PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LEUCEMIA

LINFOBLÁSTICA AGUDA EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

1. Introducción y grupos de riesgo

La leucemia linfoblástica aguda es la enfermedad maligna más frecuente de la infancia con una incidencia
estimada de 3,2 casos por cada 100.000 habitantes al año. En la actualidad cerca del 70% de los niños con
LLA se curan de su enfermedad con tratamiento de quimioterapia, el que se administra durante un período
de dos a dos años y medio.

Desde los inicios del tratamiento contemporáneo de la LLA se demostró que si bien la inmensa
mayoría de los pacientes (99% en la actualidad) tenían una remisión completa precoz al mes del iniciado
el tratamiento, las probabilidades que este fracasara por recidiva de la enfermedad variaban significativamente
entre distintos grupos de pacientes definidos por factores clínicos o biológicos al diagnóstico. Esto ha permitido
establecer grupos de pacientes bien diferenciados a los que se aplican tratamientos diferentes optimizando
el efecto antileucémico y evitando el sobretratamiento y las complicaciones en el corto y largo plazo. Los
factores de riesgo clínico en uso actualmente son: edad, sexo, recuento de blastos leucémicos en sangre
al momento del diagnóstico, presencia de alta masa tumoral (adenopatías, organomegalias, masa mediastínica),
presencia de blastos en sistema nervioso central y, muy importante, respuesta al tratamiento de inducción
de la remisión (evaluada a los 8, 15 y 33 días del inicio). Los factores biológicos en uso son: estirpe leucémica
(B, T, indiferenciada, mixta), antígenos de superficie (CD10, marcadores mieloides), número modal de
cromosomas (hiperdiploide, diploide, hipodiploide), presencia de translocaciones cromosómicas recurrentes
(t(9,22), t(12;21), t(4;11)). Algunos de estos factores confieren un mejor riesgo y otros un mal pronóstico.

En base a estos factores se han establecido cuatro grupos de riesgo, los que reciben tratamiento diferenciado
en intensidad creciente:

Riesgo bajo (35%):

Pacientes con LLA de estirpe B precoz, entre 2 y 6 años de vida con menos de 25.000 blastos al
diagnóstico, sin compromiso de sistema nervioso central y respuesta rápida a prednisona. La mayoría
son CD10 positivos (LLA común), y un alto porcentaje son hiperdiploides y tiene la t(12;21). La sobrevida
a largo plazo de este grupo es mayor al 90%.

Riesgo intermedio (45%):

Pacientes con LLA B o T, menor de 2 años o mayor de 6 y/o 25.000 o más blastos iniciales, con o sin
compromiso de sistema nervioso central y respuesta rápida a prednisona. Este grupo tiene una
sobrevida a largo plazo alrededor de 75%.

Riesgo alto (10%):

Pacientes con respuesta mala a prednisona o persistencia de enfermedad en médula al día 15. La
sobrevida de este grupo bordea al 60%, gracias a tratamientos mucho más intensos que los demás.

Riesgo muy alto (10%):

Pacientes con translocación t(9;22) o t(4,11), LLA estirpe T con mala respuesta a prednisona o día
15, todos los pacientes que no tienen remisión medular en el día 33. Estos niños son candidatos a
transplante alogeneico de médula ósea al conseguir la primera remisión. La sobrevida de este grupo
bordea el 35%, la que ha mejorado en pacientes que consiguen acceder a trasplante alogénico.
2. Resultados programa UC en tratamiento de niños y adolescentes con LLA

El programa de oncología comenzó a tratar niños desde 1988 siguiendo la línea BFM, con protocolos
secuenciales que incorporaron todos los elementos de la terapia contemporánea. Especial énfasis se ha
puesto en desarrollar las técnicas de laboratorio que permiten identificar hoy todos los factores de riesgo
relevante (citometría de flujo, citogenética, biología molecular), en potenciar todos los servicios de apoyo
al tratamiento intensivo de los pacientes y en desarrollar un programa de trasplante medular para niños con
LLA de alto riesgo y recidivas. Hasta la fecha hemos atendido 134 niños con LLA, de los cuales 106 han sido
diagnosticados y tratados en nuestra institución desde el inicio y 28 han sido referidos de otros centros por
recidiva de su enfermedad. El protocolo usado en la actualidad fue iniciado en 1991, coincidiendo con el
inicio del programa de trasplante medular. Desde entonces hemos diagnosticado y tratado a 93 niños. De
ellos, 79 niños están vivos y en remisión de la enfermedad, con una mediana de seguimiento de 6,5 años.
La sobrevida proyectada a 5 años de esta población es del 81% (figura 1). La distribución de grupos de
riesgo fue: 31 niños riesgo bajo (33%), 46 niños riesgo intermedio (49%), 4 niños riesgo alto (5%) y 12 niños
riesgo muy alto (13%). La sobrevida proyectada a 5 años en los grupos fue (figura 2): riesgo bajo 93.8%,
riesgo intermedio 82%, riesgo alto y muy alto 50%. En total 13 niños han recidivado (3 riesgo bajo, 6 riesgo
intermedio, 4 riesgo muy alto), de los cuales 6 han sido retratados con éxito; 8 niños han fallecido por leucemia
y 7 han fallecido por complicaciones del tratamiento (4 riesgo muy alto, 3 riesgo intermedio). La tasa de
fallecimiento en remisión para el grupo de riesgo bajo e intermedio es de 4%

Figura 1: Sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida global (SG) de 93 niños tratados .

