Artritis reumatoide, una visión contemporánea

La evolución de las nociones fisiopatológicas introduce

una nueva gama de alternativas terapéuticas

Introducción

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta de

preferencia y en forma simétrica las articulaciones periféricas. El rasgo distintivo
es la presencia de sinovitis persistente, la cual conduce a daño articular y del
hueso subcondral. La enfermedad sigue un curso variable y difícil de predecir,
pero no cabe duda que es una de las condiciones clínicas más incapacitantes,
tanto por la severa deformidad articular que provoca, como por la sintomatología
dolorosa que la acompaña.
El diagnóstico de artritis reumatoide es devastador y el manejo integral de los
pacientes exige del médico toda su capacidad de compromiso, comprensión y
apoyo, pues las estrategias terapéuticas disponibles apenas si permiten cierto
control sobre la progresión de la enfermedad y el tratamiento es, en gran parte, de
tipo paliativo.

Generalidades

Esta entidad suele iniciarse en adultos jóvenes, pero puede aparecer a cualquier
edad con una incidencia máxima en la tercera y cuarta décadas de la vida. La
prevalencia en la población general es de 0,8%, por lo que se la considera el
trastorno articular más frecuente; se estima que alrededor de 80% de los
pacientes desarrolla la enfermedad entre los 30 y los 50 años de edad y las
mujeres son afectadas con mayor frecuencia que los hombres, con una relación
de 3:1.
Al estudiar grupos familiares afectados, se ha establecido una definida
predisposición genética, por ejemplo entre los gemelos monocigotos el riesgo de
desarrollar la enfermedad es cuatro veces superior al registrado en hermanos no
gemelos. Ha sido demostrada a cabalidad la relación entre artritis reumatoide y
ciertos antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA, por
la sigla inglesa Human Leukocyte Antigen), en particular los aloantígenos HLA-
DR1, HLA-DR4, HLA-DR10 y HLA-DR14, pues su expresión en la superficie de las
células presentadoras de antígenos es mayor en los pacientes con artritis
reumatoide, que en los individuos sanos.

Gracias a estudios de tipificación inmunológica y técnicas de análisis molecular,

los antígenos antes mencionados han sido clasificados en varios subtipos, cada
uno de los cuales es codificado por uno o dos alelos distintos, localizados en la
región DR del locus HLA situado en el cromosoma 6. La molécula del antígeno
HLA-DR está compuesta por una cadena alfa y una beta; esta última posee tres
regiones hipervariables y en una de ellas se ha detectado una secuencia de
aminoácidos idéntica en varios subtipos del receptor (epítope compartido), que se
expresa hasta en 85% de las personas afectadas por artritis reumatoide (figura 1).

La hipótesis del "epítope compartido" considera que este fragmento de la molécula

del receptor HLA-DR permite la unión de péptidos antigénicos artritogénicos que
son presentados y reconocidos por receptores en células T.
Figura 1. Representación del aloantígeno HLA-DR en la membrana
celular. Una de las regiones hipervariables de la cadena ß, presenta
una secuencia de aminoácidos, entre las posiciones 67-74, que se
expresa con mayor frecuencia en las personas con artritis
reumatoide y se denomina epítope compartido.

El efecto de los antígenos HLA-DR sobre el desarrollo

de la enfermedad depende tanto del subtipo de los
mismos, como del número de copias del alelo en el
genoma; así, la ausencia de los genes que codifican
para los subtipos Dw4 y Dw14 de la variedad 4 está
asociada a enfermedad articular no erosiva, la
presencia de uno solo de ellos se relaciona con la
enfermedad erosiva y la existencia de las dos copias se
asocia a la aparición de manifestaciones extra
articulares como nódulos subcutáneos y vasculitis
reumatoide.
Mientras que algunos aloantígenos HLA-DR son
factores moduladores que determinan la severidad,
progresión y presentación clínica de la enfermedad,
otros (como DR2, DR3, DR5 y DR7), parecen brindar
protección contra el desarrollo de la misma.

Factores etiológicos y fisiopatogenia

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune

de causa desconocida y multifactorial; si bien se ha
propuesto que su desarrollo es el resultado de la
aparición de una respuesta inmune anormal a un
agente infeccioso en un individuo con susceptibilidad
inmunogenética, los mecanismos subyacentes a este
proceso no se conocen todavía. Entre los
microorganismos desencadenantes, los candidatos
posibles incluyen citomegalovirus, parvovirus, virus de
la rubéola y virus de Epstein-Barr.

