ORIGINAL

Síndrome de Landau-Kleffner: análisis de 10 casos en Venezuela

J. Guevara-Campos a, L. González-de Guevara b

SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER: ANÁLISIS DE 10 CASOS EN VENEZUELA

Resumen. Introducción. El síndrome de Landau-Kleffner se caracteriza por una afasia adquirida y alteraciones encefalográ-
ficas que se pueden acompañar o no de crisis epilépticas. Objetivo. Analizar las características clínicas y encefalográficas y
la repuesta al tratamiento de 10 pacientes con síndrome de Landau-Kleffner. Pacientes y métodos. Revisamos las historias clí-
nicas, los encefalogramas y el tratamiento administrado a los pacientes catalogados con síndrome de Landau-Kleffner. Resul-
tados. La edad promedio de los pacientes fue de 44 meses. El 60% de los casos presentaba epilepsia en el momento de reali-
zar el diagnóstico, y el 70%, estado epiléptico durante el sueño lento en el estudio encefalográfico. El 40% correspondía a
variantes del síndrome de Landau-Kleffner. En ningún paciente se pudo establecer una causa de la enfermedad. En el estudio
neurorradiológico, sólo un paciente mostró anormalidades en la resonancia magnética cerebral. Todos los pacientes recibie-
ron tratamiento a base de hormona adrenocorticotropa (ACTH), en dosis de 1 UI/kg/día, durante un mes, administrada junto
con fármacos antiepilépticos, como el ácido valproico y el clobazam. Las crisis convulsivas y el estado epiléptico durante el
sueño lento desaparecieron en todos los pacientes. En los pacientes sin estado epiléptico, la actividad epiléptica se hizo
menos frecuente, sin llegar a desaparecer. La afasia mejoró notablemente, lo que permitió a todos los pacientes incorporarse
a escuelas normales. Conclusiones. Consideramos que el diagnóstico temprano y el manejo adecuado y oportuno de un
paciente afásico con alteraciones encefalográficas permitiendo el uso de ACTH en dosis bajas, brindan la posibilidad de una
educación temprana para proporcionar una recuperación máxima de la enfermedad. [REV NEUROL 2007; 44: 652-6]
Palabras clave. ACTH. Afasia. Autismo. Epilepsia. Estado epiléptico. Síndrome de Landau-Kleffner.

