al servicio de la comunidad. Contrariamen-
te a los sabios de las centurias anteriores, cuyos conoci-
mientos no cumplían una función social y apenas trascendía
a las clases más humildes, su capacidad de pensar y crear
tiene como misiones principales: fomentar el progreso y
mejorar la calidad de la vida de las personas. Desde Jenner
y hasta las grandes personalidades de Lister, Pasteur o Koch,
todos dirigen su trabajo por el camino de la Razón Científica
hacia el descubrimiento de las leyes que rigen la Naturaleza,
tratando de encontrar la máxima aplicabilidad. Entre los pio-
neros destaca una figura genial: se trata de Paul Ehrlich, un
“gigante entre los gigantes”.
Ehrlich, auténtico “mago”, que al igual que el “cazador
furtivo” trataba de encontrar un “dardo mágico”, que pose-
yera una acción selectiva sobre los parásitos, pero fuera
inofensivo para las células del huésped que los alberga. Un
verdadero agente curativo y no meras sustancias paliativas.
Ehrlich representa el sabio de los albores del siglo XX, el
prototipo del creador. Su obra atrevida, valiente y vanguar-
dista, así como su fuerte e impetuosa personalidad arreme-
tieron con gran dinamismo en la comunidad científica,
abriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su con-
tribución en el campo de las tinciones habría sido suficiente
para concederle todo el reconocimiento, pero su obra va
mucho mas allá y aporta numerosos descubrimientos en
áreas científicas diversas, como resultado de una ingente
labor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizar
en los siguientes aspectos:
– Diferenciación de la inmunidad activa y pasiva.
– Estudio de los mecanismos de transmisión de protección
de inmunidad de la madre al feto.
– Diferenciación de los linfocitos por estudios morfológicos.
– Estudio de la estructura de la toxina diftérica a partir de
cuya investigación elabora la teoría de las cadenas latera-
les para explicar la reacción antígeno-anticuerpo.
– Desarrollo de la terapéutica experimental, con la finalidad
de dar respuesta al principal objetivo de la medicina: la
verdadera curación del enfermo.
La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
– Búsqueda de la “bala mágica” a partir de un planteamien-
to similar a la reacción antígeno-anticuerpo: si el “fárma-
co” se fija de forma estable y específica, hay que buscar
un elemento químico capaz de fijarse sobre el germen
patógeno y no sobre la célula del huésped, razona Ehrlich.
PAUL EHRLICH: UNA MENTE PARA LA CIENCIA, UNA
SENSIBILIDAD ARTÍSTICA
Paul Ehrlich nació en 1854. Desde su juventud fue estimu-
lado por un primo de su madre llamado C. Weigert, un pató-
logo que introdujo las técnicas de tinción microscópicas con
anilina en el estudio de las relaciones entre los compuestos
químicos y las células humanas. El hecho de observar que los
órganos poseían diferentes afinidades por colorantes diver-
sos produjo en Ehrlich una impresión profunda y constante.
Cuando en 1878 consigue su primer puesto de trabajo en
Berlín, tiene oportunidad de continuar sus investigaciones.
Sus primeros hallazgos permitieron conocer que el azul de
metileno tenía una especial apetencia por las células gan-
glionares y por los parásitos productores de la malaria. En
1889, sus innovadoras técnicas de tinción ayudaron a visua- 43
Historia de la antibioterapia
lizar, con mayor facilidad, las micobacterias tuberculosas.
Con estos conocimientos, en los que se fusionaban la
Química y la Biología, se establecieron algunos de los funda-
mentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto le
vinieron el éxito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitado
a dirigir el “Real Instituto para la investigación y el ensayo de
sueros”, sito en las proximidades de Berlín.
Enérgico, dotado de un gran entusiasmo –a veces con
actitudes juveniles–, siempre atrevido, poseedor de un ele-
vado sentido del humor y con un proceder científico que
oscilaba entre el método y la anarquía, era la imagen del
genio. Constante fumador de puros habanos, repartía sin
cesar órdenes a sus colaboradores en pequeñas tarjetas
coloreadas, con una letra indescifrable, o escribía cientos de
fórmulas en los puños recambiables de sus camisas. Las cla-
ves del éxito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia),

Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glück (suerte). La mayor
suerte le alcanzó cuando en 1906 fue nombrado director del
“Instituto Speyer de Quimioterapia”, un centro muy bien
financiado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartir
con Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Su
vida finalizaría en 1915, con poco más de 60 años, legando
una inconmensurable obra y lo que es más importante, tra-
zando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana.
LA BALA MÁGICA
Ya en 1891, Romanovski había comprobado que se podí-
an teñir selectivamente las formas eritrocíticas de los
Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en
el espinoso campo de la Parasitología, sin contar con méto-
dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigante
con la técnica de A. Laveran y Mesnil, que permitía trans-
mitir a ratas las enfermedades tripanosómicas, mantenien-
do in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueño
era un terrible problema para el desarrollo del continente
africano. En 1904, Ehrlich realizó un trabajo, en colabora-
ción con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los que
probaron unos colorantes benzopurpurínicos que permitie-
ron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del “rojo tri-
pán”. Posteriormente surgirían el “azul tripán” y el “violeta
afridol”, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tri-
panosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle
(1907). Ehrlich prosiguió con el “verde malaquita” y “el tri-
pán-flavina” –más conocido como acriflavina–, definió las
resistencias y expuso una teoría quimiorreceptora en la
acción de los fármacos. Esta última se fundamentaba en la
presencia en los compuestos quimioterápicos de dos gru-
pos químicos, uno “fijador” o haptóforo y otro “parasiticida”
o toxóforo. Más tarde, Ehrlich se decidió por los compues-
tos orgánicos arsenicales, descubriendo el “atoxil” (sal
sódica del ácido arsenical), considerada entonces como
una anilida del ácido arsenical. De él obtuvo una gran can-
tidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, en
colaboración con S. Hata, con el ensayo que hacía el núme-
ro 606. Hata había desarrollado un método de inoculación
de treponemas en conejos y en ellos se experimentó con un 44
marcado éxito el nuevo preparado, que respondía al nombre
científico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azo-
benzol. Ehrlich anunció el descubrimiento de su “bala mági-
ca” en 1910: “Resulta con toda evidencia de estos experi-
mentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta e
inmediatamente con una sola inyección.” Después de des-
cribir distintos casos de curaciones de personas a las que
la sífilis había convertido en “auténticas piltrafas humanas”
y estaban “a dos pasos de la muerte”, Ehrlich denominó al
preparado recién descubierto salvarsán (el arsénico que
salva) y postuló su teoría: “El compuesto 606 se combina
químicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio,
no reacciona con el cuerpo humano, siendo ésta la causa
de su inocuidad.” En 1914, incorporó el derivado 914, al que
denominó “neosalvarsan”, de similar eficacia y menor toxi-
cidad, y que equivalía a la condensación del salvarsan con
el aldeído bisulfito sódico. Si recordamos, por una parte, el
alto porcentaje de la población europea que, a principios de
siglo, padecía directa o indierectamente la sífilis o sus
secuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatológica

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

dominante en medicina desde la formulación de la “teoría
del germen” , se comprende el impacto de los estudios de
Ehrlich en los investigadores de la época. Sorprende ade-
más que este personaje, con un reducido equipo, fuera
capaz de hacer tantas cosas en tan poco tiempo. Es un
hecho que excepcionalmente se repite en la ciencia, pero
para él sólo se trataba de “un instante de buena suerte”
frente a “siete años de desgracias”.
Hasta su muerte en 1915, Paul Ehrlich continuó trabajando.
Con él se iniciaba no sólo la edad de oro en el tratamiento de
las enfermedades infecciosas, sino también una nueva y fruc-
tífera etapa en el desarrollo de la farmacología: el de la tera-
péutica experimental, que venía a resolver la insuficiencia de
la farmacología experimental de Bucchein y Schmiedeberg.
Frente a la experimentación con animales sanos, Ehrlich plan-
teó la experimentación con animales que padecían la misma
enfermedad que se trataba de curar en el hombre.

EL MILAGRO DE LA PENICILINA
Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investiga-
dores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo 45
de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital:

Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicili-
na había nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el
séptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda
esposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada
por su padre –“ya casi anciano”– pasó Alec la infancia y
parte de la juventud, desarrollándose en él dos facetas que
marcarían su vida: la práctica de los deportes y la capacidad
de observación.
Historia de la antibioterapia
personalidad de Fleming referidos por sus biógrafos. Era un
observador desordenado, con intervenciones estudiadas,
pero desconcertante, muy hábil en manualidades, hasta el
punto de que algunos identificaron esta habilidad con una
vena artística. Le gustaba sembrar bacterias de diverso
carácter cromogénico en placas con diseños elaborados,
que resultaban verdaderos cuadros pictóricos de los que
presumía ante los compañeros y, sobre todo, ante los visitan-
tes del laboratorio.

Practicante de deportes como el tiro, lo que influyó para

LA PERSONALIDAD DE FLEMING
La perspectiva histórica pocas veces considera la forma de
ser del protagonista y suelen quedar solo los datos objetivos
de transcendencia posterior. Sin embargo, consideramos útil
para conocer su trayectoria resaltar algunos rasgos de la
ser “fichado” por el equipo de A. Wright, más adelante cam-
bió este deporte o afición por la pesca y los largos paseos,
que le servían para concentrarse en sus reflexiones. Se refie-
re que su compañero habitual era un amigo pintor y sordo,
que lógicamente no le interfería en sus pensamientos.
 Era muy discreto en las reuniones, de modales tímidos y
muy poco convincente en sus exposiciones, por lo que el inte-
rés que despertaba en el auditorio solía ser decepcionante. Se Desarrollo industrial.
refieren anécdotas de él que reflejan una discutible vanidad. Depresión del 29.

LA COMPLEJA HISTORIA DE FLEMING Y DE LA PENICILINA

Teoría microbiana de la
La irrupción de la penicilina en la terapéutica antiinfec- infección.
Bernard, Pasteur, Koch, Lister, Fleming y su época
ciosa supuso un punto de inflexión histórico al cambiar los Ehrlich, Metchnikoff, Wright. Desarrollo de sueros y vacunas.
Nacimiento de la quimioterapia.
modos terapéuticos al uso, resolver espectacularmente
situaciones mortales y evitar complicaciones graves a partir
de accidentes banales, que antes de los años 40 conferían a
la vida una mayor incertidumbre. La penicilina se convirtió en
algo providencial, milagroso en aquella época, y simboliza el Convulsiones políticas: I y II Guerra Mundial

comienzo de la era antibiótica. Fue además un modelo de pla-

nificación –de técnicas, de ensayos y de errores– del que se
aprendió para el desarrollo de las moléculas que le siguieron
en una vertiginosa carrera que fue acelerándose hasta llegar
a nuestros días.
El descubrimiento de la penicilina está asumido como un
hecho casual, fortuito, al que se ha rodeado de una románti-
ca y atractiva leyenda. Nada más lejos de la realidad. Sería
incluso una injusticia científica y una agresión a los persona-
jes que han hecho historia, incluidos los científicos ligados a
la penicilina. No hay un solo descubrimiento en la historia de
la ciencia que no estuviera precedido de la sólida formación
científica del investigador o los investigadores, de duros tra-
bajos previos, errores corregidos, sinsabores superados y
éxitos parciales no siempre reconocidos. Serán una serie de
acontecimientos no fortuitos sino concatenados los que
expliquen el desarrollo de la penicilina y a ellos nos referire-
mos en las líneas que siguen.
LA CONCATENACIÓN DE ACONTECIMIENTOS EN TORNO A
FLEMING
La descripción del descubrimiento de la penicilina como la
observación casual por Fleming de un moho contaminante
requiere las siguientes aclaraciones:
– No era la primera vez que se observaba e incluso se des-
cribía este fenómeno.
– Fleming describe el fenómeno tras estudiar todos los culti-
vos que había reservado para su observación durante unas
vacaciones, como hacía habitualmente.
– La contaminación es una realidad habitual en cualquier
laboratorio.
Pero muy pocas personas como Fleming tenían los cono-
46
cimientos necesarios para interpretar la actividad biológica
del hongo y la curiosidad científica e interés práctico en sus
trabajos para profundizar en el tema.
Por tanto, en Fleming coinciden los componentes básicos
del motor que mueve el progreso científico: la preparación, la
curiosidad y el interés. Si a ello se suma el ambiente de la
época, tendremos las condiciones que explican el descubri-
miento de la penicilina.
Ningún hecho da razón por sí solo del descubrimiento de
la penicilina, pero la ausencia de cualquiera de los que a con-
tinuación se refieren seguramente lo hubiera hecho imposible.
– El impacto de los trabajos de Ehrlich. El concepto de “bala
mágica”, asumida como objetivo desde finales del siglo
XIX por todos los científicos, es la base de la “toxicidad
selectiva” que define los quimioterápicos antimicrobianos
y antitumorales.
– La preocupación médica y social por enfermedades como
la tuberculosis, la sífilis, la fiebre tifoidea, etc.
– El revolucionario concepto de Pasteur, que asigna a los
microorganismos la causa de la infección, y la adopción de
los postulados de Koch y de sus técnicas de cultivo.
– El hospital como modelo del avance científico: el enfermo
ya no va a morir en él, sino a curarse. El Hospital Sta María
es un ejemplo.
– Las “escuelas” que se desarrollaron en torno a un “caris-
mático” director, Wrigth, clave en la formación y decisión
de Fleming para hacer bacteriología, y personaje de gran
influencia en Florey, que, en Oxford, fue el personaje deci-
sivo para el desarrollo de la penicilina.
– Las dos guerras mundiales y la competitividad de Gran
Bretaña con otros países europeos, especialmente con
Alemania.
– La investigación de sustancias naturales, como la lisozima,
o sintéticas, como las sulfonamidas, aportó una experien-
cia previa muy importante. Constituyeron una especie de
La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
modelo para estudiar posteriormente la penicilina.
EL HOSPITAL STA. MARÍA, UNA “FÁBRICA” DE SALUD Y
CIENCIA
Para entender la importancia que tuvo el hospital Sta.
María en el descubrimiento de la penicilina, es preciso resaltar
algunas de sus principales características. Fundado en 1850,
se trata fundamentalmente de un hospital de beneficencia en
el que se integran prestigiosos médicos alrededor de 1890,
entre ellos A. Wrigth. Rápidamente se transforma en un hospi-
tal semiprivado que aporta pingües beneficios, destacando su
prestigio por encima de otros hospitales, en una época en la
que los médicos están sumamente preocupados por las enfer-
medades infecciosas del tipo de la fiebre puerperal, la gangre-
na, la sífilis, la fiebre tifoidea, la tuberculosis, etc. Sin embargo,
la guerra del 14, la postguerra y la Segunda Guerra Mundial
ponen un punto de inflexión en la trayectoria de este hospital.
En este contexto, Fleming estudia la carrera de medicina (1901-
1906) y, al acabarla, trabaja en el hospital, influenciado por el
desarrollo de ciencias modernas como la bacteriología (ante-
riormente rama de la botánica), la fisiología (impulsada por el
francés C. Bernard), la farmacología y la química orgánica. 47
Historia de la antibioterapia
UN PERSONAJE CLAVE PARA ENTENDER ESTA ÉPOCA:
WRIGTH
Se trata de una persona genial, un enamorado de la inves-
tigación experimental, hábil, inmodesto, desordenado, rebel-
de: un líder. Es discípulo de E. Metchnikoff, el principal impul-
sor junto con P. Ehrlich de la inmunología. En 1902, cubre las
plazas de patología y bacteriología, pero su vocación le lleva
a dedicarse casi obsesivamente a la bacteriología. Aporta
técnicas como la medida del tiempo de coagulación, el diag-
nóstico serológico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Es
un erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, pero
que tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra la
que se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tro-
pas británicas con la vacuna antitifoidea.
 Sin embargo, marca toda una época que habría que
empezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medi-
da de los fenómenos biológicos, lo que permite dar un paso
de gigante en la experimentación. Es el complemento para-
digmático del método científico iniciado por R. Koch.
El influyente Wrigth, profesor de patología, es decisivo en
la trayectoria de Fleming y del hospital por su empeño en
mantener una particular cruzada contra las bacterias, a
pesar de que es la cirugía la que sigue dando el prestigio
social al médico.
LAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING
Es fácil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming,
quien se resistía a abandonar su vocación quirúrgica. Fle-
ming era un experto “inoculador” muy apreciado en la época,
“un manitas” que al tener el título de cirujano podía ejercer
como tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibili-
dad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inocu-
laciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimiento
cotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por la
bacteriología. Especialmente tuvo importancia para él su pri-
mera publicación en el prestigioso The Lancet (1907) y, desde
luego, el impacto del salvarsan, en cuya administración rápi-
damente se convirtió en un auténtico especialista.
UNA UNIDAD MODÉLICA: EL DEPARTAMENTO DE
INOCULACIONES
Tiene un interés especial en la formación de Fleming.
Aunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad eco-
nómica, rápidamente se sumerge en el apasionante trabajo
de preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar res-
puestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocu-
lar, de aquí que se hiciera también un experto en el manejo
del vidrio básico en todos estos procesos. Influidos por la
obsesión de valorar los fenómenos biológicos (Wright), en
su equipo preparan ingeniosos micrométodos en capilar,
estudian e incorporan el índice fagocítico, describen las
opsoninas y definen el índice opsónico que es fundamental
para valorar la eficacia de la vacuna y la investigación. Con-
tando con la publicidad que Wright le da mediante confe-
rencias, artículos etc., a su Departamento afluyen gran
número de enfermos de pago, donantes, visitantes, estu-
diantes etc., lo que además de comercializar la vacuna les
permite una autonomía financiera envidiable y un gran pres-
tigio para la consulta privada de los miembros del equipo.
Pero esta situación ha de durar poco por el desencadena-
miento de la guerra.
La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antisépti-
cos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia
política de los aliados de competir y además evitar las rela-
ciones con Alemania, hace que los científicos de la época
olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra
supone una experiencia interesante para el equipo de Wright
y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,
explicando cómo se multiplican los anaerobios en heridas
“aireadas”. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister
en estas heridas, demostrando la acción tóxica sobre los
fagocitos y diseña un modelo “in vitro” de herida artificial
muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es el
signo del triunfador, que incluso convierte en positivo lo
negativo de una guerra).
UNA HISTORIA CALCADA
48
La lisozima es el precedente más importante del descu-
brimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejor
entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.
Se cita la casualidad de un día en que Fleming descubre
el aclaramiento de cultivos bacterianos por la acción de una
gota de fluido nasal. La interpretación inicial de que estaba
ante un fenómeno descrito previamente por Twort y d’Herelle
de aclaramiento por bacteriófagos, le despistó inicialmente,
pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenómeno, llega a
establecer una serie de etapas con las que adquiere una
amplísima experiencia.
Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasa
por el estudio del moco de numerosas personas y animales
de las más variadas especies, y por esa investigación –anec-
dótica en muchos casos– de las lágrimas de los voluntarios
“llorones” o de la clara de huevos.
 El interés científico de los estudios de lisozima fue enor-
me y permitió, entre otras cosas:
– Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre
numerosas especies, estableciendo el espectro de acción
(utiliza una especie de “replicador” con el que se adelanta
a los actuales).
– Caracterizar el agente como un enzima, denominada por
Wright –con el malestar de Fleming– como lisozima (activa
sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que tra-
bajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus
lysodeitkticus, término de su invención que en griego sig-
nificaría “indica lisis”).
– Conocer las características farmacocinéticas tras su
administración por vía general.
Aunque la lisozima se elimina muy rápidamente y da
problemas alérgicos, Fleming toma conciencia de que está
ante el “antiséptico” natural que, administrado por vía
general, no daña los tejidos y sí las bacterias. Es un paso de
gigante hacia la nueva “bala mágica”. Sin embargo, él
mismo describe la rápida pérdida de actividad o “acostum-
bramiento”, premonitorio de lo que ocurrirá después a otra
escala: las resistencias.
Con la lisozima queda expedito el paso a posteriores
estudios de otras sustancias. El “screening” de muestras, la
definición de espectro, la caracterización de las propieda-
des farmacocinéticas, incluso la resistencia, son prueba de
ello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divul-
gación de su trabajo resaltando los problemas y las dudas
sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los
científicos de la época. Una situación idéntica le ocurrirá
con la penicilina.
En 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capí-
tulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriología.
Como ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipo
vuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo
en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas,
etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una
torre de placas de estafilococos para seguir trabajando des-
pués del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las
placas que había apartado, observa sus características como
hacía siempre y encuentra el famoso hongo contaminante
inhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casua-
lidad, ya que, con su experiencia en fenómenos de inhibición,
se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma las
siguientes decisiones:
– Toca con un asa el moho y lo envía a su colega La Touche
para que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrum
no le llegaría hasta febrero del año siguiente).
– Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo.
– Saca fotos y enseña la placa a todos sus compañeros y visi-
tantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo que
nadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima).
– Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva en
el Museo Británico).
– Hace una descripción por la que se conocen todos los pun-
tos anteriores –en su diario con fecha 30 de Octubre de
1928– bajo el título de: “hongo inhibidor de estafilococos”,
incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deduce
que debieron ser dos meses de actividad frenética.
ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA
Año 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un capítulo acerca de Staplylococcus.
Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc.
Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas después de las
vacaciones de verano.
Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenómeno y advirtiendo su importancia.
Obtiene una réplica del cultivo y envía una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus cole-
gas, la fotografía y la fija en formol.
Octubre 1928. Hace la primera descripción del fenómeno y de varios experimentos más en
su diario. Diseña experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observando
que el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza la
ausencia de acción sobre los fagocitos. Resalta la pérdida de actividad en presencia de suero
y su lenta acción en relación con los antisépticos. Lo identifica de entrada con una enzima
parecida a la lisozima.
Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum.
Marzo 1929. Publica su trabajo sobre “la acción antibacteriana de cultivos de la penicilina
con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae” en el British Journal
Experimental Pathology, Vol. X, n.º 3.

Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar al
de la lisozima. Fleming diseña experimentos de rastreo de
hongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la difi-
cultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongo
con la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad del
estafilococo según la longitud de inhibición de las estrías.
Estudia la ausencia de acción sobre fagocitos y, como es
habitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantes
como la pérdida de actividad en presencia de suero y la lenta
acción en relación con los antisépticos conocidos (lo define
inicialmente como antiséptico de acción lenta). Sin embargo,
le da especial importancia –por el interés que para él tiene en
la elaboración de vacunas– a la falta de actividad frente al B.
influenzae, aspecto que se recoge en el título del trabajo.
Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con una
enzima parecida a la lisozima, mientras que le faltó tiempo a
Wright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto por
esta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que se
parece más a la tripsina, por lo que procede denominarla
penicilina. Es sorprendente que todas estas propiedades
citadas las define en menos de un año de trabajo, por lo que
se deduce fácilmente la intensidad y la pasión que debió
poner en su investigación.
En el número 3, vol X (1929), del British Journal Experi-
mental Pathology, publica su trabajo sobre “la acción anti-
bacteriana de cultivos de la penicilina con especial referen-
cia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae”. Aunque
alabada, la calidad de la publicación es discutible y actual-
mente no resistiría la crítica de un comité de redacción, ya
que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el
hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones
de trabajo y es original sólo en algunas aspectos, como vere-
mos más adelante.
Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad de
penicilina para sus propósitos en el campo de las vacunas,
encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la pro-
ducción y purificación del “jugo”. Estos investigadores esta-
blecen un programa modélico en diferentes etapas para la
producción en grandes frascos, en el medio idóneo y la tem-
peratura óptima, así como para la posterior filtración, con-
centración, identificación y estudios de estabilidad. A pesar
de ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultades
y el desinterés de Fleming en dotarles de medios y otros
incentivos. Consiguen la caracterización aproximada de la
sustancia pero –sin lograr estabilizar el jugo– abandonan la
línea de investigación.
Fleming, obsesionado con la utilización de penicilina en
vacunas, no hace alusión en sus notas ni trabajos a la amplia
50
bibliografía existente sobre antibiosis, efecto antibacteriano
de hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisa-
mente en su hospital habían tenido gran transcendencia las
anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacte-
rianos y en 1871 Líster había dado cuenta del tratamiento con
Penicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de tra-
bajos se suceden hasta la publicación en 1928 de una amplí-
sima revisión sobre hongos antibacterianos de Papacosta y
Gaté que, disponible en la biblioteca del Sta. María hospital
es muy consultado. Es poco probable probable que Fleming
desconociera este tratado.
Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilina
para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bien
cómo resalta los aspectos más decepcionantes. Refiere que
no se conoce la acción frente a anaerobios y bacilos tuber-
culosos, que, además, es inactiva en presencia de suero, no
logra ninguna actividad en conejos por vía intravenosa y en
ratones por vía peritoneal. En órganos “ex vivo” de conejos
demuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y la
única ventaja demostrada es que no es tóxica en animales.

La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming

Como era de esperar, su divulgación, en conferencias sobre
todo, no despertó el más mínimo interés.
La presión de su propio grupo le llevó a valorar el uso de
penicilina en cuatro enfermos. En el primero de ellos, afecto
de gastroenteritis, intentó el tratamiento administrando una
suspensión de hongos en leche tres veces al día; aunque fra-
casó, lo más interesante fue la ausencia de toxicidad. El
segundo caso correspondió al tratamiento de una sinusitis
rebelde de su colaborador Craddorck que, en enero de 1929,
inicio el uso tópico con extractos del hongo, fracasando a
pesar de la insistencia. El tercer tratamiento consistió en la
administración tópica del producto en un muñón infectado
con sepsis anotando el fracaso terapéutico. El cuarto pacien-
te fue tratado por una conjuntivitis neumocócica, que curó
tras el lavado con penicilina. Este último caso sirvió para que
los oftalmólogos de su hospital siguieran utilizando la penici-
lina en otros pacientes, obteniéndose resultados.
A pesar de las objeciones que puedan planteársele, Fle-
ming consiguió “mostrar al mundo cómo la inteligencia, la
observación e incluso la modestia ante los hechos que son
observados por un hombre de ciencia, pueden lograr lo que
algunas veces no se consigue con grandes recursos técni- ¿ANTIBIÓTICOS O QUIMIOTERÁPICOS? 51
cos” (P. Laín). UN INCISO TRASCENDENTE

¿UN PERIODO MUDO?
Durante más de diez años (1929-1940) prácticamente no
hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando
la terapia por vía sistémica y el posible uso de la penicilina. Un
estudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se
interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P.
rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan
los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sor-
prendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le
informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en
la purificación al utilizar éter en frío, en el que de forma incom-
prensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este
misterio, abandona la investigación.
Historia de la antibioterapia
Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich,
emerge en 1935, también en Alemania, la quimioterapia, de
la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de
esta “pequeña gran historia” se inició bastantes años atrás.
P. Gelmo había sintetizado la sulfanilamida un par de años
antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del
salvarsán, aunque durante más de dos décadas esta sustan-
cia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin conocer sus
propiedades antibacterianas. Varios años después, se esta-
bleció en Alemania un programa de detección de colorantes
con esta aplicación, valorando la eficacia in vitro y poste-
riormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal-
Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se ini-
ció en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una serie
de derivados de la hidrocupreína, entre ellos la para-amino-
benceno-sulfonamido-hidrocupreína. A G. Domagk, director
de este Instituto, se le ocurrió modificar la crisoidina con
diferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sul-
fonamida. A la vez, con este producto inició en 1932 un estu-
dio en ratas, infectadas con un estreptococo hemolítico.
Este fármaco fue ensayado por dos químicos del centro: F.
Mietszche y J. Klarer y se patentó con el nombre de “pron-
tosil”. Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito: la hija
de Domagk enfermó gravemente, con una infección estrep-
tocócica. Ante la desesperación, por la inutilidad de otros
tratamientos, Domagk empleó el prontosil, consiguiendo una
rápida recuperación. Un año más tarde, se publicaba el pri-
mer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clínica de este
fármaco en un niño de 10 meses con una septicemia estafi-
locócica grave. En 1935, Domagk presentó su famoso artícu-
lo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen.
El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en
1939 el Premio Nobel.
No obstante, había algo que llamaba la atención de
muchos investigadores. Su acción in vivo era muy potente,
pero carecía de actividad in vitro. La preocupación llegó al
Instituto Pasteur de París. Aquí, los esposos Tréfouël demos-
traron (1935) que los seres vivos escindían el prontosil en dos
componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida
(sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los inves-
tigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,
en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tan
efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupo
de investigadores ingleses del Queen Charlotte’s Hospital,
entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, con-
firmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.
Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puer-
peral, pertenecientes a la maternidad de su hospital, redu-
ciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,
P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el trata-
miento de infecciones por estreptococos beta-hemolíticos,
realizada un año antes. Pronto se obtuvieron una gran canti-
dad de derivados. En 1938 se conoció la sulfapiridina, con un
mayor espectro e indicaciones en neumonías, meningitis,
gonococias e infecciones estafilocócicas, pero tuvo graves
efectos adversos y fue rápidamente rechazada. Desde 1938 y
hasta 1942 surgieron nuevos fármacos: sulfatiazol, sulfaceta-
mida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante
la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra
Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue amplia-
mente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se
empleó en las disenterías bacilares, durante las campañas 52
del Oriente Medio y Lejano. En los años anteriores a la gene-
ralización del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los
agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y
evitaron millones de muertes. En 1949 se disponía de más de
cincuenta formas orales y de uso tópico y aunque el adveni-
miento de los antibióticos redujo considerablemente su
campo de aplicación, las sulfamidas han seguido ocupando
un lugar destacado en el arsenal terapéutico del médico para
el tratamiento de algunas infecciones específicas. Además,
la observación de otros efectos distintos al antimicrobiano ha
permitido el desarrollo de compuestos sulfamídicos para su
uso en otras áreas terapéuticas.
En 1940, gracias a los trabajos de dos investigadores
ingleses, Woods y Fildes, se conoció el mecanismo de
acción. Entonces se supo que el PABA (ácido para-amino-
benzoico) y la sulfonamida eran antagonistas competitivos.
La sulfonamida impedía la normal utilización del PABA por las
bacterias. También se constató que el ácido fólico, esencial
para el crecimiento bacteriano, contenía en su molécula al
PABA. Las bacterias que no utilizan el ácido fólico ya forma-
do y deben sintetizarlo de nuevo serían, por tanto, sensibles
a las sulfamidas. Todos estos descubrimientos supusieron la
culminación de la búsqueda de la famosa “bala mágica” ini-
ciada por Ehrlich a finales del siglo XIX.
Esta línea era tan conocida por los ingleses que, en 1936,
Fleming trata a un colaborador (Hare), que se había infectado
un dedo con estreptococos, con prontosil, logrado a través de
amigos alemanes de Wright; el resultado fue tan espectacu-
lar y el entusiasmo de Fleming de tal grado que éste trasladó
sus experiencias con penicilina a ensayos con prontosil. Qui-
zás lo lógico hubiera sido el inicio de líneas de investigación
en torno a las sulfamidas cuya eficacia ya estaba reconocida
y su investigación inicial relativamente resuelta.
Sólo la competencia comercial, los celos de los investi-
gadores ingleses con sus colegas alemanes y la situación
política del momento pueden explicar el empeño en desarro- En un principio, el interés, era puramente científico, pero, una
llar una línea de investigación propia con unas nuevas molé- vez iniciada la guerra, se organiza en Oxford un equipo de
culas. El desencadenamiento de la II Guerra Mundial confir- trabajo en el que, además de Florey y Chain, intervienen N.
ma estos hechos. El liderazgo de los países anglosajones en Heatley y E. Abraham, y cuyo objetivo concreto es la obten-
antibióticos durante muchos años dan pie a curiosas compe- ción de un tratamiento clínicamente eficaz para las infeccio-
tencias conceptuales, terminológicas, comerciales... nes bacterianas, seleccionándose casi al azar la penicilina 53
como la molécula con la cual comenzar los ensayos.

Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prácti-
camente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo
con mudanzas en su Departamento, algún equipo, como el de
Hold, sigue intentando en los años 1934-35 la purificación de
la penicilina con un ingenioso método de recuperación en
agitación con agua alcalina.
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE
MUCHOS
El hecho crucial que abrió la nueva era de los antibióticos
en medicina fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938,
de investigar sistemáticamente la actividad antibacteriana
de una serie de sustancias producidas por microorganismos,
eligiendo en primer lugar la lisozima –obtenida por Chain el
año anterior–, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina.
Historia de la antibioterapia
Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 con
motivo del III Congreso Internacional de Microbiología e
intenta, sin éxito, interesar en sus investigaciones a algunos
de los científicos norteamericanos más relevantes. No obs-
tante, el interés de Fleming estaba en la utilización de la peni-
cilina como medio de aislamiento de ciertos organismos en
cultivos mixtos, en virtud de su acción antibacteriana selecti-
va, pero no valoraba la magnitud clínica de su descubrimien-
to y, si bien la había utilizado como antiséptico local, pensaba
que su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla.
Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 con
un proyecto perfectamente elaborado –modélico incluso
hoy día–, donde se fijan antecedentes, importancia, objeti-
vos, material y métodos, etc., se plantea la financiación y se
decide centrar toda la atención en la penicilina. Los estudios
previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sis-
tema de cilindros en placa, hace la primera valoración de la
penicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajos
de Riddley y Craddorck, diseña la obtención de la penicilina
por un método complejo pero ingenioso que radica en la
retroextracción en agua alcalina. Parece que la obtención y
purificación se convierte en el verdadero caballo de batalla
de la carrera de la penicilina. En 1940 Chain había logrado
almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina
estable y se inician los estudios de farmacocinética en ani-
males tras la administración oral, intramuscular e intraveno-
sa observándose que se destruye en el estómago cuando se
usa la vía oral.
El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, los
investigadores observan que la penicilina sin purificar es
tóxica para los ratones, al revés que la purificada (lo que
demuestra que han logrado eliminar la fracción tóxica). Al día
siguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como
“milagrosos o al menos como prometedores”. Este experi-
mento, evaluado sin el conocimiento de Florey, causó un
cierto distanciamiento entre Chain y Florey.
Tan importantes, pero de mucha más trascendencia, fue-
to de Florey– y se inicia la producción de penicilina; el inten-
ron los siguientes experimentos de protección terapéutica.
to fracasa, posiblemente por algún error en la purificación de
Se publica el trabajo de la penicilina como agente tera- la penicilina.
péutico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24 54
de agosto de 1940. Esta publicación tiene una gran repercu-
sión en el mundo científico, la cual aumentaría incluso cuan- ESTADO DE EMERGENCIA
do se publicaron posteriores resultados clínicos.
La situación de Gran Bretaña en la guerra explica los inten-
tos para producir industrialmente la penicilina. Florey termi-
na convirtiendo su departamento en la llamada jocosamen-
UN INTENTO FALLIDO
te lechería: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de
La publicación de The Lancet es un revulsivo para Fle- nata, etc., y no desprecia ningún recipiente esterilizable
ming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se para su particular fábrica (latas de gasolina, cuñas de hos-
ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin pital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora la
hacer apenas comentarios, una exhaustiva información de cromatografía y se mejora el método de purificación y con-
Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje centración de la penicilina, y el equipo busca a un clínico,
de vuelta. Poco tiempo después, una empresa farmacéutica, Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstan-
que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del te, las dificultades para obtener penicilina siguen siendo
departamento de inoculación, pide a Fleming que medie para enormes, necesitándose 100 litros de caldo de cultivo del
obtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da moho para extraer una dosis de penicilina necesaria para
satisfacción a los directivos de la empresa –sin conocimien- un solo día de tratamiento.
LA PRUEBA DEFINITIVA
Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo
la señora Akers quien, afectada de un cáncer terminal, acce-
de a someterse al tratamiento con penicilina. La administra-
ción intravenosa le provoca escalofríos, lo que hace pensar
en la presencia de pirógenos, los cuales son eliminados por
cromatografía selectiva. Asimismo, se observa una elimina-
ción urinaria máxima y rápida, lo que no obstaculiza la indi-
cación para el tratamiento en procesos graves.
El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guar-
dia que sufría una septicemia por estafilococos y, aunque en
principio mejoró, la falta de penicilina le llevó a la muerte
semanas después. En el ensayo con enfermos, publicado en
The Lancet (agosto de 1941) se referían otros cinco casos gra-
ves, además del mencionado, aunque con mejor fortuna, ya
que en cuatro de los cinco se obtuvo la curación. En algunos
de estos casos, en los que la penicilina se administraba por
vía oral, se recuperaba de la orina y se volvía a utilizar de
nuevo. Este hecho, repetido más veces, muestra la penuria de
medios y a la vez el ingenio en el trabajo. Los resultados obte-
nidos suponen el disparo de salida en la carrera de los anti-
microbianos, pero provoca al tiempo una larga serie de gue-
rras de celos, comunicados periodísticos, comerciales, etc.
LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIÓN
En Oxford, Florey, con un concepto ético muy de la
La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
época, se niega a recibir e informar a los periodistas, que se
vuelven a Londres en busca de noticias y encuentran en
Fleming todo tipo de facilidades. Este punto es fundamental
para entender la popularidad que se desplegó en torno a
Fleming, tratándosele en todo el mundo como un verdadero
héroe, y provocando lógicamente el enfado de todo el equi-
po de Florey. Simultáneamente, Chain propone patentar la
penicilina desencadenando una interminable discusión
deontológica y profundas enemistades entre algunos miem-
bros del equipo de Florey.
LA INDUSTRIALIZACIÓN
Corre el año 1941, la producción industrial exige una
inversión que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige su
interés a USA. Obtiene el apoyo industrial del gobierno nor-
teamericano, siendo la empresa de Charles Pfizer –con gran
experiencia en el campo de las fermentaciones–, quien
acoge el proyecto con gran entusiasmo, incorporándose
poco tiempo después otras compañías farmacéuticas a la
producción de penicilina en gran escala. La cooperación
del gobierno, la universidad y la industria da sus frutos y en
1942 pueden entregarse ya más de 120 millones de unidades 55
de penicilina, realizándose los primeros ensayos terapéuti-
Historia de la antibioterapia
cos en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, tratán-
dose en 1943 más de doscientos enfermos con resultados
excelentes y demostrándose la eficacia y escasa toxicidad
de la penicilina.
En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para
tratar un paciente con meningitis estreptocócica. La noticia
de la rápida curación obtenida trasciende a la prensa, apare-
ciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que
se pedía a las autoridades que se tomaran medidas para su
obtención en forma cuantiosa. En el artículo no se menciona-
ban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright,
un tanto molesto, envió una carta al periódico en la que
comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming.
Ante el éxito, Fleming se “convierte” paradójicamente en
un entusiasta seguidor de “su” penicilina logrando que las
autoridades sanitarias, ahora sí, apoyen la producción indus-
trial, que encargan a una empresa británica y posteriormen-
te a otras varias compañías farmacéuticas europeas.
La demostración de la utilidad clínica de la penicilina
estimuló a plantear una intensa investigación angloameri-
cana, protegida por ambos gobiernos. Los rápidos progre-
sos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribu-
ción americana, cifrada en la introducción de un nuevo
medio de cultivo, la fermentación profunda en lugar de la
superficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes
de P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo
que parecía insalvable y ya en 1943 se disponían de canti-
dades de penicilina suficientes para el abastecimiento del
ejército aliado.
EL RECONOCIMIENTO
La sucesión de éxitos terapéuticos, ayudados por una cam-
paña periodística sin igual hasta entonces, lleva a la conce-
sión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain.
Injustamente sólo se ha popularizado el nombre de Fleming y
es improbable que la historia les reconozca ya superiores
méritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera
del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos
en el desarrollo de la antibioterapia.
En 1942, Waksman propone el término antibiótico para
definir aquellas sustancias químicas producidas por microor-
ganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo
o destruyen la vida de otros microorganismos. Había comen-
zado la era antibiótica, que tendría su eclosión a partir del
descubrimiento de la configuración molecular de la penicili-
na, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibió-
ticos semisintéticos.
LA PENICILINA EN ESPAÑA
En España, las dos primeras aplicaciones de la penicili-
na se realizaron curiosamente de forma casi simultánea el
mismo día: el 10 de Marzo de 1944. En La Coruña, el doctor
R. Fernández Obanza había recibido 400.000 unidades de
penicilina, procedentes de las tropas norteamericanas que
ocupaban el norte de África, para tratar a un ingeniero que
padecía una endocarditis complicada con una lesión de vál-
vula mitral. En Madrid, una niña de nueve años, afectada
por una septicemia estreptocócica, esperaba impaciente
con la ilusión de una recuperación milagrosa, las doce
ampollas de penicilina que sus familiares habían consegui-
do a través de la embajada brasileña. Desafortunadamente,
ninguno de los dos pacientes logró sobrevivir y la penicilina
iniciaba su singladura en España como lo había hecho en
Gran Bretaña: sin la curación del primer paciente; no obs-
tante, pronto llegaría su mitificación como consecuencia de
los prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y clí-
nicas españolas en los meses y años posteriores.
El profesor Jiménez Díaz, afectado de una neumonía
neumocócica, fue una de las primeras personas en salvar la
vida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradeci-
miento de los toreros al preciado medicamento se tradujo
en el monumento a Fleming que todavía hoy puede contem-
plarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos –si
se quiere anecdóticos– del anverso de la disponibilidad clí-
nica de la penicilina; el reverso lo constituyó el comercio
–en ocasiones poco lícito– que se desarrolló en torno a ella
y que si, a nivel internacional, quedó plasmado en la novela
de Graham Green El tercer hombre y en su no menos famo- 56
sa versión cinematográfica (Orson Wells), en la España de
los cuarenta originó un considerable mercado de estraper-
lo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro.
A pesar de todas las dificultades, a finales de los años
cuarenta la penicilina ya había demostrado jugar un papel
decisivo en las condiciones y expectativas de vida de los
españoles. Medio siglo después, puede afirmarse que los
antibióticos han supuesto uno de los hechos de mayor
repercusión en nuestra sociedad, hasta el punto que los
españoles son los ciudadanos europeos que muestran una
actitud más confiada en los mismos. Sin duda, los prodigios
de la penicilina en aquellos primeros años de su introduc-
ción clínica subyacen todavía en este comportamiento.
Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
57
58
Historia de la antibioterapia El control de las enfermedades infecciosas.
60 años de terapéutica antimicrobiana
EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBIÓTICA
H
AN transcurrido setenta años desde el descubri-
miento y más de cincuenta desde la introducción de
la penicilina en la práctica clínica. Entre ambos
acontecimientos había quedado establecida la utilidad tera-
péutica de las sulfamidas. Por tanto, son muy pocos los médi-
cos actuales que recuerdan la época en la que poco o nada
podía hacerse para tratar enfermos con infecciones graves,
como la neumonía neumocócica, la endocarditis bacteriana,
la meningitis meningocócica o la tuberculosis, haciendo de
las enfermedades infecciosas la primera causa de mortali-
dad en los países desarrollados.
Merced a su notable actividad frente a distintas bacterias
patógenas y su casi nula toxicidad para el hombre, la penici-
lina parecía poseer propiedades milagrosas y marcó un ver-
dadero hito histórico en el desarrollo de la medicina.
Después de los resultados obtenidos con la penicilina (“tan
satisfactorios que, a veces, resultan increíbles”, afirmaría
Florey), una vasta investigación de carácter internacional
permitió el descubrimiento de un sin número de otras sustan-
cias naturales con propiedades antibacterianas. Muchas de
ellas resultaron tóxicas y se desecharon pronto; otras tuvie-
ron una importancia clínica limitada; pero otras han dado
lugar al desarrollo de distintas familias de antimicrobianos,
que han permitido reducir drásticamente la mortalidad por
enfermedades infecciosas.
LA HISTORIA DE LOS BETALACTÁMICOS
CONTINÚA
La penicilina fue el primer antibiótico de la historia para
uso clínico, con un origen en los propios microorganismos, y
también el que inició la gran familia de los antibióticos beta-
lactámicos.
La colaboración surgida entre los gobiernos y las indus-
trias británica y norteamericana para producir penicilina
también se extendió a la obtención de su síntesis química. La
clave estaba en descifrar y establecer la estructura molecu-
lar. En 1943, E. Chain y E. Abraham propusieron como estruc-
tura de la penicilina un anillo betalactámico de cuatro átomos
unido a otro de tiazolidina de cinco átomos (uno de azufre,
uno de nitrógeno y tres de carbono). La configuración beta-
El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana
lactámica recibiría más tarde un fuerte apoyo por parte de R.
Woodward, pero no se aceptó definitivamente hasta 1945,
cuando D. Hodgkin y B. Low establecieron las posiciones
relativas de los átomos en la molécula mediante análisis cris-
talográfico de rayos X.
Los intentos de sintetizar la molécula de penicilina no
fructificaron hasta 1958, cuando J. Sheehan y sus colabora-
dores consiguieron cerrar el anillo betalactámico. Sin embar-
go, la síntesis química no podía competir económicamente
con la fermentación en la producción de penicilina. La semi-
síntesis a partir de un producto de fermentación condujo a la
obtención de sustancias de gran valor terapéutico.
A partir de la penicilina natural se obtuvieron cuatro tipos,
llamados en Inglaterra I, II, III y IV. Éstos se correspondían con
los denominados por los americanos F, G, X y K. El estudio de
estas penicilinas naturales demostró que tenían grandes
semejanzas en sus propiedades biológicas, pero también
notables diferencias en su potencia antibacteriana y en su
capacidad de unión a las proteínas plasmáticas. Por ello, se
eligió la penicilina G o bencilpenicilina como el compuesto
más adecuado para uso clínico. Además, su producción a
escala industrial fue facilitada al descubrirse que podía obte- 61
nerse de forma exclusiva al añadir al medio de fermentación
Historia de la antibioterapia
un extracto de cereal que contenía ácido fenilacético.
LA PENICILINA G Y LAS PENICILINAS
SEMISINTÉTICAS
La penicilina G, por tanto, fue la primera
que alcanzó un uso generalizado y aún hoy
mantiene su valor terapéutico. Con el paso del
tiempo, se obtuvieron distintas penicilinas
con cadenas laterales químicamente relacio-
nadas, pero ninguna resultó superior a la
penicilina G. Sin embargo, la inestabilidad de
esta molécula ante los ácidos gástricos llevó a
investigar y lograr en 1954, a partir del hongo
Penicillum chrysogenum, un producto de
administración oral: la penicilina V
(fenoximetilpenicilina), cinco
veces más activa que la peni-
cilina G. A finales de los
años cincuenta, se consi-
guió identificar, por medio
de F.R. Batchelor, G.N.
Rolinson y cols., la estruc-
tura básica sobre la que
trabajar: el ácido 6-amino-
penicilínico (6-APA).
Pronto surgiría la meticilina
(1960), que fue seguida de un
auténtico caudal de penicili-
nas semisintéticas: unas esta-
bles a las betalactamasas estafilo-
cócicas (como la propia meticilina,
nafcilina, penicilinas isoxazólicas), otras,
orales y similares a la penicilina V (feneticilina,
propicilina, fenbenicilina), y otras, en fin, con amplio espectro
de actividad (ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, azlocili-
na, mezlocilina, ticarcilina, mecilinam, piperacilina). Por otra
parte, una curiosa línea de investigación galénica dio como
resultado los profármacos: bacampicilina, talampicilina o piv-
mecilinam, los cuales liberaban posteriormente su producto
antimicrobiano, disponiendo de una mayor biodisponibilidad.
Las penicilinas semisintéticas de amplio espectro, y en parti-
cular amoxicilina, han sido los antibióticos más utilizados en
los últimos 25 años.
Al mismo tiempo, las investigaciones de J. Lederberg per-
mitieron descifrar el mecanismo de acción básico de los
compuestos penicilínicos: el bloqueo de la síntesis de la
pared bacteriana. Ello venía a confirmar la inocuidad de las
penicilinas, ya que las células humanas carecen de esta rígi-
da estructura.
El concepto de inhibición de la síntesis de la pared celu-
lar es, quizás, demasiado simplista, puesto que la formación
de dicha estructura requiere una serie de procesos enzimáti-
cos que precisan la intervención de no menos de treinta
enzimas. A comienzos de los años setenta, se puso de mani-
fiesto la insuficiencia del concepto de “diana única”, encon-
trándose que diversas proteínas fijadoras de penicilina –car-
boxipeptidasas y transpeptidasas–,
que intervienen en las últimas
fases de la construcción de la
pared celular bacteriana catali-
zando algunas de las reaccio-
nes terminales, son inactiva-
das por los antibióticos beta-
lactámicos y, como conse-
cuencia de ello, se altera la
estructura de la pared.
El ácido clavulánico y otros
inhibidores de betalactamasas
En 1940, E. Abraham y E. Chain
descubrieron una enzima de
Escherichia coli que destruía la penicilina.
Los autores sugirieron que tal enzima, a la que
habían denominado penicilinasa, intervenía en la resis-
tencia de las bacterias que la producían. Un poco más tarde,
Kirby también explicó las resistencias de S. aureus por la
capacidad de este microorganismo de sintetizar penicilinasa.
En 1947, la mayoría de cepas aisladas de S. aureus eran
resistentes a la penicilina y su progresiva presencia en los
hospitales obligó a desarrollar las penicilinas estables a
62
betalactamasas estafilocócicas. Desde 1940 y hasta el
comienzo de los años 60, fue aumentando progresivamente la
prevalencia de cepas productoras de estas enzimas en los
hospitales. A su vez, los gramnegativos –también capaces de
generar betalactamasas– adquirieron un alto protagonismo
como causantes de las infecciones. Pronto se obtuvieron
preparados semisintéticos de mayor espectro y potente acti-
vidad al enlazar, por métodos químicos, distintas cadenas
laterales al 6-APA.
En 1961 apareció la ampicilina. Era un buen antibiótico,
pero carecía de actividad frente a Pseudomonas y algún otro
bacilo gramnegativo oportunista. Carbenicilina, surgida en
1967, resolvió alguno de estos problemas. Amoxicilina, des-
cubierta por Nayler y Smith, registrada en 1964 y comerciali-
zada en 1972, aportaba ventajas farmacocinéticas y pronto
se convirtió en el antibiótico más popular. Por estas fechas el
número de bacterias que producían enzimas capaces de
dañar a la ampicilina había aumentado notablemente y a las
primeras penicilinasas se había unido una multiplicidad de
betalactamasas procedentes de diversas bacterias. Por ello,
se dirigió la investigación hacia la búsqueda de inhibidores
de estas enzimas, aunque la idea de que un antibiótico beta-
lactámico podía proteger a otro de la destrucción por beta-
lactamasas partía de observaciones realizadas ya a media-
dos de los cincuenta, cuando se demostró que la hidrólisis de
la bencilpenicilina por una penicilinasa resultaba competiti-
vamente inhibida por la cefalosporina C.
Se probaron numerosas sustancias y se desarrollaron
varias penicilinas semisintéticas antes de que en 1967 se ini-
ciara una campaña de búsqueda exhaustiva. En 1973, G.
Brown detectó un potente efecto inhibidor en un caldo de
Streptomyces clavuligerus, aislando el ácido clavulánico. El
registro de la molécula se hizo en 1975. A mediados de los
ochenta se introdujo en clínica su asociación con amoxicili-
na para su administración por vía intravenosa y por vía oral.
El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana
Luego han venido otros antibióticos con extraordinaria
acción y escasa inducción de betalactamasas. De los
muchos compuestos investigados se dispone, además del
ácido clavulánico, de sulbactam y tazobactam. La eficacia de
ambos está probada: el primero se une a la ampicilina y
puede ser administrado por vía parenteral y oral, mientras
que el segundo se asocia a piperacilina, con la que forma un
arma poderosa en la terapia antiinfecciosa.
Los monobactámicos
A principios de los 80 se descubrieron los monobactámicos
(MONOcyclic BACterially producted betalacTAM). Su hallaz-
go se debió a R. Sykes y cols. Este tipo de antibióticos deri-
van de fermentaciones de eubacterias, aunque la obtención
del ácido 3-aminobactámico (3-AMA) facilitó la preparación
de un gran número de derivados. Sykes y colaboradores tra-
bajaron con una cepa de Chromobacterium violaceum,
encontrada en un parque de Nueva Jersey y elegida entre
más de un millón. Estas cepas procedían de diferentes luga-
res o ecosistemas de nuestro planeta. En su investigación
obtuvieron un primer preparado: el SQ-26180. A la vez, Imada
y cols. informaron de otros productos monocíclicos, produ-
cidos por Pseudomonas acidophila. El monobactámico natu- 63
Historia de la antibioterapia
ral más frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conse-
guida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas aci-
dophila. El aztreonam, obtenido por síntesis, es por el
momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una poten-
te acción frente a bacilos gramnegativos, incluyendo
Pseudomonas.
Los carbapenémicos
A partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historia
de los antibióticos betalactámicos con el descubrimiento, en
varios laboratorios farmacéuticos, de que ciertos
Streptomyces producían sustancias con un anillo betalactá-
mico diferente.
A partir del Streptomyces cattleya, una especie denomi-
nada así por la semejanza que poseía en cultivo con una
orquídea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los años po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H.
70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trata- Burton, G. Newton y E. Abraham, identificó rápidamente tres
ba de un fármaco con gran potencia y amplio espectro, care- sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: la
cía de estabilidad. Por ello se trabajó con derivados amidina, cefalosporina P, así llamada por su única acción frente a
hallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que se grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefa-
asignó el nombre de imipenem. Este antibiótico es hoy en día losporina N, que era una penicilina, con actividad sobre
el más potente de los conocidos, con un espectro que inclu- gramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, final-
ye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una alta mente, la cefalosporina C, con la misma actividad que la
estabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizado anterior, aunque menos potente, pero más estable a la
por la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a un acción de la penicilinasa. Será precisamente esta última la
inhibidor de ésta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante en que despertaría un mayor interés clínico y de la que deriva-
esta familia se ha producido con un fármaco que, conservan- rían todas las restantes moléculas, al conocerse su estruc-
do la acción antibacteriana, no es dañado por la enzima tura básica, el ácido 7-amino-cefalosporínico (7-ACA). Al
renal. Se trata de meropenem, carbapenémico surgido a fina- principio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades en
les de los años 80. Oxford mediante hidrólisis ácida suave de la cefalosporina C
y, posteriormente, siguiendo una ingeniosa vía química para
producir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina,
Las cefalosporinas
lo que permitió obtener ciertas cefalosporinas utilizando
Del aire llegó el Penicillium y de la tierra se aisló el Strep- penicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinas
tomyces; sería del mar de donde surgiría el Cephalospo-
rium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Uni-
versidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado un
hongo de las aguas próximas a la desembocadura de las
alcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino a
una estrategia de Brotzu basada en la hipótesis de que en
las cloacas no sólo podrían encontrarse bacterias que cau- 64
san infecciones gastrointestinales sino también sus “anta-
gonistas”.
Después de tres años de investigación, identificó el hongo
como una cepa de Cephalosporium, lo aisló y preparó extrac-
tos que, junto con el líquido de cultivo, formaban caldos, que
presentaban in vitro una acción clara frente a microorganis-
mos grampositivos y gramnegativos y, además, cuando los
ensayó clínicamente en infecciones por algunos de estos
gérmenes, incluyendo las producidas por estafilococos y
estreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados cier-
tamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtrados
inyectados. La experiencia la publicó en 1948 en una revista
local: Lavori dell’Istituto di Igiene di Cagliari.
Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad inglés que
se hallaba en Cerdeña, el grupo de Florey se interesa por el
hallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi-
surgidas para uso clínico fueron la cefalotina y la cefaloridi-