Entre las diversas teorías orientadas a explicar cómo

estos agentes inducen la enfermedad, se ha
mencionado la producción de superantígenos, es decir
péptidos capaces de unirse al mismo tiempo a
moléculas HLA-DR y segmentos variables de la cadena
ß de algunos receptores antigénicos en los linfocitos T;
también se ha señalado la capacidad de dichos
microorganismos para desencadenar una respuesta
inmune dirigida contra diversos componentes de la
articulación (como resultado de modificaciones en su
estructura molecular) o bien, la aparición de una
respuesta inmune de reactividad cruzada, como
resultado de la semejanza estructural entre algunos
antígenos virales y ciertas moléculas presentes en las
células propias de la membrana articular.

El rasgo histológico característico de la artritis

reumatoide es una sinovitis proliferativa que origina un
tejido inflamatorio denominado "pannus", como
resultado de la hiperplasia de las células de la capa de
revestimiento interno de la membrana sinovial. Tal
tejido está compuesto por fibroblastos activados,
macrófagos, mastocitos, linfocitos T, plasmocitos y
vasos sanguíneos que invaden y destruyen el cartílago
articular y el hueso subcondral.

Hay dos mecanismos implicados en la patogenia de la

enfermedad, el primero involucra a las células del
estroma sinovial, mientras que el segundo tiene que ver
con la activación de los linfocitos T CD4+, los cuales
producen diversas citocinas proinflamatorias que
mantienen y promueven la hiperplasia sinovial.

En primera instancia ocurren dos fenómenos casi

simultáneos y que guardan una estrecha relación entre
sí; por una parte, la activación de linfocitos T y
macrófagos y, por otra, la transformación de los
sinoviocitos. Esta última es desencadenada por el
incremento en la expresión del gen p53 y otros
protooncogenes, entre ellos algunos que codifican para
moléculas capaces de inhibir la producción de caspasa
8, que es una de las principales enzimas inductoras de
los procesos de muerte celular programada. En
consecuencia disminuye la apoptosis de tales células y
comienza su proliferación monoclonal.
Varios estudios in vitro han confirmado que estos
sinoviocitos producen, además, grandes cantidades de
factor de crecimiento derivado de plaquetas o PDGF de
la sigla inglesa Platelet-Derived Growth Factor) y factor
de crecimiento transformante ß (TGF-ß, por
Transforming Growth Factor ß).
Al respecto, evidencias experimentales indican que la
expresión del oncogén v-sis, lleva a la síntesis de una
partícula peptídica homóloga a la cadena ß de PDGF,
que puede activar en el citoplasma los precursores del
receptor para dicho factor e inducir, la transformación
de la célula. Uno de los fenómenos que acontece
durante este proceso consiste en el aumento de la
síntesis de TGF-ß, junto con una mayor expresión de
los receptores tipo I y tipo II para dicha citocina; de esta
forma se establece un círculo vicioso en virtud del cual
los sinoviocitos reclutan más fibroblastos e inducen su
transformación en células sinoviales proliferantes
(figura 2).

El segundo evento es la activación de los linfocitos T

CD4; si bien no ocurre una dramática expansión clonal
de estas células, desempeñan un papel importante al
mantener la inflamación y la activación de los
macrófagos, los sinoviocitos y los fibroblastos. Aunque
se desconoce la naturaleza del antígeno reconocido
por los linfocitos T, este podría ser una molécula de la
membrana de los sinoviocitos.
 Figura 2. Uno de los eventos centrales en
la génesis de la artritis reumatoide es la
transformación y proliferación monoclonal
de los sinoviocitos. Este fenómeno es el
resultado de la expresión de oncogenes
que inhiben la apoptosis de las células,
activan los mecanismos de división
celular y promueven la liberación de
factores de crecimiento, como PDGF y
TGF-ß.

Los linfocitos activados se diferencian y comienzan a

liberar numerosas citocinas, tales como interleucina 2
(IL-2), interferón gamma (IFN-), factor de necrosis
tumoral ß (TNF-ß), interleucina 4 (IL-4), interleucina 6
(IL-6) e interleucina 9 (IL-9), entre otras.
Una vez se ha producido la presentación antigénica y la
activación de los linfocitos, comienza la infiltración de la
membrana sinovial por linfocitos B, monocitos,
neutrófilos y células T de memoria (CD4-CD45RA). La
activación y diferenciación de los linfocitos B lleva a la
síntesis de autoanticuerpos en especial factor
reumatoide (FR) y anticuerpos anti-colágeno tipo II.
Estos forman complejos con IgG, que se depositan en
la superficie del cartílago articular, activan el
complemento y contribuyen a la quimiotaxis de
neutrófilos, amplificando la reacción inflamatoria
sinovial (figura 3).

