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Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778

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Original

Efecto de la pentoxifilina sobre la evolución de la nefropatı́a diabética

Rafael Leyva-Jiménez a, Alaı́n R. Rodrı́guez-Orozco b, Luz Elena Ortega-Pierres b,
Jesús Ramı́rez-Enrı́quez a, Anel Gómez-Garcı́a a,d y Cleto Alvarez-Aguilar a,c,
a
Unidad de Investigación en Epidemiologı́a Clı́nica, Hospital General Regional N.o 1 (HGR N.o 1), Instituto Mexicano de Seguro Social (IMSS). Morelia, Michoacán, México
b
Departamento de Posgrado de la Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas Dr. Ignacio Chávez. Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo (UMSNH), Morelia,
Michoacán, México
c
Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, México D.F, México
d
Centro de Investigación Biomédica de Michoacán (CIBIMI-IMSS), Morelia, Michoacán, México

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı́culo: Fundamento y objetivo: La nefropatı́a diabética (ND) es la principal causa de enfermedad renal crónica
Recibido el 12 de diciembre de 2007 terminal. Hay componentes metabólicos y hemodinámicos que se encuentran directamente involucrados.
Aceptado el 7 de mayo de 2008 Sin embargo, hay datos convincentes de que la inflamación participa en las complicaciones de la diabetes.
El objetivo de este estudio fue investigar si la inhibición de la inflamación y de las citocinas
proinflamatorias con pentoxifilina (PXF) atenúa la progresión de la ND.
Palabras clave: Sujetos y método: En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se evaluó
Pentoxifilina el efecto nefroprotector de la PXF (1.200 mg diarios) usada durante 12 meses en 34 pacientes con ND
Inflamación incipiente o ND establecida. Los parámetros analizados fueron la inflamación, las citocinas proinflamatorias
Citocinas proinflamatorias y la excreción de albúmina en orina (EAO).
Diabetes mellitus tipo 2 Resultados: El tratamiento con PXF tuvo un efecto nefroprotector determinado por una reducción
Nefropatı́a diabética significativa en la EAO en los pacientes con ND incipiente y ND establecida (po0,01). Este efecto se
atribuyó a una disminución en los valores séricos de la proteı́na C reactiva, de la interleucina-6, del factor
de necrosis tumoral-a y de la leptina (po0,01).
Conclusiones: El tratamiento con PXF produjo una regresión y previno la progresión de la lesión renal en el
paciente diabético. Por su efecto nefroprotector, la PXF deberı́a emplearse en el tratamiento preventivo de
la ND. Los resultados indican que la inflamación y que las citocinas proinflamatorias participan en la
progresión de la ND.
& 2007 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Effect of pentoxifylline on the evolution of diabetic nephropathy

A B S T R A C T

Keywords: Background and objective: Diabetic nephropathy (DN) is the principal cause of end-chronic kidney disease.
Pentoxifylline Metabolic and hemodynamic components are directly involved. However, convincing data have shown that
Inflammation inflammation participates in the diabetic complications. The aim of this study was to investigate whether
Pro-inflammatory cytokines the inhibition of the inflammation and pro-inflammatory cytokines with pentoxifylline (PXF) attenuate the
Type 2 diabetes progression of the DN.
Diabetic nephropathy Subjects and method: In a prospective, randomized, double-blind, placebo- controlled study, we evaluated
the effect of PXF (1200 mg daily) during 12 months, in 34 patients with incipient or established DN.
Evaluated parameters were inflammation, pro-inflammatory cytokines and urinary albumin excretion
(UAE).
Results: PXF treatment had a reno-protective effect determined by a significant reduction in the UAE in
both incipient and established (po0,01) DN patient. This effect was attributed to a reduction in the C-
reactive protein, interleukin-6, tumor necrosis factor-a and leptin serum levels (po0,01).
Conclusions: PXF treatment caused regression and prevented the progression of renal damage. Thus, PXF
should be used in the preventive treatment of DN. These results showed that inflammation and pro-
inflammatory cytokines are related to the progression of diabetic nephropathy.
& 2007 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

La nefropatı́a diabética (ND) es la principal causa de enferme-

 Autor para correspondencia. dad renal crónica terminal (ERCT)1. En este trastorno suele haber
Correo electrónico: calvareza@yahoo.com.mx (C. Alvarez-Aguilar). destrucción progresiva e irreversible de la masa de nefronas, lo