El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana

na, ambas en 1964, dos décadas después de la penicilina. En ESTRUCTURA BÁSICA DE LA PENICILINA
1967, se conocieron dos nuevas cefalosporinas, ahora de H
administración oral: la cefaloglicina y la cefalexina. Al
comienzo de los años 70 se fue ampliando la lista: cefapiri- R1 S
N R3
na, cefazolina, cefacetrilo, cefamandol, cefradina, etc. Pau-
latinamente se fue exigiendo a las nuevas moléculas venta- C C C
R4
jas en la actividad, los parámetros farmacocinéticos y la
capacidad de difundir al líquido cefalorraquídeo. Conforme
se avanzaba, y coincidiendo casi con décadas, las cefalos-
porinas se clasificaron en generaciones, desde la 1ª y hasta C
la 4ª. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2ª gene- N C
ración. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se O
COO-R3
incluyen en la 3ª generación; ceftazidima también, aunque
se distingue por su acción frente a Pseudomonas. Finalmen-
te, aparece, prácticamente como fármacos de diseño, la 4ª
generación: cefpiroma o cefepima, con actividad ante gram- ESTRUCTURA BÁSICA DE LAS CEFALOSPORINAS
Y CEFAMICINAS
positivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia conti-
núa con nuevos derivados, e incluso complejas moléculas (*) S
mixtas de quinolona con cefalosporina. R1-CO-NH
C C C

Las cefamicinas
Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por C 65
C
su origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces,

aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalos-
porinas por su estrecha relación química, pues su estructura
básica sólo se diferencia por la presencia de un grupo meto-
xi (-OCH3) en lugar del átomo de hidrógeno situado en la dia-
gonal opuesta al nitrógeno. El grupo 3-carbamoil les concede
una gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presen-
tes en los tejidos. De ahí las prolongadas concentraciones
que se obtienen tanto en sangre como en orina.
A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras
cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo rea-
lizó E. Staphley y cols. en 1972. La más potente y estable fue
la C, por lo que sirvió de base para desarrollar las cefamici-
nas semisintéticas, siendo la primera en utilizarse clínica-
mente: la cefoxitina, de origen español, activa frente a gram-
positivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Después
vendrían nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefo-
tetán, con escasas diferencias con la cefoxitina.
Historia de la antibioterapia
N
O
C R2
(*) = H - Cefalosporinas COOH
(*) - OCH3-Cefamicinas
Emparentados tanto con las cefalosporinas como con las
cefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalos-
porinas, cuyo primer y único representante hasta ahora, el
lamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta.
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
Los microbiólogos más interesados por los microorganis-
mos que habitan la tierra saben las dificultades que tienen
los patógenos para convivir con aquéllos. Ésta fue la razón
por la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que debía exis-
tir algún antagonismo entre ambos, lo que favorecería una
rápida destrucción del patógeno. El estudio de los microor-
ganismos del suelo fue una línea de investigación permanen-
te y principal en la vida de Waksman. Éste había nacido en
Ucrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. Allí comenzó su
carrera como microbiólogo agrícola y sus primeros trabajos
se dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacterias
que intervienen en la fertilización de la tierra. Waksman iden-
tificó muchos de estos microorganismos como actinomice-
tos, aislando y estudiando un gran número de ellos, entre los
que destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus,
del que en 1943 se obtendría la estreptomicina. Este microor-
ganismo también había sido descrito en 1914 por A. Krainsky.
El descubrimiento del antibiótico lo realizaron A. Schatz, E.
Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la gar-
ganta de un pollo, y se publicó en 1944. El cultivo original no
producía estreptomicina y fue su irradiación y mutación lo
que condujo a la elaboración de dicho antibiótico. La activi-
dad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosis
abrió una etapa extraordinaria en el control de esta enferme-
dad y por ello Waksman recibió en 1952 el Premio Nobel de
muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandes
Medicina.
posibilidades para su investigación. Si la penicilina repre-
En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomici- sentaba un buen fármaco para las infecciones por gérme-
na hay un acontecimiento importante. Éste fue la identifica- nes grampositivos, había que buscar una alternativa eficaz
ción de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por René ante aquellos otros microorganismos, generalmente gram-
Dubos, un discípulo de Waksman. Aunque este antibiótico negativos, que no cubría este antibiótico. En 1942, 66
era tóxico despertó grandes expectativas sobre los microor- Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la estrep-
ganismos del suelo y su aplicación en la terapéutica. totricina del Streptomyces levendulae. Era el primer com-
Waksman pensó en los hongos y actinomicetos como los puesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la aplica-
más efectivos. En 1939, una compañía farmacéutica ofreció ción en humanos. El trabajo les llevó a probar miles de cul-
al investigador un gran patrocinio, con medios químicos y de tivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, más tarde tan
equipamiento y animales de experimentación, para continuar sólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un excelen-
su estudio sobre antibióticos del suelo en la Rutgers te agente. Había sido descubierta la estreptomicina.
University (Nueva Jersey). Una de las primeras sustancias Rápidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajo
identificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se rela- la vigilancia del National Research Council. La estreptomi-
cionó posteriormente la actinomicina D, de aplicación en la cina fue el primer antibiótico en el mundo financiado con
enfermedad de Hodgkin. fondos privados. Con él se iniciaba la familia de los amino-
glucósidos.
Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejér-
cito americano planteó la necesidad de contar con una gran La historia continuó y, en 1949, S. Waksman y H.
cantidad de medicamentos para tratar las infecciones de Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa de
los soldados heridos. El grupo de Oxford había conseguido Streptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compo-
la penicilina con unos medios económicos y personales nía de un antifúngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de
tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron como

El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana

neomicinas A, B y C. De ellas, la A era un producto de degra-
dación de las otras dos. La neomicina era similar a la estrep-
tomicina, pero carecía de actividad frente al bacilo de la
tuberculosis. Posteriormente perdió popularidad por su toxi-
cidad, quedando reducida a uso tópico o por vía oral en la
limpieza intestinal. En 1953, se produjo, a partir del
Streptomyces levendulae, un análogo de la neomicina B: la
framicetina. Este hallazgo, aunque publicado en la fecha
señalada, se había realizado en 1947 y su descubridor fue un
científico francés, llamado Decaris, quien obtuvo el microor-
ganismo de la pared de su casa.
La línea de investigación en aminoglucósidos tuvo otra
gran figura en H. Umezawa. Este autor y sus colaboradores
aislaron la kanamicina en 1957, en Japón, a partir de
Streptomyces kanamyceticus.
En 1959, se aislaba paromomicina, un antibiótico con
acción frente a Entamoeba histolytica. Y algo más tarde se
identifican la aminosidina y la espectinomicina. En 1967, se
describió el complejo nebramicina, de una especie de
Streptomyces tenebrarius; de sus componentes, el llamado
factor 6 se purificó más tarde como tobramicina. Poco des-
pués, Umezawa y sus colaboradores, preocupados por la micina era un complejo de cinco productos: A, B, C1, C1a y C2, 67
inactivación de la kanamicina A por una enzima (fosfotrans- que aportaba un perfil farmacológico más idóneo que los

ferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron a
crear la dibekacina y la amikacina (1972).
Las micromonosporas fueron la fuente para la obtención
de nuevos antibióticos, el primero de los cuales, la gentami-
cina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta-
CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS
Historia de la antibioterapia
anteriores. Posteriormente se identificó la sisomicina (1970) y
de ella derivó la netilmicina (1975).
Hoy, al final de los años 90 y en los albores del 2000, los
aminoglucósidos todavía figuran entre los antibióticos más
utilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el
papel terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o
amikacina.

– Carácter básico, con presencia en su molécula de dos o más azúcares.

– Especialmente activos frente a Gram (–).
– Mecanismo de acción por unión irreversible a la fracción 30S del ribo-
soma bacteriano.
– Escasa o nula absorción intestinal. Administración parenteral.
– Eliminación por filtración glomerular.
– Posibilidad de presentación de efectos tóxicos a nivel del oído (ototo-
xicidad) y del riñón (nefrotoxicidad).
LA TIERRA OFRECE SUS FRUTOS: UN CÁNTICO A LA
NATURALEZA
La investigación de los microorganismos del suelo conti-
nuaba. Pronto una gran variedad de antibióticos iba a surgir
a partir de los habitantes de la tierra. El mundo de la terapia
antiinfecciosa se enriquecería con substancias como el clo-
ranfenicol, las tetraciclinas, los macrólidos, la fosfomicina, la
rifampicina, la novobiocina, etc.
El cloranfenicol

La penicilina y la estreptomicina fueron los dos grandes

hallazgos de la antibioticoterapia de los años 40. Sin embar-
go, con ellos no se cubría todo el espectro de microorganis-
mos patógenos. Entre los que más preocupaban a los cientí-
ficos a mediados del siglo actual estaban las especies perte-
necientes al orden Rickettsiaceae. De nuevo una profunda
búsqueda de muestras obtenidas de la tierra llevó en 1947 al
descubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasión fueron dos
grupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido por
J. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. La obtención
de este antibiótico se llevó a cabo a partir de un actinomice-
to: el Streptomyces venezuelae. Su origen estaba en las tie-
rras venezolanas, aunque un año más tarde el grupo de H.
Carter lo identificó en muestras procedentes de Illinois.
Hasta esa fecha no se había logrado un fármaco con tanta
actividad. El cloranfenicol era el antibiótico con mayor
espectro conocido.

