Rearrangements

 of  Allylic  Sulfones:  A  Mechanistic  Study  

Introduction  
  Allylic  sulfones  are  potentially  useful  synthetic  intermediates,  with  significant  synthetic  potential  
in  their  ability  to  form  carbon-­‐carbon  bonds  via  sulfonyl  carbanions1.  They  have  recently  been  
investigated  for  their  possible  application  in  the  treatment  of  Alzheimer’s  disease  via  inhibition  of  
gamma-­‐secretase,  an  enzyme  believed  to  play  a  key  role  in  causing  Alzheimer’s2.  They  have  also  been  
investigated  for  their  potential  oncological  application3.  While  several  approaches  to  allylic  sulfone  
synthesis  exist4,  we  chose  to  examine  the  rearrangement  of  allylic  sulfinates  to  allylic  sulfones  via  
competing  ionic  and  sigmatropic  pathways.  In  addition  to  the  rearrangement  from  sulfinate  to  sulfone  
occurring  under  mild  conditions,  varying  the  structure  of  the  corresponding  allylic  sulfinates  seems  to  
allow  for  control  of  the  preferred  reaction  pathway,  and  therefore  the  products.    Many  types  of  allylic  
sulfinates  are  synthesized  by  the  reaction  of  benzylic  and  allylic  alcohols  with  sulfinyl  chlorides5,  making  
this  facile  rearrangement  process  a  potentially  inexpensive  and  versatile  synthetic  tool.    

SCHEME    1.          Formation  of  Allylic  Alcohols  from  Ketones,  and  Reaction  of  Allylic  Alcohols  with  Sulfinyl  Chlorides  to  form  
Allylic  Sulfinates.  
O

S
Cl

R (E) R (E) OH R (E) O

LAH S
Et2O, 0° C X DCM, -10 to -15° C
RI RI RI X O

1 2: X = H, D 3: X = H, D
RI = H, alkyl RI = H, alkyl
 

Results  
  Experimental  data  suggests  a  distinct  trend  in  pathway  selectivity  for  rearrangement  in  
sulfinates  3c-­‐i,  with  the  ionic  pathway  being  utilized  100%  by  sulfinates  3e-­‐g  at  room  temperature  (~20°  
C).  This  dropped  to  50%  and  30%  respectively  for  sulfinates  3h  and  3i;  where  both  required  further  
reactions  with  prolonged  heating  to  produce  the  corresponding  sulfones.  Sulfinates  3c  and  3d  
rearranged  to  their  allylic  mixture  via  the  ionic  pathway  at  roughly  50%.  A  notable  exception  was  
sulfinate  3b,  which  rearranged  to  sulfone  5b  via  the  [2,3]  sigmatropic  pathway  at  100%.      

     (1)  Simpkins,  N.  1993.  Sulfones  in  Organic  Synthesis.  New  York:  Pregamon  Press.  
     (2)  Recent  examples  include:  (a)  Jelley,  R.A.,  et  al.,  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters,  2006.  16(14):  p.  3839-­‐3842.  (b)  Churcher,  I.;  D.  
B.-­‐G.-­‐S.  2006.  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters  ,  16  (2),  280-­‐4.  
     (3)  Recent  examples  include:  (a)  Ji,  M.,  et  al.,  Helvetica  Chimica  Acta,  2003.  86(7):  p.  2620-­‐2628.  (b)  Powers,  J.C.A.,  GA,  US),  Gotz,  Marion  
Gabriele  (Elmhurst,  IL,  US),  Peptidyl  allyl  sulfones.  2009,  Georgia  Tech  Research  Corporation  (Atlanta,  GA,  US):  United  States.  (c)  Neamati,  N.;  
Kabalka,  G.  W.;  Venkataiah,  B.;  &  Dayam,  R.  2007.  Patent  No.  PCT/US2007/000560.  US.  
     (4)  Recent  examples  include:  (a)  Cheng,  W.C.;  Halm,  C.;  Evarts,  J.  B.;  Olmstead,  M.  M.;  Kurth,  M.  J.;  The  Journal  of  Organic  Chemistry.  1999.  64  
(23),  8557-­‐8562  (b)  Trost  B.  M.;  Organ  M.  G.;  O'Doherty,  G.  A.;  J.  Am.  Chem.  Soc.,  1995.  117  (38),  pp.  9662–9670  (c)  Jung,  S.;  Min,  J.;  Oh,  J.  T.;  
Koo,  S.  The  Journal  of  Organic  Chemistry.  2006.  71  (13),  4823-­‐4828    
     (5)  Li,  H.;  Dong,  D.;  Jin,  Y.;  Tian,  S.  J.  Org.  Chem.  2009.  74,  9501-­‐9504  