Las reacciones antes descritas conducen a la

proliferación de macrófagos y fibroblastos en la
membrana sinovial y estas células son las principales
responsables de la destrucción del tejido articular, en
una secuencia dependiente de la secreción de
interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral 
(TNF-, por Tumor Necrosis Factor-) por parte de
los macrófagos, después de la interacción de dichas
células con los linfocitos T. Al actuar sobre los
receptores R2 y R1 en la membrana de los fibroblastos
y las células sinoviales, TNF- desencadena una serie
de reacciones intracelulares que se traducen en la
síntesis de grandes cantidades de citocinas
proinflamatorias y mitogénicas (interleucina 1,
interleucina 6, interleucina 8 y GMCSF, del inglés
Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor),
prostaglandina E, óxido nítrico y proteasas.
 Figura 3. La activación de los linfocitos T hace que
estas células liberen citocinas que promueven la
migración de monocitos y linfocitos B. A su vez, los
linfocitos B activados comienzan a producir
autoanticuerpos (como factor reumatoide), que al
formar inmunocomplejos con IgG, activan el
complemento y amplifican la respuesta inmune.

De tales enzimas, las más importantes son colagenasa, estromelisina

(metaloproteasas) y catepsina B (una endopeptidasa), que destruyen las fibras
colágenas y los glicosaminoglicanos de la matriz cartilaginosa. De otra parte, oxido
nítrico inhibe la actividad de los osteoblastos, en tanto que prostaglandina E,
interleucina 1 y TNF- promueven la resorción ósea al estimular a los
osteoclastos.

En fecha reciente, múltiples experiencias in vitro e in vivo han confirmado el

importante papel desempeñado por interleucina 15 (IL-15), en la progresión del
daño articular. Esta citocina es secretada por los fibroblastos y los linfocitos T y no
sólo promueve la migración y proliferación de las células T, sino que favorece la
producción de TNF- por los macrófagos y facilita la activación de tales linfocitos
al inducir la expresión de moléculas (como CD69 y CD54) que hacen más
estrecha la interacción entre el receptor del linfocito y los antígenos HLA de los
macrófagos sinoviales (figura 4).

También ha sido propuesto que IL-15 activa células T autorreactivas que

reconocen antígenos HLA clase II, en ausencia de péptidos antigénicos; por lo
tanto, los individuos que expresan ciertos antígenos HLA (entre ellos DR4),
podrían desarrollan un cuadro de inflamación crónica como resultado de la
secreción de la mencionada citocina.

Figura 4. Las complejas interacciones entre linfocitos T activados,

macrófagos, células sinoviales y osteoclastos, que determinan la
destrucción del cartílago articular y el tejido óseo subyacente,
dependen sobre todo de interleucina 1, TNF-, interleucina 15 y
óxido nítrico (NO).
 Criterios diagnósticos

En 1987 el Colegio Americano de Reumatología (ACR, del inglés American

College of Rheumatology) propuso los criterios de diagnóstico de la artritis
reumatoide que alcanzan una sensibilidad de 94% y una especificidad de 89%,
con base en el resultado del estudio comparativo de 262 pacientes con artritis
reumatoide y 262 controles con diagnóstico de otras enfermedades articulares.
Los criterios incluyen el grado de inflamación y sus características en las
diferentes articulaciones, la extensión del compromiso óseo detectado en
radiografías, la presencia de manifestaciones extrarticulares como nódulos
reumatoides y la detección de factor reumatoide en sangre periférica (tabla 1).

Manifestaciones clínicas

En etapas iniciales la enfermedad puede manifestarse por cansancio, anorexia y

malestar generalizado; luego aparece dolor articular y sinovitis. Aunque puede
comprometer cualquier articulación, con mayor frecuencia afecta las articulaciones
interfalángicas proximales, metacarpofalángicas y radiocarpianas, en primera
instancia. Es usual que tenga una distribución simétrica y se acompañe de rigidez
matutina, la cual aunque está considerada como un rasgo característico de esta
entidad, en realidad es poco específica.Ahora bien, el compromiso articular
resultante de la inflamación de la membrana sinovial ocasiona calor local, dolor y
limitación funcional, de grado variable; el eritema es poco frecuente y el dolor
articular es causado por distensión de la cápsula articular, casi siempre como
resultado de la acumulación de líquido sinovial.

La evolución de la artritis reumatoide comprende varias fases, desde la

presentación de los antígenos a las células T y la proliferación incontrolada de
sinoviocitos y fibroblastos, hasta la anquilosis de la articulación. Mientras que las
etapas iniciales cursan asintomáticas, el grado de lesión estructural a partir de la
fase 4 es tan prominente que ocasiona síntomas prominentes (tabla 2).