0025-7753/$ - see front matter & 2007 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2008.05.024
 ARTICLE IN PRESS
R. Leyva-Jiménez et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778
que a su vez condiciona que las nefronas sobrevivientes se
hipertrofien y aumenten su funcionamiento. La hipertrofia adap-
tativa y la hiperfiltración del glomérulo resulta de un incremento
en la expresión de factores de crecimiento, como el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, el factor transformante del
crecimiento-b1, el factor 2 de crecimiento de fibroblastos y la
activación del sistema renina-angiotensina (SRA)2,3.
Hay alteraciones metabólicas y hemodinámicas clásicamente
involucradas en el daño renal en el paciente diabético. Sin
embargo, hay datos convincentes de que la diabetes incluye
componentes inflamatorios y que éstos participan en el desarrollo
de sus complicaciones. En los pacientes con diabetes mellitus tipo
2 (DM2) hay valores séricos elevados de proteı́na C reactiva (PCR),
de TNF-a (tumor necrosis factor a ‘factor de necrosis tumoral a’) y
de interleucina-6 (IL-6), que se relacionan con el daño renal
independientemente de la excreción de albúmina en orina
(EAO)4,5. La inflamación existente incrementa la expresión y la
secreción de quimiocinas, como la proteı́na-1 quimioatrayente de
monocitos, y la regulación de la activación normal de la secreción
de células T6. El incremento en la proliferación celular y en la
inflamación resulta en una mayor expresión de factores de
crecimiento, de citocinas y de quimiocinas, que llevan a más
inflamación, a mayor acumulación de matriz extracelular y,
finalmente, a fibrosis renal.
Frecuentemente, los pacientes urémicos tienen incrementada la
actividad del sistema nervioso simpático (SNS). La hiperactividad
simpática se considera como causa y consecuencia del daño renal
en los pacientes con ERCT7. Sin embargo, mecanismos adicionales a
la uremia también contribuyen, como lo demuestra el hecho de
encontrar hiperactividad simpática en pacientes en etapas tem-
pranas de daño renal8. La leptina, péptido producido esencialmente
por el tejido adiposo que disminuye la ingesta de alimento e
incrementa la expedición de energı́a, se ha relacionado con la
actividad del SNS. La administración central o periférica de leptina
produce estimulación simpática9 y se han descrito valores elevados
de leptina en pacientes con estadios avanzados de daño renal10.
Para retrasar la pérdida de la función renal, diversos estudios
demuestran que el bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima
conversiva de la angiotensina (IECA)11 o con bloqueadores de los
receptores antitrombina-1 del antagonista del receptor de la
angiotensina II (ARA-II)12 son de utilidad. Además, estudios en
animales de experimentación13 y en humanos14 con glomeruloes-
clerosis describen que la pentoxifilina (PXF) también es de
utilidad. La PXF es una metilxantina que mejora la perfusión en
la microcirculación periférica y cerebral15 mediante la inhibición
de la 3’,5’-fosfodiesterasa (PDE), lo que produce un aumento del
monofosfato de adenosina cı́clico y una activación de la proteı́na
cinasa A. El bloqueo de algunas isoenzimas de la PDE, como la
PDE-4, disminuye la sı́ntesis y la acumulación tisular de citocinas
proinflamatorias que desempeñan un rol importante en la
progresión de la enfermedad renal16.
Por lo anterior, el objetivo del presente trabajo fue valorar si la
inhibición de la inflamación y de las citocinas proinflamatorias
con la PXF atenúa la progresión de la ND.
Pacientes y método
Pacientes y diseño del estudio
En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo, se evaluó el efecto nefroprotector de la PXF (400 mg, por
vı́a oral, administrada cada 8 h y durante 12 meses). De 330
pacientes registrados en la Unidad de Investigación en Epidemio-
logı́a Clı́nica del Hospital General Regional N.o 1 del Instituto
Mexicano del Seguro Social (IMSS), en Morelia, Michoacán,
773
México, con diagnóstico de DM2 y que acuden regularmente a
control al Servicio de Endocrinologı́a, Medicina Interna o a la
Unidad de Investigación, se seleccionó a 37 pacientes que
reunieron los criterios de inclusión y que aceptaron participar en
el estudio. Éstos se dividieron en 2 grupos de acuerdo con el grado