  1  
TABLE    1.   Rearrangement  Data  for  Allylic  Sulfinatesa  
  ionic  
entry   sulfinate  3     sulfone  4     sulfone  5   4/5   group  
(%)  

O
O
O
d d b  
1   OSArMe
3a   S
4a   S 5a   35:65   50
 
O  
O  

O S c   O d
2   3b   4b 5b   0:100   0  
OSArMe
  O
S
 
O
 

O O
O

3   OSArMe 3c   S 4c   S 5c   57:43   57  
O
  O
 
 

O O O
4   OSArMe
3d   S 4d   S
5d   55:45   55  
O
    O

O O
4e  
5   OSArMe 3e   S 49:51   100  
5e  
D   D O
 

O D O
4f  
6   OSArMe 3f   S 48:52   100  
5f  
D   O
 

O O
O

7   OSArMe
3g   S
4g   S 5g   70:30   100  
  O
O  
 

O O
4h  
8   OSArMe 3h   25:75   50  
D
 
S
5h  
D O
 

O O
4i  
9   OSArMe
3i   S 15:85   30  
5i  
 
D

D O

 
 
   a
Reaction  conditions:  allylic  sulfinates  3a,  c,  d,  e,  f,  &  g  rearranged  during  flash  chromatography.  Allylic  sulfinates  3h  &  i  (1.28  mmol):  hydroquinone  (0.06  4mmol),  formamide  (0.2  M  solution),  100°C  for  24h.  
   b
50  percent  ionic  pathway  is  the  lower  limit,  this  is  likely  much  higher.  
   c
Although  shown  in  table  1,  sulfone  4b  was  not  observed  as  the  result  of  a  rearrangement  of  sulfinate  3b.    
d
  Of  additional  interest  is  that  non-­‐rearranged  sulfone  4b  and  rearranged  5a  would  be  identical,  as  well  as  non-­‐rearranged  and  rearranged  sulfones  4a  and  5b.  

  2  
This  product  distribution  occurs  as  the  result  of  several  factors,  including  functional  group  type  and  
proximity  to  vinyl  bond,  steric  limitations,  and  the  stability  of  carbocation  resonance  structures  A  and  B,  
which  form  as  the  intermediate  phase  of  the  Sn1  ionic  rearrangement.  For  example,  allylic  sulfinate  3c  
displays  carbocation  stabilization  due  to  the  electron  withdrawing  effects  of  3c’s  phenyl  R-­‐group.  Based  
solely  on  this,  one  would  expect  to  see  the  sulfone  product  4c  be  favored.  However,  the  steric  hindrance  
of  the  phenyl  group  toward  the  nucleophilic  attack  of  sulfanion  C  offsets  somewhat  the  stabilizing  
effects  of  the  phenyl  substituent,  as  is  partially  reflected  in  the  1.33:1  ratio  of  sulfones  4c  and  5c.    

SCHEME    2.          Proposed  Ionic  Pathway  for  Rearrangement  of  Allylic  Sulfinate  3  to  Allylic  Sulfones  4  and  5.  

