Leucemias.

Leucemia linfoblástica aguda

A. Lassaletta Atienza
Departamento de Hemato-Oncología Pediátrica. Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid

Resumen Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias más frecuentes en la edad pediátrica.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende el 80% de todas las leucemias agudas en
este grupo de edad. Aunque la etiología es todavía incierta, se han descrito algunos factores
predisponentes genéticos, virales y ambientales. Las manifestaciones clínicas suelen ser la
consecuencia de la ocupación de la médula ósea por las células malignas (anemia,
trombopenia y leucopenia). El diagnóstico se realiza mediante el análisis morfológico,
citogenético y molecular del aspirado de médula ósea. El tratamiento dura aproximadamente
dos años. El pronóstico de los niños con LLA ha mejorado espectacularmente en las últimas
décadas gracias a los nuevos fármacos y en los últimos años gracias a un tratamiento adaptado
al riesgo de los pacientes. En la actualidad, la tasa de curación global de las LLA es de
aproximadamente el 75% de los pacientes.
Palabras clave Leucemia linfoblástica aguda; Pediatría; Tratamiento; Diagnóstico.

LEUKEMIAS. ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

Abstract Acute leukemia is the most common type of cancer in children. Acute lymphoblastic leukemia
(ALL) accounts for 80% of the total number of cases of acute leukemia among children. The
etiology of acute leukemia is unknown, but many predisposing genetic, environmental, and viral
factors have been implicated. The clinical manifestations of leukemia are a direct result of the
marrow invasion and resultant cytopenias (anemia, thrombocytopenia, and leukopenia). The
diagnoses of acute leukemia requires the presence of 25% or more blasts in the bone marrow.
Treatment lasts for a minimum of two years. The outcome for children with ALL has improved
dramatically with current therapy resulting in an event free survival exceeding 75% for most
patients.
Key words Acute lymphoblastic leukemia; Pediatrics; Treatment; Diagnosis.

Pediatr Integral 2004;VIII(5):435-442.

INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoblástica aguda (LLA)
es la neoplasia más frecuente en la in-
fancia, constituyendo el 80% de todas las
leucemias agudas de la edad pediátrica.
La supervivencia de los pacientes afec-
tos de LLA se ha incrementado notable-
mente en los últimos 30 años, presen-
tando con los tratamientos actuales, una
supervivencia libre de enfermedad supe-
rior al 75% en la mayoría de los casos. A
pesar de estos excelentes resultados, el
25% de los pacientes fracasan en el tra-
tamiento, por lo que son necesarias nue-
vas estrategias que nos permitan selec-
cionar a los pacientes que se puedan cu-
rar con tratamientos menos tóxicos y a los
que se beneficien de terapias más agre-
sivas.
La leucemia mieloblástica aguda
(LMA), aunque no es tan frecuente co-
mo la LLA (tan sólo el 15-25% de las leu-
cemias pediátricas), es la responsable
del 30% de las muertes por leucemia en
la edad pediátrica. Esto es debido a la
peor respuesta al tratamiento quimiote-
rápico, al mayor número de complica-
ciones hemorrágicas al diagnóstico y a
la necesidad de tratamientos más agre-
sivos como el trasplante de progenito-
res hematopoyéticos. Un subtipo de LMA,
caracterizada por su buen pronóstico,
es la LMA promielocítica (M 3). En esta
leucemia, que comprende el 5-10% de
las LMA, se añade al tratamiento qui-
mioterápico el ácido transretinoico
(ATRA). El ATRA disminuye notablemente
el riesgo de complicaciones hemorrági-
cas (muy típicas de la leucemia promie-
locítica) y favorece la maduración de las
células leucémicas mejorando el pro-
nóstico de la enfermedad. En la tabla I
se describen las diferencias entre las
LLA y las LMA.
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Epidemiología
La leucemia aguda linfoblástica es
la forma más frecuente de presentación
del cáncer en la edad infantil.