INTRODUCCIÓN y puede ser de utilidad en la práctica clínica su clasificación en

Desde que en el año 1957 Landau y Kleffner describieron a seis
niños con un síndrome de afasia adquirida y crisis epilépticas
con alteraciones encefalográficas [1], se han descrito más de
250 casos en todo el mundo. En nuestro continente, desde que
en 1989 describimos el primer caso [2], se ha diagnosticado a
más de 20 niños con este síndrome [3-8].
El síndrome se caracteriza por dos síntomas fundamentales:
por un lado, una afasia adquirida de manera aguda o subaguda
en niños previamente normales y, por otro, un trazado encefalo-
gráfico paroxístico de puntas y puntas ondas localizadas con
más frecuencia en la región temporal que pueden llegar a un
estado epiléptico durante el sueño lento. Las crisis convulsivas,
si aparecen, preceden o siguen al inicio de la disfunción del len-
guaje, pero las descargas epilépticas en el encefalograma están
invariablemente presentes [1-4].
Puede presentarse acompañado de trastornos de la conducta
o el comportamiento, como hiperactividad, manifestaciones de
agresividad, rebeldía y rasgos autistas, que en algunos pacientes
pueden dominar el cuadro clínico del niño.
La etiología del síndrome de Landau-Kleffner permanece
desconocida.
Se han postulado diversas causas en la etiología, desde pro-
cesos infecciosos tipo encefalitis, pasando por toxoplasmosis,
neurocisticercosis, tumores temporales y enfermedad desmieli-
nizante inflamatoria, hasta una predisposición genética [9-15].
El síndrome de Landau-Kleffner puede ser una vía final común
de múltiples causas potenciales, ya sean genéticas o adquiridas,
Aceptado tras revisión externa: 30.01.07.
a
Servicio de Pediatría. Hospital Felipe Guevara Rojas. Universidad de
Oriente. b Unidad de Epilepsia y Encefalografía. Centro Clínico Científico
Esperanza Paraco. El Tigre-Anzoátegui, Venezuela.
Correspondencia: Dr. José Guevara Campos. Calle 26 Sur. Qta. Sinamaica.
El Tigre-Anzoátegui-6034 Venezuela. E-mail: joguevara90@hotmail.com
© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA
criptogénico o sintomático, de manera análoga al síndrome de
West o los espasmos infantiles [16].
Se han utilizado distintos esquemas de tratamiento, y se ha
establecido que el uso de fenobarbital, carbamacepina y difenil-
hidantoína es inefectivo, con lo que puede llegar a agravar el
cuadro clínico [17]. Por otro lado, el ácido valproico, la etosuxi-
mida, el clobazam y la lamotrigina han demostrado ser efecti-
vos, parcial o transitoriamente [17,18]. Los corticoesteroides y la
hormona adrenocorticotropa (ACTH) han demostrado ser efec-
tivos para el tratamiento de las anormalidades clínicas y de las
alteraciones encefalográficas, y son actualmente el tratamiento
de elección [19-23].
El tratamiento quirúrgico, la transección intracortical sub-
pial, ha quedado reservado para los pacientes que no responden
a las terapias farmacológicas, incluidos los esteroides [21-24].
Varios factores influyen en el pronóstico. Se tienen como
factores adversos a un buen pronóstico el comienzo antes de los
4 años de edad, la duración de la afasia durante más de un año y
la duración y continuidad del estado epiléptico durante el sueño
lento [25,26].
El objetivo de este estudio es analizar las características clí-
nicas y encefalográficas y el tratamiento aplicado a un grupo de
10 pacientes diagnosticados con el síndrome de Landau-Kleff-
ner, poniendo el énfasis en el uso de dosis bajas de ACTH.
PACIENTES Y MÉTODOS
Entre los años 1986 y 2006 se diagnosticaron en el Servicio de Pediatría
(Neuropediatría) del Hospital El Tigre, estado de Anzoátegui, Venezuela, un
centro de referencia regional del oriente venezolano para niños con trastor-
nos neurológicos, incluida la epilepsia, 10 casos con síndrome de Landau-
Kleffner (Tabla).
El número de casos seleccionados representaba un 0,16% de los pacien-
tes epilépticos atendidos.
Los criterios para la inclusión de los pacientes en el estudio fueron los
siguientes:

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 SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER

Tabla. Síndrome de Landau-Kleffner: casuística, características clínicas, electroencefalograma y otras exploraciones.

Caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Afasia

Edad 2a 3 a 10 m 2a 3 a 11 m 2a 2a5m 3a1m 2a6m 2a 2a

Tipo Comp. Comp. Expr. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp. Comp.
Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr. Expr.

Crisis epilépticas

Edad 2a 3a 15 m 6a 3a 15 m – – – –

Tipo Ausencias Conv. gen. Conv. gen. Ausencias Conv. gen. Conv. gen. – – – –
Mioclonías Ausencias C
CPS

Tratamiento ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH ACTH
VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA VPA
CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB CLB

Resultados Control Control Control p Control Control Control

Síntomas asociados

Hipercinesia (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+)

Agresividad (+) (+) (+) (+)

Rasgos autistas (+) (+) (+) (+) (+)

EEG

Vigilia PO 3Hz APTB APTB APTB APTB APCTB APTB CPOL CPO APTB

Sueño POCSL POSCL POSCL POSCL POCSL POCSL

> 80% > 80% > 80% > 80% > 80% > 80%

Neuroimágenes

TAC Normal Normal

RM Anormal Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal

Potenciales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales Normales
evocados

a: año; m: mes; Comp.: comprensión; Exp.: expresión; C: complejas; CPC: crisis parciales complejas; Conv. gen.: convulsiones generalizadas; VPA: ácido valproui-
co; ACTH: hormona adrenocorticotropa; CLB: clobazam; AP: actividad paroxística; T: temporal; C: central; B: bilateral; CPOL: complejo punta-onda lenta; PO: pun-
ta-onda; p: parcial; EEG: electroencefalograma; TAC: tomografía axial computarizada; RM: resonancia magnética; CPS: crisis parciales simples; APTB: actividad
paroxística temporal bilateral; APCTB: actividad paroxística centrotemporal bilateral; CPO: complejo punta-onda; POCSL: punta-onda continua del sueño lento.