RI
A B RI
(E) O
(Z) O (E) O
R (E) O (E) R S S
S O
R RI R RI
RI X O R

3: X = H, D
RI = H, alkyl C O 4: X = H, D 5: X = H, D
RI = H, alkyl RI = H, alkyl
S
O

However,  one  must  still  consider  the  [2,3]-­‐sigmatropic  rearrangement  pathway,  which  yields  only  
sulfone  5,  and  accounts  for  43%  of  sulfinate  3c’s  rearranged  sulfone  5c.  Sigmatropic  rearrangement  

SCHEME    3.          Proposed  [2,3]  Sigmatropic  Pathway  for  Rearrangement  of  Allylic  Sulfinate  3  to  Allylic  Sulfone  5.  

3: X = H, D O
RI = H, alkyl
R S

O S O 4: X = H, D
X RI = H, alkyl
R (E)
O
(E)

X RI
RI  

was  observed  in  varying  degrees  in  the  rearrangement  pathways  of  sulfinates  3a-­‐d,  3i,  and  3h.  In  
examining  the  [2,3]-­‐sigmatropic  pathway,  3b  stands  out,  as  it  yielded  100%  rearranged  sulfone  5  
exclusively  via  [2,3]-­‐sigmatropic  rearrangement.  However  in  3a,  a  very  similar  structure,  there  is  greater  
than  50%  ionic  pathway  rearrangement.  Both  3a  and  3b  are  able  to  form  3°  carbocations.  The  answer  is  
one  of  kinetics.  Sulfinate  3a  is  much  less  kinetically  predisposed  to  the  [2,3]-­‐sigmatropic  rearrangement  
because  of  the  presence  of  two  methyl  groups  at  the  R-­‐position,  which  incur  large  steric  demand.  The  Ea    
for  the  kinetic  rearrangement  is  much  higher  than  that  of  the  ionic  pathway,  and  the  majority  of  the  
reaction  proceeds  via  Sn1  at  the  more  stable  3°  carbocation  B.  Conversely,  3b  is  already  in  an  excellent  
configuration  to  undergo  a  [2,3]-­‐sigmatropic  rearrangement.  The  observed  100%  formation  of  5b  via  the  
sigmatropic  pathway  means  the  Ea  for  the  kinetic  pathway  is  much  lower  than  that  of  the  ionic,  but  that  
spatial  orientation  is  of  great  importance  for  the  reaction  to  proceed  thus.  Of  the  allylic  sulfinates  
studied,  3a-­‐d  displayed  the  greatest  affinity  for  the  sigmatropic  rearrangement,  meaning  these  

  3  
structures  were  more  predisposed  spatially,  with  free  rotation  of  the  chiral  carbon-­‐carbon  bond,  and  
unhindered  vinyl  groups.    
Sulfinates  3e-­‐g  all  rearranged  exclusively  via  the  ionic  pathway.  The  shape  of  these  cyclic  
structures  makes  it  nearly  impossible  for  the  sigmatropic  rearrangement  to  occur.  They  lack  the  correct  
spatial  orientation,  because  the  chiral  carbon-­‐carbon  bond  is  locked  in  place  by  the  cyclic  structure.  
Additionally,  in  3g  the  vinyl  carbon  is  hindered,  making  it  more  difficult  for  the  kinetic  pathway  to  
proceed.  Because  of  these  factors,  the  Ea  for  the  sigmatropic  rearrangement  becomes  much  greater  
than  that  of  the  ionic,  and  the  reactions  proceed  exclusively  via  Sn1  carbocation  intermediates.  
With  sulfinates  3h  and  3i,  even  greater  challenge  is  encountered,  as  the  stability  of  the  π-­‐bond  is  
lowered  significantly  by  ring  strain.  Both  3h  and  3i  required  reaction  with  hydroquinone    and  formamide  
at  100°  C  for  24  h  to  give  sulfones  4h  4i,  5h  and  5i.  As  the  Ea  for  the  ionic  rearrangement  went  up  
dramatically  as  the  result  of  increasing  π-­‐bond  instability,  it  made  the  reaction  increasingly  endothermic.  
Eventually,  Ea  for  the  ionic  pathway  surpassed  the  Ea  of  the  kinetic  [2,3]-­‐sigmatropic  pathway,  giving  an  
increase  in  5h  (3:1)  and  5i  (5.7:1)  products.  

