Farmacología Pediátrica

Mabel Valsecia Farmacología

Farmacología Pediátrica

l Farmacocinética y Farmacodinamia
durante etapas de crecimiento y
maduración (desarrollo)

l La mayoría de las veces la prescripción en

infantes y niños se realiza sobre una base
empírica en un organismo inmaduro

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 Objetivo

l Farmacocinética: Estudiar el paso de las

drogas a través del organismo: absorción,
distribución, transporte, metabolismo y
excreción de los fármacos en niños.
l Farmacodinamia: estudiar los efectos
farmacológicos y el mecanismo de acción
de fármacos a nivel molecular en niños.

Situación actual

l La intensificación de la acción de las drogas o la aparición

de toxicidad reflejan diferencias farmacocinéticas con el
adulto o en la sensibilidad del receptor, debido a
alteraciones en los sitios de enlace o en la fuerza de enlace
o unión (farmacodinamia)

l Precaución cuando se prescriben fármacos a niños

enfermos, en tratamientos prolongados ya que pueden
afectar los procesos de desarrollo y crecimiento y generar
importantes efectos adversos

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 Antecedentes

l Las variaciones farmacocinéticas entre pacientes

pediátricos y adultos han llevado a extensas
investigaciones clínicas en Europa y EE.UU., a
pesar de las grandes limitaciones éticas

l Se estudiaron:
a) variaciones en biodisponibilidad oral, por los
cambios fisiológicos del tracto g-i en infantes
jóvenes.
b) Correlación farmacocinética, farmacodinámica e
interacciones farmacológicas

Grupos etarios en pediatría

l 1)Período intrauterino (desde la concepción al

nacimiento).
l 2) Neonato (desde el nacimiento hasta 1 mes).
l 3) Infante (desde 1 mes hasta 2 años).
l 4) Niño (desde 2 años hasta el comienzo de la
pubertad)
l 5) Adolescente (desde el comienzo de la
pubertad hasta la vida adulta).

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 Farmacocinética: absorción

-Absorción gastrointestinal:
l la mayoría de los fármacos se absorben en el tubo digestivo
por difusión pasiva.
Variables del paciente que pueden influir sobre la velocidad y
cantidad de droga absorbida:
l El pH gástrico
l la presencia o ausencia de alimento,
l el tiempo de vaciamiento gástrico,
l la motilidad gastrointestinal

La difusión se realiza por un vehículo, la sangre ( pH 7.4), en

contraste con el pH gástrico de 1-2, el yeyunal 5-6 y el del
intestino grueso aproximadamente 8.

pH gastrico
l Al nacer es casi neutro: 6 y 8 (? ingestión líquido
amniótico)
l En hs. ↓ a 1,5 - 3 y en 24 a 48 hs =neutro
l 10 y 30 días, desciende hasta 3,5 - 5 (àsecreción
HCl, pepsina y factor intrínseco)
l Alcanza valores del adulto:~3 meses.

l RN pretérmino no hay ↓ pH gástrico. Aclorhidria

relativa que podría favorecer la biodisponibilidad de
fármacos degradados a pH ácido: penicilinas,
cefalexina, eritromicina.
l Estas en cantidad y ritmo de secreción de ácido
gástrico pueden alterar la absorción G-I.

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 Vaciamiento gástrico y motilidad intestinal
l Período neonatal el T de vaciamiento gástrico y la
actividad peristáltica intestinal es irregular e
impredecible
l Vaciamiento gástrico en los RN es prolongado, de 6 a
8 horas. Niveles del adulto entre los 6- 8 meses
l Vaciado gástrico de líquidos es más rápido que el de
sólidos, la forma ideal de administración oral es en
solución
l La presencia de alimento puede alterar la absorción

Actividad enzimática
l RN: inmadurez en función biliar, escasa secreción de
ácidos biliares pudiendo afectar la absorción de
fármacos liposolubles.
l Pretérmino: deficiencia alfa-amilasa intestinal à
prodrogas como palmitato de cloramfenicol no se
hidrolizan a la forma activa à absorción irregular e
incompleta.
l Lactante de 4-6 meses: deficiencia de alfa amilasa y
otras enzimas que influyen en la absorción de algunos
fármacos.