– Afasia de inicio agudo o subagudo.
– Falta de desarrollo de lenguaje apropiado para la edad.
– Encefalograma anormal por la existencia de actividad epileptiforme en
la región temporal o de actividad de punta onda lenta durante el sueño
lento.
De los 23 pacientes previamente seleccionados, fueron excluidos 13: cuatro
por considerar que presentaban un cuadro compatible con la epilepsia con
punta onda continua durante el sueño lento, cinco por formar el cuadro clí-
nico parte de un proceso evolutivo de carácter neurodegenerativo y los cua-
tro restantes por causa atribuible a procesos infecciosos del sistema nervio-
so central.
Se dividió a los pacientes en dos grupos, el criptogénico, donde no se
pudo establecer una causa probable del problema, y el sintomático, donde
se pudo establecer una causa etiológica del síndrome. De los pacientes estu-
diados, solamente uno (10%) correspondía a la forma sintomática del sín-
drome de Landau-Kleffner; nueve pacientes (90%) correspondían a la for-
ma criptogénica.
La causa del síndrome de Landau-Kleffner encontrada fue la existencia
de sustancia gris heterotópica periventricular en el estudio neurorradiológi-
co practicado a uno de los pacientes.
Los pacientes fueron evaluados por medio de una historia clínica realiza-
da por un médico neuropediatra y la práctica de exámenes de laboratorio:
hematología, urea, glicemia, transaminasas, amonio, pH-gases arteriales y
electrolitos. Se realizaron pruebas para descartar la existencia de enferme-
dades neurometabólicas: T3-T4, test de biotinidasa, test de cistina-homocis-
teína, determinación de lactato y piruvato, aminoácidos en sangre y orina,
ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases y espectrometría de
masas.
A todos los pacientes se les practicó un estudio neurorradiológico, tanto
tomografía axial computarizada como resonancia magnética (RM) cerebra-
les y potenciales evocados auditivos.
Se realizó un electroencefalograma (EEG) de vigilia y sueño natural a
todos los pacientes antes de su ingreso, así como un EEG de siesta de cua-
tro horas de duración para descartar la existencia de estado epiléptico du-
rante el sueño lento. Se realizó un nuevo estudio encefalográfico de siesta a
los 15 días del tratamiento y una vez finalizado éste.
Todos los pacientes se trataron con ACTH sintética, en dosis de 1 UI/kg/
día, inyectada por la mañana, intramuscular, durante 15 días, y se redujo la
dosis un 50% la tercera semana y un 75% la cuarta. Además de la ACTH,
los pacientes recibieron fármacos antiepilépticos: ácido valproico, en dosis
de 20-60 mg/kg/día divididas en dos dosis cada 12 horas. El clobazam se

