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AVANCES FARMACOLÓGICOS

Nuevas perspectivas en el tratamiento

del cáncer de mama
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.

El cáncer de mama metastásico está considerado una enfermedad crónica.

Ésta puede controlarse con quimioterapia y/o hormonoterapia, pero debe
optimizarse el uso de las distintas modalidades terapéuticas posibles
para conseguir una máxima paliación de la enfermedad con la menor
toxicidad posible.

P ara muchas pacientes, los agen-

tes hormonales constituyen el
tratamiento inicial de elección en
el cáncer de mama. La introducción
de tratamientos hormonales específi-
cos, en lugar de procedimientos
endocrinos ablativos, ha aumentado
la tolerancia y aceptación de este
tipo de terapia. Algunas pacientes
que responden a un tratamiento de
primera línea pueden lograr respues-
tas a una segunda y tercera línea. Sin
embargo, la mayoría de pacientes
requerirán a la larga tratamiento
quimioterápico. El uso de dosis
152 OFFARM
óptimas de quimioterapia está reco-
nocido actualmente como de impor-
tancia decisiva para la respuesta de la
enfermedad, aunque los beneficios
de la quimioterapia a dosis altas no
están suficientemente claros.
En los últimos años, el creciente
conocimiento de la biología del
cáncer de mama ha llevado a la
identificación de varios objetivos
terapéuticos nuevos. Uno de estos
objetivos es el receptor-2 del fac-
tor de crecimiento epidérmico
humano (HER2), el cual forma
parte de la familia del receptor del
factor de crecimiento tirosincinasa
HER (erbB o tipo 1), uno de los
sistemas de receptores de factor de
crecimiento mejor estudiados en
cáncer de mama.
Se ha observado, en el 20-30%
de pacientes con cáncer de mama,
una amplificación o sobreexpresión
de HER2 y se asocia con enferme-
dad más agresiva y peor pronósti-
co. Los tumores HER2 positivos
pueden responder a ciertos tipos
de agentes citotóxicos y a trata-
miento hormonal de forma distin-
ta a los que son HER2 negativos.
VOL 21 NÚM 6 JUNIO 2002
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AVANCES FARMACOLÓGICOS