435
 países industrializados. En los países con
LMA LLA
TABLA I. poblaciones heterogéneas, se ha obser-
Principales vado una mayor incidencia de LLA en la
diferencias entre Presentación clínica • Síntomas constitucionales más • Fiebre frecuente
marcados (fiebre, anorexia,...) • Hepatoesplenomegalia y raza blanca.
las LLA
y las LMA • Sangrado mucosa oral, linfadenopatías como
epistaxis, púrpura, expresión de enfermedad Fisiopatología
petequias extramedular
• Adenopatías • Petequias, púrpura La LLA es la consecuencia de la
• Dolores óseos transformación maligna de una célula
progenitora linfoide inmadura que tiene
Morfología de los • Grandes • Pequeños
la capacidad de expandirse y formar un
blastos en el subtipo • Núcleo irregular • Núcleo grande clon de células progenitoras idénticas
más frecuente • Cromatina irregular • Cromatina homogénea bloqueadas en un punto de su diferen-
• Citoplasma abundante con • Citoplasma escaso ciación.
gránulos y bastones de Auer
Histoquímica • Mieloperoxidasa • Ácido periódico de Schiff
Como en toda enfermedad neoplási-
• Sudán negro • Fosfatasa ácida
ca, la secuencia de acontecimientos que
• Esterasa inespecífica (células T)
derivan en la transformación maligna de
Inmunofenotipo • CD13, CD14, CD33 • Cel. B: CD10, CD19, una célula es multifactorial. En el caso de
CD22, TdT
la LLA, estos eventos se producen durante
• Cel. T: CD3, CD7,
CD5,CD2,TdT el desarrollo de la estirpe linfoide. Estos
precursores linfoides presentan una alta
Tratamiento • Quimioterapia intensiva • Quimioterapia menos
intensa tasa de proliferación y de reordenamien-
• TPH en 1era remisión completa • TPH sólo para recaídas tos genéticos; características que favore-
(si donante familiar) y muy alto riesgo cen la aparición de mutaciones espontá-
• Corta duración (< 9 meses) • Larga duración (2-3 años) neas y de otras alteraciones citogenéticas
Pronóstico • Donante HLA idéntico: 65% • Riesgo estándar: 85% que facilitan la transformación maligna.
(supervivencia libre • Sin donante: 40-50% • Alto riesgo: 75% Los factores genéticos tienen un pa-
de enfermedad) • Lactantes: sin diferencias • Lactantes < 50% pel cada vez más importante en la etiolo-
gía de las leucemias agudas (LA). Esta
TPH: trasplante progenitores hematopoyéticos. afirmación esta basada en:
1. Existe una estrecha asociación de las
LLA y algunas traslocaciones cromo-
sómicas (Tabla II).
Traslocación Frecuencia Genes afectados Características 2. La frecuencia de leucemia aguda es
TABLA II.
Traslocaciones mayor en los familiares de pacientes
cromosómicas t(1:19) (q23; p13) 5-6% E2A-PBX1 Fenotipo pre-B
Hiperleucocitosis con LA.
más frecuentes Pronóstico pobre. Necesario 3. Determinadas enfermedades genéti-
en LLA tratamiento intensivo cas cursan con mayor incidencia de
t(9:22) (q34;p11) 3-5% BCR-ABL Cromosoma Philadelphia. LA (Síndrome de Down, Klinefelter,
Mal pronóstico.
Hiperleucocitosis neurofibromatosis, Schwachman, Blo-
t(4:11) (q21;p23) 2% MLL-AF4 Estirpe B. Asociada a LLA om, Fanconi, etc.).
lactante. Hiperleucocitosis. Entre los factores medioambientales
Pronóstico pobre
que pueden facilitar el desarrollo de leu-
t(12:21) (p13;q22) 25% de TEL-AML Fenotipo B. Buen pronóstico
cemia destaca la exposición a las radia-
las LLA B pre Marcada sensibilidad a la
asparraginasa ciones ionizantes. El aumento de incidencia
de leucemia entre los supervivientes de
Hiroshima y Nagasaki se relacionó con la
La LLA constituye el 25% de los tu- íses menos desarrollados, como norte de proximidad a la explosión. Se cree que el
mores y el 75% de las leucemias en la África y Oriente Medio, predominan los lin- 1% de las leucemias en el adulto son se-
edad pediátrica. El pico de incidencia má- fomas y las LLA de estirpe T, en los paí- cundarias a las pruebas radiológicas re-
ximo se establece entre los dos y los cin- ses industrializados la LLA de estirpe B alizadas durante su vida. Existe contro-
co años de edad. En cuanto al sexo, la es con mucho la más frecuente de las he- versia sobre si los campos electromag-
LLA predomina ligeramente en los varo- mopatías malignas. Este hecho se ha re- néticos (teléfonos móviles, torres de alta
nes, sobre todo en la edad puberal. Las lacionado con la mayor facilidad para la tensión, etc.) incrementan o no el riesgo
diferencias geográficas son notables en exposición a determinados agentes me- de leucemia. De momento, los estudios
436 esta enfermedad; mientras que, en los pa- dioambientales “leucemógenos” en los realizados no han encontrado una clara
asociación. La exposición a diferentes pro-
LLA de células B
ductos químicos, como el benceno, se ha FIGURA 1.