Figura 2: Sobrevida de 93 niños tratados con LLA separados por grupos de riesgo
3. Pacientes elegibles al protocolo:

Niños y adolescentes con el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico.

Edad: 0 a 20 años.
Enfermedades concomitantes: síndrome de Down
Exclusiones: no hay exclusiones

4. Estudio Diagnóstico Inicial

Hemograma, VHS, recuento de plaquetas

Perfil bioquímico, Creatinina, Electrolitos plasmáticos
Pruebas de coagulación (TP, TTPA, Fibrinógeno)
Grupo Sanguíneo y Rh
Muestra de médula ósea para:
-Mielograma
-Inmunofenotipo por Citometría de flujo
-Cariotipo por Técnica de bandeo G convencional
-Estudio molecular de translocaciones específicas sospechadas en cada caso, por ejemplo t(9;22), t(4;11),
etc.
Estudio Citoquímico y Citológico de líquido cefalorraquídeo
Radiografía de Tórax

5. Aspectos generales del tratamiento

La quimioterapia es administrada por personal especializado en el manejo de ésta, por vía endovenosa, oral,
intratecal e intramuscular, según corresponda a cada una de las drogas, en unidades de atención especializadas
en el manejo de pacientes oncológicos

A todos los pacientes se les inserta un catéter venoso central permanente a la brevedad posible, una vez
que hayan sido estabilizados y se haya corregido su anemia y trombocitopenia. Los niños de 2 a 8 años
reciben preferentemente catéteres centrales tipo Hickman/Broviac (externos), mientras que los de menos
de 2 años, mayores de 8 y adolescentes reciben un catéter de tipo Port-a-Cath (subcutáneos). Las opciones
se discuten con los padres y la decisión del tipo de catéter se toma conjuntamente con ellos. Los pacientes
son chequeados con exámenes sanguíneos de acuerdo a cada fase del protocolo

El inicio de la quimioterapia, la cual coincide habitualmente con la realización del diagnóstico de la enfermedad
y la inserción del catéter venoso central, es administrada en forma intra hospitalaria, hasta la estabilización
del paciente. Se monitorizan signos clínicos y de laboratorio de síndrome de lisis tumoral, que ocurre en
cerca del 10% de los pacientes con LLA y que requiere de un manejo intra hospitalario (alcalinización de la
orina, diuresis forzada, alopurinol). Una vez completada esta etapa (3 a 7 días), el paciente se da de alta y
continúa su tratamiento en forma ambulatoria en la unidad del Centro del Cáncer del Hospital Clínico de la
Universidad Católica. Los padres de niños con catéteres de tipo Hickman Broviac reciben instrucción de
enfermería para el cuidado (curación y heparinización) del mismo.

Los pacientes reciben terapia según el grado de emesis de cada protocolo, usando como pilar fundamental
de este tratamiento Ondasetrón endovenoso u oral, reforzándose su poder antiemético con Domperidona y
Dexametasona, según el grado de tolerancia a la quimioterapia de cada paciente en particular. Además
todos los pacientes reciben protectores gástricos (Famotidina u Omeprazol durante toda la extensión del
tratamiento.

Los pacientes reciben transfusiones de concentrados de plaquetas y glóbulos rojos según su necesidad.
Estos productos son siempre irradiados y filtrados. Los criterios de transfusión son los siguientes:

Glóbulos rojos:
Hemoglobina < 8.0, o que el paciente clínicamente este descompensado o muy sintomático.

Plaquetas: Recuento de plaquetas < 10.000, o recuentos mayores, en que el paciente muestre signos
de sangramiento.

Todos los pacientes en tratamiento reciben profilaxis antibiótica para Pneumocystis carini con Cotrimoxazol
en dosis de 5mg/kg/día, fraccionado cada 12 horas los días Lunes, Miércoles y Viernes. El tratamiento de
las infecciones asociadas a neutropenia, se realiza de acuerdo a protocolos convencionales de antibióticos
de amplio espectro.

6 Esquema global del tratamiento de LLA

Pr1: protocolo 1 PrM/MI: protocolo M/MI Pr2: protocolo 2

HR1: Block HR1 HR2: Block HR2 HR3: Block HR3

Mant: Mantencion (A,B o T)

TMO: Trasplante alogeneico de precursores hematopoiéticos

BRP: buena respuesta a prednisona

MRP: mala respuesta a prednisona