de albúmina en orina. Veinte tenı́an ND incipiente y 17 ND
establecida. Los pacientes se aleatorizaron por estratificación
según el sexo y el grado de albuminuria para formar 2 subgrupos.
Uno para tratárselo con PXF y otro con placebo. El tamaño de la
muestra se determinó sobre la base de la fórmula para ensayos
clı́nicos17, donde se consideró un intervalo de confianza del 95%,
con un poder estadı́stico del 90% y una desviación estándar (DE)
de 1,1 con respecto a resultados previos de IL-6 obtenidos en el
laboratorio y con una diferencia de cambio de al menos 1,3 ng/ml,
lo que dio un tamaño de muestra de 15 pacientes por grupo. Los
criterios de inclusión fueron pacientes de ambos sexos, con más de
7 años de evolución de la DM2, edad entre 30 y 65 años, no
conocidos hipertensos, sin tratamiento con IECA o ARA-II en el
momento del estudio ni durante los últimos 12 meses y con
aclaramiento de creatinina superior o igual a 60 ml/min/1,73 m2.
El Comité Local de Investigación del Hospital aprobó el protocolo
del estudio y el consentimiento verbal y por escrito obtenido de
todos los participantes. El diagnóstico de DM2 se estableció de
acuerdo con los criterios de la American Diabetes Association. Se
consideró DM2 si las concentraciones séricas de glucosa en
ayunas eran superiores o iguales a 126 mg/dl o concentraciones
menores si el paciente recibı́a tratamiento con hipoglucemiantes
orales, insulina o ambos18. El diagnóstico de ND incipiente se
estableció si tenı́an una EAO recolectada en 24 h entre 30 y
299 mg/24 h, y ND establecida si la EAO era de 300 mg/24 h o
superior19. La albúmina en orina se constató en una segunda
medición a los 3 meses para corroborar los valores y descartar
factores adicionales a la DM2 como causa de albuminuria. El
ı́ndice de masa corporal (IMC) se determinó por la fórmula de
Quetelet. La presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial
diastólica (PAD) se midieron con un baumanómetro con columna
de mercurio (Baumanometer Blood Pressure Standar, W.A. Baum
Co. Inc. Copiague, NY. EE. UU.), con el paciente en sedestación, sin
haber consumido bebidas con cafeı́na o fumado cigarrillos por lo
menos 30 min antes de la toma. Se consideró el promedio de 2
mediciones en tiempos diferentes. Durante el tiempo que duró el
estudio, todos los pacientes continuaron recibiendo su tratamien-
to habitual para diabetes sin modificar las dosis de éstos y no se
implementaron restricciones en las proteı́nas de la dieta.
Un personal ajeno al estudio, previamente capacitado especı́-
ficamente para este proyecto, atendió a los pacientes seleccio-
nados. Al inicio, los pacientes seleccionados se citaron a la
semana, al mes y a los 3 meses para asegurar que reunı́an los
criterios de inclusión. Posteriormente se citaron mensualmente
para valoración clı́nica, verificar el apego al tratamiento mediante
la cuenta de las tabletas y explorar la presencia de efectos
secundarios atribuidos al tratamiento. El peso, la PAS, la PAD, la
glucosa, los lı́pidos, la creatinina, el aclaramiento de creatinina y la
EAO se evaluaron a los 4, 8 y 12 meses. La PCR, la IL-6, el TNF-a y
la leptina se determinaron al inicio y al final del estudio.
Los resultados considerados para evaluación fueron los
siguientes: como medidas primarias, el mecanismo y el efecto
nefroprotector de la PXF por la modificación en la inflamación, las
citocinas proinflamatorias y la EAO; como medidas secundarias,
los cambios en el peso corporal, el IMC, la PAS, la PAD, la glucosa,
los lı́pidos y el aclaramiento de creatinina (ACr).
Mediciones bioquı́micas
La glucosa, el colesterol total, los triglicéridos y la creatinina se
determinaron en suero por el método enzimático colorimétrico en
 ARTICLE IN PRESS
774 R. Leyva-Jiménez et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778
un equipo para quı́mica clı́nica marca Dimensión (Dimensión
AR/AVL Clinical Chemistry System, EE. UU.) y los resultados se
describen en mg/dl. El aclaramiento de creatinina se calculó
mediante la fórmula de Cockcroft-Gault validada previamente por
otros20 y por los autores del presente artı́culo21, y los resultados se
expresan en ml/min/1,73 m2; los resultados obtenidos en las
mujeres se ajustaron con un coeficiente fijo de 0,85. La albúmina
en orina se determinó por nefelometrı́a (Arrays 360 Systems,