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 Colonización bacteriana tubo digestivo

l La microflora intestinal metaboliza algunos fármacos por

hidrólisis y reducción e influye en su biodisponibilidad.
l Vida fetal: el tracto G-I es estéril.
l Nacimiento: colonización por bacterias a las 4 a 8 horas de
vida. Luego de la eliminación del meconio, las 1ras
deposiciones tienen estafilococos, enterococos, streptococus
viridans y otras especies coliformes.
l En aparato digestivo de RN alimentado a pecho predominan
especies bacilares: Lactobacillus bifidus, a biberón las
bacterias anaeróbicas y el lactobacillus acidophilus.
l En niños sanos la actividad metabólica total de flora
bacteriana alcanza los valores del adulto a los 4 años.

Factores que pueden afectar la absorción

Factores Fisicoquímicos Factores Fisiológicos

l Peso Molecular
l pH pKa
l grado de ionización
l Coeficiente de partición
lípido-agua
l permeabilidad de la
membrana en el sitio de
absorción
l Tamaño de las partículas
l Superficie del área de absorción
l Volumen de líquido en el sitio
de administración.
l Presencia o ausencia de
enzimas necesarias para la
biotransformación
l Tiempo y cantidad de absorción
(vaciam. gást.- tránsito GI)
l Flujo sanguíneo
l Afinidad por proteínas
plasmáticas o por los tejidos
l Patologías concomitantes .

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 Absorción rectal

l Esta vía, puede ser útil si el paciente no puede

ingerir el medicamento por vía oral y el acceso
i.v. de la droga está dificultado.
l Absorción por venas hemorroidales: una parte
escapa la influencia hepática y de los jugos
digestivos
l La absorción es irregular e incompleta, por la
retención y mezcla con las materias fecales que
impiden el contacto con la mucosa rectal
l Numerosos estudios indican que en terapéutica
de urgencia en estado de mal epiléptico, se
puede administrar diazepam a niños de 2 sem.
y h/ 11 años .

Absorción intramuscular
l Los mismos factores fisicoquímicos y fisiológicos que en la absorción G-I
l * Perfusión vascular del área inyectada para permitir el pasaje del
fármaco a la circulación
La hipoperfusión local como en el shock, insuficiencia cardíaca congestiva,
cambios del flujo sanguíneo en las distintas etapas del desarrollo,
modifican la velocidad y cantidad absorbida
l La velocidad y la cantidad puede ser variable durante los 1ros. 15 días de
vida debido a:
1.Modificaciones adaptativas en el flujo sanguíneo local
2.Reducida masa e insuficiente contracción muscular
3.Frecuentes alteraciones como insuficiencia circulatoria/ distress
respiratorio.
l *Grado de actividad muscular: cuando se utilizan bloq. N-M tipo curare y
luego se administra otro fármaco por vía i.m. puede ↓ la absorción de
este último
l La inyección i.m. de sustancias hidrosolubles en solución acuosa
alcanzan rápido ccts = a la administración i.v
l Si están en solución oleosa pasarán en forma más lenta

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 Fármacos con efectiva absorción sistémica i.m
i.m.. en neonatos

l Antibacterianos: l Tranquilizantes mayores:

Amikacina, Ampicilina, Penicilina G
bz, Carbenicilina, Ticarcilina,
Oxacilina, Nafcilina, Piperacilina,
Cefazolina, Cefotaxima,
Ceftriaxona, Ceftazidima,
Clindamicina, Gentamicina,
Tobramicina, Moxalactam
l Antituberculosos:
Isoniacida, Estreptomicina
l Anticonvulsivantes:
Diazepam, Fenobarbital
Clorpromazina, Prometazina
l Cardiovasculares:
Hidralazina, Procainamida
l Diuréticos: Acetazolamida,
Furosemida, Bumetanida
l Endocrinos: ACTH, Cortisona,
Desoxicortisona, Glucagon,
Vasopresina.
l Opiáceos: Meperidina, morfina.