asociado a LAM en el adulto. También, la Modelo de
Pre-B Pre-B Pre-B Linfocito B diferenciación
quimioterapia utilizada para el tratamien- temprana transicional maduro linfocitaria basado
to de distintos tumores, puede tener efec- en los estados de
to leucemógeno (p. ej.: los agentes alqui- maduración y
lantes o los inhibidores de la topoisome- desarrollo, por la
rasa II). TdT+ TdT+ TdT - HLA DR+ presencia de
Progenitor HLA DR+ HLA DR+ HLA DR+ CD19+
linfoide antígenos en la
Se ha dado mucha importancia al pa- CD19+ CD19+ CD19+ CD20+
CD10 CD10+ CD20+ CR2 superficie celular
pel de los virus en el estudio de la etiolo- (CALLA)± CD20+ IgC µ+ µ+,κ o λ+ identificados por
CD34+ Ig citoplasmática µ+ IgS µ+
gía de las leucemias. Esto es debido a κ y λ- anticuerpos
que la mayoría de las LLA se producen monoclonales
Célula TdT+ LLA de células T y por la
en un período de la vida en el cual el sis- CD34+
hematopoyética expresión de
tema inmune está en desarrollo y podría pluripotencial Timocito Timocito Timocito Linfocito inmunoglobulinas
ser más susceptible a los efectos onco- inmaduro intermedio tardío T maduro en el citoplasma o
génicos de determinados agentes vira- en la superficie
les. Hasta el momento, el virus de Ebs-
tein-Barr, en la LLA-L3, y los HTLV I y II,
TdT+ TdT+ TdT± CD3+
en algunos casos de leucemias del adul- CD7+ CD7+ CD7+ CD4+ o CD8+
to, han sido los únicos con una clara aso- CD2± CD2+ CD2+ CD7+
CD3- CD1+ CD4+ o CD8+ CD5+
ciación. CD1- CD3± CD5+
CD3 citoplasmätico+ CD4+ y/o CD8+ CD3+
CD5+ CD5+
Clasificación
Existen distintas formas de clasificar
las LLA. La que se utiliza en la actuali- o a su estructura. Se ha comprobado que frecuentes en pacientes con LLA. Raras
dad distingue a las LLA según el esta- la hiperdiploidía (aumento del número de veces las LLA se presentan con pancito-
dio madurativo de sus blastos y tiene im- cromosomas) en los linfoblastos es un fac- penia severa. En este caso, siempre de-
plicaciones pronósticas. tor de buen pronóstico. En la actualidad, beremos realizar el diagnóstico diferencial
sabemos que esto probablemente es de- con la aplasia de médula ósea. El 65% de
Morfológica bido a que las células leucémicas hiper- los pacientes con LLA presentan algún
Se han realizado múltiples clasifica- diploides tienen una mayor predisposición grado de hepatoesplenomegalia, que sue-
ciones morfológicas de las LLA. Sólo una, a la apoptosis, porque son capaces de le ser asintomática. La duración de los sín-
la realizada por el grupo de trabajo Fran- acumular mayor concentración de meta- tomas en pacientes con LLA puede durar
cés-Americano-Británico (FAB) tiene una bolitos activos del metotrexato (poligluta- días, e incluso meses. La anorexia es fre-
aceptación universal aunque en la actua- matos) y por ello son más sensibles a es- cuente, pero no la pérdida de peso sig-
lidad se utiliza poco. te fármaco. De todas las anomalías cro- nificativa. A veces, como consecuencia de
mosómicas estructurales, las traslocacio- la infiltración de la MO, estos pacientes
Inmunobiológica nes son las más frecuentes (Tabla II). presentan dolores en huesos largos, e
La aparición de los anticuerpos mo- incluso artralgias que pueden confundir-
noclonales y las mejoras en las técnicas Clínica nos con enfermedades reumatológicas.
de citometría de flujo y de reacción en La presentación clínica de las LLA de
Los síntomas iniciales al diagnósti-
cadena de la polimerasa han permitido estirpe T (un 15% del total de LLA) posee
co suelen ser la consecuencia de la in-
clasificar las LLA en distintos tipos se- filtración de los linfoblastos en la mé- unos rasgos característicos. Los pacien-
gún el estadio madurativo de sus linfo- dula ósea: anemia, trombopenia, leuco- tes son generalmente de mayor edad y
blastos (Fig. 1). Esta clasificación es la penia, dolores óseos, etc. presentan recuentos leucocitarios mayo-
más utilizada en la actualidad y tiene im- res al diagnóstico. No es raro que estos
plicaciones pronósticas y para el trata- La presentación clínica de los pacientes niños debuten con una masa mediastíni-
miento. con LLA refleja infiltración de la médula ca (Fig. 2) y tienen una incidencia mayor
ósea por parte de los blastos y la exten- de afectación del SNC al diagnóstico.