Beckman Coulter Mod. 4480) y los resultados se describen en mg/
24 h. La PCR se midió por método semicuantitativo por aglutina-
ción de látex (Rapi–PCR látex, México) y los resultados se expresan
en mg/dl. La IL-6 y el TNF-a se determinaron por técnica de
enzimoinunoanálisis (Cayman Chemicals) y los resultados se
describen en ng/ml. La leptina se determinó por radioinmunome-
trı́a (Human Leptin IRMA, Diagnostic Systems Laboratorios, Texas,
EE. UU.) en un contador gamma para radioinmunoanálisis
(Génesis, EE. UU.) y los resultados se expresan en ng/ml.
Análisis estadı́stico
Las variables continuas se expresan como media (DE). Las
variables nominales se muestran en frecuencias. La prueba de
Kolmogorov-Smirnov se aplicó para analizar el tipo de distribu-
ción de las variables; éstas tienen una distribución normal. Las
diferencias en las medias de las variables continuas basales del
grupo de pacientes tratados con aclaramiento de creatinina frente
al grupo de pacientes tratados con placebo se hicieron con el test
de la t de Student para muestras independientes. Las diferencias
en las medias de las variables continuas medidas al inicio y al final
del estudio se hicieron con el test de la t de Student para muestras
dependientes y las diferencias en las medias de las variables
continuas que se midieron en más de 2 ocasiones se evaluaron con
el análisis de medias repetidas. Las diferencias en las variables
nominales se analizaron con la prueba de la w2. La correlación se
hizo con el coeficiente de correlación de Pearson. Para establecer
un criterio de causalidad se realizó un análisis de regresión
logı́stica multinomial y se clasificó a los sujetos según los valores
de un conjunto de variables predictoras (IL-6, TNF-a, leptina y
330 pacientes evaluados
37 pacientes aleatorizados
20 con ND incipiente
10 asignados a PXF 10 asignados a placebo
1 afectos 1 cambio
secundarios de residencia
9 completaron el estudio 9 completaron el estudio
Figura 1. Diseño del ensayo clı́nico. ND: nefropatı́a diabética.
PCR). Se consideró de significancia estadı́stica un valor de p
o0,05. Todos los cálculos se realizaron con el paquete estadı́stico
SPSS versión 15.0 para Windows, Chicago, Ill.
Resultados
De los 37 pacientes seleccionados, 3 se eliminaron (2 del
subgrupo de pacientes tratados con PXF y uno del subgrupo
tratado con placebo). Uno por efectos secundarios (náuseas y
vómito) atribuido a la PXF, otro por cambio de residencia y el
último por no desear continuar en el estudio (fig. 1). El análisis
final se hizo sobre la base de 34 pacientes, 18 con ND incipiente y
16 con ND establecida. La tabla 1 muestra las caracterı́sticas
clı́nicas y bioquı́micas basales de la población estudiada. Ambos
subgrupos fueron similares en todos los parámetros evaluados. No
se encontró diferencia estadı́stica al hacer el análisis por intención
de tratar y el análisis final.
Medidas primarias
La figura 2 muestra los cambios en las concentraciones séricas
en la PCR (media [DE] de 10,8 [3,7] frente a 4,8 [4,1] mg/dl;
po0,01), IL-6 (8,1 [1,4] frente a 5,3 [1,6] ng/ml; po0,01), TNF-a
(9,0 [1,7] frente a 5,6 [1,7] ng/ml; po0,01) y leptina (13,1 [4,9]
frente a 8,6 [3,6] ng/ml; po0,01) en los pacientes con ND
incipiente, y PCR (14,5 [3,2] frente a 4,1 [3,9] mg/dl; po0,01), IL-
6 (19,1 [7,0] frente a 11,6 [3,1] ng/ml; po0,01), TNF-a (18,4 [3,9]
frente a 12,0 [2,4] ng/ml; po0,01) y leptina (23,4 [4,7] frente a
13,4 [1,9] ng/ml; po0,01) en los pacientes con ND establecida,
antes y después de recibir PXF, respectivamente. En los pacientes
tratados con placebo no hubo diferencias significativas en ninguno
de estos parámetros.
La tabla 2 muestra el efecto del tratamiento con PXF o placebo
sobre la EAO.
La figura 3 muestra el porcentaje de cambio en la EAO de la
población estudiada durante el seguimiento. Desde los 4 meses se
observó una caı́da en las curvas de los pacientes con ND incipiente
– 189 no reunieron los criterios de inclusión
– 5 no aceptaron participar en el estudio
– 99 excluidos por varias razones médicas
17 con ND establecida
9 asignados a PXF 8 asignados a placebo
1 retiro del
estudio
8 completaron el estudio 8 completaron el estudio
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R. Leyva-Jiménez et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778 775