l Vitaminas: K y D

Absorción percutánea
l La piel es un amplio e importante órgano para la
absorción de fármacos
l La absorción percutánea es directamente proporcional
al grado de hidratación y al área de superficie e
inversamente proporcional al grosor del estrato
corneo
l Infantes prematuros: pueden sufrir graves
intoxicaciones con: hidrocortisona, alcohol,
hexaclorofeno, pentaclorofenol de los detergentes,
desinfectantes que contienen anilina, por el escaso
desarrollo del estrato córneo y la gran hidratación
l En la piel denudada, quemada o inflamada la
absorción percutánea se ve aumentada

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 Absorción subcutánea

l Se realiza del tejido celular s.c. hacia los vasos

sanguíneos, debido a la escasa irrigación, la
inyección por esta vía ofrece una liberación
lenta, prolongando la permanencia en el
organismo de algunos agentes como insulinas
lentas o semilentas o vacunas

l Se desconocen los efectos de la maduración

sobre la farmacocinética por esta vía.

Absorción por vía respiratoria

l acceso a la circulación rápido por la gran

superficie que ofrecen los alvéolos y la gran
vascularización del sistema
l asma bronquial, rinitis alérgica (cromoglicato
disódico, salbutamol, beclometasona)
l Virus sincytial respiratorio (ribavirina) en
aerosolterapia+O2

l < efectos adversos sistémicos

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 Transporte y distribución

l RN: 2-3 veces < cct α-1-glucoproteína y lipoproteínas

l persistencia albúmina fetal con < afinidad(>fr.libre)

l valores adultos: 10-12 meses de edad

l Competidores: sustancias maternas transferidas o propias del

RN como lo ác. grasos libres y la bilirrubina no conjugada
l Bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina,
fenobarbital y fenitoína
l Fármacos de carácter ácido y gran afinidad por la albúmina
(80-90% unión) como sulfas pueden desplazar a bilirrubina y
producir inctericia nuclear.

Fármacos de uso frecuente en pediatría: %

unión a proteínas plasmáticas

Antimicrobianos RN Niño
Penicilina 65 85
Ampicilina 12-15 15-30 Metilxantinas RN Niño
Cefalotina 72 90 Cafeína 25
Cefotaxima 30-50 Teofilina 32-48 50-60
Nafcilina 69 89 Digitalicos
Cloxacilina 89 93 Digoxina 14-26 23-40
Cloramfenicol 46 66 Diureticos
Gentamicina 0-30 0-30 Furosemida 95 95
Amikacina 0-10 0-10 AINEs
Tobramicina 0-10 0-10 A.Acetilsalicílico 74 83
Anticonvulsivantes: Paracetamol 37 48
Fenobarbital 28-43 48 Indometacina 95 95
Fenitoína 71-86 89 Antihipertensivos
Diazepam 84-98 96 Propranolol 57 85
Valproato 85 85

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 Metabolismo o Biotransformación

l Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y la NADPH-

reductasa, están ↓ feto y RN
l Las hidrólisis dependen de ez del hígado (deaminasas) o de
la sangre (esterasas plasmáticas), están también ↓ feto y RN
l La hidroxilación de fármacos como el fenobarbital, fenitoína,
aspirina, indometacina también es <
l La N-demetilación y desalquilación también están ↓ en el RN
(metabolismo de diazepam y teofilina)
l La sulfatación es la única actividad ez madura al nacer. Los
prematuros acetilan más lentamente que los adultos.
l La conjugación con los aá está presente al nacer pero
alcanza los valores normales hacia los 6 meses.
l La glucuronoconjugación está muy ↓ en el RN, alcanza
valores adultos a los 24-30 meses

EXCRECIÓN

l Los mecanismos excretores renales no están

desarrollados por completo al nacer
l El RN de menos de 34 semanas posee menos
nefronas que el RN a término, ya que la
nefrogénesis finaliza a las 34 sem. y entre las 34-
36 semanas ocurre la maduración glomerular
l La velocidad de filtración y el flujo sanguíneo
renal recién alcanzan los valores del adulto hacia
los 5 meses de vida
l Los ajustes de dosis se deberían hacer en base a
la concentración plasmática