Desde los caldos de cultivo del Streptomyces venezue-

lae, poseedores de acción frente a grampositivos, gramne-
gativos y rickettsias, se aisló una sustancia a la que prime-
ramente denominaron cloromicetina, para indicar la presen-
cia en su molécula de un átomo de cloro. Cuando se conoció
su sencilla estructura pudo ser producida por síntesis quími-
ca. Pronto se desarrolló una amplia experiencia. Entre las
primeras oportunidades para su uso destacaron las epide-
mias de tifus habidas en Bolivia y en la península de Malay.
En 1948, se conocía su eficacia en las brucelosis y en las
meningitis por Haemophilus. Era el antibiótico ideal y podía
ser obtenido industrialmente en el laboratorio. Pero en 1950
se produjo la alarma, al describirse casos de anemia aplási-
ca y aparecer otros efectos adversos sanguíneos de marca-
da gravedad. Poco después, esta complicación estaba bien
definida y constituía un inconveniente para su utilización
indiscriminada, tal como advirtió la Food and Drug
Administration. Sin embargo, la investigación continuó y R.
Cutler sintetizó en 1952 un derivado al que denominaron tian-
fenicol, en el que un grupo nitro era sustituido por un sulfo-
metil. Parece que este antibiótico se relacionó menos con la
anemia aplásica y la mayoría de las manifestaciones tóxicas
fueron reversibles.
Las tetraciclinas
Por las mismas fechas en que se descubría el cloranfeni-
col se desarrollaron programas de investigación meticulosos
que permitieron el desarrollo de nuevas premisas de ampli-
tud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias. La
primera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina 68
(aureomicina). B. M. Duggar, con más de 70 años de edad, la
obtuvo en el año 1945, después de analizar más de 7.500
cepas de actinomicetos a partir de una especie de
Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que pro-
ducía un pigmento dorado, la llamó Streptomyces aureofa-
ciens. La muestra provenía de una gota de fango de Missouri.
Junto al cloranfenicol constituyeron los dos primeros anti-
bióticos de espectro “universal” y de administración oral. Los
efectos adversos del cloranfenicol aún aumentaron más la
popularidad de las tetraciclinas.
En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxite-
traciclina (terramicina), a partir de una cepa de
Streptomyces rimosus. Parece ser que para conseguir este
antibiótico probaron más de cien mil muestras de suelo.
Oxitetraciclina y clorotetraciclina tenían una estructura quí-
mica pareja, por lo que fue fácil producir de manera semisin-
tética un tercer agente: la tetraciclina. Ésta también se obtu-

El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana

vo en 1953 de un Streptomyces, pero su preparación comer-
cial siempre fue derivada de la clorotetraciclina. Asimismo, la
desmetilclorotetraciclina (demeclociclina), introducida en
1957, se producía partiendo de un Streptomyces mutado,
aunque su elaboración más importante se realizó mediante
por desmetilación de la clorotetraciclina. El resto de tetraci-
clinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina, meta-
ciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas para
mejorar las propiedades farmacocinéticas. La doxiciclina,
introducida en 1966, estaba dotada de unas excelentes con-
diciones farmacocinéticas, que favorecieron su cómoda uti-
lización (una o dos veces al día), por lo que fue ampliamente
utilizada durante los años 70 y 80, especialmente antes del
desarrollo de los modernos betalactámicos y macrólidos.
Minociclina, surgida en 1972, es bien absorbida y posee una
vida media larga; además, es activa frente a microorganis-
mos resistentes a otras tetraciclinas previas, aunque tiene
una mayor toxicidad vestibular. Entre las indicaciones de las
tetraciclinas destacan la brucelosis, el cólera y la tularemia,
así como las infecciones por patógenos atípicos de supervi-
vencia intracelular: fiebre Q, neumonía por Mycoplasma o
uretritis postgonocócica. El uso de la tetraciclina tópica se ha
limitado a Oftalmología. Los efectos adversos más graves se
69
han relacionado con el daño del tejido óseo en crecimiento,

por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibió su
utilización en pediatría.
Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del princi-
pio de que “amplio espectro no significa amplias indicacio-
nes”. El gran desarrollo de los antibióticos betalactámicos ha
centrado las verdaderas indicaciones clínicas de las tetraci-
clinas, que, hoy día, resultan armas muy útiles en determina-
das situaciones.
Los macrólidos y los azálidos
En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el
primero de un grupo de antibióticos caracterizados por pose-
er una estructura macrolactónica, a la que se unen uno o
más azúcares. La eritromicina, considerada como el prototi-
po de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols.
en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro-
Historia de la antibioterapia
cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer de
formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato)
y orales (estearato, estolato). Antibiótico que puede compor-
tarse como bacteriostático o bactericida según el microor-
ganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de la
eritromicina en terapéutica se debió fundamentalmente a la
semejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizo
que la eritromicina fuera el fármaco de elección en pacientes
alérgicos a la penicilina; además, la eritromicina resultó ser
activa frente a algunos microorganismos gramnegativos,
actinomicetos y bacterias atípicas como treponemas, mico-
plasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resul-
tando de gran utilidad en numerosos procesos causados por
estos gérmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicina
estaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rápi-
da aparición de resistencias, y en aquellos producidos por H.
influenzae, debido a su falta de actividad.
En 1953, se descubrió la kitasamicina o leucomicina en
Japón. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomyces
antibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens.
La triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con más
toxicidad hepática. Más tarde se conocieron la josamicina,
del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y la
midecamicina, del Streptomyces mycarofaciens.
Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y más
larga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un
profármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semi-
sintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metaboli-
to 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por
Haemophilus. Rokitamicina es el más activo de los macróli-
dos de 16 átomos en desarrollo clínico y tiene como excep-
ción una acción bactericida frente a Staphylococcus aureus.
Azitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 áto-
mos, a expensas de incorporar un nitrógeno a una estructu-
ra de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azáli-
dos. Su acción directa frente a Haemophilus influenzae y sus
propiedades farmacocinéticas le confieren un gran interés.
La cobertura antibiótica que proporciona una única adminis-
tración diaria de azitromicina durante sólo 3 días de trata-
miento para la mayoría de las infecciones comunes permite
resolver en gran parte uno de los principales problemas con
los que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del
incumplimiento y abandono terapéutico.
Con la llegada de los nuevos antibióticos de la familia, los
macrólidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las
infecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las pro-
ducidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de
los tejidos blandos y las de transmisión sexual. También son
útiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos
(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muy
importante se ha abierto con el empleo de los más modernos
macrólidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por
micobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii.
Las lincosamidas
La lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason y cols., de
una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una
muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En el
año 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtu-
vieron la clindamicina, con mejor absorción oral y mayor
espectro que su predecesor. Hoy en día, este último antibió-
tico es muy popular por su acción frente a cocos grampositi-
vos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nue-
vas perspectivas en la terapéutica.
Aunque su estructura química difiere de la de los macró-
lidos, su mecanismo de acción y espectro son muy similares.
Las sinergistinas
Entre los fármacos incluidos en este grupo destacan la
pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambas
proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis
(1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubierta
en Bélgica en 1957. En un futuro próximo la asociación de
quinupristina y dalfopristina, en administración parenteral,
puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infec-
ciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativos
como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo de
antibióticos, muy próximos a los macrólidos por estructura y
espectro.
70
Las rifamicinas
En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del
cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una
muestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividad
antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denomi-
naron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, sien-
do la B la más potente y pudiendo aislarse en forma pura. De
esta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales,
se consiguieron las rifamicinas semisintéticas, como la rifa-
micina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de una
larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que también
se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son
las micobacteriosis y las infecciones estafilocócicas, siem-
pre en asociación con otros fármacos, para evitar la selec-
ción de cepas resistentes. También se emplea la rifampicina
en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolver
el estado de portador, y como tuberculostático.
La novobiocina
En un principio llamada catomicina, fue aislada en 1952
por H. Wallick y cols., del Streptomyces spheroides, pero no
se dispuso de ella para su utilización clínica hasta 1956. En
1955, L. Smith y colaboradores describieron un antibiótico al
que llamaron estreptonivicina o albamicina, obtenido del
Streptomyces niveus. Cuando se supo que ambos eran el
mismo preparado (M. Finland, 1956) se eligió el nombre común
de novobiocina. De ella se puede decir que posee un espec-
tro limitado, pero su acción frente a Staphylococcus aureus le
concedió un papel interesante en la terapia antiinfecciosa,
aunque siempre de reserva y limitado por su toxicidad.
La fosfomicina
Es un antibiótico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de
una cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una mues-
tra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S.
viridochromogenes y de S. wedmorensis. Posee una estruc-
tura química muy singular, que le hace diferente al resto de
antibióticos. Su actividad bactericida, con un mecanismo
inhibitorio de la síntesis de la pared, y el amplio espectro anti-
bacteriano, le concedieron una alta seguridad de empleo, a
la cual también contribuyó decisivamente su escasa toxici-
dad y adecuada difusión. Ello explica la amplia experiencia
desarrollada con el producto, especialmente en Japón y
España.
El metronidazol y otros nitroimidazoles
La historia del metronidazol es muy interesante.
Comienza a finales de la década de los cincuenta. Durante
una investigación francesa dirigida a encontrar algún anti-
biótico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisló, a par-
tir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasita-
ria. De aquí se identificaron dos substancias, una de ellas
era un nitroimidazol, que se denominó azomicina y de la que,
tras una modificación química, se produjo el metronidazol.
En 1962 ocurrió un hecho insólito, cuando un cirujano maxi-
lofacial, D. Shinn, comprobó como una paciente suya con
una angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. A
este médico le llamó la atención el que la enferma estuviera
El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA FOSFOMICINA
H H
C C
CH3 PO3H2
O
en tratamiento con metronidazol por una vaginitis por
Trichomonas, lo que le orientó a estudiar si este fármaco
podía tener una acción frente a anaerobios, lo que se com-
probó en fechas inmediatas. Hoy en día, el metronidazol es
el mejor de los antibióticos para tratar la casi totalidad de las
infecciones en que participan estos microorganismos, muy
en especial cuando se encuentran Bacteroides del grupo
fragilis. Otros antibióticos del grupo, como ornidazol o tini-
dazol, han ganado posteriormente prestigio y confianza,
pero no han conseguido desplazar a metronidazol en su uso
clínico.
OTROS ANTIBIÓTICOS EN ESTA HISTORIA 71
Historia de la antibioterapia
El ácido fusídico
El fusidato sódico, desarrollado a partir del ácido fusídi-
co, que a su vez se había obtenido, en 1962, de una cepa de
Fusidium coccineum, es uno de los pocos antibióticos deri-
vados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estruc-
tura química próxima a la cefalosporina P, hallada en los cal-
dos del Cephalosporium acremonium. El ácido fusídico es un
antibiótico con un espectro corto, efectivo frente a estafilo-
cocos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su acción
es sobre la síntesis proteica. Puede administrarse por vía oral
y alcanza una rápida difusión, concentrándose mucho en
hueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina.
Las polimixinas y otros polipéptidos
En 1939, R. Dubos aisló de un Bacillus brevis una subs-
tancia con acción antibacteriana a la que denominó tirotri-
cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaron
que la tirotricina era una mezcla de dos polipéptidos: la gra-
micidina y la tirocidina. El primero poseía una mayor acción
que el segundo, pero era más tóxico para el hígado y el
riñón. La gramicidina se incorporó desde entonces a prepa-
rados tópicos.
En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, inves-
tigadores del Columbian Presbyterian Hospital en Nueva
York, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. El
nombre derivó del aislamiento del germen del desbrida-
miento de tejidos de una niña llamada Tracy. La bacitracina
es un antibiótico con gran actividad frente a cocos grampo-
sitivos. Hoy en día su utilización es tópica, en ocasiones
asociada a la neomicina.
En 1947, un grupo de investigadores británicos obtuvo de
un Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaron
aerosporina. En el mismo año también lo hicieron dos grupos
de investigadores norteamericanos a partir del mismo micro-
organismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando se resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamen-
comprobó que los dos eran coincidentes se aceptó la deno- te un nuevo antimicrobiano y pronto se inició una campaña
minación de polimixina. En realidad se trataba de un conjun- de identificación de muestras. En una de ellas, procedente de
to de polipéptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D se tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consi-
desecharon por tóxicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradores guieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia
aislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equiva- orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganis-
lente a la polimixina E. mos, se comprobó una actividad bactericida frente a todas 72

Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentes
sólo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un amplio
uso clínico.
LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU
VICTORIA ERA SEGURA
En los años cincuenta se observó, que aun contando con
la penicilina, las infecciones estafilocócicas volvían a tener
un gran predominio. Las cepas que antes habían sido sensi-
bles desarrollaron rápidamente una enzima hidrolizante: la
penicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse de
ningún antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas se
contó con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pron-
to también dejaron de ser útiles, al generarse unas altas
las cepas de estafilococos, así como de otros grampositivos.
La sustancia hallada se llamó vancomicina. Se eligió este
nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que
significa vencer. Tanta fue la necesidad de este fármaco que
se empleó inmediatamente, aunque la estructura química
completa no se conoció hasta 1978. En la actualidad, vanco-
micina es uno de los antimicrobianos claves en la terapia
antiinfecciosa.
Dentro de esta familia surgió a finales de los años 70 un
nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasión, se trataba
de un complejo de cinco antibióticos glucopeptídicos produ-
cidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.
Su estructura es parecida a la vancomicina, como también
ocurre con su actividad. Las diferencias están en una mayor
semivida, la posibilidad de administrarse más rápidamente o
el poder emplearse por vía intramuscular o intravenosa.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS?
Las quinolonas no se obtuvieron a partir de bacterias o de
hongos, sino que se lograron mediante síntesis química,
situación ésta que nos hace recordar la aparición del salvar-
sán o de las sulfamidas. En el año 1949, Price y colaborado-
res obtenían de la degradación de alcaloides una molécula
sin actividad biológica llamada quinolona. En los años
siguientes se fueron descubriendo otras nuevas, algunas con
acción antimicrobiana, y así en 1960 Barton llegó a recopilar
80 distintas, pero ninguna con aplicación clínica. La primera
de las moléculas en utilizarse fue el ácido nalidíxico. Su
obtención se llevó a cabo en 1962 por G. Lesher, quien, puri-
ficando la cloroquina a partir de la lejía madre, encontró la 7-
cloroquinolina, una substancia con poderes antimicrobianos.
El hallazgo se reflejó en la revista Journal of Medical
Chemistry. Este fármaco tenía mayor actividad sobre bacilos
gramnegativos que sobre grampositivos, era bien tolerado y
alcanzaba buenas concentraciones en orina, por lo que su
principal indicación fue la infección urinaria. También se
constató una buena acción sobre patógenos intestinales,
entre los que se incluía Shigella sonnei. Más tarde se cono-
cería el plegamiento del cromosoma bacteriano y el efecto
de una enzima: la ADN girasa. Sobre esta enzima es donde
ejercen su actividad las quinolonas. Con el devenir de los
años se han ido incorporando moléculas, con algunas venta-
jas dignas de mención, aunque dos hallazgos marcaron una
nueva dirección. Uno fue el disponer de un átomo de fluor en
el número 6 de la molécula base y otro el incorporar un anillo
El control de las enfermedades infecciosas. 60 años de terapéutica antimicrobiana
piperazínico en el 7. Con ambos se consiguieron un mayor
espectro y unas excelentes propiedades farmacocinéticas. A
ello añadiremos un profundo conocimiento en la relación de
la estructura con la actividad, que ha permitido diseñar mul-
titud de moléculas. Las modernas quinolonas han venido a
ofrecer unos antimicrobianos capaces de usarse en el trata-
miento de gran cantidad de infecciones graves administra-
das por vía oral.
En la historia de las quinolonas se pueden establecer
varias etapas. Una va desde 1962 a 1969, en la que se cono-
cen el ácido nalidíxico, el oxolínico y el piromídico, siendo
contemporáneos de la ampicilina, la gentamicina o la cefa-
lotina. La siguiente se extiende desde 1970 a 1977 y corres-
ponde al cinoxacino, al rosoxacino, al flumequino y al ácido
pipemídico, en relación con la cefazolina o la piperacilina. A
continuación, entre 1978 y 1985 aparecen las quinolonas
fluoradas, como norfloxacino, enoxacino, ofloxacino, peflo-
xacino, ciprofloxacino o lomefloxacino, junto a la cefotaxi-
ma, el imipenem, el aztreonam o la claritromicina. Desde
1986 y hasta el presente se han desarrollado fármacos como
fleroxacino, con mejor farmacocinética y mayor amplitud de
espectro, algunos desechados totalmente como temafloxa-
cino, otros con algunos problemas de tolerancia como tosu- 73
floxacino o esparfloxacino y los más recientes, como trova-
Historia de la antibioterapia
floxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias
esperanzas.
74
Historia de la antibioterapia La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro.
Antimicrobianos para un nuevo milenio

DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS
D
URANTE el periodo de los años 40-70 se vivió una
auténtica “época dorada” de los antimicrobianos en
la que se desarrollaron un gran número de compues-
tos altamente eficaces frente a los patógenos habituales.
La elección de un antimicrobiano era relativamente sen-
cilla: los microorganismos patógenos estaban totalmente
definidos y delimitados, la etiología de la infección era
“clara”, el número de antimicrobianos era restringido y las
resistencias adquiridas eran “raras”. Sin embargo, en el
momento actual la situación es muy diferente debido a:
– las mayores tasas de resistencia en los “patógenos clási-
cos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el
tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobia-
nos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tubercu-
losis, etc.);
– la aparición de un gran número de infecciones oportunistas
debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por
su situación de base (envejecimiento, inmunosupresión, cán-
cer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los
propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupre-
sores, catéteres, sondas, ventiladores mecánicos, etc.);
– el cambio en el espectro de la infección con un aumento
progresivo y significativo de infecciones por grampositi-
vos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gram-
negativos, preponderantes en los años 60-70, debido fun-
damentalmente a la presión selectiva ejercida por la
amplia utilización, con fines profilácticos y terapéuticos, de
antibióticos con actividad frente a gramnegativos pero
escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3ª gene-
ración, fluoroquinolonas);
– el descubrimiento de nuevos patógenos emergentes con
resistencias intrínsecas a muchos antimicrobianos;
– diversos factores económicos, sociales, ambientales y
humanos que favorecen la difusión de patógenos y de
resistencias;
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
– la falta de alternativas debido a la existencia de carencias
en la previsión, tanto de la evolución de la resistencia
como de la emergencia de nuevas enfermedades y ree-
mergencia de enfermedades clásicas en la era preantibió-
tica, condicionada por el optimismo reinante en la pobla-
ción y en el ámbito sanitario, consecuencia de la creencia
de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas y
en vías de erradicación.
No obstante, estos problemas eran previsibles, ya que los
microorganismos poseen una gran plasticidad genética
(mutación, intercambio genético), que condiciona una enor-
me capacidad de adaptación y lleva a la evolución y a la
diversificación. Esta cualidad se manifiesta no sólo en la apa-
rición de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos
sino también en la capacidad de infectar a nuevos huéspe-
des y en la aparición de modificaciones en la patogenicidad,
hechos que complican más la situación. Por tanto, incluso en
el mejor de los casos es muy difícil predecir qué va a ocurrir
en el futuro. ¿La investigación estará al mismo nivel que la
capacidad de los microorganismos para burlar las alternati-
vas que se vayan desarrollando? ¿Dispondremos de trata-
mientos adecuados en el momento adecuado? ¿Es posible
prever y mejorar nuestra situación en la contienda con los
microorganismos? ¿Es posible romper el ciclo natural de los
antibióticos (introducción-utilidad-resistencia)?...
77
Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y
Historia de la antibioterapia
ser insuficientes para hacer frente a esta nueva situación si
no se “toman cartas en el asunto” y se potencia la búsqueda
de pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orien-
tación de la patología infecciosa. Además, es necesaria una
intervención encaminada a reducir o estabilizar las tasas de
resistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resisten-
tes y, lógicamente, prevenir la infección.
En los últimos años ha cundido la alarma en el mundo
científico hasta el punto de que en algunos círculos se habla
de la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguien-
te necesidad de alternativas terapéuticas ha tenido como
consecuencia que muchas compañías farmacéuticas hayan
incrementado los recursos destinados a la investigación de
antiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado no
sólo la búsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino
que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de una
enfermedad infecciosa.
El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategia
terapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase O
de evaluación preclínica en la que se valora la actividad in
vitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinogénesis,
mutagénesis y teratogénesis y características farmacociné-
ticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, son
difíciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por la
dificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se con-
tinúa con las fases I, II y III de evaluación clínica precomer-
cial y la fase IV de evaluación clínica postcomercialización.
Sólo un pequeño porcentaje de los compuestos evaluados en
la fase preclínica pasan a la fase clínica precomercialización
y de éstos, sólo un reducido tanto por ciento llegan a comer-
cializarse.
En la introducción clínica de una nueva molécula se
invierten aproximadamente 10-12 años. Si tenemos en cuen-
ta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge des-
pués del problema y que la “insuficiencia” de los antimicro-
bianos la estamos viviendo en el momento actual, para que
las nuevas moléculas estén disponibles en el horizonte del
año 2000, deberían haber pasado ya la fase I de los ensayos
clínicos.
78

¿QUÉ ES LA RESISTENCIA?
Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o
nula de una bacteria a un antimicrobiano. Médicamente y de
una forma práctica también se considera resistente a una
bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de
antibiótico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria está
produciendo una infección.
Existen bacterias con resistencia natural, que aparece de
forma preestablecida al carecer de la diana adecuada (mico-
plasmas y betalactámicos) y que no plantea problemas clíni-
cos.
La más importante y trascendente es la resistencia
adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamen-
te eran sensibles. Probablemente este fenómeno es muy
antiguo y se remonta al momento de la aparición de los pri-
meros procariotas, cuando alguno de ellos comenzó a produ-
cir sustancias antibióticas y adquirió mecanismos de “auto-
protección”. Por otra parte, las bacterias “agredidas” del
entorno se adaptaron por mutación o por adquisición de áci-
dos nucleicos extraños que les conferían protección frente a
los antibióticos producidos por otros microorganismos. Así, y
ya desde los comienzos, la existencia de un antibiótico crea
la necesidad de resistencia como medida de protección. La
causa última es la aparición de modificaciones en el genoma
bacteriano por mutación o por transferencia genética media-
da por plásmidos, transposones o integrones de unas bacte-
rias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resisten-
cia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos están

presentes en la naturaleza y posteriormente hay una selec-
ción condicionada por la presión selectiva ejercida por el uso
masivo de antimicrobianos.
Probablemente, la primera detección de resistencia rela-
cionada con la utilización de sustancias antibióticas se pro-
dujo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clínicos
realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el trata-
miento de la neumonía neumocócica (1917).
Posteriormente, la introducción de cada nuevo agente o
clase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparición de
microorganismos resistentes, no habiendo excepciones en
este círculo. Así, el primer antibiótico utilizado en el trata-
miento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, pero
ya en la década de los años 50 la mayoría de las cepas pro-
ducían una penicilinasa y la penicilina comenzó a ser inefi-
caz. Con la introducción de la meticilina en 1957 se solucionó
el problema, pero la situación se volvió a complicar. En 1961,
se detectó por primera vez la aparición de cepas de S. aureus
resistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se han
descrito múltiples brotes epidémicos por S. aureus resisten-
tes a meticilina en diversas partes del mundo. Además, este
fenómeno se acompaña de multirresistencia, por lo que es
imprescindible hallar alternativas y esperar que el círculo no
vuelva a cerrarse.
Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridas
son más prevalentes en zonas con gran consumo de antimi-
crobianos. En la mayoría de los casos se debe al uso indis-
criminado (en humanos y animales) que favorece la “adapta-
ción” de las bacterias y crea una presión ambiental que hace
que las poblaciones sensibles desaparezcan, predominando
las resistentes. Por otra parte, la utilización de nuevos anti-
microbianos implica la creación de nuevos mecanismos de
resistencia y tiene como consecuencia la aparición de
microorganismos con resistencias múltiples, también en
ambientes con “altas concentraciones” de antibióticos,
como en el caso del medio hospitalario.
PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA
En el momento actual la multirresistencia de los “nuevos
patógenos”, la resistencia a meticilina y vancomicina de S.
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa nega-
tivos, la resistencia a glucopéptidos en enterococos y la
resistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el prin-
cipal problema terapéutico en microorganismos grampositi-
vos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en los
que la presencia de infección está asociada a elevadas tasas
de mortalidad.
La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevado
impacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre la
mortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en un
30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilina
(SARM) –en comparación con el 10% en S. aureus sensibles
a meticilina (SASM)–. Además, se acompaña de multirresis-
tencia (macrólidos, lincosaminas, aminoglucósidos y quino-
lonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibiótico de
elección en estos casos, y con frecuencia el único posible.
Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hecho
trascendental: la detección de cepas resistentes a vancomi-
cina en Japón y EE.UU. Hasta el momento sólo se había
demostrado la posibilidad de transferencia de la resistencia
por conjugación desde E. faecalis a S. aureus en el laborato-
rio.
La resistencia a meticilina de los estafilococos coagula-
sa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S.
aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en 79
Historia de la antibioterapia
1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son también resistentes
a aminoglucósidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Un
hecho de gran importancia, es el incremento en el número de
S. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopéptidos,
especialmente a teicoplanina que obliga a la búsqueda de
alternativas terapéuticas.
La resistencia a vancomicina en enterococos fue detec-
tada en Europa en 1986, habiéndose asociado, la mayoría de
los aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientes
previamente tratados con glucopéptidos. En 1989, se empezó
a documentar la aparición de aislados clínicos de enteroco-
cos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casos
raros o que afectaban a un pequeño número de pacientes.
Sin embargo, más recientemente, en 1992, se han publicado
varios trabajos en los que se comunicaban brotes nosoco-
miales por enterococos resistentes a vancomicina.
 S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibili- ¿QUÉ SE PUEDE HACER?
dad a la penicilina hasta hace 20 años, cuando empezaron
Los frentes de actuación son múltiples y a diferentes
a aparecer cepas resistentes a este antibiótico. Las prime-
niveles. En primer lugar es necesario promover la educación,
ras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum
tanto de los sanitarios como de la población general, en un
(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento de
intento de favorecer el uso racional y responsable de los
cepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a
antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,
penicilina, en Sudáfrica, país que ha mantenido altos nive-
nacional y global, la evolución de la resistencia tanto de
les de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son
patógenos humanos como animales.
cada vez más frecuentes y más extendidos geográficamen-
te hasta el punto de poder hablar de una distribución mun- También es imprescindible la intervención sobre los
dial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas más reservorios de resistencia: el medio hospitalario –a través de
elevadas de resistencia a penicilina son: España, Hungría, un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobia-
Sudáfrica, Corea, Hong Kong y Japón, Turquía, Israel, nos–, la flora habitual y los animales de granja –limitando el
Rumanía, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En España, la consumo de antibióticos en animales, sobre todo si existe
resistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenzó a resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina
registrar en 1979, cifrándose en el momento actual en torno humana (apramicina)–.
al 40%.
Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complica-
do con la aparición de resistencia a otros antimicrobianos:
sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),
cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia a
eritromicina es cruzada con otros macrólidos de 14 ó 15 áto-
mos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes a
penicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros beta-
lactámicos, aunque la actividad varía de forma individual. En
este momento, se puede considerar que los únicos antimi- 80
crobianos que conservan el 100% de su actividad son los glu-
copéptidos.
En relación a los microorganismos gramnegativos, son
preocupantes las resistencias a H. influenzae –con una tasa
que en España llega a ser superior al 25%–, N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobac-
ter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomo-
nas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros.
Otro microorganismo que en los últimos años ha cobrado
interés por la aparición de brotes y cepas multirresistentes
es M. tuberculosis.
Estos hechos asociados a la emergencia y reemergencia
de múltiples enfermedades infecciosas justifican un desplie-
gue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menos
contener el avance de los microorganismos.

Por otra parte, es necesario desarrollar técnicas diag-
nósticas rápidas, sensibles y específicas con dos finalidades
fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusión
y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido.
Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollo de
una política de antibióticos a nivel de la atención primaria de
salud y la intervención positiva sobre dos fenómenos fre-
cuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento
terapéutico y la automedicación.
Además, es imprescindible impulsar la búsqueda de
agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas
de resistencia existentes. Para ello es necesario promover la
síntesis de nuevas moléculas antimicrobianas pertenecien-
tes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar molé-
culas descubiertas en los años 60 y que no se desarrollaron
por el auge de los considerados antimicrobianos “mayores”,
rastrear otras nuevas moléculas y adoptar un cambio en la
mentalidad terapéutica basada en los más amplios y acerta-
dos conocimientos de la patogenia de la enfermedad, que
permitirán la acción a tres niveles: microorganismo, huésped
y proceso infeccioso.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Los “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas son
análogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en
general, de mayor espectro o más adaptados a las necesida-
des de la etiología imperante y que soslayan los mecanismos
de resistencia habituales, obviamente con características
farmacocinéticas y de tolerancia adecuadas. El método clá-
sico de obtención, y que mejores resultados ha dado hasta la
fecha, es la modificación química de la estructura básica y la
definición de las relaciones estructura-función.
La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente por
cuatro mecanismos:
– síntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican los
antibióticos (betalactámicos, aminoglucósidos, macróli-
dos, clindamicina y cloranfenicol);
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
– alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de forma
que el antibiótico no penetra y no puede actuar sobre su
lugar de acción (betalactámicos, aminoglucósidos, quino-
lonas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, glucopépti-
dos, rifamicinas y tetraciclinas);
– expulsión activa (eflujo), que implica la salida del antimi-
crobiano de la célula tras haber penetrado y, por tanto,
impide la acumulación y acción sobre sus dianas (quinolo-
nas, macrólidos y tetraciclinas);
– modificaciones en el lugar de acción de las antibióticos
(betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, macróli-
dos, clindamicina, glucopéptidos y rifamicinas).
El mayor conocimiento de estos mecanismos de resisten-
cia, a nivel genético y molecular, ha permitido y permitirá el
diseño de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contra-
rrestarlos de forma que los propios mecanismos de resisten-
cia se conviertan en dianas adecuadas para la síntesis de
nuevas moléculas. Las principales estrategias actuales son:
– La síntesis de análogos estables a la degradación enzimá-
tica es un tema clásico en la investigación. Esta vía ha sido
y es ampliamente explotada en los betalactámicos desde
la introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los moder-
nos carbapenémicos. La aparición y difusión de las carba-
81
penemasas ha demostrado la capacidad de “defensa” de
Historia de la antibioterapia
los microorganismos pero también deja una puerta abierta
a la investigación.
Esta estrategia también se ha ensayado en otros grupos
de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obte-
nido análogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivados
del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se han
abandonado debido a la existencia de problemas de toxici-
dad y malas características farmacocinéticas.
– Las enzimas degradantes de antibióticos constituyen en sí
mismas dianas sobre las que actuar mediante la síntesis de
moléculas inhibidoras –sin acción antibacteriana per se–
que se asocian con los “auténticos antimicrobianos” a los
que protegen de la inactivación enzimática. El ácido clavu-
lánico fue el prototipo de molécula con esta función y de
alguna forma “validó” la eficacia de esta estrategia.

