Fármacos Utilizados No Sistema Reprodutor

FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA REPRODUTOR
Evidências Farmacológico-Clínicas:
Jaqueline Neves Lubianca
a.
Monografias:
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Christiane dos Santos Teixeira
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Neudo Magnano Heleodoro
Selma Rodrigues Castilho
Tatiana Chama Borges Luz
Viviane Fernandes Melado
ESTRÓGENOS E PROGESTÓGENOS NA MENOPAUSA

ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DE OSTEOPOROSE PÓS-MENOPÁUSICA
CONTRATORES UTERINOS
FÁRMACOS UTEROLÍTICOS
MONOGRAFIAS
Alendronato
Ciproterona + etinilestradiol
Estradiol
Estrógenos eqüinos conjugados
Etinilestradiol + levonorgestrel
Indometacina
Levonorgestrel
Medroxiprogesterona
Ocitocina
Raloxifeno
Bibliografia
ESTRÓGENOS E PROGESTÓGENOS NA MENOPAUSA

INTRODUÇÃO
Uma das mais complexas decisões médicas na saúde da mulher relaciona-se
ao uso de terapia de reposição hormonal (TRH) após a menopausa. Tem-se
investigado a eficácia dessa terapia em sintomas da menopausa, doença
cardiovascular, osteoporose e declínio cognitivo. Os riscos da TRH – doença
tromboembólica, câncer de mama, câncer de endométrio, entre outros - também vêm
sendo avaliados.
Alguns resultados iniciais provenientes de estudos observacionais têm sido
contestados por ensaios clínicos randomizados de porte, fazendo com que se
modifique a sustentação racional para uso de reposição hormonal1.
Para que se possam tomar decisões mais fundamentadas, é necessário
conhecer as evidências contemporâneas sobre as diferentes intervenções hormonais
realizadas na menopausa, enquanto se esperam os resultados de dois grandes
estudos randomizados – Womens’s Health Iniciative e Womens’s International Study
of Long Duration Oestrogen after Menopause – prometidos para 2005 e 2012,
respectivamente1.
Referência bibliográfica:
1. Manson JE, Martin KA. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med

2001; 345: 34-40.
Evidências sobre intervenções com estrógenos e progestógenos na menopausa
Benefício definido
Nos sintomas vasomotores (e) (p)
Nos sintomas urogenitais (e)
Beneficio provável
Na redução de fraturas por osteoporose (e + p)
Benefício improvável
Na prevenção primária de doença cardiovascular
Benefício desconhecido
Nos sintomas urogenitais (p)
Sugerida ineficácia/ risco

Na prevenção secundária de doença cardiovascular
e = estrógenos p = progestógenos
BENEFÍCIO DEFINIDO
Nos sintomas vasomotores

Há ampla literatura documentando que os estrógenos são eficazes no alívio
dos sintomas vasomotores - fogachos, suores frios, suores noturnos - da menopausa.
Estrógenos, associados ou não a progestógenos, têm-se mostrado superiores a outras
alternativas terapêuticas, como clonidina, inibidores seletivos da recaptação de
serotonina, vitamina E e fitoestrógenos.
Revisão do Clinical Evidence encontrou mais de 40 ensaios clínicos
randomizados comparando estrógenos em diferentes preparações e vias com
placebo1. A maioria encontrou redução significativa dos sintomas em comparação ao
placebo. O mais importante deles, conhecido como PEPI trial2, avaliou 700 mulheres
pós-menopáusicas tratadas com estrógenos eqüinos conjugados isoladamente ou
associação com progestógenos cíclicos ou contínuos. O risco relativo para maior
severidade de sintomas dos grupos tratados em relação ao placebo variou de 0,17 a
0,28 (redução de 73 a 82%) após um ano de tratamento e de 0,26 a 0,53 (redução de
74% a 47%) ao final de 3 anos, sugerindo menor efeito ao longo do tempo.
Tratamentos combinados não diferiram significativamente do uso de estrógenos
isolados, demonstrando que associações com progesterona não são mais eficazes no
alívio dos sintomas vasomotores2.
MacLennan e colaboradores3 relataram resultados semelhantes. Em
metanálise sobre terapia de reposição hormonal (estrógenos isolados ou associados a
progestógenos), avaliaram 21 ensaios clínicos randomizados, envolvendo 2.511
participantes. Foi encontrada redução da ordem de 77% (IC 95% 58,2-87,5) na
freqüência de fogachos no grupo tratado em comparação ao placebo. Severidade dos
sintomas também foi significativamente menor com a reposição hormonal (RR 0,13 IC
95% 0,08-0,22). Assim como no estudo PEPI, foi observada redução de 50,8% nos
sintomas vasomotores do grupo controle, em relação aos valores basais, após três
anos.
Os progestógenos são também benéficos no tratamento dos sintomas
vasomotores. Os cinco ensaios clínicos randomizados disponíveis (257 pacientes, com
seguimento inferior a um ano) encontraram redução significativa desses sintomas,
quando comparados ao placebo1. Não existem revisões sistemáticas sobre o assunto.
É importante considerar que progestógenos raramente são empregados de forma
isolada para manejo dos sintomas e, quando o são, necessitam de doses elevadas
(mínimo de 20 mg/dia), freqüentemente determinando ocorrência de alguns efeitos
indesejáveis. Assim, são empregados concomitantemente com estrógenos,
principalmente em mulheres com útero in situ.
Conclusão: São considerados como medicamentos de referência estrógenos
eqüinos conjugados e estradiol, que podem ser associados a
medroxiprogesterona, em regime cíclico ou contínuo.
Referências bibliográficas:
1. Rymer J, Morris EP. Extracts from “Clinical Evidence” – Menopausal symptoms. BMJ
2000; 321: 1516-19.
2. Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabei VM, Shumaker S, Johnson S. Symptom
Relief and Side Effects of Postmenopausal Hormones: Results from the Postmenopausal
Estrogen/Progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol 1998; 92: 982-88.
3. MacLennan A, Lester S, V Moore. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for
hot flushes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update
Software.
Nos sintomas urogenitais

Secura da mucosa vaginal, dispareunia e incontinência urinária de estresse
têm sido associadas à deficiência hormonal na menopausa. Estrógenos têm-se
mostrado úteis em seu controle, por vias oral, transdérmica e vaginal.
Metanálise envolvendo seis ensaios clínicos randomizados evidenciou melhora
significativa da lubrificação vaginal com a administração de estrógenos, independente
da via empregada1.
Ensaio clínico controlado por placebo demonstrou que o uso de estrógenos
vaginais (anel de silicone) por período de 2 a 3 anos leva a melhoria de trofismo e
lubrificação vaginais e redução significativa na incidência de infecções urinárias com
esses fármacos (P=0,008)2.
Conclusão: Considera-se medicamento de referência nesta situação
estrógenos eqüinos conjugados tópicos usados por via vaginal.
1. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D. Meta-analysis of estrogen therapy in the

management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the
hormones and urogenital therapy committee. Obstet Gynecol 1998; 2: 722-27.
2. Eriksen B. A randomized, open, parallel-group study on the preventive effect of an
estradiol-releasing vaginal ring (ESTRING) on recurrent urinary tract infections in
postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 1072-79.
BENEFÍCIO PROVÁVEL
Na redução de fraturas por osteoporose

