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Ciclo celular
Las células de los distintos organismos pasan durante su vida por distintos períodos, cada
uno de ellos característico y claramente diferenciado.
Cada tipo celular cumple con sus funciones específicas durante la mayor parte de su vida,
creciendo gracias a la asimilación de materiales provenientes de su ambiente y con ellos
sintetiza nuevas moléculas por medio de complejos procesos regulados por su material
genético.
Cuando una célula aumenta hasta llegar a un determinado tamaño, su eficiencia metabólica
se torna crítica, entonces se divide. En los organismos pluricelulares, se produce un
crecimiento a partir de una célula (huevo o cigoto) como así también se aumenta la masa
tisular y se reparan los tejidos lesionados o desgastados, por aumento del número de
células.
Las nuevas células originadas en esta división poseen una estructura y función similares a
las células progenitoras, o bien derivadas de ellas.
En parte son similares porque cada célula nueva, recibe aproximadamente la mitad de
organoides y citoplasma de la célula madre, pero en términos de capacidades estructurales
y funcionales lo importante es que cada célula hija, reciba una réplica exacta del material
genético de la célula madre.
Durante la vida celular, las células pasan por un ciclo regular de crecimiento y división. A
esta secuencia de fases se la denomina ciclo celular y en general consta de un período
donde ocurre un importante crecimiento y aumento de la cantidad de organoides
(interfase) y un período de división celular (mitosis o meiosis).
La interfase involucra períodos donde la célula realiza los procesos vitales propios de su
función. Durante ella, se producen también fenómenos a nivel nuclear imprescindibles para
la división posterior. Cronológicamente podemos dividir la interfase en tres etapas G1, S y
G2.
Haciendo un esquema del ciclo celular, el tiempo en que transcurre cada una de las etapas
se representa en la Fig. 12.2.
Es necesario señalar que existen excepciones a este ciclo, ya que no en todas las células los
períodos tienen la misma duración. Incluso si consideramos una población celular homogénea
(células del mismo tipo), existen variaciones particulares. Siempre que se habla de tiempos
determinados, se hace considerando los promedios de cada tipo celular.
También existen células que dejan de dividirse por largos períodos o bien
permanentemente. Por ejemplo, las neuronas permanecen luego de la maduración del tejido
nervioso en una etapa especial denominada G0, donde las células entrarían como alternativa
a G1. En la actualidad es frecuente referirse a este tipo de células como "no cíclicas" o
detenidas en G1, ya que no es seguro que las células que no se dividen pasen por un solo
estadío.
ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS
Como ya se mencionó, una célula tipo pasa a lo largo de su vida por etapas (G1, S y G2) antes
de dividirse. Las características más relevantes de cada una de las mismas son:
Etapa G1: Esta etapa que sucede a la división celular es la más variable en duración. Las
células hijas recientemente originadas presentan una gran actividad metabólica
produciéndose un aumento acelerado del tamaño celular. Los organoides de la célula
precursora han sido repartidos de manera más o menos equitativa entre las células hijas,
deben entonces aumentar de tamaño y también en número para mantener las
características de su tipo celular. Se sintetizan así ribosomas y microtúbulos a partir de
las proteínas y otras moléculas que la conforman. Los organoides del sistema de
endomembranas, aumentan considerablemente de tamaño, ya que ambas células hijas han
recibido parte de estos organoides. Sin embargo, pueden ser sintetizados de nuevo en caso
de no existir precursores. Esto no ocurre con mitocondrias y cloroplastos que se originan
por división de estas estructuras preexistentes. Como se recordará ambos organoides
contienen ADN y ribosomas que les permite dividirse de forma relativamente
independiente del núcleo celular.
En este período se observa, a su vez, una gran síntesis de ARNm como así también ARNt y
ARNr. Estos ácidos serán utilizados para la síntesis de proteínas estructurales, para la
construcción y o aumento de los organoides, como así también la producción de enzimas
necesarias para dicha síntesis. Cabe destacar que durante este período también se
sintetizan las enzimas que serán utilizadas en la etapa siguiente, es decir en la duplicación
del ADN, como así también moléculas precursoras de los ácidos nucleicos.