Citogenética sión extramedular de la enfermedad. Los
Los avances de las técnicas y cono- síntomas más frecuentes al diagnóstico Diagnóstico
cimientos de la biología molecular de los son aquellos relacionados con la insufi-
últimos años han permitido identificar ca- ciencia medular: anemia (palidez, astenia), La confirmación del diagnóstico se
si el 100% de las anomalías citogenéticas trombopenia (equimosis, petequias) y neu- realiza mediante el estudio morfológico,
citogenético y molecular del aspirado de
de las células leucémicas. Éstas pueden tropenia (fiebre). En la tabla III, se descri-
médula ósea.
afectar al número total de cromosomas ben los síntomas y los datos analíticos más 437
 con una leucocitosis a expensas de linfo-
TABLA III. Características clínicas % de los
y de laboratorio pacientes blastos en un 50% de los casos aproxi-
Manifestaciones madamente, anemia en el 80% y trombo-
clínicas y de
Síntomas y hallazgos penia (con menos de 100.000/µL) en el
laboratorio al
en la exploración 75%. En la extensión de la sangre peri-
diagnóstico de
las LLA Fiebre 61 férica al microscopio, se suelen observar
Sangrado (púrpura, 48 los linfoblastos (aunque no siempre apa-
petequias...)
recen). El diagnóstico definitivo de una
Dolor óseo 23
leucemia aguda siempre se debe realizar
Adenopatía 50
mediante el análisis morfológico, molecu-
Esplenomegalia 63
lar y citogenético del aspirado de la mé-
Hepatoesplenomegalia 68
dula ósea. Nunca deberemos iniciar un
Hallazgos de laboratorio
tratamiento sin haber obtenido una mues-
• Recuento de
leucocitos (mm3) tra de médula ósea (MO). La presencia
< 10.000 53 de al menos un 25% de blastos en la MO
10.000-49.000 30 confirmará el diagnóstico. El subtipo de
> 50.000 17 LLA se definirá con los estudios morfoló-
• Hemoglobina (g/dl) gicos, de biología molecular y citogenéti-
< 7,0 43 cos de dicho aspirado. Se realizará exa-
7,1-10,9 45 men del líquido cefalorraquídeo siempre
> 11 12 en toda leucemia al diagnóstico, para des-
• Recuento plaquetas (mm3) cartar la afectación inicial del SNC. Una
< 20.000 28 radiografía de tórax inicial nos permitirá
20.000-99.000 47 conocer la existencia de una masa me-
> 100.000 25 diastínica. Otros estudios que se realizan
• Morfología linfoblastos al diagnóstico son: ecografía abdominal,
L1 84 serie ósea, estudio cardiológico (previo al
L2 15 tratamiento, que incluye fármacos car-
L3 1 diotóxicos), bioquímica sanguínea (inclu-
yendo LDH, ácido úrico, calcio, fósforo,
transaminasas, etc.), estudio de coagula-
ción, serologías (hepatitis viral, VIH, her-
FIGURA 2. pes, CMV, etc.) e inmunoglobulinas. Si
RX de tórax de el paciente presenta fiebre, se deben ob-
una niña de tener cultivos de sangre, orina y de cual-
2 años con
una leucemia quier lesión sospechosa e iniciar el tra-
linfoblástica tamiento antibiótico adecuado.
aguda T
(caso clínico) Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la LLA
debe incluir enfermedades no neoplási-
Ante un niño con sospecha de leu- cas, como: la artritis crónica juvenil, la
cemia, debemos realizar una buena anam- mononucleosis infecciosa (presencia de
nesis en busca de signos y síntomas com- linfocitos activados), la púrpura trombo-
patibles con el fracaso hematopoyético citopénica idiopática (presencia de trom-
o la infiltración extramedular. La explo- bopenia aislada de origen autoinmune),
ración debe ser exhaustiva y minuciosa. anemia aplásica (se debe realizar biop-
Se debe explorar la presencia de equí- sia de MO), linfocitosis secundaria a una
mosis, petequias, adenopatías, palidez infección aguda viral, síndrome hipereo-
cutánea, etc., se debe palpar hígado y sinofílico, etc. También, otros tumores de
bazo, en los varones debemos palpar la edad pediátrica pueden confundirnos
siempre los testículos. en nuestro diagnóstico. Es el caso del
En la mayoría de los pacientes que se neuroblastoma, del retinoblastoma o del
diagnostican de LLA, lo primero que se rabdomiosarcoma, que por sus localiza-
realiza y que confirma las sospechas es ciones podrían sugerir infiltración leucé-
438 un hemograma. En él nos encontramos mica en esas localizaciones.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con
LLA está adaptado al riesgo del paciente
al diagnóstico y comprende tres fases:
inducción, intensificación (consolidación)
y mantenimiento. La duración global es
de un mínimo de dos años.