Las deformidades más comunes de las manos comprenden dedos en cuello de

cisne (hiperextensión de la articulación interfalángica proximal con hiperflexión de
la articulación interfalángica distal), dedos de botonera (flexión de la articulación
interfalángica proximal e hiperextensión de la articulación interfalángica distal),
pulgar en silla de montar (hiperextensión de la articulación interfalángica) y dedos
en gatillo (incapacidad para realizar la extensión del dedo después de haberlo
flexionado).

Acerca de las manifestaciones extraarticulares, las más comunes son nódulos

subcutáneos, vasculitis, lesiones pleuropulmonares, osteoporosis y síndrome de
Felty. En realidad, ninguna de ellas tiene una importancia clínica significativa, su
frecuencia de presentación es variable y en tanto que algunas como los nódulos
subcutáneos y la serositis son evidentes con mayor frecuencia durante los
episodios de agudización, la vasculitis suele manifestarse durante las fases de
inactividad de la enfermedad (tabla 3).

Hallazgos de laboratorio

No hay datos específicos de laboratorio para el diagnóstico de artritis reumatoide;

sin embargo, en dos terceras partes de los individuos afectados se detecta factor
reumatoide. Este factor en realidad corresponde a autoanticuerpos de varias
clases contra la porción Fc de IgG y no es específico de la enfermedad, pues
también está presente en pacientes con lupus eritematoso sistémico, síndrome de
Sjögren, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, lepra, sífilis y otras enfermedades
granulomatosas crónicas; así mismo, entre 10% y 20% de los individuos en la
población general tiene factor reumatoide positivo.

En los enfermos se puede encontrar alteraciones hematológicas como anemia

normocítica y normocrómica (a veces asociada a trombocitosis), elevación de la
velocidad de sedimentación globular y las concentraciones plasmáticas de
proteína C reactiva y ceruloplasmina. De otra parte, el análisis del líquido sinovial
suele confirmar la existencia de un proceso inflamatorio, cuando muestra un
aspecto turbio, viscosidad disminuida, recuento leucocitario entre 2.000 y 100.000
células por ml y predominio de polimorfonucleares (75%). Empero hay que señalar
que ninguno de estos cambios es específico de la enfermedad.

Lineamentos generales de manejo

Hasta el momento no está disponible una terapia capaz de revertir por completo el
daño tisular causado por la artritis reumatoide; no obstante, están disponibles
varias alternativas efectivas para controlar la progresión de la enfermedad y
ofrecer alivio sintomático. Si bien el tratamiento debe ser individualizado, existen
algunos parámetros generales, que vale la pena tener en cuenta (figura 5).
Para un manejo óptimo de los enfermos se requiere de un diagnóstico temprano y
el comienzo oportuno de aquellos medicamentos capaces de reducir el daño y la
deformidad de las articulaciones. Desde el momento del diagnóstico se debe
educar al paciente sobre su enfermedad y ofrecer apoyo físico, ocupacional y
psicológico. De igual manera hay que concientizar al paciente respecto a la
importancia de los controles médicos periódicos, sobre todo cuando está
recibiendo terapia con drogas modificadoras de la enfermedad, pues éstas pueden
causar efectos secundarios indeseables que deben detectarse a tiempo y ameritan
un cuidadoso seguimiento con pruebas hematológicas, así como de función renal
y hepática.
 Figura 5. Flujograma para el tratamiento de artritis reumatoide

Los objetivos del tratamiento comprenden alcanzar un control adecuado de la

enfermedad, aliviar la sintomatología dolorosa y evitar el deterioro de la calidad de
vida. Además de una serie de medidas generales, que incluyen dieta e
intervenciones de terapia física y ocupacional, el médico cuenta con un importante
arsenal de recursos farmacológicos que incluyen medicamentos dirigidos a
controlar el dolor articular (como los antiinflamatorios no esteroideos
convencionales y los nuevos antagonistas selectivos de la enzima ciclooxigenasa
2 o COX-2), corticosteroides y drogas modificadoras de la enfermedad, que
incluyen sales de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina y metotrexate, entre otras.

Una vez que se ha logrado la inactividad de la enfermedad, debe continuarse el

manejo y realizar controles médicos cada seis meses, por lo menos; estas
evaluaciones están dirigidas a vigilar la respuesta terapéutica, detectar efectos
colaterales indeseables y establecer la posible remisión del trastorno. Se habla de
remisión completa cuando no se detectan síntomas y signos de inflamación
articular o sinovitis en las articulaciones examinadas, junto con ausencia de rigidez
matinal y fatiga, resultados normales en las pruebas de velocidad de
sedimentación globular y proteína C y estudios radiológicos que no evidencian
daño o progresión del deterioro de las estructuras osteocartilaginosas.