A menopausa é acompanhada de perda óssea acelerada e maior risco de
fraturas. A deficiência de estrógenos provoca alteração na arquitetura e no
metabolismo ósseo, com aumento da atividade osteoclástica (reabsorção óssea) e
maior excreção urinária de cálcio, resultando em diminuição da densidade mineral
óssea (DMO) e da estatura. A perda óssea afeta principalmente o osso trabecular da
coluna e os ossos corticais do fêmur proximal e do rádio distal.
Estudos observacionais demonstraram aumento de DMO e redução de 60% e
90% no risco de fraturas de quadril e de coluna, respectivamente, em mulheres pós-
menopáusicas usuárias de estrógenos. Weiss e colaboradores encontraram redução
no risco de fratura apenas em usuárias de TRH por longo prazo (seis anos ou mais),
com evidente efeito durante o uso corrente1. Nos estudos de coorte, a redução do
risco também estava associada a uso corrente prolongado, iniciado precocemente (<=
10 anos de menopausa) e com altas doses de estrógenos potentes 2,3. Na coorte de
Cauley e colaboradores, a redução de risco foi observada também com associações
de estrógeno e progesterona3.
Frente aos resultados dos estudos epidemiológicos, as orientações da National
Osteoporosis Foundation (NOF) em 2000 foram de que todas as mulheres pós-
menopáusicas devem ser orientadas a considerar a relação risco-benefício do uso de
TRH para prevenção e tratamento de osteoporose, excetuando-se aquelas com perfil
de risco ou história prévia de câncer de mama ou trombose venosa profunda4.
O Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG) - em apoio à
Campanha Nacional de Prevenção de Osteoporose (Maio, 2001) - enfatiza que a
prevenção dessa doença deve iniciar na infância e na adolescência, priorizando-se
ingestão adequada de cálcio (1300 mg/dia) e atividade física regular, a fim de
maximizar o pico de massa óssea que ocorre neste período. Embasado nos resultados
dos estudos observacionais, também recomenda TRH para prevenção da osteoporose
pós-menopáusica, a qual deve ser iniciada preferencialmente logo após início da
amenorréia ou após ooforectomia. Afirma, no entanto, que o início da TRH em
qualquer momento após a menopausa pode ajudar a prevenir a perda óssea5.
Os estudos observacionais sobre TRH na prevenção secundária produziram
resultados similares. Michäelsson, em estudo caso-controle de base populacional,
avaliou 1327 mulheres, entre 50-81 anos, com fratura de quadril prévia (casos), e 3262
controles. Usuárias correntes de TRH tinham razão de chance (OR) para fratura de
quadril de 0,36 (IC 95% 0,24 – 0,53) quando comparadas às não usuárias. Para cada
ano de terapia, o risco total diminuiu cerca de 6%: aproximadamente 4% para terapia
com estrógeno isolado e 11% para terapia conjunta com progestógeno. Para usuárias
de TRH por mais de cinco anos e com menos de cinco anos de suspensão, a proteção
estimada para fratura foi de 63% (OR 0.27, IC 95% 0,08- 0,94). Para usuárias que
suspenderam a TRH há mais de cinco anos, grande parte do efeito protetor foi
perdido. Também se verificou que iniciar TRH alguns anos após a menopausa (9 anos
ou mais) protege tanto contra fraturas de quadril quanto o início precoce6.
Apesar dos resultados aparentemente favoráveis dos estudos observacionais,
devem-se considerar, na tomada de decisão, os inúmeros e incontroláveis vieses a
que estão expostos esses estudos. Infelizmente, não se dispõe de metanálises sobre
o assunto (até o término desse trabalho) e apenas alguns ensaios clínicos enfocaram
desfechos relevantes.
A maioria das publicações sobre o tema utiliza desfechos intermediários, como
aumento da densidade mineral óssea na densitometria. Atualmente muitos autores
questionam o valor da densitometria em prever o risco futuro de fraturas7.
Metanálise que envolveu 11 estudos e mais de 2000 fraturas concluiu que a
densidade mineral óssea não é capaz de identificar indivíduos sob risco de fraturas8.
Recentemente, os efeitos da TRH no risco de fraturas clínicas e na perda de
estatura foram avaliados na população do estudo HERS (The Heart and.
Estrogen/Progestin replacement study) 9. Fratura óssea documentada por radiografia
era desfecho secundário pré-estabelecido do estudo. Perda de estatura foi empregada
como desfecho intermediário para fraturas vertebrais. Menos de 15% das 2.763
mulheres pós-menopáusicas estudadas tinham osteoporose, segundo os resultados
da densitometria. Durante 10.554 pessoas-ano de seguimento, 286 mulheres tiveram
fraturas (punho, quadril, coluna e outras): 26,3/1000 pessoas-ano no grupo tratado e
28/1000 pessoas-ano no grupo placebo (RR 0,94 IC 95% 0,8-1,2; P = 0,61). Não
houve diferença na perda média de altura no grupo tratado e no grupo placebo.
Os resultados desse estudo sugerem que a TRH não reduz a incidência de
fraturas ou a taxa de perda de estatura, pelo menos em mulheres idosas, com
cardiopatia isquêmica, não triadas para osteoporose. Apesar de o resultado derivar de
análises secundárias, de a TRH ter iniciado muitos anos após a menopausa e da
dificuldade de extrapolar tais achados para população geral de mulheres pós-
menopáusicas (validade externa), esse é o primeiro ensaio clínico adequadamente
delineado que testou desfechos de relevância. Outros ensaios clínicos randomizados
são necessários para que se possa estabelecer o verdadeiro papel da TRH no risco de
fraturas em mulheres com ou sem osteoporose.
1. Weiss NS, Ure CL, Ballard JH. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm
with postmenopausal use of estrogen. N Engl J Med 1980; 303: 1195-98.
2. Naessen t, Persson I, Adami HO. Hormone replacement therapy and the risk for first hip
fracture. A prospective population-based cohort study. Ann Intern Med 1990; 113: 95-103.
3. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K. Estrogen replacement therapy and fractures in older
women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995; 122: 9-16.
4. Physicians’ guide to prevention and treatment of osteoporosis developed by the National
Osteoporosis Foundation (NOF) 2000, Washington, DC.
5. ACOG News Release, May1, 2001. ACOG promotes bone health in recognition of National
Osteoporosis Prevention Month; Chicago, Il.
6. Michaëlsson K, Baron JA, Farahmand BY. Hormone Replacement Therapy and risk of hip
fracture: population based case-control study. BMJ 1998; 316: 1858-63.
7. Wilkin TJ. Changing perceptions in osteoporosis. BMJ 1999; 318: 862-65.
8. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral
density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-59.
9. Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E. Effects of hormone replacement therapy on
clinical fractures and height loss: the heart and estrogen/progestin replacement study
(HERS). Am J Med 2001; 110: 442-50.
BENEFÍCIO IMPROVÁVEL
Na prevenção primária de doença cardiovascular

O fato de o risco de doença cardiovascular ser menor em mulheres na idade
reprodutiva e tornar-se similar ao do homem após a menopausa levantou a
possibilidade de que o estrógeno fosse protetor para eventos cardiovasculares.
Seguindo essa linha de raciocínio, vários estudos epidemiológicos sugeriram que a
estrogenoterapia de reposição hormonal (ETR) fosse benéfica na prevenção da
doença cardiovascular.
Um dos principais estudos sobre o assunto foi a coorte de enfermeiras
americanas - The Nurse’s Health Study – que avaliou diferentes fatores de risco para
doença arterial coronariana (DAC) 1. Essa coorte acompanhou um número expressivo
de mulheres (85.941) por longo período de tempo, obtendo alto percentual de
seguimento e informações detalhadas sobre dieta e estilo de vida das pacientes. Os
desfechos principais foram infarto do miocárdio não-fatal e mortalidade por doença
coronariana. Após 14 anos de seguimento, observou-se redução de 31% na incidência
de DAC, após ajuste para idade. Durante esse período, houve aumento no uso de
reposição hormonal associado à melhora significativa no estilo de vida dessas
mulheres (redução do tabagismo, melhora na dieta, atividade física regular). Foi esse
estudo que delineou o papel da TRH na prevenção primária da DAC, apesar de não se
poder isolar o efeito das co-intervenções (modificações nos demais fatores de risco).
Estudos experimentais também avaliaram os resultados da terapia de
reposição hormonal (TRH) na prevenção primária da DAC. O conhecido ensaio clínico
PEPI encontrou resultados semelhantes aos das coortes2. Nesse estudo, 875
mulheres pós-menopáusicas entre 45 e 64 anos, sem história de doença
cardiovascular prévia, foram alocadas para receber placebo, estrógenos eqüinos
conjugados, estrógenos e progestógeno (acetato de medroxiprogesterona) em forma
cíclica ou contínua, ou estrógenos e progesterona micronizada em forma cíclica. Os
resultados apontaram elevação significativa do HDL colesterol nos grupos tratados em
comparação com placebo e ausência de diferença significativa entre os grupos de
tratamento, apesar de a elevação do HDL-colesterol ter sido mais marcada no grupo
que recebeu estrógenos isolados. Os níveis de fibrinogênio foram menores nos grupos
tratados, enquanto pressão arterial e níveis de insulina não diferiram de forma
significativa. Criticou-se nesse trabalho a escolha de desfechos intermediários (níveis
de lipoproteínas) em vez de a de desfechos principais, como morbimortalidade
cardiovascular.
Enquanto não se determina o progestógeno ideal para a associação com
estrógeno e não se dispõe de ensaios clínicos com desfechos principais adequados e
relevantes, os achados dos grandes estudos observacionais prospectivos, como a
coorte das enfermeiras, embasam as recomendações de TRH na prevenção primária
de doença coronariana em mulheres. Adesão a um estilo de vida saudável e uso de
TRH, prescrito para as indicações atuais, têm efeito provavelmente benéfico no risco
de doença coronariana primária em mulheres.
A eficácia definitiva da TRH na prevenção primária da DAC está sendo
avaliada pelo National Institute of Health (EUA), por meio do ensaio clínico
randomizado Women’s Health Initiative que envolve mulheres histerectomizadas,
usuárias de estrógeno isolado e mulheres usuárias de terapia combinada (estrógeno +
progestógeno), com ou sem doença coronariana. Esse ensaio clínico pretende avaliar
27.500 mulheres e publicar seus resultados em 2005, após nove anos de tratamento3.
Análise interina4 desse estudo evidenciou pequeno aumento de risco no
número de infartos agudos do miocárdio, acidentes vasculares encefálicos e eventos
tromboembólicos no primeiros dois anos entre mulheres expostas quando comparadas
às do grupo placebo.
Análise agregada5 - incluindo 22 ensaios clínicos que avaliaram outros efeitos
da hormonioterapia de reposição - encontrou pequeno aumento de risco de eventos
cardiovasculares, não significativo, em mulheres expostas.
1. Grodstein P, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use
and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335: 453-61.
2. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin Regimens
on Heart Disease Risk Factors in Postmenopausal Women. The Postmenopausal
Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.
3. Women’s Health Initiative Study Group. Design of the Women’s Health Initiative Clinical
Trial and Observational Study. Control Clin Trials 1998; 19: 61-109.
4. Lenfant C. Preliminary trends in the Women’s Health Initiative. Bethesda, Md: National
Heart, Lung, and Blood Institute Communications Office, apr 3, 2000.
5. Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular
events in cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997; 315: 149-53.
BENEFÍCIO DESCONHECIDO
Nos sintomas urogenitais (progestógenos)

A revisão recente do Clinical Evidence não encontrou ensaios clínicos
randomizados avaliando o efeito de progestógeno isolado nos sintomas urogenitais da
menopausa1.
1. Rymer J, Morris EP. Extracts from “Clinical Evidence” – Menopausal symptoms. BMJ
2000; 321: 1516-19.
SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO
Na prevenção secundária de doença cardiovascular