En 1948 el pediatra americano Syd-
ney Farber publicó sus primeros estudios
en los que demostró que la aminopteri-
na (análogo del ácido fólico) podía indu-
cir remisiones en pacientes con LLA. En
la actualidad, más del 75% de los niños
con LLA se curan de su enfermedad.
La tendencia actual es a realizar un
tratamiento adaptado al riesgo de cada
paciente recientemente diagnosticado de
LLA; es decir, vamos a administrar un tra-
tamiento más intensivo al paciente que tie-
ne mayor riesgo de recaída al diagnósti-
co y vamos a tratar de no sobretratar al
paciente de riesgo estándar. Para ello, de-
bemos clasificar a los pacientes en gru-
pos de riesgo.
Factores pronósticos
La edad y el número de leucocitos al
diagnóstico, el genotipo de las células leu-
cémicas y la respuesta inicial al tratamiento
son los parámetros mayormente acepta-
dos y utilizados en la configuración de los
grupos de riesgo. Los pacientes con una
edad inferior a dos y superior a diez años
o los que presentan un recuento leuco-
citario inicial superior a 50 x 109 leucoci-
tos/L tienen un pronóstico claramente pe-
or que el resto de pacientes. Este pro-
nóstico empeora todavía más en los me-
nores de 1 año. Algunas anomalías cro-
mosómicas como la t(9:22) o la t(4:11) pre-
sentan muy mal pronóstico. Los pacien-
tes que tras las primeras 4-6 semanas,
que dura la inducción, no presentan re-
misión completa, tienen una alta tasa de
recaída y una supervivencia libre de en-
fermedad reducida.
Grupos de riesgo
Atendiendo a los factores pronósticos,
estos grupos de pacientes podrían divi-
dirse en cuatro apartados:
• Bajo riesgo: LLA de estirpe celular B,
edad entre 1 y 9 años, recuento leu-
cocitario inicial menor de 50.000 y pre-
sentar la fusión TEL-AML1 y/o las tri-
 somías 4, 10 y/o 17. Los pacientes que
cumplen estos criterios tienen un pro-
nóstico excelente.
• Riesgo estándar: las mismas carac-
terísticas que el grupo de bajo riesgo
pero sin presentar las alteraciones ci-
togenéticas (fusión TEL-AML1 o triso-
mías).
• Alto riesgo: resto de los pacientes
con LLA de estirpe B y pacientes con
LLA de estirpe T.
• Pacientes de muy alto riesgo: este
grupo lo constituyen un reducido nú-
mero de pacientes, constituido prin-
cipalmente por los enfermos que no
logran una remisión completa tras el
tratamiento de inducción y aquellos
con cromosoma Philadelphia positivo
t(9:22).
• Lactantes: la leucemia en el lactan-
te (niños menores de un año), por su
peor pronóstico, se considera un gru-
po de riesgo aparte. La supervivencia
libre de enfermedad en un estudio re-
ciente en el Reino Unido (lnfant 92) fue
de tan sólo 33% a los cuatro años. El
trasplante de progenitores hemato-
poyéticos se ha demostrado como una
buena alternativa terapéutica en la leu-
cemia del lactante.
Tratamiento
Se recomienda que la evaluación ini-
cial y el tratamiento posterior de un pa-
ciente con LLA se realice en centros es-
pecializados de hemato-oncología infan-
til. Aunque como hemos explicado, el tra-
tamiento está dirigido a los distintos gru-
pos de riesgo, en todos ellos compren-
de las fases de inducción, intensificación
(consolidación) y mantenimiento.