Cuando las células dejan de crecer (si se agotan los nutrientes o por inhibición por
contacto) lo hacen en G1. Esto implica que también se sintetizan las sustancias que
estimulan o inhiben distintas fases del ciclo celular.
Etapa G2: En esta fase, ya con el ADN duplicado, la célula ensambla las estructuras
necesarias para la separación de las células hijas durante la división celular y la citocinesis
(separación del citoplasma).
Una analogía que puede ayudarnos a comprender este mecanismo es comparar al sistema de
control del ciclo celular con el funcionamiento de una lavadora automática (1. Alberts y col
-pág929-930), el programador de la lavadora sólo avanza a través de los diferentes pasos del
ciclo de lavado (etapas del ciclo celular), si recibe determinadas señales. Adentro de la
lavadora hay sensores que miden el nivel de agua o jabón que ingresan. Estos sensores
envían señales que pueden provocar el retraso o la interrupción del ciclo de lavado. De igual
manera en la célula, las señales generadas en los procesos subordinados (por ej. la síntesis
de ADN) o por el entorno, detienen el ciclo.
El pasaje de una célula a través del ciclo es controlado por proteínas citoplasmáticas. Los
principales reguladores del ciclo en células animales son:
• CDK de G1 (Cdk2)
• CDK de fase S (Cdk2)
Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para formar complejos, por lo que
requieren un nivel umbral para desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo
celular.
Fig. 12.4 -Generalización del sistema de control del ciclo celular en eucariotas
Fig. 12. 5 - Ciclinas y CDK en un ciclo celular de vertebrados
A esta altura del ciclo, el FPM activa el complejo promotor de la Anafase, APC, que
permite la separación de las cromátides hermanas y su migración a los polos (anafase). Así
se completa la mitosis, se destruyen las ciclinas de fase M y se activan las ciclinas de G1
para el próximo ciclo celular.
Durante el ciclo celular, la célula pasa al menos tres puntos de control (checkpoints):
Fig. 12.7 - Puntos de Control e Ingreso de la información Reguladora al Sistema de Control del Ciclo
Celular
Como hemos mencionado en los párrafos precedentes, tanto en el punto de control G1 como
G2 se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN dañado se genera una
señal que retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una proteína llamada p53,
que se acumula en la célula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema
de control en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es
uno de los genes supresores de tumores más conocidos, que no sólo detiene el ciclo
(arresto celular), sino también participa en la apoptosis (muerte celular programada)
forzando a las células al suicidio cuando el daño en el ADN es irreparable.
Las células que presentan los dos alelos del gen p53 mutados, tendrán proteína p53 no
activa y por lo tanto continuarán dividiéndose a pesar del daño en su genoma, por lo tanto
desarrollarán cáncer. Las mutaciones del gen p53 presenta una alta incidencia en la mayoría
de los cánceres humanos.
¿Cómo actúa la p53?
Cuando el ADN presenta un daño "limitado", aumentan los niveles de proteína p53. Dicha
proteína activa la transcripción del gen p21, que codifica a la proteína p21. Esta última
proteína ejerce su efecto inhibidor uniéndose al complejo ciclina-Cdk2 y deteniendo el
ciclo. Cuando el ADN es reparado, la proteína p53 se libera del promotor del gen p21,
provocando el descenso en los niveles de p21. Esto permite restaurar la actividad del
complejo ciclina-Cdk2.
ONCOGENES Y CÁNCER
Los genes supresores de tumores, codifican para productos celulares que inhiben la
proliferación celular. Para impedir el efecto protector que ejercen sobre el genoma, se
requiere la mutación de sus dos alelos.
Los genes conocidos como protooncogenes codifican proteínas que estimulan la división
celular, por ejemplo, factores del crecimiento o receptores de factores del crecimiento.
La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un protooncogen, lo transforma en
un oncogen capaz de originar productos celulares que estimulan la división celular de forma
incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los mecanismos de control del ciclo
celular.
Aunque los principios generales de la duplicación o replicación del ADN son sencillos y
pueden considerarse como consecuencia directa de su estructura, el proceso requiere una
maquinaria compleja que contiene una gran cantidad de enzimas y proteínas que actúan en
conjunto.
Fig. 12.9 - La duplicación del ADN se produce previo desenrollamiento de las dos cadenas
de la doble hélice, usando cada una como molde para sintetizar las nuevas cadenas.