Vários estudos observacionais encontraram redução de 35 a 80% nos eventos
coronarianos (novo infarto, re-estenose das coronárias, morte relacionada a doença
coronariana) em mulheres com doença arterial coronariana estabelecida (DAC) que
usavam estrogenoterapia de reposição (ETR), quando comparadas a não-usuárias1-3.
Além disso, três diferentes metanálises concluíram que estrogenoterapia de
reposição diminui o risco de doença coronariana em 35 a 50%. O aumento previsto na
expectativa de vida das usuárias seria de dois a três anos.
As modificações em perfil lipídico e fibrinólise, apesar de mais acentuadas com
a ETR, também se observaram com a associação de estrógenos e progestógenos
(TRH).
Esses dados resultaram na extrapolação dos resultados dos estudos
observacionais em ETR para a HTR e promoção do uso de HTR em mulheres com
doença coronariana.
Entretanto, a observada associação entre reposição hormonal e redução do
risco de DAC poderia ser atribuível a um viés de seleção, pois mulheres que usam
hormônios são normalmente mais preocupadas com a saúde, seguem dieta com baixa
ingestão de gorduras, fazem exercícios físicos regularmente e têm perfil de doença
cardiovascular mais favorável. Essas diferenças de comportamento não podem ser
contabilizadas nas análises dos estudos observacionais, uma vez que dificilmente
podem ser medidas. Assim, estimativas no risco relativo de DAC em usuárias de TRH
tendem a ser “enviesadas” para um efeito protetor do hormônio (viés de adesão).
O conhecido ensaio clínico randomizado que avaliou o efeito da associação
estrógeno-progestógeno na prevenção secundária da doença cardiovascular em
mulheres pós-menopáusicas foi o estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin
Replacement Study Research Group 4. Foram arroladas 2763 mulheres com idade
média de 67 anos e doença coronariana estabelecida. As pacientes foram
randomizadas para receber TRH (0,625 mg de estrógenos eqüinos conjugados + 2,5
mg de medroxiprogesterona diariamente) ou placebo. Os desfechos principais foram
infarto do miocárdio não-fatal (IM) e mortalidade por doença coronariana. O período de
seguimento foi de 4,1 anos. A taxa combinada desses eventos não diferiu entre o
grupo tratado (12,5%) e o grupo placebo (12,7%), (risco relativo 0,99 IC 0,80 a 1,22),
apesar da significativa alteração no perfil lipídico das pacientes expostas a TRH. Além
disso, houve preocupante aumento de 52% no risco de doença cardíaca isquêmica
(28-42,5/1000 pessoas/ano) no primeiro ano do estudo nas mulheres expostas à
hormonioterapia, risco que se diluiu nos 4,1 anos subseqüentes. Tal padrão pode
representar aceleração na taxa de eventos em mulheres suscetíveis, deixando um
grupo de menor risco para seguimento contínuo.
Os resultados do estudo HERS geraram muita polêmica sobre a questão.
Houve muitas críticas: as pacientes eram idosas, com início tardio da TRH (em média
23 anos após a menopausa), a testagem foi com progestógeno específico, a reposição
era contínua etc. Os resultados do HERS podem não ser aplicáveis para as usuárias
de ETR, de diferentes regimes de HRT ou de diferentes progestógenos. Esses
resultados também não devem ser imediatamente extrapolados para ETR ou HTR
usadas para prevenção primária. Porém, é importante considerar que esse é o único
estudo experimental de qualidade que avaliou desfechos duros até o momento 5,
reforçando as limitações dos estudos observacionais, o limitado conhecimento sobre a
gênese da doença vascular e os perigos das extrapolações6.
Herrington e colaboradores7 recentemente publicaram os resultados de um
ensaio clínico sobre os efeitos da reposição hormonal na progressão da aterosclerose
coronariana. Trezentas e nove mulheres com doença coronariana angiograficamente
demonstrada foram randomizadas para receber ETR, TRH ou placebo por um período
de três anos. Os desfechos principais foram o desenvolvimento de novas lesões ou a
progressão das lesões coronarianas existentes, determinadas por angiografia
quantitativa. Apesar de os grupos tratados terem apresentado alterações significativas
nas lipoproteínas (redução de LDL e aumento de HDL), nenhum tratamento alterou o
desenvolvimento ou a progressão da doença coronariana. A taxa de eventos
cardiovasculares também não diferiu entre os grupos. Os resultados obtidos sugerem
que mulheres com doença coronariana não deveriam usar ERT ou TRH esperando
benefício cardiovascular.
Apesar de o desfecho empregado por esses autores não ser adequado para
avaliar o curso de doença coronariana, as evidências disponíveis até o momento
apontam para ineficácia das terapias de reposição hormonal atualmente empregadas
na prevenção secundária da doença coronariana.
Um grande estudo envolvendo o uso de moduladores seletivos dos receptores
de estrógeno (SERM – Raloxifeno) está sendo conduzido para avaliar o efeito desses
na prevenção secundária – Raloxifene Use for the Heart (RUTH) Trial8.
Comentário final: Frente às evidências atuais, a Associação Americana de
Cardiologia está alertando contra a prescrição de hormonioterapia combinada para a
prevenção secundária de doença cardíaca. Ainda está recomendando considerar a
suspensão da TRH e a instituição de profilaxia para trombose venosa em mulheres
que desenvolveram evento coronariano agudo enquanto usando a terapêutica.9
1. Sullivan JM, Vander Zwaag R, Hughes JP, Maddock V, Kroetz FW, Ramanathan KB, et
al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal
women. Arch Intern Med 1990; 150: 2557-62.
2. Sullivan JM, El-Zeky F, Vander Zwaag R, Ramanathan KB. Effect on survival of estrogen
replacement therapy after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1997; 79: 847-50.
3. O’Keefe JH, Kim SC, Hall RR, Cochran VC, Lawhorn SL, McCallister BD. Estrogen
replacement therapy after coronary angioplasty in women. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1-5.
4. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for
secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women – HERS Study.
JAMA 1998; 280: 605-13.
5. Anonymous. Estrogen plus progestin was not effective for secondary prevention of
coronary heart disease in postmenopausal women. ACP Journal Club 1999; 130: 8.
6. Petiti DB. Hormone replacement therapy and heart disease prevention – Experimentation
trumps observation. JAMA 1998; 280: 650-52.
7. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan B, et al. Effects of estrogen replacement on the
progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 522-29.
8. Barrett-Connor E, Wenger NK, Grady D. Hormone and nonhormone therapy for the
maintenance of postmenopausal health: the need for randomized controlled trials of
estrogen and raloxifene. J Womens Health 1998; 7: 839-47.
9. Josefson D. Heart Association advises against HRT for heart protection. BMJ 2001; 323:
252.
ANTICONCEPCIONAIS ORAIS
INTRODUÇÃO
Contraceptivos orais têm sido dos medicamentos mais estudados na
atualidade. Ninguém mais discute sua eficácia, mas ainda se polemiza sobre efeitos
adversos (como tromboembolismo venoso)1 e sobre as “novas gerações” desses
fármacos2,3.
Por isso, aqui se enfocam as evidências disponíveis no momento para avaliar
eficácia e riscos desses medicamentos.
1. Skegg DCG. Oral contraception and health. Long term study of mortality shows no overall
effect in a developed country. [Editorial]. BMJ 1999; 318: 69-70.
2. O’ Brien PA. The third generation oral contraceptive controversy. The evidence shows they
are less safe than second generation pills. [Editorial]. BMJ 1999; 319: 795-96.
3. Drife JO. The third generation pill controversy (“continued”). BMJ 2001; 323: 119-20.
Evidências sobre intervenções com anticoncepcionais orais (AO)
Benefício definido
AO combinados de segunda geração em anticoncepção, dismenorréia, mastodínia, tensão pré-
menstrual; hiperplasia e neoplasia de endométrio, cistos funcionais e câncer de ovário, doenças
benignas da mama, acne e hirsutismo
AO progestogênicos (minipílulas) na anticoncepção de nutrizes e de mulheres com contra-
indicação formal ao uso de estrógenos e na contracepção de emergência
Definido risco
AO combinados de terceira geração em relação a tromboembolismo venoso
Sugerido risco
Anticoncepcionais com progestógeno isolado em relação a diabetes melito tipo 2
Combinados
A eficácia da contracepção (resultado obtido quando o uso se processa em
condições ideais) e sua efetividade (resultado do uso corrente, tanto correto como
incorreto) podem ser expressas por meio do índice de Pearl, correspondente ao
número de gestações (falha) ocorridas em 100 mulheres que utilizaram
sistematicamente o método durante um ano. Dados de eficácia, efetividade e falha são
variáveis nos diferentes estudos, o que se explica pela influência exercida por diversos
fatores sobre adesão a determinado método. A maior variação entre eficácia e
efetividade ocorre com o método de ritmo; a menor, com os anticoncepcionais orais
(AO).
Os anticoncepcionais orais constituem o mais empregado e mais efetivo dos
métodos reversíveis. Eficácia e continuidade de uso verificadas por meio de ensaios
clínicos controlados costumam ser maiores do que as observadas na prática diária.
Isso porque os primeiros se processam em locais escolhidos, com pacientes
selecionadas e em condições de vigilância rigorosas1.
Os anticoncepcionais orais podem ser combinados (estrógenos +
progestógenos), mono-, bi- e trifásicos, ou conter apenas o progestógeno - minipílulas,
essas com eficácia de 99% e efetividade de 96% a 97,5%. Os combinados são ditos
monofásicos quando as mesmas concentrações dos hormônios estão presentes em
todos os comprimidos da cartela. Preparações bi- e trifásicas contêm duas ou três
variações na concentração de seus comprimidos, ao longo dos 21 dias de uso. Os
trifásicos não apresentam nenhuma vantagem em relação aos monofásicos, não
havendo justificativas plausíveis para seu emprego.
Os anticoncepcionais orais combinados estão indicados em mulheres sadias,
preferencialmente não-fumantes e com menos de 35 anos de idade, que realmente
desejam evitar a gravidez. Essa assertiva se justifica pelo fato de muitos dos efeitos
adversos desses fármacos se expressarem predominantemente quando há condições
adicionais de risco, como idade avançada, fumo, obesidade, hipertensão2; também por
se constituírem na medida reversível de maior eficácia (99,9%), com efetividade de 97
a 98%, grande praticidade e fácil acesso, além de apresentarem definidos efeitos
benéficos sobre a saúde (alívio de dismenorréia, mastodínia, tensão pré-menstrual;
diminuição da incidência de hiperplasia e neoplasia de endométrio, de cistos
funcionais e câncer de ovário, de doenças benignas da mama; melhora da acne e
hirsutismo3,4. A Comissão sobre Fertilidade e Saúde Materna do FDA recomendou que
mulheres sadias com mais de 40 anos podem continuar usando contraceptivos orais,
preferencialmente os de baixa concentração de estrógenos5.
Em relação aos anticoncepcionais combinados, a escolha deverá, sempre que
possível, recair sobre os de baixa dosagem, contendo menos de 50 μg de
etinilestradiol. Esses têm igual eficácia que os de alta dosagem (1ª geração, com mais
de 50 μg de etinilestradiol), porém menos efeitos adversos, motivo pelo qual têm sido
preferidos, exceto ao induzirem sangramento intermenstrual. Mesmo esse pode
desaparecer com o uso contínuo ou ser corrigido com alguns ciclos de AO de alta
dosagem. Comparando preparados de baixa dosagem, doses de etinilestradiol de 30
μg ou 20 μg não diferem quanto a eficácia e incidência de efeitos adversos6.
Uma das principais preocupações quando se emprega AO é o maior risco de
tromboembolismo venoso (TV) determinado por esses agentes. O estabelecido
aumento de risco de TV induzido por contraceptivos orais foi estimado em 8 vezes, a
partir de estudos em que se utilizaram preparações com mais altas doses de
estrógenos do que as atualmente empregadas. Além disso, incluíram mulheres mais
velhas e com outros fatores de risco cardiovascular, não havendo controle desses
vieses na análise dos resultados. Postulou-se, então, que tal risco seria menor com o
emprego de menores doses de estrógeno.
Em outubro de 1995, o British Committee on the Safety of Medicines divulgou
os resultados preliminares de um estudo caso-controle multicêntrico da Organização
Mundial da Saúde (OMS)7, acerca do risco de tromboembolismo venoso (casos
hospitalares de TVP e embolia pulmonar) em usuárias de AO. Observou-se risco
quatro vezes maior (RC 4,15, IC 95% 3,09 – 5,57) de tromboembolismo venoso em
usuárias, em comparação às não-usuárias, mesmo após ajuste para idade, fumo,
história de hipertensão, duração de uso atual, tempo total de uso, dose alta ou baixa
de estrógeno (tendência para maior risco com AO de 50 μg). Houve aumento
importante de risco em mulheres obesas (IMC > 25 kg/m²). Usuárias de AO de terceira
geração (< 50 μg de etinilestradiol associado a gestodeno ou desogestrel)
apresentaram o dobro do risco de tromboembolismo quando comparadas às usuárias
de AO de segunda geração (< 50 μg de etinilestradiol associado a levonorgestrel).
Frente a essa constatação, outra publicação do mesmo grupo8, analisou
secundariamente o risco de TVP associado a AO com 35 μg ou menos de estrógeno
combinado com levonorgestrel ou gestodeno/desogestrel. Foram encontradas razões
de chance de 3,5 e 9,1 para usuárias de AO com levonorgestrel e
gestodeno/desogestrel, respectivamente, quando comparado às não-usuárias de AO.
O risco estimado para gestodeno e desogestrel, isoladamente, foi de 2,7 (IC 95% 1,6-
4,6) em comparação a levonorgestrel. O risco atribuível ao uso de gestodeno e
desogestrel é de 11 por 100.000 mulheres/ano, resultando numa incidência de 21,3
casos por 100.000 mulheres/ano para usuárias desses hormônios.
Apesar de as diferenças serem significativas, tais resultados foram oriundos de
análises secundárias, o que resultou em muita controvérsia ao redor do tema. Sugeriu-
se a possibilidade de o efeito desses AO sobre a TVP ser compensado pela
diminuição de risco de eventos cardiovasculares fatais, por apresentarem menor poder
androgênico. Entretanto, dois estudos observacionais, que avaliaram número
significativo de pacientes, não conseguiram demonstrar redução de eventos
cardiovasculares com esses progestógenos e encontraram a mesma duplicação de
risco nos eventos tromboembólicos9,10.
Em 2001, Kemmeren e colaboradores11 publicaram os resultados de uma
metanálise que avaliou de forma qualitativa os estudos (caso-controles e coortes) que
compararam anticoncepcionais de segunda e terceira geração quanto ao risco de
tromboembolismo venoso. Os anticoncepcionais orais de terceira geração
demonstraram estar associados a risco 1,7 vezes maior de tromboembolismo venoso,
quando comparados a contraceptivos de segunda geração. O risco é maior para
aquelas que utilizam o AO de terceira geração pela primeira vez (RC = 3,1 IC 95% 2,0
- 4,6). Para precisar melhor o tipo de composto analisado os autores avaliaram,
separadamente, artigos que especificavam o tipo de progestógeno do composto.
Riscos semelhantes foram encontrados quando anticoncepcionais contendo
gestodeno e desogestrel foram comparados àqueles contendo levonorgestrel. O
excesso de risco para TVP em usuárias de AO de terceira geração sobre àquele em
usuárias de AO de segunda geração foi 1,5 por 10.000 mulheres/ano; nas que usavam
pela primeira vez essa estimativa foi maior, 6,6 por 10.000 mulheres/ano. Assim, frente
à eficácia semelhante dos AO de segunda e terceira geração e às evidências de maior
risco de tromboembolismo venoso com os últimos, parece não haver motivos para
troca indiscriminada para esses compostos mais novos, exceto em casos de
hiperandrogenismo. Mesmo nessas situações, existe a opção pelo etinilestradiol
associado ao acetato de ciproterona, progestógeno que sabidamente possui perfil
menos androgênico, minimizando efeitos como acne, hirsutismo e alterações do
metabolismo lipídico. É importante considerar que a taxa de mortalidade por trombose
venosa é baixa (cerca de 3%), mas eventos não-fatais podem ser responsáveis por
morbidade significativa. Kemmeren11, em sua metanálise, calculou que
aproximadamente 4 mortes por 1.000.000 mulheres/ano poderiam ser evitadas com a
substituição de AO de terceira geração por AO de segunda geração. Apesar de o risco
absoluto ser pequeno, esse deve ser considerado quando se decide pelo tipo de
contraceptivo a ser empregado.
Conclusão: Face às evidências contemporâneas, o anticoncepcional
combinado considerado como referência corresponde à associação monofásica de
etinilestradiol (< de 0,05 mg) e levonorgestrel (0,1 mg), por ser a combinação mais
testada em estudos de porte. Como levonorgestrel tem alto potencial androgênico,
pode ser substituído por outro progestógeno em mulheres que apresentam acne,
hirsutismo ou outra manifestação de intolerância. Nessas situações, o
anticoncepcional considerado como referência é etinilestradiol associado ao acetato
de ciproterona, progestógeno que sabidamente possui perfil menos androgênico.
Progestógeno isolado (minipílulas)