Tabla 1
Caracterı́sticas clı́nicas y bioquı́micas basales de la población estudiada con nefropatı́a diabética incipiente y nefropatı́a diabética establecida

Caracterı́sticas Nefropatı́a diabética

Incipiente Establecida

Pentoxifilina Placebo Pentoxifilina Placebo

Sexo (M/V), n 7/2 6/3 7/1 6/2

Edad (años) 57,7 (2,7) 56,6 (3,7) 59,3 (2,5) 59,0 (3,8)
Evolución (años) 10,6 (3,3) 11,3 (3,9) 13,9 (4,7) 12,6 (4,4)
Peso (kg) 75,0 (10,3) 80,8 (7,2) 69,7 (12,1) 73,9 (5,9)
IMC (kg/m2) 29,6 (4,6) 28,4 (3,0) 29,3 (5,2) 29,5 (2,7)
Presión arterial (mmHg)
Sistólica 129,0 (7,0) 127,0 (8,0) 133 (3,0) 133,0 (3,0)
Diastólica 77,0 (6,0) 78,0 (5,0) 82,0 (5,0) 83,0 (6,0)
Glucosa (mg/dl) 191,1 (30,7) 183,2 (24,8) 178,8 (18,8) 162,6 (42,0)
Colesterol total (mg/dl) 203,3 (18,7) 204,3 (36,7) 222,1 (36,2) 225,7 (27,2)
Triglicéridos (mg/dl) 215,8 (89,5) 207,8 (76,9) 177,5 (41,5) 214,3 (65,8)
Creatinina (mg/dl) 0,95 (0,07) 0,96 (0,09) 1,00 (0,09) 0,96 (0,06)
Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2) 88,1 (4,7) 86,7 (5,0) 81,6 (11,3) 82,2 (7,9)
Excreción de albúmina en orina (mg/24 h) 127,2 (85,7) 165,7 (80,4) 1.160,2 (999,5) 1.275,6 (1094,8)
PCR (mg/dl) 10,8 (3,7) 10,6 (3,5) 14,5 (3,2) 11,9 (2,1)
IL-6 (ng/ml) 8,1 (1,4) 19,1 (7,0) 8,5 (1,1) 18,7 (5,5)
TNF-a (ng/ml) 9,0 (1,7) 8,5 (1,8) 18,4 (3,9) 16,3 (4,3)
Leptina (ng/ml) 13,1 (4,9) 14,2 (5,9) 23,4 (4,7) 19,7 (8,2)

Los valores se expresan en media (DE), excepto el sexo que se describe en número de pacientes.
No hubo diferencias estadı́sticamente significativas en las caracterı́sticas basales de los pacientes con ND incipiente o ND establecida tratados con pentoxifilina o placebo.
Todos los análisis se realizaron con el test de la t de Student para muestras independientes, excepto el sexo que se analizó con la prueba de w2.
DE: desviación estándar; IL-6: interleucina-6; IMC: ı́ndice de masa corporal; M: mujer; ND: nefropatı́a diabética; PCR: proteı́na C reactiva; TNF-a: tumor necrosis factor a
‘factor de necrosis tumoral a’; V: varón.
 Valores expresados como media (DE), excepto donde se indica.