Estudios que utilizan líneas celula- Modelo de la proteína HER2

res de mama que habían sido
modificadas para sobreexpresar
HER2 revelaron que la amplifica-
ción y sobreexpresión del gen
HER2 produce muchas de las
características de las células malig-
nas, incluyendo incremento de la
síntesis de ADN, crecimiento celu-
lar, crecimiento independiente de la
fijación, tumorgenicidad y potencial
metastásico. Estas observaciones,
junto con la localización extracelu-
lar de parte del receptor, indicaron
que HER2 podía ser un objetivo
para tratamiento específico.
Para el pronóstico de las pacientes
con cáncer de mama se aceptan como
factores importantes el tamaño del
tumor primario, estadio de la enfer-
medad en el momento del diagnósti-
co, estatus de los receptores hormo-
nales y número de ganglios linfáticos
axilares afectados. Otros factores pro-
nósticos no patológicos incluyen
marcadores de proliferación, invasión
de vasos y marcadores de angiogéne-
sis e índice mitótico, los cuales han
demostrado tener algún valor en la
determinación del pronóstico, ade-
más de los marcadores tumorales que
incluyen la familia del gen receptor
del factor de crecimiento epidérmico
humano (HER).
La combinación de factores patoló-
gicos permite realizar una estimación
bastante aproximada de la recidiva y
riesgo de mortalidad del cáncer de
mama. Las mujeres que presentan
cáncer de mama con ganglios positi-
Modelo que representa algunas de las fases implicadas
en la transducción de la señal del factor de crecimiento
Factor de crecimiento
HER1/HER3/HER4
Membrana
plasmática
Transducción
de la señal
al núcleo
Citoplasma
VOL 21 NÚM 6 JUNIO 2002
Membrana
plasmática
Citoplasma
vos son identificadas como de alto
riesgo, pero pueden estar clasificadas
según factores tales como situación
de los receptores hormonales y loca-
lización de metástasis.
Las pacientes con cáncer de
mama con ganglios linfáticos nega-
tivos tienen menor riesgo de reci-
diva de la enfermedad, pero hasta
un 30% de estas mujeres desarro-
llan una recaída después de una
cirugía aparentemente curativa. La
quimioterapia adyuvante puede
reducir el riesgo relativo de recidi-
va de la enfermedad como mucho
en un 40%.
El tratamiento adyuvante no está
libre de riesgos debido a los efec-
Lugar de unión
HER2
Actividad
Núcleo
Activación del gen DIVISIÓN
CELULAR
Dominio extracelular
(632 aminoácidos)
Lugar de unión al ligando
Dominio
transmembrana
(22 amnioácidos)
Dominio intracelular
(580 aminoácidos)
Actividad tirosincinasa
tos adversos potenciales asociados
con muchos agentes citotóxicos.
La amplificación del gen HER2
se relaciona con un peor pronóstico
del cáncer de mama.
El protoncogén HER2 codifica
un receptor del factor de creci-
miento de tirosina transmembra-
na. Cada vez son mayores los indi-
cios que respaldan el papel de
HER2 como factor predictivo
importante. Algunos estudios
sugieren que el cáncer de mama
HER2 positivo es resistente a la
hormonoterapia, aunque todavía
no hay datos concluyentes disponi-
bles de ensayos prospectivos. En la
actualidad se recomienda no sus-
pender el tratamiento con hormo-
noterapia en las pacientes cuyos
tumores son HER2 positivo, pero
estas pacientes probablemente
recurrirán una estrecha monitori-
zación.
Cada vez hay más indicios que
respaldan el papel de la positivi-
dad de HER2 como marcador de
la sensibilidad potenciada del
tumor a dosis óptimas de antraci-
clinas. En estudios adyuvantes
amplios de cáncer de mama las
pacientes con tumores HER2 posi-
tivo obtuvieron un mayor benefi-
cio de la adición de antraciclinas y
de la administración de dosis
intensivas de antraciclinas que las
pacientes con tumores HER2
negativos.
Numerosos estudios en los que
se examina el papel pronóstico y
OFFARM 153
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AVANCES FARMACOLÓGICOS

predictivo del estatus HER2 están mama y el valor pronóstico

limitados por la multitud de méto- reconocido —y posiblemente pre-
dos, anticuerpos y sistemas de pun- dictivo— de HER2 significan que
tuación que se han utilizado para el receptor HER2 representa una
determinar el estatus HER2. Los diana terapéutica nueva e importan-
detalles relativos a la mayoría de te. Por consiguiente, se desarrolló
estos procedimientos son frecuente- una estrategia para mejorar el curso
mente insuficientes para permitir
las comparaciones entre los diferen-
tes métodos. La práctica actual es
promover la validación de los méto- El potencial de HER2,
dos de análisis con el fin de asegu- como objetivo muy
rar que el estatus HER2 se deter-
mina de manera exacta y fiable, prometedor y específico
independientemente del método de la terapia anticancerosa,
que se utilice. Las sociedades de
patología de todo el mundo están ya se ha hecho realidad
empezando a desarrollar pautas para con la aparición
los análisis de HER2 y redes de
laboratorios de referencia, con el fin de informes sucesivos
de ayudar a los laboratorios a opti- sobre la eficacia y
mizar los análisis de HER2 a nivel tolerancia del anticuerpo
local.
El potencial de HER2, como monoclonal anti-HER2
objetivo muy prometedor y especí- humanizado trastuzumab
fico de la terapia anticancerosa, ya
se ha hecho realidad con la apari-
ción de informes sucesivos sobre la
eficacia y tolerancia del anticuerpode la enfermedad en pacientes con
monoclonal anti-HER2 humaniza- cáncer de mama HER positivo, que
do trastuzumab, que se ha conver- consiste en limitar la función anor-
tido rápidamente en un tratamien- mal de los receptores HER2 sobre-
to esencial para las mujeres con expresados. El resultado de esta
cáncer de mama HER2 positivo. estrategia razonable, basada en una
terapia dirigida contra un objetivo
específico, es el anticuerpo monoclo-
Trastuzumab nal (MAb) anti-HER2 humanizado
trastuzumab. Se trata de la primera
La alta incidencia de sobreexpre- terapia dirigida contra un oncogén
sión de HER2 en la superficie para pacientes con cáncer de mama
celular de las células de cáncer de metastásico HER2 positivo.