Os progestógenos usados isoladamente são acetato de noretindrona e
levonorgestrel.
As minipílulas têm maior índice de falha (índice de Pearl de 0,5 em 100
mulheres/ano). A eficácia contraceptiva pode ser perdida em 27 horas após a ultima
dose12. Estão indicadas apenas quando há intolerância ou contra-indicação formal ao
uso de estrógenos e durante a amamentação, pois não bloqueiam a produção de leite.
Durante a amamentação, os AO combinados com baixas concentrações estrogênicas
também podem ser empregados, desde que se mantenha alta a freqüência das
mamadas.
Uma relativa contra-indicação ao uso de anticoncepcionais com progestógeno
isolado parece ser diabetes mélito gestacional (DMG) prévio. Kjos e colaboradores 13,
em uma coorte envolvendo 904 mulheres com DMG prévio, avaliou o risco dessas
pacientes desenvolverem diabetes melito (DM) tipo 2 a longo prazo com uso de
contracepção oral hormonal. As pacientes foram submetidas, periodicamente, a testes
de tolerância oral à glicose, por cerca de sete anos. A incidência cumulativa de DM
tipo 2 entre usuárias de AO combinados e usuárias de métodos não-hormonais foi
similar. Por outro lado, usuárias de progestógeno isolado desenvolveram diabetes
mais rapidamente durante os primeiros dois anos de uso. O uso contínuo de
progestógeno isolado durante a amamentação associou-se com risco
aproximadamente três vezes maior (RR ajustado 2,87, IC 95% 1,57-5,27) de
desenvolver DM tipo 2.
Conclusão: O anticoncepcional progestogênico isolado considerado
referência foi levonorgestrel porque também pode ser eficazmente utilizado na
anticoncepção pós-coital.
Anticoncepção de emergência
O método dos anticoncepcionais orais combinados (etinilestradiol e
levonorgestrel), descrito por Yuzpe14 tem sido a forma mais empregada de
anticoncepção pós-coital. Sua eficácia varia de 90 a 98%, quando o uso se faz nas
primeiras 72 horas após a relação sexual1.
Recentemente, vários estudos sugeriram que o uso de levonorgestrel isolado
pode ser mais eficaz do que o método de Yuzpe. Um ensaio clínico randomizado
(Organização Mundial de Saúde)15 empregou duas doses de 0,75 mg levonorgestrel,
administrados a intervalo de 12 horas, nas primeiras 72 horas de relação sexual sem
proteção, demonstrando taxa de gestação de 1,1% versus 3,2% com regime Yuzpe
(RR 0,36, IC 95% 0,18-0,7). Essa taxa equivale à prevenção de 7 das 8 gestações
esperadas em 100 mulheres expostas ao coito desprotegido, contra 6 evitadas com
método Yuzpe. Além disso, a incidência de náuseas e vômitos é menor com o uso de
levonorgestrel isolado, benefício que pode ser um dos responsáveis pela maior
eficácia do método.
Ressalta-se que a administração precoce de qualquer um dos métodos leva a
menor ocorrência de falhas. Administrar a primeira dose após 12 horas da relação
sexual aumenta as chances de gestação em 50%.
Conclusão: O contraceptivo de referência para esta indicação é
levonorgestrel no esquema de administração apontado, pois foi o testado na
literatura, tendo demonstrada eficácia.
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editoress.). Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica Racional. 2ª ed. Rio de
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FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DE OSTEOPOROSE