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J. GUEVARA-CAMPOS, ET AL
administró una vez al día por la noche, en dosis de 0,5-1 mg/kg/día. La jus-
tificación para el uso de varios fármacos antiepilépticos fue el control rápi-
do de las crisis convulsivas en los pacientes que presentaban convulsiones y
la desaparición del estado epiléptico en el encefalograma.
Se evaluó a los pacientes diariamente por medio del la observación física
realizada por los padres y el médico, la toma de la presión arterial y peso
diario. Cada semana se practicó hematología, glicemia, electrolitos y exa-
men de orina. Así mismo, se determinaron los niveles séricos de ácido val-
proico.
Tras haber finalizado el tratamiento, se realizó una nueva evaluación neu-
ropediátrica y un EEG de siesta. Se recabaron y analizaron los datos.
RESULTADOS
De los 10 pacientes evaluados, ocho (80%) correspondían al sexo masculino.
Su edad promedio era de 44 meses (rango: 24-72 meses). Nueve pacientes
(90%) eran criptogénicos y sólo uno, sintomático. La causa encontrada en el
caso sintomático fue sustancia gris heterotópica periventricular. En ningún
paciente se pudieron establecer antecedentes neonatales o perinatales de im-
portancia. Se descartó la existencia de encefalopatía hipóxica isquémica.
En relación con las características clínicas presentadas por nuestros pa-
cientes, observamos que el 60%, seis de los pacientes, presentó crisis convul-
sivas en el momento de realizar el diagnóstico del síndrome, mientras que el
40% no presentó crisis epilépticas. El tipo de convulsiones que presentaban
los pacientes abarcaba desde crisis convulsivas de carácter generalizado tipo
ausencias o tonicoclónicas generalizadas, mioclónicas, hasta convulsiones
parciales simples y complejas, observadas en un paciente. No apreciamos
crisis de carácter tónico. Ningún paciente presentó estado epiléptico.
Se llegó a controlar las crisis convulsivas de todos los pacientes una vez
finalizado el tratamiento, sólo un paciente (16,6%) persistía con crisis con-
vulsivas de carácter focal.
La afasia estaba presente en todos los pacientes, fundamentalmente era
de tipo receptiva, y en tres de nuestros pacientes se llegó a sospechar que se
trataba de casos de sordera. En todos los pacientes, los potenciales evoca-
dos auditivos eran normales. En un caso se conservaba la capacidad extra-
verbal de comunicación, donde se mantenía la habilidad de escritura sin
alteraciones.
Al mes de tratamiento, se notaba una mejoría notable de la afasia; aun
cuando persistieron las alteraciones en el lenguaje referente a la pronuncia-
ción clara en todos los pacientes y se mantenían en rehabilitación del len-
guaje, esto no impidió que fueran incorporados a escuelas normales. No se
refirió a ningún paciente a educación especial.
Las alteraciones encefalográficas estaban presentes en todos nuestros
pacientes. Éstas abarcaban desde la existencia de estado epiléptico durante
el sueño lento, presente en siete (70%) de nuestros pacientes, hasta la exis-
tencia de descargas de punta onda de carácter generalizado, de predominio
por la regiones temporales medias de carácter bilateral, observada en tres
(30%) de los pacientes catalogados como variantes del síndrome de Lan-
dau-Kleffner. Un paciente presentó al inicio actividad de punta onda a 3 Hz,
lo que hizo que fuese catalogado como un petit mal, con la salvedad de que
se practicó el registro sólo durante la vigilia; al realizarse el estudio de sies-
ta se demostró el estado epiléptico en el sueño lento [3].
En el estudio encefalográfico practicado un mes después de haber iniciado
el tratamiento, el estado epiléptico desapareció en todos los pacientes que lo
presentaban; sólo un paciente tuvo una recaída y presentó nuevamente el
estado epiléptico tres meses después de finalizar el tratamiento hormonal,
con lo que se procedió nuevamente a un ciclo de ACTH y se logró revertir el
estado no convulsivo en el sueño lento. En estos pacientes, persistía en los
encefalogramas controles la actividad de punta onda focal en las regiones
temporales medias, predominantemente en el hemisferio cerebral izquierdo.
En los casos considerados variantes (40%), la actividad focal convulsiva se
hizo menos frecuente, pero no llegó a desaparecer en ninguno de los pacientes.
Los efectos secundarios encontrados con el uso de la ACTH, que comuni-
caron los familiares, fueron: irritabilidad en dos casos (20%); edema, funda-
mentalmente en los miembros inferiores, en tres pacientes (30%), e insom-
nio en un paciente (10%). Los efectos secundarios constatados y observados
por el médico fueron: obesidad cushinoide (moon-face) en tres pacientes
(30%), hipertensión en un paciente (10%) e hipokalemia en dos (20%).
Se trataron fácilmente los efectos secundarios y no se registraron falleci-
mientos.
654
DISCUSIÓN
Todos nuestros pacientes cumplen los criterios clínicos estableci-
dos para considerarse como síndrome de Landau-Kleffner [1,2].
Debemos considerar que cuatro de nuestros pacientes no
presentaban crisis epilépticas, por lo que estos casos se deben
considerar como variantes del síndrome, por cuanto cumplían
con los requisitos fundamentales como la presencia de la afasia
adquirida y la existencia de anormalidades en el EEG, que abar-
caban desde la existencia de punta onda en las regiones tempo-
rales de ambos hemisferios hasta el estado epiléptico en un
caso, como han descrito otros autores [27,28] y ante la crecien-
te evidencia de que no todos los casos del síndrome con afasia
epiléptica adquirida presentan las mismas características clíni-
cas, encefalográficas y evolutivas.
Las variantes del síndrome de Landau-Kleffner incluyen
EEG anormal sin convulsiones clínicas. En estos casos, la afasia
generalmente puede ser más expresiva que receptiva y el EEG
muestra puntas centro temporales parecidas a las observadas en
la epilepsia focal benigna rolándica.
En otra variante, puede existir regresión del lenguaje con
EEG anormal y trastornos profundos del desarrollo [29,30].
Los niños con síndrome de Landau-Kleffner deben haber
adquirido un lenguaje normal, seguido por una regresión de
éste; sin embargo, en los pacientes con un desarrollo anormal
del lenguaje, la regresión de lo adquirido también puede ocurrir
y, si esto se presenta junto con anormalidades encefalográficas,
se puede catalogar que tiene un ‘desarrollo del síndrome de Lan-
dau-Kleffner’ o simplemente se trata de una variante debido a la
anormalidad epileptiforme encontrada [29-32]. De todas mane-
ras esto es un punto controvertido.
El síndrome de Landau-Kleffner podría deberse a una alte-
ración funcional provocada por la interferencia sobre el área del
lenguaje de la actividad epiléptica independientemente de cuál
sea la causa que origine ésta [24]. Al igual que la mayoría de los
autores [2-6,9,15,18], en nuestros casos no se pudo demostrar
lesión cerebral, salvo en un paciente cuya RM cerebral mostró
la existencia de sustancia gris heterotópica periventricular. La
mayoría de las investigaciones apunta que la actividad paroxís-
tica produce una desconexión funcional de las áreas corticales
relacionadas con el lenguaje. El origen de esta actividad se ha
podido demostrar mediante estudios con modelos de dipolos y
tomografía con emisión de positrones, y se encuentra localizada
en la profundidad de la cisura de Silvio [33,34].
Las alteraciones encefalográficas observadas en nuestros pa-
cientes coinciden con lo descrito por otros autores [1,3,9,20, 27,
35-38].
El 70% de nuestros casos presentaba estado epiléptico duran-
te el sueño lento, incluyendo a un paciente considerado como una
variante de síndrome de Landau-Kleffner. Esta actividad, aunque
no es patognomónica del síndrome, está muy relacionada con
éste, y es obligado su descarte ante la presencia de este tipo de
trazado encefalográfico, que es indicativo de que el foco epilep-
tógeno está muy activo, lo que provoca el deterioro cognitivo
[39] y puede incriminar una mayor afectación en las funciones
intelectuales en los pacientes con este tipo de trazado eléctrico.
Se ha sugerido que el síndrome de Landau-Kleffner puede
ser la forma grave de un síndrome epiléptico dependiente de la
edad, que también incluiría a la epilepsia con punta onda conti-
nua durante el sueño lento [40,41].
La diferenciación entre las dos entidades a veces es muy difí-
cil de establecer, y pueden servir de ayuda algunas características
REV NEUROL 2007; 44 (11): 652-656