y con ND establecida (po0,01) tratados con PXF. Por el contrario, Discusión

la curva de los pacientes con ND incipiente que se trataron con
placebo mostró un incremento en la EAO (po0,01).
Finalmente, la tabla 3 muestra las correlaciones encontradas
entre la EAO con la glucosa, la PAS, la PAD, la PCR, la IL-6, el TNF-a
y la leptina. El modelo de regresión logı́stica multinomial resultó
significativo en su conjunto (p ¼ 0,023) y un buen predictor,
según las pruebas de función de verosimilitud, de bondad de
ajuste, del coeficiente de Nagelkerke y de la comparación entre
valores observados y esperados. La variable leptina fue la de
mayor peso en la verosimilitud del modelo (2 logaritmo
verosimilitud del modelo reducido: 40,270; w2: 5,40; p ¼ 0,020).
Medidas secundarias
Al analizar por subgrupos el peso corporal, el IMC, la PAS, la
PAD, la glucosa, la creatinina y el aclaramiento de creatinina se
encontraron los siguientes resultados. Se observó al final del
estudio en los pacientes con ND incipiente tratados con PXF una
disminución en las cifras de la PAS (media de 129,0 [7,0] mmHg
frente a 123,0 [4,0] mmHg; po0,05) y la PAD (77,0 [6,0] mmHg
frente a 73,0 [5,0] mmHg; po0,05). Resultados similares se
obtuvieron en la PAS (133,0 [3,0] mmHg frente a 125,0
[4,0] mmHg; po0,05) y en la PAD (82,0 [5,0] mmHg frente a
73,0 [6,0] mmHg; po0,05) en los pacientes con ND establecida.
Por último, en los pacientes tratados con PXF con ND incipiente, la
modificación en el aclaramiento de creatinina fue de +1,9 ml/min/
1,73 m2 y para ND establecida de 0,4 ml/min/1,73 m2; por el
contrario, en los pacientes tratados con placebo con ND incipiente
los cambios en el aclaramiento de creatinina fueron de 2,8 y para
ND establecida de 2,6 ml/min/1,73 m2, respectivamente. No
hubo cambios significativos en el resto de los parámetros
evaluados.
Los resultados indican que la inflamación y las citocinas
proinflamatorias están asociadas a la progresión de la ND,
expresada por los valores séricos de la PCR, la IL-6, el TNF-a, la
leptina y la EAO. El tratamiento con PXF produjo una regresión y
previno la progresión del daño renal evaluado por los cambios en
la EAO y en el aclaramiento de creatinina.
Se conoce que la PXF puede reducir la proteinuria en pacientes
diabéticos debido a sus efectos benéficos en el flujo sanguı́neo
microcirculatorio por sus propiedades reológicas22. Además, los
ensayos clı́nicos controlados cortos han demostrado que la PXF
sola reduce la excreción de proteı́nas en orina en pacientes con
oligoalbuminuria y proteinuria14, y cuando se asocia a IECA o a
ARA-II potencia el efecto antiproteinúrico de éstos23, lo que
proporciona pruebas que la PXF, sola o combinada con el bloqueo
del SRA, protege al riñón. También hay pruebas que la PXF tiene
actividad antiproteinúrica en pacientes con nefritis lúpica y
nefropatı́a membranosa24,25.
Recientemente, la atención se ha enfocado al potencial
terapéutico de la PXF como un agente antiinflamatorio. Valores
elevados en las concentraciones de PCR e IL-6 se han observado en
pacientes con diabetes mellitus tipo 126 y DM227 con daño renal, y
la PXF reduce la expresión de IL-628 y de TNF-a in vitro29 e in
vivo30. Lo anterior indica que la inflamación a través de varios
mecanismos, como el daño celular directo, la alteración de la
permeabilidad glomerular, la inducción de la expresión, de la
sı́ntesis y de la producción de otros mediadores, como moléculas
de adherencia, citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento,
pueden ser causantes, en parte, del desarrollo y de la progresión
de la lesión renal31. Los resultados del presente estudio están
acordes con la información previa y sustentan que el efecto
nefroprotector de la PXF se debe a la modificación de la
inflamación expresada por una reducción en los valores séricos
de la PCR, la IL-6 y el TNF-a.
 ARTICLE IN PRESS

776 R. Leyva-Jiménez et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778

Nefropatía diabética Nefropatía diabética

incipiente establecida
p < 0,01 p < 0,01
20 30
16 25

PCR (mg/dl)
PCR (mg/dl)
20
12
15
8
10
4 5
0 0
Petoxifilina Placebo Petoxifilina Placebo

p < 0,01 p < 0,01

12 30
10 25

IL-6 (ng/ml)
8 20
IL-6 (ng/ml)