PÓS-MENOPÁUSICA
Intervenções usadas na osteoporose pós-menopáusica
Benefício definido
Redução e prevenção de fraturas vertebrais e não-vertebrais (quadril e outras) - Bifosfonatos
Redução de fraturas vertebrais – Raloxifeno
Redução de fraturas não-vertebrais (quadril e outras) - Cálcio e Vitamina D
Benefício provável
Prevenção primária e secundária – Estrógenos
Prevenção primária e secundária – Progestógenos
Redução de fraturas não vertebrais – Raloxifeno
Redução de fraturas não-vertebrais (quadril e outras) - Vitamina D e cálcio isolados
Redução de fraturas vertebrais - Calcitonina nasal
Redução de fraturas, na densitometria óssea e em outros indicadores - Fitoestrógenos
BENEFÍCIO DEFINIDO
Em redução e prevenção secundária de fraturas

Bifosfonatos, análogos do pirofosfato, ligam-se avidamente à hidroxiapatita da
superfície óssea cristalina, acumulam-se nos osteoclastos e inibem a reabsorção por
eles mediada.
São representantes dessa classe farmacológica alendronato e risedronato,
ambos liberados pelo FDA para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres
pós-menopáusicas. Etidronato não foi liberado para uso na pós-menopausa, pois não
apresentou eficácia superior ao placebo e ainda se associou à ocorrência de
osteomalácia. Ainda outros agentes – pamidronato, clodronato e tiludronato – estão
em processo de investigação.
Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, seu emprego resulta em
aumento da densidade mineral óssea (DMO) e redução do risco de fraturas na coluna
vertebral e no quadril. O benefício verificado ocorre mesmo se o tratamento for iniciado
muitos anos após a menopausa, mas necessita tratamento contínuo, pois a proteção é
perdida com a suspensão do fármaco.
O principal estudo sobre alendronato, conhecido como FIT (The Fracture
Intervention Trial)1, avaliou o efeito do tratamento por 3 a 4 anos no risco de fraturas
em mulheres com osteoporose (fratura vertebral subclínica – radiológica; ou escore T
menos 2,5 no colo do fêmur – densitometria). O estudo demonstrou, em um dos
braços do seu delineamento, redução de 50% no risco de fratura de vértebras em
mulheres com baixa DMO ou fraturas vertebrais pré-existentes. Esse efeito clínico
ocorreu apesar de haver modesto aumento na DMO nesses sítios (somente 5-8%),
sugerindo que a DMO pode não ser o melhor indicador de risco de fraturas2.
Revisando o Best Evidence nos últimos 10 anos (Janeiro/1991 a
Fevereiro/2001), encontra-se um estudo de relevância sobre o assunto. Trata-se de
ensaio clínico multicêntrico3 que procurou responder se o alendronato poderia evitar
novas fraturas em mulheres pós-menopáusicas com diagnóstico de fraturas vertebrais
(prevenção secundária de osteoporose). Foram incluídas 2027 pacientes (idade média
71 anos) com osteoporose (DMO < = 0,68 g/cm) no colo do fêmur e com uma ou mais
fraturas na radiografia da coluna vertebral. O seguimento foi de três anos. As
pacientes foram alocadas para receber 5 mg/dia de alendronato nos primeiros dois
anos e 10 mg/dia no terceiro ano ou placebo. Suplementação de cálcio e vitamina D
foi oferecida para mulheres com ingestão de cálcio inferior a 1000 mg/dia. O desfecho
principal consistia em avaliar a ocorrência de novas fraturas vertebrais confirmadas
por radiografia. Houve menor incidência de novas fraturas vertebrais (prevenção
secundária) nas usuárias de alendronato do que nas que receberam placebo (8%
versus 16%, P < 0,001). Isso representa 50% de redução do risco e significa que de
cada 13 mulheres tratadas uma se beneficia com a prevenção. Resultados da análise
de subgrupos podem ser vistos na tabela 1 abaixo.
Tabela 1. Fraturas vertebrais após três anos de tratamento em mulheres pós-
menopáusicas com osteoporose
Subgrupo Alendronato Placebo Redução de RR NNT(IC95%)
(IC 95%)
Idade < 75 anos 6% 13% 51% (32-55) 15 (11-27)
Idade > 75 anos 11% 18% 38% (5-59) 15 (8-21)
Uma fratura vertebral prévia 5% 9% 42% (14-61) 28 (16-97)
Duas fraturas vertebrais 14% 27% 48% (27-63) 8 (6-16)
prévias
Fraturas pós-menopáusicas 8% 16% 50% (31-64) 13 (9-23)
Fraturas não pós- 7% 12% 43% (13-63) 20 (11-79)
menopáusicas
NNT (number needed to treat): número necessário de pessoas a serem tratadas para que uma
se beneficie do tratamento.
O alendronato também reduziu o risco de novas fraturas em mulheres com