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Fármacos de uso frecuente en pediatría: farmacocinética
Fármacos Cct t ½ hs t ½ hs
terapéuti RN Niños
ca mg/l
Anticonvulsivantes
Fenobarbital 15-40 100-500 20-130
Fenitoína 10-20 15-105 2-7
Valproato 50-100 14-88 10
Diazepam 0,5 40-400 20-30
Xantinas
Teofilina 10-20 12-64 1,9-8,5
Cafeína 7-20 37-231
Digitalicos
Digoxina 1,1-1,7 20-70 12-42
AINEs
Aspirina 20-100 0,25-0,35
Paracetamol 2,2-5,0 1,0-3,5
Indometaci-na 0,5-3,0 15-30 4,0-10
Diuréticos
Furo semida 8-27 0,5-3,0

Factores relacionados con la edad que alteran la

farmacocinetica
1. ABSORCIÓN G-I: pH gástrico Tiempo de vaciamiento gástrico
Tránsito intestinal Tipo de alimentación Superficie de absorción
Microflora GI
Intramuscular: Flujo sanguíneo local Masa muscular y contracciones
musculares
Percutánea: Estructura de la capa córnea Hidratación cutánea

2. DISTRIBUCIÓN Flujo sanguíneo de órganos y tejidos Volumen y

composición de compartimientos hídricos Unión a proteínas
plasmáticas Afinidad tisular

3.METABOLISMO Concentración de ez metabolizadoras de Fármacos.

Alteraciones en el flujo sanguíneo hepático

4. EXCRECIÓN RENAL Flujo sanguíneo renal Filtración glomerular

Secreción tubular Reabsorción tubular pH urinario

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 Farmacodinamia

l Función de los receptores: No se sabe con exactitud el

estado de los receptores farmacológicos al nacer.

l Aminas simpaticomiméticas en el iris de prematuros y neonatos

a término: La instilación de fenilefrina originó midriasis, como
actividad de receptores alfa adrenérgicos funcionantes.

l El efecto de la tiramina o de hidroxiamfetamina, que dependen

de la liberación de noradrenalina sólo fue observado en niños
más maduros, existiendo una capacidad limitada para producir
y liberar neurotransmisores

Uso Racional de Fármacos

l El uso apropiado de fármacos hizo posible la

supervivencia de neonatos con graves
anormalidades

l Indometacina: cierre rápido del ductus arterioso

permeable

l Prostaglandina E1: ductus abierto, permitiendo

salvar la vida a lactantes con transposición de vasos
o tetralogía de Fallot

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 Acción de fármacos sobre el embrión
o feto

a) Efectos fetales adversos por exposición a fármacos:

Efectos teratógenos – Efectos sobre el desarrollo
b) Farmacoterapéutica o Terapéutica fetal:
Efectos terapéuticos

Fármacos sobre el embrión o feto

l Se debe considerar al l Embarazo:

embrión o feto como un
paciente primario ante
cualquier prescripción
l Es un receptor pasivo de
fármacos que se administran
a la madre
l 90% de las embarazadas
toman por lo menos un
medicamento regularmente.
Fármacos prescriptos 3-5
Automedicación: 4-5
Exposición a teratógenos
ambientales y/o laborales:
alcohol, tabaco, drogas
ilícitas
l El incremento de exposición
↑ el numero de
complicaciones neonatales

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 Efectos fetales adversos por exposición a
fármacos
Numerosos determinantes : No solo puede ocurrir teratogenicidad
l El fármaco específico

l Dosis Pueden alterar el crecimiento fetal:

retraso en el crecimiento intrauterino
l Duración del tratamiento

l Momento de la exposición
Otros efectos de tipo neurotóxico: como
l Genotipo del feto y/o la
madre
Parámetros muy difíciles de
medir
teratogenicidad del comportamiento,
con déficit de aprendizaje o memoria,
dificultades emocionales o
motivacionales (pueden producir
algunos psicofármacos durante el
embarazo, como las benzodiazepinas
o los neurolépticos)

Malformaciones congénitas

l Etiología: generalmente desconocida

l 0,8/1000 RN vivos pueden tener malformaciones

debidas a exposición a fármacos

l La exposición a fármacos puede, además,

obstaculizar el ajuste funcional neonatal:
hipotermia, depresión respiratoria o
cardiovascular, insuficiencia renal…..