Inducción
El objetivo inicial de todo tratamien-
to de una LLA es inducir una remisión
completa con una recuperación de la he-
matopoyesis normal. Decimos que un pa-
ciente está en remisión completa cuan-
do no existe evidencia de leucemia ni en
su exploración física ni en el examen de
sangre periférica ni de médula ósea. Los
valores en sangre periférica deben ajus-
tarse a los normales para la edad del pa-
ciente y la médula ósea debe tener una
celularidad normal, con menos del 5%
de blastos. La remisión completa inclu-
ye también la ausencia de afectación del
SNC o de afectación extramedular. Ob-
tener la remisión completa es la base del
tratamiento de la LLA y un requisito im-
prescindible para tener una superviven-
cia prolongada. Tras el ingreso inicial
(aproximadamente 10-15 días), el pa-
ciente acude casi a diario al hospital pa-
ra recibir la quimioterapia IV, mientras en
casa recibe quimioterapia oral. Con la
mejoría de los tratamientos de soporte
y de los agentes quimioterápicos, la ta-
sa de remisión completa alcanzada se
aproxima al 96-99%.
Intensificación (consolidación)
La fase de intensificación es la ad-
ministración de un tratamiento intensivo
inmediatamente tras finalizar la induc-
ción. Los pacientes ingresan en el hos-
pital durante períodos de 4-6 días para
recibir los ciclos de quimioterapia. Pos-
teriormente, se realiza una reinducción,
que consiste en la repetición del trata-
miento de inducción con ligeras modifi-
caciones a los tres meses de adquirir la
remisión completa.
Mantenimiento
Los pacientes con LLA requieren tra-
tamientos de mantenimiento muy prolon-
gados. Se ha comprobado que en algu-
nos pacientes que están en aparente re-
misión completa, al analizar sus células
con técnicas de biología molecular, nos
encontramos enfermedad mínima residual.
Es por ello que los tratamientos de man-
tenimiento se mantienen al menos duran-
te dos años, con reevaluaciones frecuen-
tes para la detección de recaídas. El tra-
tamiento estándar de mantenimiento con-
siste en la administración de mercapto-
purina oral a diario y de metotrexato se-
manal oral. Los pacientes realizan el tra-
tamiento de forma ambulatoria, acudien-
do a sus revisiones cada 2-4 semanas.
Durante el mismo, reciben profilaxis an-
tiinfecciosa con cotrimoxazol tres días a
la semana. Pueden acudir a la escuela y
realizar una vida prácticamente normal.
Tratamiento del SNC
El SNC actúa como “santuario” para
las células leucémicas, porque son pro-
tegidas por la barrera hemato-encefálica,
que no permite a los agentes quimiote-
rápicos alcanzar concentraciones ade-
cuadas. Para la profilaxis del SNC, utili-
zamos desde el principio del tratamiento
punciones lumbares repetidas y frecuen-
tes con quimioterapia intratecal.
Trasplante hematopoyético
Como ya hemos visto, con la quimio-
terapia convencional se obtienen unos re-
sultados excelentes en el tratamiento de
los pacientes con LLA. Sin embargo, pa-
cientes con criterios de muy alto riesgo
al diagnóstico, así como aquellos que su-
fren una recaída, tienen en general una
mala evolución si se les trata sólo con qui-
mioterapia convencional. Es en estos pa-
cientes en los que el trasplante de pro-
genitores hematopoyéticos (TPH) ha con-
seguido aumentar su supervivencia. Ac-
tualmente las indicaciones de TPH en la
LLA se resumen en: LLA con t(9:22), pa-
cientes que no alcanzan la remisión com-
pleta tras el tratamiento de inducción y
pacientes con recaída (sobre todo si la
recaída es precoz).
Problemas que puede presentar un
paciente con leucemia aguda durante
el tratamiento
1. Fiebre: todo paciente con leucemia
aguda que presente fiebre durante el
tratamiento debe ser evaluado en un
centro hospitalario. Hay que recordar
que estamos tratando con pacientes
inmunocomprometidos. Lo primero
que haremos es evaluar el estado ge-
neral del paciente por si precisara me-
didas urgentes. Lo segundo será com-
probar si el paciente está neutropéni-
co o si precisa hemoderivados. Siem-
pre extraeremos hemocultivos. Hay
que tener presente que estos pacientes
son portadores de catéteres venosos
centrales que pueden ser el foco de
la fiebre. Si existe neutropenia febril,
se suspenderá el tratamiento quimio-
terápico y se iniciará tratamiento em-
pírico intravenoso con antibioterapia
de amplio espectro.
2. Toxicidad del tratamiento: la qui-
mioterapia y la radioterapia presentan
numerosos efectos adversos. Tam-
bién, podemos encontrarnos efectos
secundarios producidos por antibió-
ticos, antieméticos, antihistamínicos,
etc. Los pacientes suelen presentar 439
 mielosupresión de grado variable que
puede requerir hemoderivados. La mu-
cositis es frecuente tras el tratamien-
to con metotrexato. La alopecia (que
presenta el 100% de los enfermos) es
reversible. Las antraciclinas pueden
producir cardiomiopatía. Los corticoi-
des (que se utilizan durante períodos
prolongados) producen obesidad, dis-
minución de la mineralización, etc.