DMO < 0,59 g/cm (RR 0,54; IC 95% 0,40-0,72) e naquelas com DMO >= 0,59 g/cm
(RR 0,53; IC 95% 0,32-0,90).
Mais recentemente, o FIT Research Group publicou nova análise dos
resultados do ensaio FIT, agrupando as pacientes em uma só categoria (fratura de
vértebra + osteoporose de colo fêmur), uma vez que a magnitude de redução de risco
foi similar nos dois grupos4. Houve redução significativa no risco de fratura de quadril
(RR = 0,47), fratura subclínica de vértebras (achado radiológico) (RR = 0,52), fratura
clínica de vértebras (RR = 0,55) e em todas as fraturas clínicas (RR = 0,70). A redução
no risco de fraturas ocorreu já no primeiro ano de seguimento.
Essa análise agrupada fornece estimativa mais precisa da eficácia do
alendronato na prevenção de fraturas do que o relato inicial.
Risedronato, na dose de 5 mg/dia, diminui perda óssea, aumenta densidade
óssea e reduz risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais.
Ensaio clínico5, multicêntrico e controlado por placebo, avaliou a eficácia do
risedronato no risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais, por três anos de
seguimento. Foram incluídas mulheres com idade média de 69 anos, na pós-
menopausa por cinco anos ou mais e apresentando duas ou mais fraturas vertebrais
ou uma fratura vertebral e baixa DMO na densitometria. Após estratificação por
número de fraturas vertebrais no início do estudo, as pacientes foram randomizadas
para receber 5 mg/dia de risedronato ou placebo. Todas as pacientes receberam
também cálcio (1 g/dia) e vitamina D, se necessário. Análise de Kaplan-Meier para
novas fraturas vertebrais incluiu 84% das pacientes em três anos e demonstrou
redução significativa das fraturas vertebrais (P=0,003) e não-vertebrais (P=0,02) no
grupo tratado. Efeitos adversos não diferiram entre os grupos.
McClung e colaboradores6 avaliaram o efeito de risedronato na incidência de
fratura de quadril em ensaio clínico controlado por placebo, durante três anos de
seguimento. Estudaram 5445 mulheres de faixa etária mais alta com osteoporose e
3886 mulheres com pelos menos 80 anos e densitometria óssea diminuída ou um fator
de risco para fratura de quadril. A incidência do desfecho de interesse foi 2,8% no
grupo tratado e de 3,9% no grupo placebo (RR 0,7; IC 95% 0,6-0,9; P = 0,02). O
benefício foi mais acentuado nas mulheres de 70 a 79 anos que já tinham
osteoporose: 1,9% (risedronato) versus 3,2% (placebo) (RR 0,6; IC 95% 0,4-0,9; P =
0,009).
Risedronato parece ser uma alternativa eficaz e bem tolerada na prevenção
secundária de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose.
Conclusão: Alendronato foi considerado medicamento de referência porque
não há diferenças em termos de eficácia e incidência de efeitos adversos em
comparação ao risedronato. Além disso, apresenta maior conveniência para o
paciente (dose única de 70 mg semanal) e maior experiência de uso.
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elderly women. N Engl J Med 2001; 344: 333-40.
Em redução de fraturas vertebrais
Moduladores seletivos dos receptores de estrógenos foram desenvolvidos para
proporcionar os efeitos benéficos dos estrógenos sem as potenciais desvantagens
(estímulo sobre endométrio e tecido mamário).
Raloxifeno, agente benzotiofeno não esteroidal desse grupo, foi aprovado pelo
FDA para prevenção e tratamento da osteoporose, sendo alternativa para o manejo da
doença em pacientes pós-menopáusicas. O uso de raloxifeno (60 mg/dia) tem sido
associado a aumento de massa óssea e redução do risco de fraturas vertebrais (50%
em 3 anos de tratamento) em mulheres com osteoporose, mas não se evidenciou o
mesmo benefício em relação a faturas não vertebrais, em estudos controlados por
placebo.
Um dos estudos mais importantes sobre o fármaco chama-se MORE – Multiple
Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators1, ensaio clínico multicêntrico (25
países), controlado por placebo, que envolveu 7.705 mulheres entre 31 e 80 anos de
idades (média 67 anos) há pelo menos dois anos na pós-menopausa e com
osteoporose segundo o critério da OMS (prevenção secundária). As pacientes foram
randomizadas para receber raloxifeno em duas doses (60 mg/dia ou 120 mg/dia) ou
placebo. Todas receberam cálcio e vitamina D. O período de seguimento foi de três
anos ou mais para os eventos principais e de 40 meses ou mais para a ocorrência de
efeitos adversos graves. O desfecho principal foi ocorrência de novas fraturas
vertebrais. Ao final do estudo, houve redução no risco de fratura vertebral de 30% no
grupo que recebeu 60 mg/dia (RR = 0,7; IC 95% 0,5-0,8) e de 50% no grupo que usou
120 mg/dia (RR = 0,50; IC 95% 0,4-0,7). A redução do risco foi observada em
mulheres com ou sem fraturas vertebrais prévias. Não houve diferença significativa
entre os grupos na incidência de fraturas em outros sítios (não-vertebrais), apesar de a
densidade mineral óssea no colo do fêmur, por exemplo, ser significativamente maior
no grupo tratado.
É importante lembrar que o uso de raloxifeno está associado a maior risco de
trombose venosa profunda (RR 3,1 no estudo MORE), risco este semelhante ao
descrito com a reposição de estrógenos. Também há aumento na ocorrência de
fogachos (6% maior que o placebo), não estando indicado para tratamento dos
sintomas menopáusicos. Como vantagens, o raloxifeno não determina sangramento
vaginal ou dor mamária e está associado a menor incidência de câncer de mama (RR
65%; IC 95% 41-80; NNT 123 para todos os tipos de câncer de mama)1-3.
Conclusão: Raloxifeno é o modulador seletivo dos receptores estrogênicos
selecionado como referência por ser o representante mais testado na literatura.
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Em redução de fraturas não-vertebrais (quadril e outras)
A osteoporose é determinada pela desintegração da matriz óssea, a qual
resulta de um desequilíbrio entre a função dos osteoblastos e osteoclastos. Com a
desintegração da matriz, há inevitável perda de cálcio. Sabe-se que o cálcio é crucial
para aquisição de massa óssea no período de formação do osso (pico de massa
óssea ocorre na infância e na adolescência), mas o efeito da suplementação de cálcio
na idade adulta e na pós-menopausa é bastante controverso. Apenas ajustes na
ingestão de cálcio podem não reverter as alterações do metabolismo ósseo.
Vários ensaios clínicos controlados demonstraram o benefício da
suplementação de cálcio, associado à vitamina D, na redução da incidência de fraturas
não-vertebrais (quadril e outras) em idosos, sugerindo que parte da perda óssea
relacionada à idade seja secundária à ingestão insuficiente de cálcio e à deficiência de
vitamina D (exposição solar inadequada, redução da absorção pela pele, redução da
transformação renal em 1,25-diidroxi-vitamina D)1.
Revisando o Best Evidence nos últimos 10 anos, encontra-se referência
apenas a um ensaio clínico2 sobre a suplementação de cálcio e vitamina D em idosos.
O estudo envolveu 389 indivíduos (55% mulheres, idade média 71 anos) que foram
randomizados para receber citrato de cálcio 500 mg/dia + vitamina D 700 UI/dia ou
placebo pelo período de três anos. No grupo tratado observou-se aumento significativo
da densidade mineral óssea em todos os sítios (colo do fêmur, coluna vertebral e
corporal total) no primeiro ano de tratamento, mas apenas o aumento da DMO
corporal total se manteve ao final de três anos. Independentemente da manutenção da
DMO, houve redução de 54% no risco de fraturas não-vertebrais no grupo tratado (RR
atribuível 7%; IC 95% 12-77; NNT 15), especialmente em mulheres.
A importância da suplementação de vitamina D na prevenção de osteoporose
senil (homens e mulheres) e pós-menopáusica também foi revista em metanálise
publicada por Gillespie e colaboradores3, incluindo ensaios clínicos randomizados ou
quasi-randomizados que compararam vitamina D (isolada ou associada a cálcio) com
placebo, não intervenção ou suplementação de cálcio e estudaram o risco de fraturas
como desfecho. Pela dificuldade de agrupar os trabalhos, a maioria das estimativas foi
baseada em estudos isolados, diminuindo o valor dos resultados obtidos. De qualquer
forma, os achados sugerem que o uso de vitamina D isolada não reduz a incidência de
fratura de quadril (RR 1,20; IC 95% 0.83-1.75) ou de outras fraturas não-vertebrais. A
suplementação de vitamina D mais cálcio em pacientes idosos institucionalizados
(asilos) reduziu em 26% a incidência de fratura de quadril. Em pacientes mais jovens,
o efeito do tratamento (vitamina D + cálcio) no risco de fratura de quadril não pode ser
determinado, porém observou-se redução significativa no risco de outras fraturas não-
vertebrais (RR 0,46; IC 95% 0,23-0,90). Pelo exposto, não se pode estimar qual seria
a contribuição da vitamina D isolada, sem a complementação de cálcio nos dois
últimos grupos.
Segundo Francis4, os estudos têm resultados conflitantes quanto ao efeito de
cálcio e vitamina D ou seus metabólitos na redução de fraturas vertebrais em mulheres
idosas, sugerindo, entretanto algum benefício com alfacalcidiol e calcitriol.
Recentemente, a Sociedade Norte-Americana de Menopausa5 revisou o papel
do cálcio em mulheres na peri e na pós-menopausa, emitindo uma opinião de
consenso:
- A ingestão adequada de cálcio (na presença de adequado aporte de vitamina
D) previne a perda óssea e diminui o risco de fraturas em mulheres peri e pós-
menopáusicas.
No mínimo 1.200 mg/dia de carbonato de cálcio são necessários para
prevenção da osteoporose; níveis superiores a 2.500 mg/dia não são recomendados.
Para garantir a absorção adequada do cálcio, recomenda-se exposição a 400-600
UI/dia de vitamina D, garantida por exposição solar, dieta ou suplementação.
Colecalciferol (vitamina D), 25-hidroxi-vitamina D (metabólito hidroxilado no
fígado) e calcitriol ou 1,25-diidroxi-vitamina D (metabólito mais potente, hidroxilado
novamente no rim) podem ser igualmente usados no manuseio da osteoporose.
Conclusão: Carbonato de cálcio e vitamina D, apesar de não serem tão
eficazes quanto os agentes anti-reabsortivos (bifosfonatos, SERMs), são agentes
complementares essenciais, quando associados, na prevenção de fraturas por
osteoporose, pelo que são considerados como medicamentos de referência.
1. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in
elderly women. N Engl J Med 1992; 327: 1637-42.
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4. Francis RM. Is there a differencial response to alfacalcidiol and vitamin D in the treatment
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5. North American Menopause Society. The role of calcium in peri- and postmenopausal
women: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2001;
8: 84-95.
Em prevenção primária e secundária

Em estudos observacionais, estrogenoterapia em mulheres menopáusicas com
útero demonstrou redução de 60% e 90% no risco de fraturas de quadril e de coluna,
respectivamente. A redução de risco foi observada também com associações de
estrógeno e progesterona. Apenas um ensaio clínico de porte (HERS), não tendo
fratura óssea como desfecho primário, avaliou densidade óssea e estatura empregada
como desfecho substituto para fraturas vertebrais. Não houve diferença na perda
média de altura no grupo tratado e no grupo placebo. Os resultados desse estudo
sugerem que a TRH não reduz a incidência de fraturas ou a taxa de perda de estatura,
pelo menos em mulheres idosas, com cardiopatia isquêmica, não triadas para
osteoporose. Outros ensaios clínicos randomizados são necessários para que se
possa estabelecer o verdadeiro papel da TRH no risco de fraturas em mulheres com e
sem osteoporose, dirimindo os resultados aparentemente conflitantes entre estudos
observacionais e de intervenção. Maiores detalhes são fornecidos em capítulo
específico (Estrógenos e progestógenos na menopausa).
Raloxifeno em redução de fraturas não-vertebrais

Não se evidenciou benefício na redução de faturas não vertebrais, em estudos
controlados por placebo. No ensaio clínico multicêntrico MORE1, não houve diferença
significativa entre os grupos na incidência de fraturas em sítios não vertebrais, apesar
de a densidade mineral óssea no colo do fêmur, por exemplo, ser significativamente
maior no grupo tratado.
1. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al.
Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated
with raloxifeno: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282: 637-45.
Vitamina D e cálcio isolados em redução de fraturas não

vertebrais (quadril e outras)
A suplementação isolada de sais de cálcio não reverte alterações do
metabolismo ósseo. A vitamina D é essencial para estimular o intestino a absorver o
cálcio ingerido.
A suplementação isolada de vitamina D também não reduziu a incidência de
fratura de quadril (RR 1,20; IC 95% 0.83-1.75) ou de outras fraturas não-vertebrais
(ver acima).
Calcitonina nasal na prevenção de fraturas vertebrais