6 15
4 10
2 5
0 0
Petoxifilina Placebo Petoxifilina Placebo

p < 0,01 p < 0,01

12 30
10 25
TNF-α (ng/ml)
TNF-α (ng/ml)

8 20
6 15
4 10
2 5
0 0
Petoxifilina Placebo Petoxifilina Placebo

p < 0,01 p < 0,01

20 30

16 25
Leptina (ng/ml)
Leptina (ng/ml)

20
12
15
8
10
4 5
0 0
Petoxifilina Placebo Petoxifilina Placebo

Figura 2. Concentraciones de proteı́na C reactiva, interleucina-6, factor de necrosis tumoral a y leptina en los pacientes con nefropatı́a diabética (ND) incipiente o ND
establecida tratados con pentoxifilina o placebo como tratamiento nefroprotector. Las barras negras indican las concentraciones basales y las barras blancas las
concentraciones al final del estudio. Los datos se describen en medias (desviación estándar).

Estudios previos han demostrado que la hiperactividad
prolongada del SNS por infusión de catecolaminas se asocia a
una reducción en la función renal32. Un mecanismo es por
favorecer la proliferación de las células del músculo liso y de
fibroblastos en la pared vascular33,34. A otro mecanismo lo media
la leptina. Los valores de leptina están elevados en pacientes con
ERCT, lo que indica un deterioro en la degradación renal de
leptina. Los estudios previos realizados en pacientes con estadios
tempranos de daño renal, al igual que los de este estudio, también
han reportado concentraciones séricas elevadas de leptina35. Lo
anterior indica que la degradación de leptina está alterada desde
etapas tempranas de la enfermedad renal. Este estudio se asoció a
una disminución significativa en las concentraciones séricas de
leptina en los pacientes con ND incipiente y ND establecida
tratados con PXF. Desde el conocimiento de los autores de este
artı́culo, éste es el primer trabajo en la literatura médica del efecto
de la PXF sobre las concentraciones séricas de leptina y confirma
la importancia de esta citocina sobre el deterioro de la función
renal. Hay al menos 3 mecanismos diferentes que explican este
efecto. Un mecanismo puede ser atribuido a una acción directa de
la PXF sobre la leptina por sus propiedades antiinflamatorias, ya
que a la leptina se la considera una adipocitocina proinflamato-
ria36. El segundo mecanismo serı́a un efecto indirecto mediado
por algunas citocinas proinflamatorias. Estudios previos describen
 ARTICLE IN PRESS

R. Leyva-Jiménez et al / Med Clin (Barc). 2009;132(20):772–778 777

Tabla 2 Tabla 3
Efecto del tratamiento con pentoxifilina sobre los valores de albúmina en orina en Correlación entre excreción de albúmina en orina con glucosa, presión arterial
la población estudiada sistólica, presión arterial diastólica, proteı́na C reactiva, interleucina-6, factor de
necrosis tumoral a y leptina
Grupo Regresión, n (%) Sin cambios, n (%) Progresión, n (%)
Variable EAO Glucosa PAS PAD PCR IL-6 TNF-a Leptina
Tratados con PXF
ND incipiente 4 (44,4)a 4 (44,4) 1 (11,2)c EAO 1
ND establecida 6 (75,0)b 2 (25,0) – Glucosa 0,131 1
Tratados con placebo PAS 0,364a 0,041 1
d
ND incipiente – 4 (44,4) 5 (55,6) PAD 0,537a 0,026 0,270 1
ND establecida 1 (12,5)c 7 (87,5) – PCR 0,480a 0,135 0,239 0,228 1
IL-6 0,642b 0,076 0,332a 0,451a 0,617b 1
ND: nefropatı́a diabética; PXF: pentoxifilina. TNF-a 0,594b 0,115 0,353a 0,493a 0,661b 0,817b 1
a
Los pacientes tuvieron valores inferiores a 30 mg/24 h o indetectables de Leptina 0,545b 0,206 0,153 0,235 0,659b 0,513b 0,588b 1
albúmina en orina al final del estudio.
b
Dos pacientes tuvieron valores inferiores a 30 mg/24 h o indetectables de EAO: excreción de albúmina en orina; IL-6: interleucina-6; PAD: presión arterial
albúmina en orina y 4 pacientes tuvieron valores de albúmina en orina para ND diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PCR: proteı́na C reactiva; TNF-a: tumor
incipiente al final del estudio. necrosis factor a ‘factor de necrosis tumoral a’.
c a
El paciente tuvo valores de albúmina en orina para ND incipiente al final del po0,05.
b
estudio. po0,1.
d
Estos pacientes tuvieron valores de albúmina en orina para ND establecida al
final del estudio.