clínicas como la presencia de una mayor afectación neurocon-
ductual en la epilepsia con punta onda continua durante el sueño
lento que en el síndrome de Landau-Kleffner. Así mismo, algunas
características encefalográficas, como la ausencia de anomalías
eléctricas en la fase REM del sueño en los pacientes con epilepsia
con punta onda continua durante el sueño lento, permitirían esta-
blecer la diferencia entre estas dos entidades [20,40-42].
El tratamiento antiepiléptico es fundamental para lograr re-
vertir la afasia, más aun cuando se conoce que ésta es consecuen-
cia de la intensa actividad paroxística en el área del lenguaje. Así,
el trastorno del lenguaje en el síndrome de Landau-Kleffner pue-
de considerarse una manifestación epiléptica [43]. Nosotros lo-
gramos controlar todas las crisis epilépticas presentes en el 60%
de los casos utilizando ácido valproico y clobazam [17,18]. Otros
fármacos, como el fenobarbital, la carbamacepina y la difenilhi-
dantoína, han demostrado ser inefectivos e incluso pueden llegar
a agravar el cuadro clínico [17,21]. El clobazam parece tener una
efectividad particular en la reducción de las descargas de punta
onda continua durante el sueño lento [17,18,44]. Lamentable-
mente, esta eficacia de los fármacos antiepilépticos para controlar
las crisis no es suficiente para normalizar la actividad encefalo-
gráfica, que en nuestros casos persistía después de cumplirse el
tratamiento en todos los pacientes.
Actualmente, el tratamiento recomendado es el uso de este-
roides o ACTH. La eficacia de este tratamiento abarca tanto el
aspecto clínico como el encefalográfico [19-23,45,46].
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SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER
Se ha recomendado el uso de dosis altas de ACTH, a razón
de 40 UI/día, o el uso de prednisona, 2-4 mg/kg/día o su equiva-
lente, durante un período variable entre uno o varios meses [21,
22,45,46].
Administramos 1 UI/kg/día de ACTH sintética durante un
mes, con lo que logramos revertir el estado epiléptico en el sue-
ño lento en todos los pacientes. Sólo un paciente presentó una
recaída a los tres meses, y volvió a presentar el estado epilépti-
co. Estos hallazgos son semejantes a los descritos por otros au-
tores [22,46]; sin embargo, en ningún paciente se logró la desa-
parición completa de las anormalidades encefalográficas.
Con esta terapia, al mes de tratamiento, los pacientes esta-
ban sin crisis clínicas y habían mejorado su afasia notablemen-
te, aunque persistían anormalidades en el lenguaje que precisa-
ban terapia rehabilitadora, pero que no impidieron su incorpora-
ción progresiva a escuelas normales.
Con las dosis bajas de ACTH, minimizamos los efectos se-
cundarios, uno de los factores limitadores más importantes para
su uso. Los efectos provocados con estas dosis no fueron distin-
tos a los descritos por otros autores [22,45,46], con la diferencia
de que en nuestros casos se manejaron fácilmente.
Consideramos que el diagnóstico precoz y un tratamiento
adecuado del paciente afásico con alteraciones encefalográficas
brindan la oportunidad de una evolución favorable y una educa-
ción temprana para proporcionar una recuperación máxima del
problema.
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LANDAU-KLEFFNER SYNDROME: AN ANALYSIS OF 10 CASES IN VENEZUELA