Opciones farmacológicas

1. Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Constituyen la estrategia inicial para el tratamiento de la artritis reumatoide y con

ellos se busca reducir el dolor y limitar el edema articular, pero no modifican el
curso de la enfermedad. La respuesta a estos medicamentos es bastante variable
y diferente para cada uno de ellos. Su mecanismo de acción común es la
inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), que interviene en la síntesis de
prostaglandinas y es por esto que poseen un efecto antiinflamatorio, analgésico y
antipirético.
La mayoría de antiinflamatorios no esteroideos tradicionales inhiben las dos
isoenzimas COX, identificadas en el ser humano; es decir que no sólo actúan
sobre la variedad 2 que interviene en los procesos inflamatorios y casi no es
expresada por las células del epitelio gastrointestinal, sino que inhiben el tipo 1,
que es muy abundante en estas células, donde desempeña un papel central en el
mantenimiento de los mecanismos de defensa de la mucosa. Esto explica los
efectos indeseados de tales medicamentos sobre las estructuras del aparato
digestivo, que se traducen en hemorragia gastrointestinal, dispepsia y ulceración
de la mucosa.

Por fortuna, en los últimos dos años se han desarrollado los inhibidores selectivos
del tipo 2 de la enzima ciclooxigenasa, más conocidos como anti-COX-2. Estos
compuestos, que incluyen nabumetona, celecoxib, rofecoxib, nimesulide,
meloxicam y etodolac, ofrecen un importante efecto antiinflamatorio sin inducir
trastornos gastrointestinales.
Los estudios clínicos con celecoxib han confirmado la eficacia de este compuesto
para aliviar el dolor y mejorar el desempeño funcional de los pacientes con artritis
reumatoide, a dosis entre 40 y 200 mg dos veces por día; por otra parte, las
evaluaciones endoscópicas muestran que este fármaco no induce el desarrollo de
ulceraciones en la mucosa gástrica (0% de incidencia de úlceras durante el
tratamiento), es tan seguro como placebo y no interfiere con la agregación
plaquetaria ni reduce las concentraciones plasmáticas de tromboxano B2.

Según los reportes publicados, la mayor tolerabilidad y seguridad de etodolac y

nabumetona está relacionada con las particularidades farmacocinéticas de ambos
fármacos, ya que junto con un efecto inhibidor más prominente sobre la enzima
ciclooxigenasa 2, no ingresan a la circulación enterohepática y tienen una vida
media plasmática corta.
Además de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandinas, han sido
descritos otros mecanismos de acción de los antiinflamatorios no esteroideos; es
así como tales compuestos también interfieren con la activación de los neutrófilos,
disminuyen la síntesis de AMP cíclico y reducen la generación de aniones
superóxido.

2. Corticosteroides

La mayoría de los autores recomiendan dosis intermitentes de corticosteroides,

hasta 15 mg al día de prednisolona o su equivalente. Las principales limitaciones
en el uso de estos compuestos son la dificultad para suspenderlos y la aparición
de complicaciones tales como osteoporosis, deterioro del sistema inmunológico
con el subsecuente incremento en el riesgo de infecciones, trastornos en el
metabolismo de la glucosa, atrofia cutánea, cataratas y miopatías proximales;
tales condiciones adversas, por lo general, dependen de la dosis administrada
Varios estudios publicados, incluyendo un completo metaanálisis de las
investigaciones clínicas realizadas con corticosteroides en pacientes con artritis
reumatoide, coinciden en señalar los beneficios terapéuticos de estos fármacos,
administrados en dosis bajas, pues al interferir con el proceso inflamatorio,
controlan de manera efectiva el dolor y la rigidez matinal. En la actualidad se
recomienda la administración de corticosteroides en esquemas intermitentes, con
el fin de reducir la probabilidad de efectos colaterales.

3. Drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad

Este grupo de medicamentos incluye compuestos de familias farmacológicas muy

diferentes, pero con una característica común y es su capacidad para alterar la
progresión de la artritis reumatoide. Los más utilizados comprenden
hidroxicloroquina, sulfasalazina, aurafín, sales de oro, D-penicilamina,
metrotexate, azatioprina y la recién aprobada leflunomida. Esta última es un
agente inmunomodulador, que interfiere con la activación de los linfocitos T; su
mecanismo de acción implica el bloqueo selectivo de la enzima dihidroorato
deshidrogenasa, que es fundamental para la síntesis de novo de nucleótidos de
pirimidina en los linfocitos T activados y, en consecuencia, impide su proliferación.
Puesto que múltiples estudios clínicos confirman que la administración de drogas
modificadoras de la enfermedad, disminuye la discapacidad a largo plazo en más
de 30%, los esquemas terapéuticos vigentes recomiendan la utilización de tales
medicamentos incluso desde etapas tempranas de la enfermedad; es más se
considera que en todo paciente cuyo régimen de manejo incluya antiinflamatorios
no esteroideos, está indicada la adición de un representante de este grupo de
antirreumáticos.