Actualmente se encuentran en fase avanzada de experi-
mentación nuevos inhibidores de betalactamasas, con una
capacidad inhibitoria frente a las betalactamasas plasmídicas
y cromosómicas de tipo I superior a la del ácido clavulánico,
sulbactam y tazobactam y recientemente se han descrito dos
productos naturales que inhiben metaloenzimas hidrolizantes
de carbapenémicos y cefamicinas (betalactamasas de clase B)
Esta estrategia ha sido útil en betalactámicos pero no se
han encontrado candidatos para su asociación con otros
antimicrobianos.
La síntesis de potenciadores “globales” de diversos anti-
microbianos obtenidos mediante la inhibición “multivalente”
de las bombas de eflujo (se han descrito bombas de eflujo
multivalentes, con actividad para muchos antimicrobianos en
S. aureus y P. aeruginosa) es otra de las estrategias ensaya-
das. El compuesto final debería estar formado por un antimi-
crobiano y un inhibidor de la bomba de eflujo.
Existen en investigación compuestos de este tipo, pero
los estudios realizados hasta la fecha no los hacen lo sufi-
cientemente atractivos como para justificar y autorizar su
desarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistencia
basada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse.
Últimamente se han sintetizado moléculas análogas a las
de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar
sobre las dianas modificadas por la aparición de resistencias
o que muestran una mayor afinidad por ellas.
Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bom-
bas de eflujo, inhiben la síntesis de proteínas en los riboso-
mas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas por
protección ribosómica, así como los nuevos glucopéptidos
(N-alquil-glucopéptidos), con actividad frente a cepas resis-
tentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de
reconocer y unirse a las estructuras modificadas del pepti-
doglicano. Otras moléculas, como los nuevos carbapenémi-
cos y diversos análogos de la eritromicina, muestran una
mayor afinidad por sus dianas.
¿Qué nuevas moléculas de estos grupos han sido
desarrolladas?
Los avances se han producido principalmente en los gru-
pos de betalactámicos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinas
y antimicrobianos polipeptídicos.
Dentro del grupo de las tetraciclinas cabe destacar las 82
glicilciclinas, que proceden de la modificación de la minoci-
clina y deoxitetraciclina, hecho que les confiere refractarie-
dad a dos mecanismos de resistencia: protección ribosómica
y eflujo.
Son activas frente a aerobios y anaerobios grampositivos
y gramnegativos. Es importante su actividad frente a S.
aureus resistentes a meticilina, Enterococcus spp. resisten-
tes a vancomicina y S. pneumoniae resistentes a penicilina,
Moraxella catarrhalis y H. influenzae betalactamasa positi-
vos y negativos y enterobacterias. Además son activas fren-
te a Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. y Chlamydia spp..
Los estudios preclínicos han demostrado unos perfiles de
seguridad semejantes a los de minociclina y tetraciclina.
Los motivos del auge actual de los macrólidos hay que
buscarlos en su buena penetración intracelular y gran activi-

dad sobre nuevos patógenos que permiten su utilización en
cuadros por Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Urea-
plasma spp. Sin embargo, todos los macrólidos actuales pre-
sentan algunos inconvenientes derivados fundamentalmente
de la inactividad cruzada frente a S. pneumoniae del grupo
MLSB y actividad “bordeline” frente a Haemophilus influen-
zae (con excepción de azitromicina)
La difusión de cepas, fundamentalmente de S. pneumo-
niae, resistentes a macrólidos (asociada al problema de la
resistencia a penicilina) ha propiciado la búsqueda de nue-
vas moléculas activas frente a estas cepas resistentes y que
conserven unas buenas propiedades farmacocinéticas y de
tolerancia. Como consecuencia de ello, se han desarrollado
los ketólidos, un nuevo grupo de macrólidos de 14 átomos de
carbono. Se encuentran en estudio varias moléculas, cuyo
mecanismo de acción es similar al de los macrólidos clási-
cos, pero muestran una mayor afinidad por el ribosoma al
unirse además a un receptor específico para ellos. Farmaco-
cinéticamente también poseen unas características muy pro-
metedoras: semivida de eliminación más larga, mejor difu-
sión al pulmón, acumulación en el interior de los macrófagos
y falta de actuación sobre el citocromo P450, evitando la apa-
rición de interacciones medicamentosas. Muestran una alta
estabilidad en medio ácido con pequeñas variaciones de
actividad a pHs bajos. No inducen resistencia fenotípica
MLSB en cocos grampositivos.
Las cepas sensibles a los macrólidos actuales también lo
son a los ketólidos y con niveles de actividad semejantes. S.
pneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB son
muy sensibles a los ketólidos, que además muestran buena
actividad frente a cocos grampositivos con resistencia cons-
titutiva a MLSB. También poseen una buena actividad frente
a H. influenzae y otros patógenos respiratorios, incluyendo
las bacterias atípicas.
Estos resultados, asociados a los estudios realizados in
vivo, sugieren que los ketólidos pueden ser una alternativa
válida para el tratamiento de infecciones respiratorias por
neumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otros
antimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y pro-
piedades farmacocinéticas permitan su comercialización.
Entre los glucopéptidos, se encuentran en estudio varios
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
análogos estructurales de vancomicina y teicoplanina. Los
N-alquil-glucopéptidos muestran una actividad superior
sobre Enterococcus spp. resistentes a vancomicina (VanA y
VanB), E. gallinarum y E. casseliflavus (VanC), S. aureus y S.
epidermidis resistentes a meticilina y S. pneumoniae resis-
tentes a penicilina. Otros glucopéptidos semisintéticos,
estructuralmente muy relacionados con la teicoplanina,
muestran buena actividad frente a S. aureus y estafilococos
coagulasa negativos, incluyendo cepas con reducida sensi-
bilidad a teicoplanina. Su principal problema es la modesta
actividad frente a Enterococcus spp. con fenotipo de resis-
tencia Van-A.
Las quinolonas constituyen un grupo relativamente nuevo
de antimicrobianos que, en la actualidad, se encuentra en
pleno desarrollo. Hasta el momento se han sintetizado más
de 100.000 moléculas de las que sólo una mínima parte se han
comercializado. La investigación está centrada en la mejora
de las características farmacocinéticas (mejor biodisponibi-
lidad y vida media más larga) y de la actividad frente a deter-
minados grupos de microorganismos (grampositivos y anae-
robios).
Recientemente se está desarrollando un nuevo grupo, las
2-piridonas que, atendiendo a los resultados obtenidos en los
ensayos realizados, tanto in vitro como in vivo, pueden ser
una alternativa a las quinolonas. Químicamente proceden de 83
la sustitución del anillo quinoleína por un anillo 2-piridona y
Historia de la antibioterapia
actúan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV.
La molécula más estudiada de este nuevo grupo es la
ABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frente
a grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciproflo-
xacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp.
Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de las
quinolonas no estará restringido al tratamiento de enferme-
dades infecciosas de etiología bacteriana ya que, en el
momento actual, parte de la investigación está dirigida a la
evaluación de su actividad antifúngica, antivírica y antipara-
sitaria y a su aplicación en otros campos de la terapéutica,
siendo la más representativa el tratamiento del cáncer.
Los betalactámicos continúan siendo el grupo más impor-
tante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la
resistencia. Las innovaciones más importantes se han produ-
cido y están produciéndose en el campo de las cefalospori-
nas (cefalosporinas de 4ª generación, catecol-cefalospori-
nas), carbapenémicos (tiopenems, oxipenems, amimope-
nems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la aze-
tidinona, JP 94172354) y tribactámicos (sanfetrinem).
Los “quinalactámicos” son antimicrobianos resultantes
de la fusión química de un betalactámico y una fluoroquino-
lona (cefotaxima-fleroxacino, varios “quinolilpenems”).
Dependiendo de la naturaleza de la unión pueden comportar-
se como betalactámicos hasta que se produce la hidrólisis
del anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresar
las dos naturalezas en la misma molécula. Aparte de las ven-
tajas microbiológicas derivadas de su espectro y actividad,
pueden tener otras, como permitir la administración de dosis
elevadas de quinolonas, que de otra forma resultarían tóxi-
cas, o diversas ventajas farmacocinéticas.

NUEVAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE ANTIBIÓTICOS

La posibilidad de que los microorganismos desarrollen
resistencias por modulación de los mecanismos de resisten-
cia conocidos motiva la tendencia a desarrollar nuevas cla-
ses de antimicrobianos que, por sus características, posean
unas mínimas probabilidades de resistencias cruzadas con
los ya conocidos. Desde el punto de vista del investigador es
un campo más estimulante, aunque la probabilidad de encon-
trar el agente adecuado sea menor y la inversión mayor.
Las estrategias para buscar nuevas moléculas son muy
variadas:
muchas de las sustancias que se detectan ya son conocidas 84
o pertenecen a grupos conocidos (en la literatura científica
están descritos más de 10.000 antibióticos), sin aportar nin-
gún tipo de mejora. Por otra parte, a veces la sustancia natu-
ral es demasiado tóxica para realizar modificaciones quími-
cas sin alterar la actividad, anulando la posibilidad de uso
terapéutico.

Aunque muchos seres vivos son potenciales productores

Rastreo de sustancias naturales
Aunque desde los años 80 se han descubierto muy pocas
sustancias por esta vía no debe olvidarse, pues, en muchas
ocasiones, proporciona una “base” para la manipulación y
“optimización”, con la pretensión de mejorar las propiedades
tanto microbiológicas como farmacocinéticas y toxicológi-
cas del compuesto primigenio. Cada año se investigan más
de un millón de microorganismos con la finalidad de obtener
nuevos antimicrobianos, pero hay que tener en cuenta que
de sustancias con acciones antimicrobianas, la gran mayoría
son sintetizadas por bacterias y hongos inferiores. Los acti-
nomicetos son los “productores” más importantes y dentro
de éstos, el género Streptomyces. Les siguen las eubacte-
rias, fundamentalmente bacilos esporulados y Pseudomonas
spp. y hongos filamentosos (Cephalosporium spp., Penicillium
spp.). Las mixobacterias, aunque menos estudiadas, también
constituyen un grupo nada despreciable de microorganismos
productores de antibióticos.
 La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
Probablemente uno de los mayores problemas sea la
detección de productores debido a que la elaboración de
antibióticos no es necesariamente especie-específica. Así,
cepas de la misma especie pueden producir distintos tipos de
antibióticos (diferentes cepas de Streptomyces griseus pue-
den producir estreptomicina, novobiocina, cicloheximida,
viredogriseína, griseoviridina, candicidina y griseína) y la
misma molécula puede ser producida por diferentes microor-
ganismos, incluso muy distantes taxonómicamente (la ciclo-
serina es producida por cepas de Streptomyces y Pseudomo-
nas). Por ello, la investigación también debe dirigirse hacia el
establecimiento de una relación entre la posición taxonómica
de una cepa productora y las características químicas, de
espectro, mecanismo de acción, etc. de una determinada sus-
tancia antibiótica y la dilucidación de las relaciones entre la
biosíntesis de antibióticos y las características metabólicas
específicas del microorganismo productor.
Los métodos genéticos de desarrollo de antibióticos se
han beneficiado de los avances de la biología molecular y de
la genética que han permitido la “fabricación” de cepas
mutantes que sean defectivas o superproductoras de una
determinada molécula. En la actualidad están siendo investi-
gadas varias moléculas identificadas y obtenidas por estos
métodos y procedentes de diversos medios naturales.
positivos y gramnegativos. Los estudios realizados hasta el
La observación de la carencia de infecciones en los tibu- 85
momento sugieren un mecanismo de acción basado en la
rones estimuló la búsqueda de respuestas a esta condición,

llegándose a la conclusión que se debe a la presencia en los
tejidos de una sustancia antibiótica de amplio espectro que
en “honor” a su origen se denominó “escualamina” y cuya
acción es la formación de poros en la membrana de los
microorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el
laboratorio y está en periodo de investigación para uso
humano.
El ácido 6 fluoro-sikímico se ha obtenido a partir de una
planta (Illicium religiosum) y presenta acción selectiva sobre
bacterias al actuar sobre la vía biosintética aromática,
ausente en las células eucariotas. En los estudios prelimina-
res realizados, se muestra activo sobre grampositivos y
gramnegativos.
Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopéptidos
aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram-
Historia de la antibioterapia
inhibición de la síntesis de ADN.
Las pirroindolmicinas producidas por Kitasatosporia
spp. y con excelente acción en los primeros estudios in vitro
realizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureus
resistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes a
vancomicina.
La socorromicina es un nuevo macrolactámico, obtenido
de Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo fren-
te a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y con
efecto antifúngico. Inhibe la incorporación de glicerol en la
membrana celular sin ningún efecto sobre la síntesis de ADN,
ARN o proteínas.
Los péptidos catiónicos son moléculas producidas por
diferentes organismos que actúan como defensas no especí-
ficas contra la infección y cuya función común es la destruc-
ción de los microorganismos. En el momento actual se han
identificado más de 140 péptidos catiónicos de origen natural
y se están realizando síntesis de múltiples variantes de estos
péptidos naturales
El mecanismo de acción parece ser la formación de
poros en las membranas citoplasmáticas tanto en gramposi-
tivos como en gramnegativos. En relación con el espectro de
actividad pueden ser de amplio espectro o presentar una
selectividad de acción frente a grampositivos, gramnegativos
(B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resis-
tentes a los péptidos catiónicos) u hongos.
Las megaininas actualmente se encuentran en fase III
como antimicrobianos tópicos. El BPI (Bactericidal Permea-
bility Increasing) es una proteína que se encuentra en los
granulocitos humanos, siendo especialmente interesante
porque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad de
gramnegativos y posee actividad neutralizante de la endoto-
xina. Además muestra sinergismo con antimicrobianos acti-
vos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia a
algunos antibióticos.
Los problemas más importantes de estas moléculas
dependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, vía
de aplicación, formulación y síntesis.
Rastreo de bancos de datos químicos
Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibióti-
cas, pero que pueden poseer acción antimicrobiana o actuar
como coadyuvantes de los antimicrobianos actuales.
Reevaluación y desarrollo de antibióticos “menores”
Muchos de ellos no han sido todavía utilizados en el hom-
bre y tienen mecanismos de acción diferentes a los antimi-
crobianos “mayores”. Fosfomicina, ácido fusídico, cicloseri-
na, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermi-
cina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos ade-
cuados para esta optimización.
Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de los
aproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada-
mente 4.000 son antibióticos y no más del 1% son utilizados
en humanos. Muchos requieren una gran modificación quí-
mica para poder ser utilizados hasta el punto de perder su
utilidad pero es indudable que otros muchos pueden ser
mejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplir
para su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruza-
das con los antibióticos disponibles en la actualidad, resulta-
dos de toxicidad favorables y requerir modificaciones quími-
cas razonables.
“Redescubrimiento” de antibióticos
Se trata de moléculas descubiertas en los años 60 y 70
con acción selectiva frente a grampositivos o con un espec-
tro de actividad reducidísimo.
La aparición de estafilococos resistentes a penicilina
trajo como consecuencia la búsqueda de sustancias activas.
Se libró entonces una batalla entre las penicilinas semisinté-
ticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieron
victoriosas las primeras, abandonándose el desarrollo de los
otros. Entre éstos están las everninomicinas, avilamicinas,
curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas
(ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina,
indolmicina, etc., con estructuras y modos de acción diferen-
tes que sugieren unas mínimas probabilidades de resisten- 86
cias con los antimicrobianos en uso.
Ninguna de estas moléculas presenta resistencia cruzada
con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestran
una relación efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avila-
micinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentación
animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero no
hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo.
Probablemente, las más avanzadas son las everninomici-
nas, de naturaleza oligosacárida y producidas por Micromo-
nospora carbonacea que se muestran muy activas frente a
grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estrep-
tococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).
Otro grupo de moléculas estudiadas fueron olvidadas por
tener un espectro tan reducido que no abarca a los patógenos
primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,