Además, se han visto asociados a un
mayor índice de necrosis óseas.
3. Enfermedad: todo paciente con leu-
cemia aguda debe recibir un segui-
miento estrecho de su enfermedad.
Se deben explorar físicamente (inclu-
yendo la palpación de los testículos
en los varones) y analíticamente con
frecuencia. Siempre que se sospeche
una recaída se realizará una evalua-
ción de la médula ósea y del líquido
cefalorraquídeo (ya que existen reca-
ídas en SNC aisladas).
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tients treated on Children's Cancer
Group Trial 1881. J Clin Oncol 2003; 21
(9): 1790-7.
Estudio randomizado del Children´s Cancer
Group en el que analizan la eficacia de aña-
dir un tratamiento de reintensificación en los
pacientes con LLA de riesgo estándar. La con-
clusión es a favor de incluir esta reintensifica-
ción en los tratamientos porque aumenta la su-
pervivencia libre de enfermedad.
5.*** Kara M, Kelly MD. Acute Lymphoblas-
tic Leukemia. Weiner MA, Cairo MS. En:
Pediatric Hematology/Oncology Secrets.
Philadelphia. Hanley and Belfus Inc.
2002; p. 109-114.
Este libro, que pertenece a la serie “Secrets
in...” hace una descripción breve y concisa so-
bre las preguntas más frecuentes que se ha-
cen los estudiantes y residentes de los temas
más básicos de la oncología pediátrica.
6.*** Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG.
Acute Lymphoblastic Leukemia. En: Prin-
ciples and practice of pediatric onco-
logy. Pizzo A., Poplack D. 4th edition.
Philadelphia: Linpicott Lippincott Wi-
lliams & Wilkins Publishers; 2001. p. 489-
544.
El Pizzo, el Harrison de la oncología pediátri-
ca, en la última edición, realiza una revisión y
actualización de todo lo que se sabe sobre la
leucemia aguda linfoblástica.
7.* Marshall GM, Haber M, Kwan E et al.
Importance of minimal residual disea-
se testing during the second year of the-
rapy for children with acute lympho-
blastic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21
(4): 704-9.
Evaluación de la importancia de la detección
de enfermedad mínima residual en los pacien-
tes con LLA tanto durante el primer año como
durante el segundo. El pronóstico de los pa-
cientes puede predecirse claramente utilizan-
do estas técnicas.
8.** Ortega Aramburu JJ. Leucemias agu-
das en el niño: treinta años después
(1968-1997). Haematologica (ed. esp.)
1998; 83 (supl 1).
El Dr. Aramburu, quizá la persona con mayor
experiencia en LLA en nuestro país, relata la
historia de la LLA en España desde finales de
los años sesenta.
9.* Popat U, Carrum G, Heslop HE. Hae-
mopoietic stem cell transplantation for
acute lymphoblastic leukaemia. Cancer
Treat Rev 2003; 29 (1): 3-10 (review).
Revisión de las indicaciones y contraindica-
ciones del trasplante de progenitores hemato-
poyéticos en el paciente con LLA, incluyendo
las distintas fuentes de progenitores.
10.** Pui C-H, Campana D, Evans E. Child-
hood acute lymphoblastic leukaemia –
current status and future perspectives.
Lancet Oncol 2001; 2: 597-607.
Excelente revisión de los últimos conocimien-
tos en el tratamiento de la LLA, con un apar-
tado final en el que se describen las perspec-
tivas futuras que nos deparan los próximos
años.
11.** Ravindranath Y, MBBS. Recent advan-
ces in pediatric acute lymphoblastic and
myeloid leukemia. Current Opinion in
Oncology 2003; 15: 23-35.
Actualización de los avances recientes en el
campo de la leucemia aguda linfoblástica y de
la leucemia aguda mieloblástica.
12.** Rubnitz JE, Pui C-H. Recent advances
in the treatment and understanding of
childhood acute lymphoblastic leukae-
mia. Cancer Treat Rev 2003; 29 (1): 31-
44.
Los autores hacen una revisión y actualización
de los conocimientos en LLA en el terreno de
las alteraciones genéticas, farmacogenómica,
enfermedad mínima residual y en los avances
en el tratamiento.
13.** VM Santana. Leucemia linfoblásticas
aguda. En: L. Madero y A. Muñoz Villa
editores. Hematología y oncología pe-
diátricas. Madrid: Ergon S.A.; 1997.
p. 387-409.