Um ensaio clínico randomizado - The Prevent Recurrence of Osteoporotic
Fractures (PROOF)1 – encontrou resultados conflitantes em relação à eficácia da
calcitonina na prevenção de fraturas vertebrais. Apesar de haver 33% de redução em
novas fraturas vertebrais subclínicas, não se evidenciou curva dose-resposta. Além
disso, a proteção foi transitória, não diferindo do placebo no terceiro ano de
tratamento.
Comparativamente ao alendronato, a densidade óssea e outros marcadores
ósseos foram menores com a calcitonina e não diferiram do placebo na maioria dos
sítios2.
Alguns autores sugerem que calcitonina poderia ser benéfica nas fraturas
agudas vertebrais, pois apresentam ação analgésica3.
1. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon
calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence
of osteoporotic fractures study. Am J Med 2000; 109: 267-76.
2. Downs RW, Bell NH, Ettinger MP, et al. Comparison of alendronate and intranasal
calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab
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osteoporotic vertebral fractures: a double-blind placebo controlled clinical study. Calcif
Tissue Int 1991; 49: 369-72.
Fitoestrógenos na redução de fraturas, na densitometria óssea

e em outros indicadores
Os fitoestrógenos são constituintes de plantas que possuem estrutura
molecular fenólica semelhante à dos estrógenos. Ligam-se a receptores estrogênicos,
exercendo fraca ação. Também possuem ação anti-estrogênica, o que contrabalança
alguns efeitos indesejáveis dos estrógenos. Existem três tipos de fitoestrógenos:
isoflavonas (mais potentes), ligninas e cumestranos. As fontes naturais dessas
substâncias são soja, lentilha, feijão, grãos integrais, frutas, cereais e seus principais
derivados como tofú, missô, óleo de soja, óleo de oliva e óleo de linhaça.
Estudos epidemiológicos, basicamente comparando a população oriental
(asiática) e a ocidental, sugeriram que uma dieta rica em fitoestrógenos poderia
atenuar os sintomas de hipoestrogenismo em mulheres pós-menopáusicas e talvez
proteger contra osteoporose, doença cardiovascular e câncer de mama. A partir
dessas inferências, postulou-se que tais substâncias poderiam ser uma alternativa
natural à terapia de reposição hormonal. Entretanto, estudos experimentais
questionam os benefícios sugeridos com a suplementação de fitoestrógenos.
Em relação à osteoporose, ensaio clínico recente1 avaliou o papel de
ipriflavona (derivado sintético da isoflavona natural) na prevenção da perda óssea em
474 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, mas sem fraturas vertebrais. As
pacientes foram randomizadas para receber ipriflavona (600 mg/dia) ou placebo, além
da suplementação de 500 mg/dia de cálcio. O desfecho principal foi densidade mineral
óssea (DMO) da coluna vertebral, quadril e antebraço, medida por meio de
densitometria. Após 36 meses de tratamento, a DMO não diferiu entre os grupos.
Marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo também não diferiram entre os
grupos. O número de novas fraturas vertebrais, apesar de não ser um desfecho
previsto, também foi similar entre os grupos. Os efeitos adversos foram semelhantes
nos dois grupos, com exceção da contagem de linfócitos, que diminuiu
significativamente (500/mcL) no grupo tratado. Trinta e uma (13%) dessas mulheres
desenvolveram linfocitopenia subclínica que se resolveu espontaneamente em 81%
das pacientes apenas após 2 anos.
Assim, até o presente momento, não parece haver evidências suficientes na
literatura que suportem o emprego dos fitoestrógenos no tratamento da osteoporose
pós-menopáusica.
1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.

Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 2001; 285: 785-95.
CONTRATORES UTERINOS

BENEFÍCIO DEFINIDO
Ocitocina
A ocitocina é hormônio hipotalâmico armazenado e liberado pela hipófise
posterior que foi sintetizado pela primeira vez em 1955, sendo, desde então, utilizado
terapeuticamente. Até hoje é o único agente aprovado pelo FDA para indução do
trabalho de parto com feto vivo1.
A resposta miometrial à ocitocina inicia ao redor de 20 semanas de gestação,
aumenta gradativamente até 30 semanas e é máxima no termo. O principal
determinante da resposta à indução é o grau de modificação cervical, medido através
do escore de Bishop. Quando superior a quatro, geralmente a resposta é satisfatória.
Valores de Bishop mais baixos apresentam altos índices de falha, preconizando-se
nesses casos a preparação do colo antes da indução (dilatores mecânicos,
prostaglandinas E2 ou prostaglandina E1-misoprostol).
Há controvérsia em relação às doses de ocitocina que devem ser empregadas.
Alguns autores advogam o uso de doses baixas, ditas “fisiológicas”, enquanto outros
acreditam que a dose ideal é aquela necessária para produzir uma dinâmica uterina
efetiva (três contrações em 10 minutos). Os limites de dose de ocitocina encontrados
na literatura são puramente arbitrários, podendo variar de 20 a 400 UI/min. O intervalo
de tempo entre ajustes de dose também é discutível. Há tendência a serem adotados
intervalos maiores, visto que alguns ensaios clínicos demonstraram eficácia
semelhante (tempo de indução e índice de falha) com regime de ajuste de dose a cada
40-60 minutos2-4.
Em ensaio clínico randomizado5, Goni e colaboradores avaliaram em 100
pacientes com baixa paridade a eficácia de ajustes de ocitocina a cada 20 ou 60
minutos. Encontrou-se menor incidência de hiperestimulação uterina, parto vaginal
instrumentado (fórceps) e cesáreas com o intervalo mais longo.
Conclusão: Ocitocina é considerada como medicamento de referência por
ser o contrator uterino de mais amplo uso.
1. Shyken JM, Petrie RH. Oxytocin to induce labor. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 232-45.
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minute dose increment levels. Int J Gynaecol Obstet 1995; 48: 31-36.
Prostaglandinas
Prostaglandinas também são empregadas para indução do parto. Seu uso se
iniciou em 1980, quando se tornaram disponíveis por via vaginal1.
Vários ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, demonstraram
eficácia de prostaglandina E2 na indução do trabalho de parto 2-4.
Metanálise evidenciou menor falha de indução no grupo tratado com PGE2
vaginal quando comparado a placebo. Não houve diferença significativa na incidência
de efeitos adversos (hiperestimulação, hipertonia ou sofrimento fetal) 5.
Outra comparação, feita entre prostaglandina e ocitocina, encontrou menor
índice de falhas e de ausência de resposta em 12 horas com a primeira, não se
observando, porém, diferença nas taxas de cesárea6.
Há estudos que evidenciam eficácia superior das prostaglandinas apenas em
pacientes com baixos escores de Bishop. O uso oral de PGE2 não oferece vantagens
em relação à ocitocina, pois determina maiores efeitos adversos maternos, como
náuseas e vômitos1.
A PGE2 não existe comercializada no Brasil.
Várias publicações têm descrito o uso do misoprostol, análogo da PGE1, tanto
para modificação cervical quanto para indução do trabalho de parto. Inicialmente foi
empregado apenas em gestações com feto morto, especialmente no segundo
trimestre, quando há pouca resposta à ocitocina7-9.
Mais recentemente, misoprostol teve seu uso expandido para gestações com
feto vivo, pré-termo e a termo10,11.
Nas situações de feto morto no 2º trimestre, o emprego de misoprostol resulta
em menor tempo de indução se comparado ao uso de ocitocina (14 horas versus 31
horas), sobretudo nas pacientes com colo desfavorável (índice de Bishop menor 6)7.
Em comparação ao gel de PGE2, o misoprostol apresentou resultados similares no
que tange ao tempo de indução, sendo a taxa de resolução com misoprostol de 89%
em 24 horas.
Nas gestações a termo com feto vivo, o uso isolado de misoprostol vaginal
resulta em menor tempo de indução quando comparado à ocitocina (associada à gel
de PGE2 nos colos desfavoráveis). Em metanálise que reuniu resultados de 8 ensaios
clínicos (1000 mulheres), o uso de misoprostol na pré-indução determinou chance
praticamente 3 vezes maior de ter parto vaginal nas primeiras 24 horas de indução
(RC 2,64 IC95% 1,87 – 3,71) e menor intervalo entre o início da indução e o parto (4,5
horas) quando comparado a controles. Taquissistolia foi mais freqüente com emprego
de misoprostol (RC 2,70 IC 95% 1,8 – 4,04). A ocorrência de taquissistolia e de
síndrome de hiperestimulação uterina é dependente da dose empregada, não diferindo
significativamente daquela observada com placebo ou dinoprostona (PGE2) quando
são utilizadas doses menores ou iguais a 25 microgramas12. Outras complicações
intraparto e o número de admissões em UTI neonatal não diferem significativamente
nos expostos a misoprostol ou a dinoprostona e ocitocina. Essa metanálise e a maioria
dos outros estudos não encontraram redução nas taxas de cesárea.
Conclusão: Misoprostol foi considerado medicamento de referência por ser
eficaz na interrupção da gravidez em pacientes com colo desfavorável, apresentar
relativa segurança de uso, ter facilidade de armazenamento (não requer refrigeração)
e baixo custo.
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FÁRMACOS UTEROLÍTICOS
INTRODUÇÃO
Trabalho de Parto Pré-termo (TPP) é definido pela Organização Mundial de
Saúde como o nascimento ocorrido antes de 37 semanas completas de gestação. O
limite inferior não é estabelecido nesta definição, mas é geralmente aceito como 23-24
semanas ou peso fetal médio de 500g. Nos países desenvolvidos, a incidência de TPP
varia de 8-10% e cerca de 75% das mortes perinatais está associada ao parto pré-
termo.
Embora na última década tenha ocorrido diminuição importante de mortalidade
neonatal, tal fato deve-se mais aos avanços da neonatologia do que às tentativas de
deter o TPP.
A tomada de decisão no controle do TPP deve ser criteriosa, individualizada,
reconhecendo-se a etiologia multifatorial do processo, as contra-indicações à tocólise
e os potenciais efeitos adversos materno-fetais dos fármacos.
Diferentes grupos farmacológicos têm sido testados no manejo desta situação.
No quadro abaixo, analisa-se a eficácia das diferentes abordagens já testadas. Outros
compostos, como doadores de óxido nítrico e inibidores seletivos de cicloxigenase 2,
estão sendo investigados.
Evidências sobre intervenções medicamentosas no trabalho de parto prematuro
Benefício provável
Agonistas beta-2 adrenérgicos* – sedação por 24-48 horas
Sulfato de magnésio – sedação por 24-48 horas
Bloqueadores dos canais de cálcio (Nifedipina) – sedação 24-48 horas
Inibidores da síntese de prostaglandinas (Indometacina)* – sedação por 7 dias
Agonistas beta-2 adrenérgicos em desfechos relevantes
Todos os tocolíticos (agonistas beta-2 adrenérgicos, sulfato de magnésio, indometacina) – em
desfechos relevantes (prolongamento da gestação até o termo, redução de mortalidade perinatal
e neonatal)
Sulfato de magnésio em desfechos relevantes
Necessidade de avaliação benefício/risco*