En ocasiones es necesario combinar dos o más de estos compuestos; por

ejemplo, varios estudios muestran que la terapia con metrotexate y salazopirina es
más efectiva que el uso de cada uno de ellos por separado; otra alternativa eficaz
es ciclosporina A más hidroxicloroquina. Las combinaciones mencionadas ofrecen
beneficios superiores a la monoterapia y no se acompañan de incremento de la
toxicidad.
Con respecto a leflunomida, los resultados de un estudio clínico multicéntrico, de
fase III, realizado hace pocos meses en varios países europeos, muestran que
dicha sustancia ofrece una eficacia terapéutica equiparable a la de sulfasalazina y
es bien tolerada, pues sus efectos colaterales más frecuentes (que incluyen
diarrea, náusea y erupción cutánea), son transitorios y manejables. Los datos
publicados indican que leflunomida reduce la progresión del daño articular y
mejora las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Nuevas opciones terapéuticas

Lo progresos en la comprensión de los mecanismos moleculares e inmunológicos

involucrados en la génesis de la artritis reumatoide han permito el desarrollo de
novedosas alternativas terapéuticas, que tienen en común su habilidad para
modificar la respuesta biológica en la enfermedad. Estos nuevos compuestos
incluyen análogos de interleucina 10, inhibidores de interleucina 15 y antagonistas
del factor de necrosis tumoral- (TNF-) o de su receptor.
Con respecto a estos últimos, a finales del año anterior la Administración de
Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por Food and Drug Administration),
aprobó el ingreso al mercado estadounidense de dos de ellos. Se trata de dos
anticuerpos monoclonales denominados etanercept e infliximab. Mientras que el
primero bloquea los receptores para TNF- en los sinoviocitos y los fibroblastos,
el segundo es un anticuerpo dirigido contra dicha citocina.

Los estudios clínicos previos a su aprobación, mostraron que ambas moléculas

inhiben la respuesta inflamatoria, disminuyen de manera dramática la
sintomatología articular y su administración se acompaña de normalización de los
marcadores inflamatorios (velocidad de sedimentación globular, concentraciones
de proteína C reactiva). A la vez que no alteran el sistema inmune de los
pacientes, tampoco ocasionan efectos colaterales y al parecer, pueden lograr una
remisión completa de la enfermedad.
Por lo pronto, y hasta tanto no se publiquen los resultados de estudios más
completos, están indicados para el tratamiento de aquellos pacientes que no han
tenido una respuesta favorable con las demás alternativas disponibles y pueden
combinarse con dosis bajas de metrotexate.

Conclusiones

No cabe duda que todos los aspectos relacionados con la artritis reumatoide son
clomplejos; por fortuna la identificación de los mediadores químicos involucrados
en el mantenimiento y amplificación de la respuesta inflamatoria ha abierto las
puertas de novedosas y más seguras alternativas de tratamiento.
La identificación y aplicación clínica de los modificadores biológicos, junto con el
creciente desarrollo de las opciones basadas en terapia génica conducen hacia
una verdadera revolución en el pronóstico de la artritis reumatoide y acercan cada
vez más la probabilidad de llegar a disponer de ofrecer, en un futuro cercano, un
régimen curativo a los millones de pacientes afectados.

Beneficios de etanercept en pacientes con artritis reumatoide juvenil

La artritis reumatoide juvenil es la entidad reumática más frecuente en la población

pediátrica, siendo manejada de igual forma que su contraparte en adultos. Sin
embargo, hasta 30% de los casos de artritis progresiva no muestran respuesta a
metotrexate y en aquellos que sí, la frecuencia y severidad de sus efectos
secundarios hace necesaria la búsqueda de otra estrategia terapéutica.

Por su parte, etanercept es una molécula obtenida por ingeniería genética que
inhibe de manera efectiva a factor de necrosis tumoral y linfotoxina , citocinas
proinflamatorias que juegan un papel importante en la fisiopatología de la
enfermedad, y ha mostrado beneficios clínicos en pacientes adultos que no
responden a otros medicamentos.

Un grupo multicéntrico de investigadores estadounidenses, dirigido por el doctor

Daniel J. Lovell, del Children’s Hospital Medical Center, en Cincinnati, llevó a cabo
un estudio de diseño doble ciego y controlado con placebo en 51 pacientes de 4 a
17 años con artritis reumatoide juvenil poliarticular, refractaria al manejo con. Los
participantes fueron asignados a recibir 0,4 mg/kg subcutáneos de etanercept dos
veces por semana o placebo, por otros 4 meses.