Capítulo general sobre la LLA, incluyendo as-
pectos epidemiológicos, clínicos, patogénicos,
diagnósticos y del tratamiento.
Caso clínico
Anamnesis: niña de dos años de
edad que consulta en el servicio de ur-
gencias por edema facial y síndrome
constitucional (astenia, anorexia y pér-
dida de peso) de 6 días de evolución.
Dificultad respiratoria desde hace 24 ho-
ras. Hace 3 días acude a su pediatra que
le diagnostica infección respiratoria con
broncoespasmo asociado y le pauta azi-
tromicina y salbutamol inhalado. No ha
presentado fiebre.
Antecedentes personales: embara-
zo y parto normales. PRN: 2,800 kg. No
incidencias perinatales. Vacunada co-
rrectamente. Alimentación correcta sin
intolerancias. No antecedentes médi-
co-quirúrgicos de interés. Desarrollo
psicomotor normal. No alergias cono-
cidas.
Antecedentes familiares: madre, 35
años, sana. Padre, 38 años, sano. Her-
mano, 6 años, sano. Abuela materna,
cáncer de ovario. Tía paterna, 35 años,
meningioma.
Exploración física: peso: 12,5 kg.
Talla: 91 cm. S.C.: 0,54 m2. Tª: 36,9° C.
T.A.: 90/50. FC: 133 lpm. FR: 32 rpm. Sa-
tO2 97%. Buen estado general. Normo-
coloreada. Lansky 100%. Bien nutrida e
hidratada. Microadenias laterocervica-
les bilaterales. Edema facial con edema
palpebral bilateral (edema “en esclavi-
na”). ACP: rítmica, no soplos. Polipnea.
Tiraje intercostal y subcostal. Soplo bron-
quial. Disminución del murmullo vesicu-
lar bilateral. Abdomen blando y depre-
sible. Hepatomegalia a 3,5 cm debajo
del reborde costal. ORL: normal. NRL:
pupilas isocoricas y normorreactivas. Pa-
res craneales inferiores normales. No ri-
gidez de nuca. Equimosis en parte dis-
tal de las extremidades.
Pruebas complementarias
• Analítica: Hb 7,6 g/dl. Hto 21,8%.
Leucocitos 5.700 x 103 (14% blas-
tos). Plaquetas 96.000/µL. Coagula-
ción normal. Bioquímica normal.
• RX tórax (Fig. 2): se aprecia impor-
tante masa mediastínica que se ex-
tiende hacia ambos hemitorax.
• TC cérvico-torácico: gran masa ocu-
pando todo el mediastino anterior y
parte del mediastino medio, vascu-
larizada, con colapso por compre-
sión de la vía aérea principal y bi-
furcación bronquial, produciendo
condensación pulmonar bilateral y
derrame.
• Aspirado de médula ósea: médula
ósea compatible con leucemia agu-
da linfoblástica T.
• LCR: negativo para células malignas.
Juicio clínico
Leucemia aguda linfoblástica de es-
tirpe T.
441
 ALGORITMO:
PACIENTE CON PACIENTE CON SIGNOS Y SÍNTOMAS COMPATIBLES CON INFILTRACIÓN MEDULAR
SIGNOS Y (ANEMIA, TROMBOPENIA, LEUCOPENIA/LEUCOCITOSIS) O EXTRAMEDULAR (DOLORES ÓSEOS,
SÍNTOMAS HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATÍAS...)
COMPATIBLES
CON INFILTRACIÓN Hemograma con fórmula
MEDULAR Frotis de sangre periférica
(ANEMIA,
TROMBOPENIA,
LEUCOPENIA/
LEUCOCITOSIS) ¿Presencia de blastos en sangre periférica?
O EXTRAMEDULAR
(DOLORES ÓSEOS,
HEPATOESPLENO-
MEGALIA,
No Sí
ADENOPATÍAS...)

¿Pancitopenia severa? Aspirado de médula ósea (MO)

(al menos dos de los siguientes) (estudio morfológico, molecular
(Neutrófilos < 500/µL y citogenético)
Plaquetas < 20.000/µL Punción lumbar
Reticulocitos < 1%)

> 25% BLASTOS EN MO

Sí No

Clasificación de la leucemia,
Sospecha anemia aplásica. Descartar estadificación del riesgo, estudio
Realizar biopsia de MO pretratamiento e inicio del mismo

Infecciones
(Parvovirus, hepatitis, VEB, VIH)
Artritis crónica juvenil
Púrpura trombopénica idiopática
Síndrome hipereosinofílico
Otros tumores (neuroblastoma,
retinoblastoma, rabdomiosarcoma)

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