Sobreexpresión de HER2 después de la transfección de células

de cáncer de mama humano MCF-7 con ADN de HER2
y la transformación fenotípica (Salmón DJ et al)

Síntesis ADN 50-75%

Células de cáncer de mama humano
Tasa de crecimiento celular
30-50%

Crecimiento en agar blando

Transfectadas Fenotipo
MCF-7 MCF-7 225% transformado
con el gen
HER2 Tumorogenicidad en
HER2 HER2 ratones atímicos
negativo positivo
MCF-7
Potencial metastásico 220%
en ratones atímicos

154 OFFARM
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AVANCES FARMACOLÓGICOS
Indicadores del estatus HER2: amplificación del gen o el ADN
y sobreexposición del mARN o la proteína
Normal
Proteína del receptor
Citoplasma
Núcleo
Membrana
citoplasmática
Un requisito previo para que la
terapia con trastuzumab sea efecti-
va en pacientes HER2 positivo es
la detección exacta y fiable de la
sobreexpresión/amplificación de
HER2. Existen diversas técnicas
que permiten la detección de los
tumores que sobreexpresan HER2.
Actualmente, los dos procedi-
mientos que se utilizan con más
frecuencia para determinar el esta-
do de HER2 son la inmunohisto-
química (IHC) y la hibridación
por inmunofluorescencia in situ
(FISF). La IHC determina la sobre-
expresión de la proteína HER2,
mientras que FISH valora la
amplificación del gen HER2. La
IHC se utilizó para seleccionar a
las pacientes HER2 positivo para
los ensayos pivotales con trastuzu-
mab y es el procedimiento más
empleado por los patólogos. Nor-
malmente se utiliza un sistema de
puntuación entre 0 y +3.
Trastuzumab es el Mab anti-
HER2 recombinante humano deri-
vado de muMAb 4D5. Las seis
regiones determinantes de la com-
plementariedad (CDRs) de muMAb
4D5 (partes hipervariables de unión
al antígeno de muMAb 4D5) se
injertaron en una estructura de
inmunoglobulina completamente
humana sin pérdida de la reactivi-
156 OFFARM
Amplificación/sobreexpresión
HER2 3
mRNA
de 2
HER2 1
4
ADN de HER2
1 = Aumento del número de copias del gen
2 = Aumento de la transcripción del mARN
3 = Aumento de la expresión de la proteína
del receptor en la superficie celular
4 = Aumento de la liberación del dominio
extracelular del receptor
dad específica. Por consiguiente, el
MAb humanizado conserva la región
de reconocimiento del epítope de
HER2 de alta afinidad del muMAb.
El Mab anti-HER2 recombinante
humanizado, rhuMAb HER2, se ha
formulado en trastuzumab, que es
una inmunoglobulina IgG1.
Trastuzumab se produce median-
te una línea celular de ovario de
hámster chino (CHO) obtenida
mediante ingeniería genética. Se
utilizan técnicas recombinantes
estandarizadas para insertar la
secuencia codificadora del ADN de
trastuzumab en células CHO.
Estas células, que secretan trastu-
zumab en el medio de cultivo, se
producen a gran escala para uso
comercial en un medio nutriente
que contiene el antibiótico genta-
micina. El anticuerpo es sometido
a un proceso de purificación exten-
siva del medio de cultivo de células
CHO utilizando métodos cromato-
gráficos y de filtración. El antibió-
tico no es detectable en el producto
final. El peso aproximado de tras-
tuzumab es de 145 kD. Es un
agente activo cuando se utiliza en
monoterapia de segunda/tercera
línea, produciendo respuestas
tumorales objetivas duraderas en
mujeres con cáncer de mama
metastásico HER2 positivo. ■