Al cabo de este tiempo, los resultados mostraron que 81% de los sujetos que
recibieron placebo presentaron exacerbación aguda de la enfermedad, en
comparación con 28% en los pacientes tratados con etanercept (p=0,003).

De igual forma, en este último grupo el tiempo promedio para la ocurrencia de

dichos episodios agudos fue mucho mayor (116 días) que el observado en las
personas asignadas a placebo (28 días) (p<0,001) y la tasa de respuesta a los 7
meses, definida como mejoría de al menos 30% en los indicadores clínicos y de
laboratorio de la enfermedad, fue superior (80% vs. 35%, p<0,01). No se
observaron diferencias significativas entre los grupos con relación a efectos
secundarios.

Con base en tales datos, los autores concluyen que etanercept constituye una
estrategia recomendable en pacientes con artritis reumatoide juvenil que no han
mostrado respuesta a metotrexate.
En el editorial que acompaña el estudio, el doctor David S. Pisetsky, vinculado al
Duke University Medical Center, señala que para pacientes con artritis reumatoide
ha comenzado una nueva era en el tratamiento de la enfermedad, pues tanto en
adultos como en niños, los bloqueadores de factor de necrosis tumoral han
mostrado su eficacia y seguridad.

Metaloproteasas en la génesis del cáncer y las

enfermedades degenerativas articulares

(Nature Medicine, julio; Science, junio 4; Arthritis & Rheumatism, junio; Nature
Medicine, junio 1999)

Desde hace algunos meses ha resurgido el interés por las metaloproteasas, pues
tales enzimas desempeñan un papel fundamental en la génesis y progresión de
diversas enfermedades, entre ellas el cáncer, la artritis reumatoide y la
osteoartritis.
Estas enzimas comprenden una extensa familia de péptidos, compuesta por, al
menos, 16 moléculas diferentes, identificadas hasta la fecha. En términos
generales, se trata de enzimas proteolíticas, caracterizadas por la presencia en su
estructura de uno o más átomos de distintos metales, que no sólo participan en
diversos mecanismos celulares, tales como el ensamblaje de péptidos después de
la síntesis, la estructuración de moléculas de adhesión, la comunicación
intercelular y la activación de otras enzimas, sino que, además, intervienen en la
degradación de colágeno y otras moléculas que hacen parte del tejido conectivo.

Aunque la mayoría de tales enzimas son extracelulares, algunas de ellas,

conocidas como MT-MMP (por Membrane-type Matrix Metalloproteinases) y
ADAM (del inglés A Disintegrin And Metalloproteinases) están localizadas en las
membranas de las células y son esenciales para la activación de numerosos
mensajeros químicos, como el factor de necrosis tumoral alfa o TNF- (del inglés
Tumor Necrosis Factor-), varias moléculas de adhesión y muchos receptores;
estas proteasas escinden las correspondientes macromoléculas precursoras,
permitiendo que las porciones con actividad biológica sean expresadas y
secretadas.

Las mayoría de las metaloproteasas de membrana, identificadas hasta el

momento, comparten una estructura química muy similar, pues son moléculas
diméricas en las cuales, uno de los dominios exhibe actividad proteolítica
(contiene el centro activo, asociado a un átomo metálico), en tanto que el otro
ejerce funciones diferentes, bien sea como molécula de adhesión (integrina) o
como receptor transmembranal.
Tales péptidos han sido empleados con fines diagnósticos, tal como lo demuestra
un estudio publicado en un número reciente de la revista Obstetrics and
Gynecology, la cual indica como la determinación en líquido amniótico de
metaloproteasa 9 o MMP-9 (por Matrix Metalloproteinase 9), podría ser una
alternativa valiosa para detectar infección intraamniótica. El análisis del líquido
amniótico de 44 mujeres con edades gestacionales entre 22 y 35 semanas y
amenaza de parto pretérmino, reveló concentraciones elevadas de MMP-9 (de 352
ng/ml a 1066 ng/ml) en 6 pacientes y en todas ellas los cultivos del líquido
amniótico demostraron la presencia de infección.