Conclusion  
  The  relatively  clean  data,  and  predictable  manner  in  which  these  allylic  sulfinates  rearrange  
under  mild  conditions  makes  them  potentially  useful  as  synthetic  intermediates.  The  potential  use  of  
these  sulfones  with  control  over  rearrangement  via  functional  groups  could  possibly  yield  a  powerful  
carbon-­‐carbon  bond  forming  synthetic  tool,  provided  one  could  control  the  racemization  of  these  
rearrangements.  Another  aspect  of  interest  is  regioselectivity  of  these  compounds,  which  is  of  
importance  to  the  biochemical  and  medical  fields.  

Experimental  
 
(E)-­‐4-­‐phenylbut-­‐3-­‐en-­‐2-­‐ol  
To  a  dry  Ar-­‐flushed  round  bottom  flask  equipped  with  a  stir  bar  and  a  septum  was  added  (E)-­‐4-­‐
phenylbut-­‐3-­‐en-­‐2-­‐one  (1.75g,  12.0  mmol)6  and  30  mL  of  anhydrous  diethyl  ether.  The  resulting  stirred  
solution  was  cooled  to  0°  C  in  an  ice-­‐water  bath.  To  this  solution  was  added  dropwise  LAH  in  diethyl  
ether  (3.33  mL,  0.40  mmol).  After  1  h,  a  saturated  aqueous  solution  of  NH4Cl  was  added,  carefully  
quenching  the  excess  reducing  agent.  The  ice  bath  was  removed  and  the  mixture  was  stirred  until  the  
aluminum  salts  coagulated.  The  ethereal  solution  was  poured  off  the  salts,  and  the  salts  were  washed  
several  times  with  ether.  The  combined  ethereal  solution  was  washed  with  brine  and  dried  over  MgSO4.  
The  ether  was  removed  under  vacuum,  giving  1.56g  (89%)  of  crude  alcohol.  Product  was  purified  via  
chromatography  on  silica  gel,  eluting  with  5:1  hexanes/ethyl  acetate,  giving  1.29g  (73%)  of  desired  
alcohol  of  adequate  purity  for  use  in  next  reaction.  TLC  (5:1  hexanes/ethyl  acetate):  Rf  =  0.22.  1H  NMR  
(300  MHz,  CDCl3):  δ  7.42-­‐7.22  (s,  5H);  6.79-­‐6.56  (doublet,  J=16.12  Hz,  1H);  6.32-­‐6.23  (doublet  of  
doublets,  J=6.45  Hz,  1H);  4.57-­‐4.45  (series  of  multiplets,  J=5.27,  2.93,  1.17  Hz,  1H);  1.58  (s,  3H);  1.40-­‐1.37  
(doublet,  J=6.44  Hz,  3H).  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3):  δ  136.9,  133.7,  [129.6,  128.7,  127.8,  126.6],  69.2,  
23.7.  
 
 

       (6)  Acros  Brand:  trans-­‐phenyl-­‐3-­‐buten-­‐2-­‐one,  C10H10O,  Lot#  A011527501