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 Períodos del desarrollo prenatal
Periodo de
preimplantación
l Desde fecundación h/
día 12-15 (mórula,
blástula y gástrula)
l Efectos adversos:
muerte, retraso en el
crecimiento intrauterino
o sobrevida sin defecto.
a) Período de embriogénesis
Diferenciación morfológica u
organogénesis
l Período más sensible a noxas
l Embriopatías o procesos
malformativos en relación al
momento en que actúan
(cronoespecificidad).
l Agentes con estructuras
químicas pueden originar
malformaciones semejantes si
actúan en idéntico momento de
la organogénesis.
Periodo de implantación
l a)Período de
embriogénesis: 12-15
días h/ 12 semanas.
Embriopatías
l b)Período de
fetogénesis: 12-15 sem.
h/40 sem.
Fetopatías
l Para que un fármaco produzca
efecto teratogénico en un
órgano específico, el embrión
debe ser expuesto mientras el
órgano se está formando.
l Se llama período crítico.
l La exposición a sustancias
fetotóxicas produce, al mismo
tiempo, disfunción y alteración
del crecimiento fetal
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 b) Período de fetogénesis

desde el final del embrionario hasta el nacimiento

l Los fármacos pueden comprometer el crecimiento y

desarrollo fetal: fetopatías
l la consecuencia más frecuente: el retraso del
crecimiento intrauterino (puede pasar desapercibido
o llevar a la muerte fetal)

Mecanismo de acción teratógena de los fármcaos

l Mutaciones: l Efectos directos: cambios

malformaciones en células
somáticas, afectan al
individuo, pero no su
descendencia – En células
germinales pueden pasar
inadvertidas pero se
transmiten a descendencia l Efectos indirectos: ↓ de
l Alteraciones
cromosómicas
en hormonas que regulan la
diferenciación sexual,
alteraciones de membranas,
inhibición de enzimas.
aporte materno de nutrientes
esenciales o ↓ de su paso a
través de placenta

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 Farmacocinética y embriotoxicidad

Los efectos sobre el embrión l El pasaje de fármacos a través

dependen de varios factores: de la placenta depende de la
l Propiedades fisico-quimicas
liposolubilidad y el grado de
ionización.
l Velocidad p/cruzar placenta
l Los f. lipofílicos difunden con
l Duración de la exposición mayor facilidad a la circulación
embrio- fetal
l Etapa del desarrollo
l Ej: anestésicos inhalatorios, el
El peso molecular (PM) también tiopental sódico o los opíaceos,
influye en la velocidad y cantidad que se pueden utilizar en
operaciones cesáreas, cruzan
de f. que es transferido a la la placenta y pueden producir
placenta. c/250-500 daltons cruzan dificultades en el ajuste
fácilmente la placenta, 500-1000 d funcional neonatal, como
+dificultad y >1000 cruzan apnea, depresión respiratoria
del recién nacido
escasamente la placenta

Existen además mecanismos selectivos placentarios (difusión facilitada,

transporte activo), que permiten el pasaje de algunos anticuerpos y
polipéptidos.

Talidomida:: focomelia
Talidomida
l Afecta el desarrollo de las extremidades.

l La exposición continua produce efectos acumulativos, alterando

otros órganos que están en diversas etapas del desarrollo
l estudios de cohorte: embrión fue + sensible entre los días 34 y 50

l 34-39 d: afectación nervios craneanos y orejas

l 39 y 43 días: ↓ la longitud de extremidades

superiores
l 42 y 46 días: ↓ la longitud de las extremidades
inferiores
l 47 y 50 días: malformaciones digitales.