embargo, de manera indirecta al menos hay 2 mecanismos. El

70
primero serı́a una vasodilatación secundaria a una reducción en
Cambios en la excreción de albúmina (%)

las concentraciones de angiotensina II con PXF39. El segundo serı́a

50 que al disminuir los valores séricos de leptina disminuya la
actividad del SNS y de la presión arterial. Este efecto ya fue
30 demostrado previamente por los autores de este artı́culo al
encontrar que la hiperleptinemia se relaciona con la hipertensión
10 arterial (HTA) asociada a la obesidad y a la resistencia a la
insulina40. En este estudio, aunque únicamente se incluye a
pacientes con ND incipiente o ND establecida sin HTA, sı́ hubo una
–10
correlación positiva entre los valores de la presión arterial y la
EAO. Este hallazgo es interesante y sustenta la necesidad de tener
–30 un control estricto en las cifras de presión arterial por debajo de
130 y 80 mmHg para PAS y PAD, respectivamente, en los
–50 individuos con DM241,42.
Una limitación de este estudio es haber evaluado únicamente
–70 cambios funcionales y no estructurales del riñón. Los primeros
son evidentes y los segundos en cuanto a lo experimental ya se
0 4 8 12
han demostrado previamente. Sin embargo, indirectamente estos
Tiempo de seguimiento (meses)
resultados lo indican al mantener el aclaramiento de creatinina en
ND incipiente tratada con PXF los pacientes con ND incipiente y ND establecida tratados con PXF
ND incipiente tratada con placebo y al observar una reducción superior al 1% ml/min/1,73 m2
ND establecida tratada con PXF (declinación fisiológica asociada al envejecimiento) en los pacien-
tes con ND incipiente o ND establecida tratados con placebo.
ND establecida tratada con placebo
En conclusión, los resultados indican que la inflamación y las
Figura 3. Porcentaje del cambio en la excreción de albúmina en orina (EAO) acorde citocinas proinflamatorias, en particular la leptina, participan en la
con las diferencias en las medias a los 4, 8 y 12 meses en comparación con los progresión de la ND. Estos hallazgos proporcionan novedosos
valores basales. La pentoxifilina se asoció a un efecto nefroprotector evaluado por mecanismos patogénicos de la ND y soportan la hipótesis de que
una reducción en la EAO en los pacientes con nefropatı́a diabética (ND) incipiente y
la inflamación y las citocinas proinflamatorias tienen un papel
ND establecida (po0,01).
importante en el daño renal del paciente diabético. El tratamiento
con PXF provocó una regresión y previno la progresión del daño
renal. Por su efecto nefroprotector, la PXF deberı́a emplearse en el
un aumento en la expresión y la secreción de leptina relacionados
tratamiento preventivo de la ND.
con la inflamación y las citocinas proinflamatorias37,38, por lo que
una reducción en estas citocinas, como la observada en este
estudio, se asociarı́a a una reducción en los valores séricos de Agradecimientos
leptina. Este mecanismo tiene un fuerte sustento por encontrar
una correlación fuerte entre la IL-6, el TNF-a y la leptina. Un tercer La Coordinación de Investigación en Salud del IMSS a través del
mecanismo es el efecto que puede tener la glucosa sobre la Fondo para el Fomento de la Investigación (FOFOI) N.o FP-2001/
expresión, la sı́ntesis y la secreción de la PXF. Esto es poco 196 proporcionó fondos para realizar este trabajo.
probable, ya que en este estudio no hubo una correlación
significativa entre los valores séricos de la glucosa y de la leptina,
Bibliografı́a
y los estudios en la literatura médica son contradictorios.
Otro efecto de la PXF observado fue una disminución en las
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cifras de la PAS y de la PAD en los pacientes con ND incipiente y risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and
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