  4  
(E,Z)-­‐4-­‐phenylbut-­‐3-­‐en-­‐2-­‐yl  4-­‐methylbenzenesulfinate  
  To  a  dry,  Ar-­‐flushed  round  bottom  flask  equipped  with  a  stir  bar  and  septum  was  added  (E)-­‐4-­‐
phenylbut-­‐3-­‐en-­‐2-­‐ol  (0.76g,  5.97  mmol),  triethylamine  (0.86  mL,  6.24  mmol),  and  dichloromethane  (50  
mL).  This  stirred  solution  was  cooled  to  -­‐10  to  -­‐15°  C  using  a  salt/ice  bath.  To  another  dry,  Ar  flushed  
flask  was  added  p-­‐toluenesulfinyl  chloride  (1.0g,  5.72  mmol)  and  dichloromethane  (12mL).  This  solution  
was  added  dropwise  to  the  original  solution  via  syringe.  The  resulting  stirred  solution  was  maintained  at  
approximately  -­‐15°  C  for  1.5  h.  The  solution  was  transferred  to  a  separatory  funnel  with  the  aid  of  20  mL  
of  dichloromethane.  The  solution  was  washed  with  3M  HCl  (1x10  mL),  saturated  aqueous  NaHCO3  (1x10  
mL),  and  brine  (1x10  mL).  The  solution  was  dried  over  MgSO4,  and  the  solvent  removed  under  vacuum,  
giving  1.47g  (84%)  of  crude  sulfinates.  The  crude  material  was  purified  by  chromatography  on  silica  gel,  
eluting  with  10/1:  hexanes/ethyl  acetate,  giving  0.21g  (12%)  diastereomeric  sulfinates  (1.33:1  by  NMR).  
TLC  (5:1  hexanes/ethyl  acetate):  Rf  =  0.12,  0.25  (two  spots).  1H  NMP  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.8-­‐7.7  
(doublet,  J=8.1  Hz,  1H);  7.50-­‐7.13  (series  of  multiplets,  2H);  6.38-­‐6.31  (doublet,  J=16.11  Hz,  1H),  6.14-­‐
6.04  (doublet  of  doublets,  J=8.2  Hz,  1H);  6.00-­‐5.88  (series  of  multiplets,  1H);  5.78-­‐5.68  (doublet  of  
doublets,  J=5.86  Hz,  1H);  4.64-­‐4.59  (doublet,  J=9.38  Hz,  1H);  4.17-­‐4.09  (quadruplet,  J=7.04  Hz,  1H);  3.89-­‐
3.79  (quintuplet,  J=7.03  Hz,  1H);  2.435  (s,  1H);  2.41  (s,  1H);  2.39  (s,  1H);  1.78-­‐1.74  (overlapping  doublets,  
J=1.77  and  6.32  Hz,  5H  per  diastereomer);  1.73-­‐1.70  (doublet,  J=6.34  Hz,  1H);  1.40-­‐1.36  (doublet,  J=6.44  
Hz,  1H).  GCMS:  13.175-­‐13.205  min  (peaks:  302,  278,  155,  139,  123,  91  m/z;  17%);  13.329-­‐13.64  min  
(peaks:  285,  131,  91  m/z,  34%);  14.627-­‐14.684  min  (peaks:  285,  131,  91  m/z,  49%).  C17H18O2S  calcd  at  
285.4  g/mol.  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3):  overly  complicated,  1.33:1  diastereomer  ratio  4c/5c.  
 

(E,Z)-­‐1-­‐methyl-­‐4-­‐(4-­‐phenylbut-­‐3-­‐en-­‐2-­‐yl)sulfonyl-­‐benzene  &  (E,Z)-­‐1-­‐methyl-­‐4-­‐(1-­‐phenylbut-­‐

2-­‐en-­‐1-­‐yl)sulfonyl-­‐benzene  
  The  previously  purified  material  was  again  eluted  on  silica  gel  by  chromatography  with  5:1:  
hexanes/ethyl  acetate  to  induce  further  rearrangement8.  Upon  solvent  removal  via  vacuum,  0.17g  (81%)  
of  purified  sulfones  4c  and  5c  were  obtained.  TLC  (5:1  hexanes/ethyl  acetate):  Rf  =  0.16,  0.25  (two  
spots).  1H  NMP  (300  MHz,  CDCl3):  δ  7.75-­‐7.7  (overlapping  triplets,  J=8.49,  1.76  Hz,  1H);  7.52-­‐7.13  (series  
of  multiplets,  3H);  6.40-­‐6.30  (doublet,  J=16.12  Hz,  1H);  6.287  (s,  1H);  6.264-­‐6.6238  (doublet,  J=6.16  Hz,  
1H);  6.14-­‐6.04  (overlapping  doublets,  J=  8.2  Hz,  1H);  5.99-­‐5.88  (overlapping  quadruplets,  J=7.33,  1.26  Hz,  
1H);  5.80-­‐5.66  (overlapping  quadruplets,  J=7.03,  6.45  Hz,  1H);  4.64-­‐4.59  (doublet,  J=9.38  Hz,  1H);  3.91-­‐
3.79  (overlapping  quintuplet,  J=7.03  Hz  4c  &  5c,  1H);  2.435  (s,  1H);  2.41  (s,  1H);  2.39  (s,  1H);  1.78-­‐1.74  
(overlapping  doublets,  J=1.77  and  6.32  Hz,  1H  per  diastereomer);  1.58-­‐1.37  (series  of  multiplets,  2H)  
GCMS:  13.188-­‐13.193  min  (peaks:  285,  278,  155,  139,  123,  91  m/z;  12%);  13.348-­‐13.359  min  (peaks:  
285,  131,  91  m/z,  34%);  14.679-­‐14.685  min  (peaks:  285,  131,  91  m/z,  54%).  C17H18O2S  calcd  at  285.4  
g/mol.  13C  NMR  (75  MHz,  CDCl3):  overly  complicated,  1.33:1  diastereomer  ratio  4c/5c.  