Los cromosomas eucariontes tienen una gran cantidad de ADN, el cual se halla contenido en
dos moléculas lineales, una para cada cromátide. Si estas moléculas se replicasen a partir
de un sitio único de origen, la etapa “S” de la Interfase sería extremadamente larga. Las
células eucariontes resuelven este problema disponiendo de múltiples sitios de origen de la
replicación en cada cromosoma. En ellos, el ADN presenta secuencias especiales de
nucleótidos. Además todos los orígenes tienen en común secuencias conservadas de
aproximadamente doce pares de nucleótidos, llamados ARS (autonomus replication
secuence).
Fig. 12.10 - La replicación siempre comienza en los sitios de origen en cada cromosoma. En
ellos el ADN presenta secuencias especiales de nucleótidos
En cada cromosoma, las dos cadenas del ADN se encuentran arrolladas una a la otra como
los hilos de una soga. Si tratamos de separarlas, la soga debe apretarse más en las vueltas
restantes o girar. Algo similar ocurre en el ADN, cuando las cadenas complementarias se
separan para iniciar la duplicación. En ese momento aumenta la tensión torsional en el
sector no duplicado de la doble hélice.
Fig. 12. 11 - Separación progresiva de las dos cadenas de ADN a nivel de la horquilla de
replicación y su posible consecuencia biológica.
Fig. 12.12 - Cadenas adelantada y retrasada del ADN durante la replicación. La helicasa
separa a las dos cadenas del ADN y las proteínas SSB evitan autoapareamientos entre las
bases complementarias libremente expuestas en la cadena atrasada.
A medida que la enzima helicasa abre la doble hélice, dos enzimas complementarias: la
topoisomerasa I y la topoisomerasa II o girasa, van disminuyendo la tensión torsional
acumulada por el superenrollamiento en el sector no replicado de la doble hélice.
La topoisomerasa I primero corta una de las cadenas del ADN, luego la cadena cortada
gira una vuelta en torno a su propio eje y finalmente vuelve a unir los extremos cortados.
La topoisomerasa II corta las dos cadenas, las cuales luego de girar una vuelta alrededor
del eje de la doble hélice, restablecen sus uniones.
Ambas enzimas utilizan energía del ATP y se comportan como nucleasas (cortando las
cadenas de ADN) y luego como ligasas (restableciendo las uniones fosfodiéster).
Al abrirse la doble hélice se forma una “burbuja” de replicación, cuyo tamaño aumenta a
medida que avanza la separación de las dos cadenas del ADN, fenómeno que se produce en
ambos extremos de la burbuja en forma simultánea. Se establece de este modo, en cada
uno de los extremos, una estructura en forma de Y, a la que llamamos horquilla de
replicación, cuyos brazos representan a las cadenas ya separadas de ADN y el tronco la
doble hélice en vías de separación. Así cada burbuja tiene dos horquillas de replicación que
a partir de un punto de origen común avanzan en direcciones opuestas. Las horquillas
desaparecen cuando se van integrando a las burbujas contiguas. Las horquillas que recorren
los telómeros desaparecen cuando se separa el último par de nucleótidos.
El segmento de ADN que se sintetiza a partir de un origen de replicación (con sus dos
horquillas), lo llamamos replicón. De este modo la replicación del ADN termina cuando se
ensamblan los sucesivos replicones. Esto permite que el ADN se sintetice en un tiempo
bastante breve para el ciclo de vida de una célula.
Fig. 12. 14 - Esquema que muestra dos replicones contiguos y los puntos donde se origina la
replicación (flechas). Puede observarse el carácter bidireccional de la replicación y los
sectores donde el ADN se sintetiza en forma continua y discontinua.
Una de las características de las ADN-polimerasas es que sólo pueden actuar en dirección
5’ 3’, por agregado de nucleótidos en el extremo 3’ de las cadenas nuevas. Como vimos,
a medida que se separan las cadenas progenitoras en la horquilla de replicación, una
presenta sus nucleótidos en dirección 5’ 3’ y la otra en dirección 3’ 5’. De manera
que la primera al ser copiada debería formar una cadena hija en sentido 3’ 5’, algo que
las polimerasas no pueden hacer.