Estructura de la metaloproteasa de matriz tipo 2

De las diversas metaloproteasas conocidas, una de las familias más estudiadas

comprende a aquellas moléculas encargadas de la degradación de la matriz
tisular, pues tal proceso es básico para la diferenciación embrionaria de los
órganos y la migración de los distintos tipos celulares.
Hace pocos meses, investigadores vinculados al Departamento de Bioquímica
Médica del Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia, lograron, por vez primera
establecer la estructura tridimensional de la metaloproteasa de matriz tipo 2 o
MMP-2, por la sigla inglesa Matrix Metalloproteinase 2. Dicho péptido cumple una
función muy importante durante la morfogénesis, pues degrada las moléculas de
colágeno tipo IV; además, es imprescindible para la aparición de metástasis
tumorales, pues para que este evento tenga lugar, es precisa la destrucción de las
membranas basales de modo que las células malignas puedan alcanzar los vasos
sanguíneos y/o linfáticos.

Además, es imprescindible para la aparición de metástasis tumorales pues para

que este evento tenga lugar, es precisa la destrucción de las membranas basales
de modo que las células malignas puedan alcanzar los vasos sanguíneos y los
linfáticos (figura).

La enzima en cuestión es secretada por los fibroblastos y las células tumorales

malignas invasivas, en forma de una proenzima, que contiene una secuencia
polipeptídica con actividad inhibidora intrínseca; ahora bien, la eliminación de este
fragmento, gracias a proteasas específicas extracelulares, descubre el sitio
catalítico de la enzima.

Figura. Esquema que ilustra los eventos involucrados en la

activación de la enzima metaloproteasa de matriz tipo 2 o MMP-2. La
degradación de las fibras de colágeno tipo IV, por acción de esta
enzima, favorece la dispersión de las células tumorales.
Mediante estudios cristalográficos complejos, los investigadores del Instituto
Karolinska han establecido la estructura tridimensional de la forma activa de MMP-
2 y sus distintos precursores. El sitio activo de la molécula presenta un átomo de
zinc y dos átomos de calcio, uno de los cuales está localizado en un asa
flanqueada por un puente disulfuro, estructura que no ha sido identificada en
ninguna otra enzima de esta clase.
La consecuencia más significativa del estudio mencionado es que ofrece una base
sólida para el desarrollo de compuestos sintéticos capaces de bloquear de manera
selectiva el sitio activo de MMP-2, interfiriendo, en consecuencia, con la
degradación de colágeno tipo IV; ello podría constituir una interesante alternativa
para combatir las metástasis tumorales.

Metaloproteasas involucradas en la destrucción articular

De los distintos proteoglicanos presentes en el cartílago hialino, el más abundante,

y por lo tanto responsable de muchas de las propiedades de este tejido, es
agrecán. Es más, la degradación de tal molécula es uno de los cambios más
tempranos dentro del proceso de destrucción articular que caracteriza a entidades
tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis.
La destrucción de agrecán es el resultado de una cadena de reacciones
proteolíticas mediadas por distintas metaloproteasas. Así, las enzimas MMP-8 y
MMP-13, también conocidas como colagenasas 2 y 3, rompen el enlace entre
asparagina y fenilalanina, en las posiciones 341 y 342 de la molécula.
De acuerdo con los hallazgos de un estudio realizado por la doctora Joyce B.J.
van Meurs y sus colegas, del Hospital Universitario de Nijmegen (Holanda), en
modelos murinos de artritis reumatoide, la ruptura de la unión asparagina-
fenilalanina está precedida por la degradación de la molécula de agrecán en otra
región, localizada entre las posiciones 373 y 374, ocupadas por los aminoácidos
glutamina (GLU) y alanina (ALA), respectivamente.
La enzima responsable de dicha escisión en particular, fue identificada hace pocas
semanas por un equipo interdisciplinario de científicos vinculados a la Escuela de
Medicina de la Universidad de Kansas City (Estados Unidos), en colaboración con
investigadores de la compañía farmacéutica DuPont.
Tras analizar extractos de cartílago articular humano, identificaron una enzima de
la familia de las metaloproteasas de matriz que, de manera selectiva, fraccionaba
la molécula de agrecán, al romper el enlace entre GLU 373 y ALA 374, por lo que
fue bautizada con el nombre de agrecanasa-1. Estudios ulteriores más cuidadosos
han permitido establecer que dicho péptico pertenece al grupo de las proteinasas
ADAM y posee dos dominios, uno con actividad proteolítica sobre agrecán,
mientras que el otro, al parecer, funciona como receptor para integrinas presentes
en la membrana de los condrocitos.

Puesto que ya se conoce la estructura molecular de agrecanasa y ha sido posible

sintetizar una forma recombinante humana de dicha enzima, es muy factible que
en poco tiempo sean desarrollados inhibidores selectivos, como una posible
estrategia para el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide.
La comprensión del papel primordial que desempeñan las metaloproteasas en
diversas condiciones fisiopatológicas abre un nuevo horizonte terapéutico para el
manejo de entidades tales como las enfermedades degenerativas articulares y el
cáncer.