   
       (8)  Padwa,  A.,  W.H.  Bullock,  and  A.D.  Dyszlewski.  Tetrahedron  Letters,  1987.  28(28):  p.  3193-­‐3196.  
   

  5  
Works  Cited:  
Cheng,  W.-­‐C.,  et  al.,  Allylic  Sulfones  in  Solid-­‐Phase  Synthesis:  Preparation  of  Cyclobutylidenes.  The  
Journal  of  Organic  Chemistry,  1999.  64(23):  p.  8557-­‐8562.  
 
Ian  Churcher,  D.  B.-­‐G.-­‐S.  (2006).  4-­‐substituted  cyclohexyl  sulfones  as  potent,  orally  active  gamma-­‐
secretase  inhibitors.  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters  ,  16  (2),  280-­‐4  
 
Jelley,  R.A.,  et  al.,  3-­‐Substituted  gem-­‐cyclohexane  sulfone  based  [gamma]-­‐secretase  inhibitors  for  
Alzheimer's  disease:  Conformational  analysis  and  biological  activity.  Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  
Letters,  2006.  16(14):  p.  3839-­‐3842.  
 
Ji,  M.,  et  al.,  Allylic  Sulfones  Containing  Triene  Moieties  as  Key  Synthons  for  Carotenoid  Synthesis.  
Helvetica  Chimica  Acta,  2003.  86(7):  p.  2620-­‐2628.  
 
Jung,  S.-­‐Y.,  et  al.,  Stereoselective  Synthesis  of  Allylic  Sulfones  via  the  Oxonia-­‐Cope  Rearrangement  of  
Homoallylic  Alcohols  Containing  a  Homoallylic  Sulfone  Moiety.  The  Journal  of  Organic  Chemistry,  2006.  
71(13):  p.  4823-­‐4828.  
 
Neamati,  N.,  Kabalka,  G.  W.,  Venkataiah,  B.,  &  Dayam,  R.  (2007).  Patent  No.  PCT/US2007/000560.  US.  
 
Padwa,  A.,  W.H.  Bullock,  and  A.D.  Dyszlewski,  Allylic  1,3-­‐rearrangement  of  thiophenyl  substituted  
sulfones.  Tetrahedron  Letters,  1987.  28(28):  p.  3193-­‐3196.  
 
Powers,  J.C.A.,  GA,  US),  Gotz,  Marion  Gabriele  (Elmhurst,  IL,  US),  Peptidyl  allyl  sulfones.  2009,  Georgia  
Tech  Research  Corporation  (Atlanta,  GA,  US):  United  States.  
 
Simpkins,  N.S.,  Sulphones  in  Organic  Synthesis.  Vol.  10.  1993,  Oxford,  England:  Pergamon  Press.  
 
Trost,  B.M.,  M.G.  Organ,  and  G.A.  O'Doherty,  Asymmetric  synthesis  of  allylic  sulfones  useful  as  
asymmetric  building  blocks.  Journal  of  the  American  Chemical  Society,  1995.  117(38):  p.  9662-­‐9670.  
 
 
   

  6