Summary. Introduction. Landau-Kleffner syndrome is characterised by acquired aphasia and encephalographic alterations
that may or may not be accompanied by epileptic seizures. Aim. To analyse the clinical and encephalographic features and
response to treatment of 10 patients with Landau-Kleffner syndrome. Patients and methods. We reviewed the patient records,
encephalograms and treatment administered to patients catalogued as having Landau-Kleffner syndrome. Results. The mean
age of the patients was 44 months. Of these cases, 60% presented epilepsy when the diagnosis was established and 70% were
found to have epileptic status during slow-wave sleep in the encephalographic study. Results showed that 40% corresponded
to variants of Landau-Kleffner syndrome. No cause of the disease could be established in any of the patients. In the neuro-
imaging study, only one patient displayed abnormalities in the magnetic resonance imaging of the brain. All the patients
received adrenocorticotropic hormone (ACTH)-based treatment, at a dose of 1 IU/kg/day for one month, administered together
with antiepileptic drugs such as valproic acid and clobazam. Convulsive seizures and epileptic status during slow-wave sleep
disappeared in all the patients. In the patients without epileptic status, epileptic activity became less frequent, although it did
not completely disappear. Aphasia improved considerably, which meant that all the patients were able to enrol in normal
schools. Conclusions. We believe that early diagnosis, together with suitable and timely management of aphasic patients with
encephalographic alterations that allow ACTH to be used at low doses, make it possible to offer an early education so as to
provide maximum recovery from the disease. [REV NEUROL 2007; 44: 652-6]
Key words. ACTH. Aphasia. Autism. Epilepsy. Epileptic status. Landau-Kleffner syndrome.

656 REV NEUROL 2007; 44 (11): 652-656