Conjugaciones

Biotransformaciones de fase II

• Fase 2
• Son reacciones de conjugación.
• Unen covalentemente al XB: ácido
glucurónico, sulfatos, glutation, AA, o
acetato.
• Los compuestos altamente
conjugados formados son polares,
generalmente inactivos y eliminados.
Conjugaciones

Biotransformaciones de
fase II: Conjugaciones
Características de estas reacciones
• Transforman los compuestos polares
en otros más hidrofílicos

• Los compuestos polares se conjugan con metabolitos

endógenos: glutation, glucurónico, glucosa, sulfato,
acetato, AAs, metilo.
• Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan
en general conjugasas o tranferasas.

• Estas enzimas se encuentran en todo tipo de organismos,

pero su distribución no es homogenea.
Conjugaciones
Reacciones de
Biotransformación de fase II
Conjugaciones
Cofactores endógenos de las
reacciones de conjugación

Grupos funcionales que se transfieren o reaccionan con el XB

Conjugaciones

Mecanismos de Conjugación
1º.- El xenobiótico reacciona con un intermedio
endógeno activado o de alta energía:
XB + agente conjugante activado XB conjugado
incluye glucurónicos, sulfatos, derivados
metilados y acetilados.

2º. -El xenobiótico debe ser activado y entonces reacciona con un

aceptor endógeno:
XB activado + aminoácido XB conjugado
conjugados de péptidos.

3º.- El xenobiótico o su derivado son reactivos y reaccionan con el

agente endógeno:
XB o M-XB reactivo + agente conjugante producto conjugado
conjugados con glutation.
Conjugaciones

Glucuronidación
1.- Formación del ácido uridin
difosfo glucurónico (UDPGA)
Conjugaciones

Glucuronidación

2.- Formación del glucurónido

• Inversión del enlace α a β en la
formación del glucurónido
Conjugaciones
Grupos de glucuronidación

donde se
muestra el
grupo
nucleófilo
que va a
formar el
conjugado
Conjugaciones

Glucuronidación: características
• Las reacciones de glucuronidación
son las conjugaciones mas
abundantes
• Los compuestos que se conjugan
con el Ac. glucurónico tienen un
grupo polar

• La glucosa activada con UDP se oxida a Ac.

glucurónico y ésta forma activa es la dadora.
• La familia de las glucuronil transferasas son un
grupo de ISOENZIMAS INDUCIBLES.
Conjugaciones

Glucuronidación

2.- Formación del glucurónido

de N-hidroxiacetil-aminofluoreno

carcinógeno Pro-carcinógeno
Conjugaciones

Toxicidad-estabilidad de los
glucurónidos
• Los glucurónidos pueden ser
hidrolizados por B-glucuronidasas y
producir metabolitos reactivos

β-glucuronidasa
Conjugaciones
Sulfatación: fases
•1.- Activación del Sulfato (ATP) APS

• 2.- Formación del fosfoAdenosin-

fosfoSulfato (PAPS) con ATP

- Sulfurilasa
- APS-fosfokinasa
Sulfurilasa
APS-fosfokinasa
2
Conjugaciones
Sulfatación

Formación de conjugados de
sulfato para etanol y fenol

+ PAP

+ PAP
Conjugaciones
Biotransformación del tolueno:
oxidación y sulfatación
• El tolueno se transforma para su
excrección con dos reacciones:
1.- Oxidación con Cit P450
2.- Conjugación con sulfato

Las sulfotransferasas presentan ISOENZIMAS,

pero NO SON INDUCIBLES
Conjugaciones

Conjugación con glutation

• El glutation es un tripéptido:
γ-glutamil-cisteinil-glicina
• La conjugación con glutation es
la reacción mayoritaria de
detoxificación de electrófilos
• Las glutation-transferasas, localizadas en las
fracciones soluble (XBs) y microsomal (endógenos)
y presentan ISOENZIMAS y polimorfismo genético.
• Son ENZIMAS INDUCIBLES por diversos XBs
(dioxinas, antioxidantes, corticoides, )
El incremento de su actividad se relaciona con
mecanismos de resistencia a XBs.
Conjugaciones

La glutation transferasa
• La glutation transferasa es una
enzima dimérica muy estudiada
• Es inducible por XBs y puede
provocar resistencias
Conjugaciones
Ejemplos de
Conjugaciones con glutation

Glutation transferasa
Conjugaciones
Etapas de la formación del
derivado de ácido mercaptúrico

1.- Formación de un conjugado

con GSH
Conjugaciones

Etapas de la formación del derivados

mercaptúricos

2.- Eliminación de GLU

Conjugaciones

Etapas de la formación del derivados

mercaptúricos
3.- Eliminación de GLY
Conjugaciones
Etapas de la formación del derivados
mercaptúricos
4.- Acetilación de la CYS

Ácido
Mercaptúrico
N-Acetil-cisteinil-R
Conjugaciones
Formación de derivados
mercaptúricos

N-Acetil-cisteinil-R
Conjugaciones
Conjugación con glutation
y formación del derivado de
ácido mercaptúrico

N-Acetil
-cisteinil-Ben
Conjugaciones
N-acetilación de algunos
compuestos aminados
Conjugaciones
Características
de las conjugasas + activas

La familia de las glucuronil

transferasas son un grupo de
ISOENZIMAS e INDUCIBLES
Las sulfotransferasas presentan ISOENZIMAS,
pero NO SON INDUCIBLES
• Las glutation-transferasas tienen ISOENZIMAS
con polimorfismo genético. Son INDUCIBLES por
diversos XBs (dioxinas, antioxidantes, corticoides)
El incremento de su actividad se relaciona con
mecanismos de resistencia a XBs
Conjugaciones
Biotransformaciones de
fase II
• Velocidades y actividades de las
diferentes reacciones de
conjugación

Tabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación

REACCIÓN CAPACIDAD AFINIDAD

Glucuronidación Alta Baja

Aminoacidación Media Media
Sulfatación Baja Alta
Glutationización Baja Alta
Acetilación Variable Variable
Conjugaciones
Posibles Biotransformaciones
del fenol

Fenol fase I Quinol

fase II fase II
Sulfato o Sulfato o
Glucurónido Glucurónido
Conjugaciones
Las conjugaciones suelen
DESACTIVAR los metabolitos
reactivos formados por CIT P-450

NAPBQ
N-acetil
Para-benzo
quinina