Por lo expuesto, podemos decir que la síntesis del ADN es un proceso bidireccional, no sólo
porque se produce en dos direcciones divergentes a partir de una misma burbuja de
replicación, sino también porque las cadenas de la doble hélice son sintetizadas en
direcciones opuestas.
Fig. 12. 15 - Replicación semiconservativa del ADN.
5. MODELO SEMICONSERVATIVO
Como las nuevas hélices de ADN están formadas por una cadena original (preexistente) que
sirvió de molde y una cadena nueva (recién sintetizada) decimos que el mecanismo de
replicación es semiconservativo.
Para iniciar la síntesis de las cadenas complementarias se requiere además del ADN molde
un cebador o primer , que consiste en una pequeña cadena de ARN de unos diez nucleótidos
de largo. La síntesis del cebador es catalizada por una enzima llamada ARN-primasa y. el
cebador queda unido al ADN temporariamente. Una vez sintetizado el cebador la síntesis
continúa si la ADN-polimerasa tiene disponibles suficientes desoxirribonucleótidos
trifosfatados (dATP, dGTP, dCCP y dTTP). Éstos se agregan en la cadena nueva de acuerdo
a la secuencia de nucleótidos de la cadena que sirve de molde.
Al iniciarse la síntesis continua del ADN, en cada origen se forman dos cebadores
orientados divergentemente uno en cada cadena de la doble hélice y a continuación la
ADN-polimerasa cataliza la síntesis de la cadena continua agregando nucleótidos en el
extremo 3’ de la hebra en formación. Mientras tanto los cebadores son removidos por una
nucleasa reparadora y su lugar es reemplazado por un fragmento de ADN equivalente
sintetizado por la ADN-polimerasa .
Como vimos la cadena continua requiere un solo cebador que se forma a comienzo de la
replicación, en cambio la cadena discontinua necesita muchos cebadores, uno para cada
fragmento de Okazaki. La enzima responsable de la síntesis discontinua es la ADN-
polimerasa . Cabe señalar que las ADN-polimerasas son sostenídas por un anillo proteico
llamado PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) mientras realiza el deslizamiento por la
cadena de ADN
Fig. 12.16 - Doble hélice de ADN desenrrollándose. Cada cadena servirá de molde para la
síntesis de cadenas nuevas
Fig. 12.17 - La energía para el proceso de replicación la proveen los mismos
desoxirribonucleótidos trifosfatados, con la hidrólisis de los últimos dos grupos fosfato-
Fig. 12. 18 - Unión del aro de PCNA a la ADN polimerasa
Los fragmentos de Okazaki alcanzan una longitud de 200 nucleótidos. Una vez completa la
síntesis de un fragmento ambas enzimas se liberan y vuelven juntas hacia el ángulo de la
horquilla de replicación, dejando atrás los 200 nucleótidos del segmento que acaban de
sintetizar y otros tantos del ADN molde que se usará para copiar el próximo fragmento de
Okazaki.
La discontinuidad de la síntesis hace que la hebra mal orientada crezca más lentamente que
la otra, que lo hace en forma continua, por esta razón se les asignó el nombre de cadena
rezagada y cadena adelantada respectivamente.
Replicación de la heterocromatina
La heterocromatina por estar muy compactada se replica tardíamente durante la fase “S”
del ciclo celular.
Síntesis de histonas
Hemos señalado que el ADN se replica en forma semiconservativa, es decir que las cadenas
de la doble hélice progenitora, al separarse para su replicación, se comparten por igual en
ambos cromosomas hijos. En cambio no se sabe como se segregan las histonas. Es posible
que al cabo de la replicación sean heredadas totalmente por uno de los cromosomas hijos,
en este caso el otro cromosoma hijo debe procurarse de la totalidad de histonas nuevas.
Replicación en Procariontes
Muchas de las características esenciales de la duplicación del ADN son universales, aunque
existen algunas diferencias entre procariontes y eucariontes debido a que su material
genético está organizado de manera distinta.
En las bacterias casi todo el ADN se encuentra formando una cadena circular, en cambio en
los eucariontes cada cromosoma no duplicado contiene una cadena lineal asociada a una gran
cantidad de proteínas y algo de ARN.
• Exonucleasa en sentido 3’ 5’
Poli. I y Poli. III