la resistencia se debe a la falta de penetración del antimicro-
biano. Si fuera posible vencer la barrera de permeabilidad por
diferentes estrategias, se abrirían nuevos horizontes.
Dos bacteriocinas, lisostafina y nisina, están siendo últi-
mamente evaluadas y desarrolladas. La lisostafina es una
endopeptidasa especifica frente al pentapéptido de glicina.
Su potencial como agente antiestafilocócico fue reconocido
poco tiempo después de su identificación (años 60), pero los
estudios se paralizaron poco después por diversos motivos.
Actualmente se han obtenido resultados alentadores en dife-
rentes modelos animales.
La nisina es un antibiótico producido por un gran número
de gérmenes grampositivos, activo frente a un amplio espec-
tro de grampositivos multirresistentes a través de una acción
membranolítica.
Otras nuevas moléculas sintetizadas han sido: las estrep-
tograminas y las oxazolidinonas.
La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaes-
piralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Euro-
pa desde los años 70 en el tratamiento de infecciones por
grampositivos. Recientemente se ha comercializado un aná-
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, que
muestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. y
Enterococcus resistentes a vancomicina.
Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En un
principio el compuesto más prometedor fue el DuP 721, acti-
vo en infecciones experimentales tanto en administración
oral como intravenosa y subcutánea, con niveles plasmáti-
cos que exceden la concentración mínima inhibitoria (CMI).
Esta característica permite la utilización en terapias secuen-
ciales, lo que supone una gran ventaja y además permite su
uso comunitario.
Son inhibidores de la síntesis de proteínas en un paso
previo a la formación del complejo de iniciación. Se ha
demostrado que microorganismos mutantes resistentes a
antibióticos conocidos que inhiben la síntesis de proteínas se
mantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se han
sintetizado otros actualmente en fase en ensayo clínico.
NUEVAS DIANAS
Los antimicrobianos disponibles en la actualidad ejercen
su acción sobre un número muy limitado de dianas bacteria-
nas: la síntesis de la pared celular, la membrana citoplasmá-
tica (alterando la permeabilidad), la inhibición de la síntesis
de proteínas, el bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos y 87
mediante la producción de antimetabolitos por interferencia
Historia de la antibioterapia
de las vías metabólicas. Sin embargo, estos procesos son
muy complejos y en ellos participan un gran número de enzi-
mas (muchos de ellos todavía desconocidos) siendo, por
tanto, posible su “manipulación” a múltiples niveles, tanto de
inhibición directa como de actuación a nivel del ADN impli-
cado en la síntesis de estos enzimas “vitales”. Posiblemente
los enzimas, más que las proteínas estructurales, serán las
dianas del futuro.
En último término, la pretensión de la investigación es
encontrar antibióticos estructuralmente diferentes que actú-
en sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos
motivos (diferencias estructurales y mecanismo de acción
diverso), es poco probable que sean afectadas por los meca-
nismos de resistencia conocidos actualmente.
¿Qué nuevas dianas pueden utilizarse?
Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento
bacteriano
La síntesis proteica es un proceso muy complejo que
comienza con la transcripción de la información contenida
en el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la proteí-
na a sintetizar. Actúan a este nivel los aminoglucósidos (se
unen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A)
de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codón y
dando lugar a la detección de la síntesis y a la producción de
proteínas anómalas), macrólidos (bloquean la translocación),
lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferen-
cia) y tetraciclinas entre otros.
La mupirocina actúa a un nivel diferente pues inhibe la
isoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidad
por la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a la
depleción de tARNIle que conlleva la interrupción de la sín-
tesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que,
aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienen
otras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la síntesis
de proteínas, por lo que estos enzimas esenciales son dianas
atractivas para la síntesis de nuevos antimicrobianos y la
diferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas de explotados y, por tanto, constituyen un punto de acción
procariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desa- importante en la síntesis de nuevas moléculas.
rrollo de estos agentes. Otras sustancias –aunque de
La ramoplanina inhibe la síntesis de la pared celular en
momento no tienen aplicaciones clínicas– con un mecanis- 88
los pasos iniciales (reacción traslocasa-transferasa) pero
mo de acción similar son la borrelidina (treonina) y la indol-
por su toxicidad sólo puede administrarse por vía tópica.
micina (triptófano).
La mersacidina (péptido) ha demostrado actividad in vivo
El ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas actuando
e in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhi-
sobre la translocación del peptidil-tARN impidiendo la poli-
bición de la reacción de transglucosilación de forma diferen-
merización
te a los glucopéptidos.
Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas en un
El bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos, interfirien-
paso previo antes de la formación del complejo de iniciación.
do la replicación o la transcripción es uno de los “puntos de
Una nueva molécula, el MDL 62.879, inhibe la síntesis de mira” de la investigación. Ya han sido descritas algunas
proteínas al inducir un cambio conformacional en el factor de moléculas que inhiben la iniciación de la síntesis, la elonga-
elongación Tu (EF-Tu) e inhibe la unión aminoácido-tARN. ción y varios inhibidores generales. En este campo se están
evaluando diferentes compuestos que actúan a nivel de la
La síntesis de la pared celular es una diana muy intere-
girasa del ADN.
sante ya que esta estructura no se encuentra en las células
eucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actúan los Otras posibles dianas “metabólicas” son la síntesis de
betalactámicos, fosfomicina, glucopéptidos y bacitracina. lipoproteína o LPS en gramnegativos, la biosíntesis de ácidos
Sin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido teicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos,
 La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
diferentes genes de “supervivencia” que no se expresan
durante la fase de crecimiento logarítmico, etc.
Muchas de estas vías han sido validadas como posibles
dianas a través de la demostración de que mutaciones en los
genes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafor-
tunadamente, no se ha progresado mucho en este campo
debido probablemente a la dificultad técnica que entrañan.

Dianas implicadas en la propia infección

Se puede afirmar que, de alguna forma, nos encontramos
al final de la era de la quimioterapia antimicrobiana clásica.
El futuro posiblemente está en el conocimiento profundo de
la fisiopatología, de las complejas interacciones que rigen la
relación huésped-microorganismo, actuando en los dos fren-
tes. En ocasiones, no basta con eliminar los microorganismos
sino que también es necesario actuar a nivel del huésped
modulando sus respuestas ya que, en último término, la apa-
rición de respuestas biológicas pobres o exageradas es la
causante de muchos fallos terapéuticos a pesar de contar
con un arsenal considerable y microbiológicamente adecua-
do. Incluso podría ampliarse el nuevo campo de actuación a
la propia infección, el nexo de unión hospedador-parásito.
El primer paso en el establecimiento de un cuadro infec-
cioso es la adherencia. La inhibición de la adherencia puede 89
varios enteropatógenos. Actualmente se encuentra en fase I
lograrse bloqueando los receptores de las células eucariotas

generalmente con proteínas similares a las adhesinas bacte-
rianas o utilizando formas solubles de oligosacáridos huma-
nos con menor capacidad inmunógena y de menor tamaño.
Al ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no exis-
ten problemas de toxicidad.
Estas moléculas poseen un gran potencial tanto en la
profilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes nive-
les, pues actúan como receptores “homólogos”. Posibles
aplicaciones que están siendo evaluadas son la inhibición de
la colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae en la
prevención de la otitis media y neumonía. Sin embargo, lo
ideal sería lograr un oligosacárido reconocido por un amplio
abanico de patógenos respiratorios.
A nivel gastrointestinal se está trabajando en la elabora-
ción de formas solubles oligosacáridas reconocidas por
Historia de la antibioterapia
un ensayo clínico con un oligosacárido para promover la eli-
minación de Helicobacter pylori de la mucosa gástrica.
También se están estudiando posibles aplicaciones en
infecciones del tracto urinario (incluso aplicados tópicamen-
te) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae.
Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los anti-
microbianos clásicos, ya que cuando los microorganismos
están adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegi-
dos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianos
que en suspensión.
Los efectos protectores de la lactancia materna por meca-
nismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infeccio-
nes gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el pri-
mer año de vida han sido atribuidos a la actividad “antiadhe-
rencia” de los oligosacáridos de la leche materna.
TERAPIAS GÉNICAS
Existen dos posibilidades de actuación: inactivar genes
vitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en
la síntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia.
Las más estudiadas se basan en el bloqueo genético de
los factores de virulencia a través de agentes que actúen a
nivel de los genes microbianos que se expresan únicamente
durante la infección in vivo. Hasta el momento actual esta vía
estaba impedida por la carencia de la tecnología necesaria
para su desarrollo, ya que era prácticamente imposible
detectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la
puesta a punto de nuevas técnicas como la denominada IVET
[In Vivo (Gene) Expresión Technology]. La descripción de los
mapas genéticos completos de los microorganismos ayuda-
rá también a la identificación de estos genes.
Las estrategias pioneras en este campo se basan en:
– la utilización de “ribozimas” (segmentos pequeños de ARN
que producen rupturas en lugares específicos de la
secuencia del ARN bacteriano) que actúan como unas tije-
ras microscópicas que eliminan parte del código genético
de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden diseñar-
se “ribozimas” dirigidos contra las secuencias que codifi-
can la formación de los pili, la resistencia o alguna vía
metabólica esencial para la bacteria;
– la inserción de oligonucleótidos (“genes sin sentido”) que
dan lugar a errores de lectura y en último término a prote-
ínas anormales incompatibles con la viabilidad de la bac-
teria;
– la formación de ADN de triple cadena mediante la “admi-
nistración” de una “tercera cadena” preparada química-
mente que se introducirá entre las dos cadenas normales
del ADN en un lugar específico del cromosoma y dará
lugar a una triple cadena, causando la interrupción de la
síntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produc-
ción de proteínas.
Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en
práctica es la forma de introducir estos compuestos en con-
centraciones elevadas. Una alternativa son los bacteriófagos
que fueron descubiertos en 1915 por Twort y d´Herelle. Su uti-
lización como agentes terapéuticos (“curar humanos enfer-
mando bacterias”) es un concepto terapéutico “viejo” que no
ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz en
varias infecciones experimentales. La interrupción de su
investigación puede explicase por su antigenicidad poten-
cial, su reducido espectro de actividad y el fácil desarrollo de
resistencia por pérdida de los receptores.
ACCIÓN SOBRE EL HUÉSPED
Hace 25 años L. Thomas postuló que una respuesta
defensiva desmedida del huésped era la causante de los
daños: “nuestras armas para no sucumbir ante el ataque de
las bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes de
acción diferentes que corremos peligro más por ellos que
por la acción de los invasores”. Como consecuencia, se
abrió un nuevo frente de actuación en el tratamiento de la
sepsis: modular la respuesta inmunológica del huésped.
Además, el mayor conocimiento de la fisiopatología de la
sepsis provocó un clima de optimismo ya que se pensó que
la modulación de la respuesta inflamatoria con antagonistas
de los mediadores conduciría a un bloqueo de la cascada y
como consecuencia a una disminución espectacular de la
mortalidad.
Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos rea-
lizados han sido desalentadores y han motivado reflexiones 90
acerca de la razones de este fracaso: desconocimiento de
la farmacología, utilización de poblaciones muy heterogé-
neas (es muy difícil predecir cuándo está ocurriendo qué
cosa, cuándo se está liberando qué mediador), etc. Ade-
más, hay que tener en cuenta que los mediadores no sólo
son responsables del daño, sino que también tienen una
acción protectora por lo que hay que buscar el equilibrio,
antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategias
terapéuticas basadas en la fisiopatología están encamina-
das a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable pri-
mario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada.
Dependiendo del lugar y momento de actuación pueden
dividirse en:
– Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anti-
cuerpos monoclonales, diferentes lipoproteínas séricas y
otras sustancias que se unan a él.

– Síntesis de antagonistas del LPS, químicamente similares
al lípido A pero sin endotoxicidad.
– Inhibición de la producción de mediadores inducida por el
LPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente al
mediador o inhibidores competitivos que actúan mediante
el bloqueo del receptor específico de cada mediador.
– Inhibición de la señal de transducción mediada por el LPS
mediante anticuerpos frente a los receptores CD14,
anclados en la membrana de monocitos y macrófagos o
solubles.
Otras estrategias terapéuticas ensayadas incluyen la
asociación de antibióticos y chaperoninas y la administra-
ción de lactoferrina, que impide el crecimiento bacteriano
por secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula la
liberación de citocinas.
Quizá merece una especial atención, por su accesibili-
dad, la utilización de bacterias “probióticas”. El empleo de
microorganismos (Lactobacillus acidófilus, Lactobacillus bul-
garicus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus,
Saccharomyces boulardii) aportados exógenamente o
mediante estimulación de los endógenos para ocupar deter-
minados nichos ecológicos no es un concepto nuevo. Metch-
nikoff hace 100 años postuló que la ingestión de leche fer-
mentada y productos lácteos que contenían lactobacilos pro-
vocaba un “desplazamiento” de microorganismos “produc-
tores de toxinas” y suponía un beneficio para la salud y pro-
longaba la vida.
Posteriormente, en los años 70, Sperti y Parker utilizaron
el término probiótico para definir a aquellos microorganis-
mos o sustancias que contribuían a mantener el equilibrio
biológico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconi-
zó el uso de estas sustancias en lugar de antibióticos en ali-
mentación animal como medida de salud y factor favorece-
dor del crecimiento y engorde. Fuller utilizó por primera vez el
término referido a humanos. McFarland y colaboradores
matizaron el término para definir la utilización en la preven-
ción de una enfermedad específica y/o propiedades terapéu-
ticas en humanos.
En el momento actual existen una amplia variedad de
estos productos y hay un incremento de la evidencia cien-
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
tífica acerca de su impacto positivo en la prevención y
modulación de cuadros infecciosos y otros procesos
(reducción de los niveles séricos de colesterol, potencia-
ción del sistema inmune, detoxificación de carcinógenos,
actividad antitumoral). En el campo de las enfermedades
infecciosas, previenen y modulan un gran número de infec-
ciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. coli
entero-toxigénico, colitis pseudomembranosa (C. difficile) y
gastroenteritis por rotavirus. También se ha descrito que
mujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentan
menos recurrencias si realizan instilaciones vaginales o
consumen yogur con L. acidophilus. Asimismo, se ha obser-
vado un descenso en la recurrencia de infecciones del
tracto urinario.
El mecanismo de acción no está totalmente dilucidado
aunque ha sido achacado a la existencia de una “interfe-
rencia bacteriana”, tanto por inhibición o modulación de la
colonización como por producción de bacteriocinas (prote-
ínas biológicamente activas con acción inhibidora) o sus-
tancias funcionalmente similares, amonio, ácidos grasos,
iones hidroxil, etc., que actúan por un mecanismo específi-
co o a través de la creación de un microambiente (peróxi-
do de hidrógeno). Una bacteriocina bien estudiada es la
reuterina, producida por Lactobacillus reuteri y con un
amplio espectro de acción. 91
Historia de la antibioterapia
La actualidad radica en la aplicación rigurosa de un
método científico. A pesar de que para algunos sean
estrategias más propias de paramedicina, no hay duda de
las enormes posibilidades en este campo para la utiliza-
ción en grupos determinados: niños, ancianos, inmunode-
primidos.
Por otra parte, aunque aún está en el ámbito de las
hipótesis, es posible conseguir por ingeniería genética la
expresión de antígenos de especies patógenas, de forma
que la colonización pueda propiciar una respuesta local a
base de IgA y una respuesta sistémica humoral y celular.
Es necesario realizar muchos más estudios encaminados
a establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas dife-
rentes alternativas.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
La historia y la ciencia nos enseñan que una situación
sólo es verdaderamente importante cuando está preñada de
porvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, pero
también hemos aprendido de la filosofía que el futuro es
siempre una incógnita tendida al azar y a la esperanza.

Ambas situaciones se dan en el vestíbulo del nuevo mile-

nio. En las líneas precedentes hemos podido observar que la
imaginación sin límite y el esfuerzo de superación constante
del hombre están abriendo nuevas e importantísimas vías
terapéuticas y tratando de resolver los problemas más impor-
tantes de la antibioterapia actual, una vez tomada conciencia
de que no se puede menospreciar la inteligencia de los
microorganismos patógenos, y pasado ya el triunfalismo que
siguió a la llamada eclosión antibiótica.

Pero aún queda un largo camino por hacer. La aparición

de patógenos emergentes, el descubrimiento de la involucra-
ción de determinadas bacterias en enfermedades tenidas
hasta ahora por crónicas, el desciframiento del genoma de
bacterias y microorganismos, que pueden ser aprovechados
como fuente productora de antibióticos, nos dejan por delan-
te un futuro tan fascinante, o más aún si cabe, que el que
acabamos de describir. fin de resolver tres importantes problemas con los que se
encuentra habitualmente el tratamiento antibiótico en la
92
Por otra parte, es necesario impulsar de forma enérgica práctica diaria: el incumplimiento terapéutico, la automedi-
programas de educación sanitaria para la población, con el cación y el almacenamiento de antibióticos en los hogares.
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Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacéuticas que más precozmente
se incorporó a la investigación antibiótica y más decisivamente ha contribuido a salvar vidas
humanas.
Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes páginas de la historia de la
antibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edición de la presente obra, a la que sólo nos
atrevemos a presentar como un mero bosquejo histórico y cuyo único propósito es suscitar el
interés del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicina
curativa y han demostrado ser “los mejores amigos del hombre”.
Conociendo mejor la historia de los antibióticos, conoceremos mejor a los antibióticos mismos y
aprenderemos a utilizarlos más adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremos
por satisfechos.

LOS AUTORES