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 Otros teratógenos
teratógenos……

Teratógeno: agente capaz l Síndrome de alcohólico fetal:

de producir una malformación
física y con exposición
durante organogénesis
Compuestos yodados nos son
teratógenos, producen una
reacción tóxica o displásica l Teratogenicidad del
Disrupciones: cocaína à
reducción asimétrica de 1
miembro, por compromiso
vascular y producen un
desarrollo anormal.
consumo materno crónico de alcohol.
Deficiencia mental, RCI,RC postnatal,
microcefalia persistente.
l Dependencia fetal y síndrome de
abstinencia severo al nacer:
opíaceos: heroína
comportamiento: consumo materno
de psicofármacos (neurolépticos,
antidepresivos, ansiolíticos), con
trastornos motivacionales,
emocionales, déficit en el aprendizaje
y memoria .

Fármacos teratógenos
teratógenos:: deben evitarse

Fármaco Efecto y frecuencia Fármaco Efecto y frecuencia

Talidomida Focomelia, oídos, Warfarina Hipoplasia nasal,
órganos internos -20% condrodisplasia,
Andrógenos Virilización feto femenino malformación SNC y
gestágenos feminización otras-16%
Retinoides Malformaciones SNC, Trimetadiona Síndrome fetal:
craneofaciales, cardíacas craneofaciales,
y cognitivas -38% extremidades y
cardíacas (83%)
Dietilestilbe Niñas: virilización,
strol cambios epitelio vaginal, Tetraciclinas Coloración y anomalias
carcinoma cervix y en hueso y dientes
vagina, a células claras, (50%)
pospuberal (<1,4/100) Alcohol Síndrome fetal: retraso
Niños: hipospadias, mental, craneofaciales,
estenosis meato, ojos, corazón, boca,
alterac.espermatozoides riñones, gónadas (10%)

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 Fármacos teratógenos
teratógenos:: valorar beneficio-
beneficio-riesgo

Fármaco Efecto y frecuencia

Alquilantes Diversas anomalías (10-50% de los expuestos)

Antimetabolitos Diversas anomalías (10-20%)

Antiepilépticos: Síndrome fetal por antiepilépticos (5-10%): craneofaciales,

carbamacepina, extremidades, cardíacas, tubo neural (1%)
fenobarbital, fenitoína,
valproato
Litio Malformaciones cardíacas (1,2%)

Los defectos del tubo neural se pueden prevenir con la administración

de ácido fólico a la embarazada (0.3mg/d hasta 5mg/d

Antiepilépticos…

Síndrome carbamacepina fetal

Síndrome valproico fetal
l Microcefalia
l Anomalias craneofaciales

l Pliegue epicanto inferior l Pliegue epicanto

l Fisura palpebral inclinada

l Puente nasal plano
hacia arriba
l Nariz pequeña antevertida
l Nariz corta
l Boca caída y plegada
l Dedos hipoplásicos
l Labio superior grueso
l Philtrum largo
l Philtrum poco profundo
l Retardo en el desarrollo

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 Inhibidores de la enzima de conversión de
angiotensina

Captopril, enalapril, lisinopril:

l no son teratógenos estrictos ya que no parecen causar
anomalías durante el primer trimestre del embarazo.
l Han causado graves anomalías cuando se utilizaron en etapas
tardías del embarazo.
l Raro defecto de osificación craneana: hipocalvaria

La bóveda craneana es hipoplásica y el cerebro fetal queda mal

protegido de traumatismos durante el nacimiento.
Otros defectos : RCI, hipoplasia pulmonar, convulsiones,
hipotensión y anuria neonatal con severo oligohidramnios

Dietilestilbestrol
Prospecto publicado en 1957 en
Am J Obst and Ginecol:
• Promoción extravagante
inefectiva e insegura….
• Recomendada: como
profilaxis de todos los
embarazos, preventiva del
aborto y parto prematuro
• Contiene además vitamina C
y complejo B, para ayudar a la
detoxificación en el embarazo
y mejorar la absorción de
estrógenos
• Sin efectos adversos
gástricos u otros efectos
adversos

21
Uso racional de fármacos en pediatría y
obstetricia

Valorar beneficios-riesgos… !!!

22