Tocolíticos (terbutalina, ritodrina, sulfato de magnésio, indometacina e atosibam)
Benefício desconhecido
Análogos da ocitocina (Atosibam)
*Embora haja eficácia provável em relação aos desfechos apontados, há necessidade de
avaliação risco/benefício devido aos efeitos adversos maternos (ver texto).
Agonistas beta-2 adrenérgicos no retardo do trabalho de parto

pré-termo
Os fármacos mais amplamente empregados como tocolíticos nos Estados
Unidos são agonistas beta-2 adrenérgicos, sendo ritodrina o único agente dessa
classe aprovado para uso pelo FDA. Terbutalina e salbutamol, apesar do perfil
farmacológico semelhante, não estão liberados para esse uso pelo órgão regulador.
O tratamento convencional consiste em emprego intravenoso destes agentes
na situação aguda, até alcançar-se a sedação do trabalho de parto. Em alguns
centros, terapia de manutenção oral é feita após o uso intravenoso. No entanto, o uso
oral desses fármacos não possui nenhum valor no manejo das pacientes com TPP.
Apesar da reconhecida eficácia em retardar o trabalho de parto, os benefícios
no neonato ainda não foram provados. Há várias contra-indicações a seu uso e
freqüentes efeitos adversos, com risco de acidentes maternos fatais1.
1. Carbonne B, Tsatsaris V, Lejeune V, Goffinet F. Which tocolytics should be used in 2001? J

Gynecol Obstet Biol Reprod 2001; 30 (Ssuppl 1): 89-93.
Sulfato de magnésio no retardo do trabalho de parto pré-termo
O mecanismo de ação do sulfato de magnésio na detenção das contrações
uterinas prematuras consiste na inibição da entrada de cálcio nas células miometriais,
devida aos altos níveis de magnésio extracelular (antagonista competitivo).
Poucos estudos testaram adequadamente a eficácia do sulfato de magnésio no
trabalho de parto pré-termo, a qual parece ser semelhante à da ritodrina no manejo
agudo de TPP, ou seja, sedação por 24-48 horas.
Bloqueador dos canais de cálcio – nifedipino - no retardo do

trabalho de parto pré-termo
Estes agentes atuam como tocolíticos uterinos, inibindo a entrada de cálcio nas
células miometriais e, conseqüentemente, a contração uterina. Nifedipino é o fármaco
mais estudado e inicialmente foi testado no músculo uterino de mulheres não-grávidas
e no pós-parto1.
Coorte prospectiva avaliou 102 gestantes que receberam nifedipino, 51 dessas
após o uso de terbutalina. Houve prolongamento do parto em até cinco semanas e
redução significativa dos efeitos adversos2.
Ensaio clínico3 comparou nifedipino oral com ritodrina intravenosa e oral e com
grupo controle (sem tratamento), verificando a eficácia da nifedipino em deter o
trabalho de parto por 48 horas. Também observaram-se prolongamento da gestação e
tendência para maior peso ao nascimento nos neonatos daquelas tratadas com
nifedipina.
Já Ferguson II e colaboradores4 e Bracero e colaboradores5 encontraram
resultados similares entre nifedipino e ritodrina na detenção do TPP por 48 horas e 7
dias, porém nifedipino causou menor ocorrência de efeitos adversos graves.
Tsatsaris6 realizou metanálise que avaliou a eficácia do nifedipino em
comparação aos betagonistas. Treze ensaios clínicos randomizados preencheram os
critérios de inclusão. Nove ensaios clínicos relevantes, que incluíram 679 pacientes,
foram analisados. A metanálise demonstrou tendência para maior eficácia da
nifedipina em deter o trabalho de parto por 48 horas (RC 1.52, IC 95% 1,03 – 2,24) ou
até 34 semanas (RC 1,87 IC 95% 1,11- 3,15) (diferenças não significativas).
Entretanto, nifedipino relacionou-se a prognóstico neonatal mais favorável, com menor
incidência de síndrome da angústia respiratória (RC 0,57 IC 95% 0,37 - 0,89) e de
internações em unidades de tratamento intensivo (RC 0,65 IC 95% 0,43 - 0,97).
Também houve menor suspensão do tratamento por efeitos adversos com nifedipina.
Os agentes não diferiram na incidência de nascimentos após 37 semanas ou na taxa
de mortalidade perinatal. Frente a esses resultados, os autores sugerem que os
bloqueadores dos canais de cálcio sejam agentes de primeira escolha na sedação do
trabalho de parto pré-termo.
Comentário final: Como tocolítico usado para deter o TPP por 48 horas,
nifedipino apresenta vantagens em relação aos outros tocolíticos empregados
agudamente, principalmente no que se refere a efeitos adversos maternos e fetais,
pelo que é considerada como medicamento de referência nesta indicação, devendo
ser usada como primeira escolha e não como alternativa aos betamiméticos7.
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J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001; 30 (Suppl 1): 89-93.
Inibidor da síntese de prostaglandinas – indometacina – no

retardo do trabalho de parto prematuro
A indometacina inativa a enzima cicloxigenase e inibe a síntese de
prostaglandinas, mediadores importantes da contração uterina.
Vários ensaios clínicos demonstraram que indometacina é tão eficaz quanto
ritodrina em deter o parto por 48 horas, mas é superior a betadrenérgicos e placebo na
detenção do parto por sete dias1-3. Além disso, há menor incidência de efeitos
adversos maternos com uso de indometacina, uma vez que até 30% das expostas a
ritodrina suspendem o uso do fármaco por alterações cardiovasculares e metabólicas.
A principal limitação ao uso de indometacina é o risco de oligoidrâmnio e
fechamento precoce do ducto arterioso, com conseqüente hipertensão pulmonar. Tais
efeitos são supostamente dependentes de dose e duração de tratamento. O
fechamento do ducto arterioso é mais freqüente em gestações próximas do termo (a
partir da 32ª semana), quando a resistência ao seu fechamento é menor.
Conclusão: Indometacina foi considerada como medicamento de referência
por apresentar eficácia em menor índice de efeitos adversos maternos quando usada
como tocolítico.
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3. Niebyl JR, Blake DA, White RD. The inhibition of premature labor with indomethacin. Am J
Obstet Gynecol 1980; 44: 787-90.
Agonistas beta-2 adrenérgicos em desfechos relevantes

Estudos iniciais que demonstraram prolongamento da gestação e diminuição
de baixo peso ao nascer com uso de ritodrina estão em desacordo com evidências
mais recentes, provenientes de ensaios clínicos randomizados e metanálises.
Ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, envolvendo
708 mulheres entre 20 e 35 semanas de gestação, avaliou a eficácia da ritodrina
intravenosa no TPP1. O desfecho principal foi mortalidade perinatal. Apesar de a
ritodrina ter sido eficaz em deter o parto por 24 horas, 48 horas e 7 dias, não foram
encontradas diferenças significativas nos desfechos de maior relevância:
prolongamento da gestação até o termo e mortalidade perinatal. O estudo tinha poder
de 83% para descartar que resultados negativos ocorressem pelo acaso.
King e colaboradores2, em metanálise composta de 11 ensaios clínicos e 5
quase-experimentos (890 pacientes), também verificaram que os betadrenérgicos
(ritodrina e terbutalina) podem reduzir a ocorrência de parto por 24-48 horas, mas não
observaram diferenças significativas na incidência de síndrome de membrana hialina e
na mortalidade perinatal.
Macones3, em metánalise envolvendo apenas ensaios clínicos randomizados
(n = 220), encontrou uma razão de chances para prevenção do trabalho de parto pré-
termo de 1,09 (IC 95% 0,60-1,99), demonstrando ausência de benefício do uso oral de
agonista beta-2 na redução da incidência de parto pré-termo. Também não foram
encontradas diferenças nas taxas de TPP recorrente, prolongamento da gestação,
peso ao nascer, síndrome de membrana hialina e mortalidade perinatal. Outras
metánalises encontraram resultados semelhantes, como relaciona a revisão da
Evidence Based4.
1. The Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the
beta-adrenergic agonist ritodrine. N Engl J Med 1992; 327: 308-12.
2. King JF, Grant A, Keirse MJNC, Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labour: an overview
of the randomized controlled trials. Br J Obstet Gynecol 1988; 95: 211-22.
3. Macones GA, Berlin M, Berlin JA. Efficacy of oral beta-agonist maintenance therapy in
preterm labor: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 313-17.
4. Oral beta-agonists probably do not reduce the incidence of preterm delivery. Evidence-
Based Medicine. v1: p12, Nov-Dec, 1995.
Tocolíticos agrupados em desfechos relevantes

Recentemente a eficácia dos tocolíticos no manejo do trabalho de parto pré-
termo foi avaliada em revisão do Clinical Evidence1. A revisão sistemática envolveu 18
ensaios clínicos (2785 mulheres em TPP) que compararam tocolíticos com placebo ou
com tratamento sem tocolíticos. Em 15 desses trabalhos, definiu-se trabalho de parto
prematuro como dilatação cervical, apagamento ou modificação de colo associados à
presença de contrações. Essa definição procura minimizar o viés de confusão
representado pelo “falso” trabalho de parto prematuro.
Os fármacos foram estudados como grupo, uma vez que não há evidências de
que um tratamento seja superior a outro. O agente mais avaliado foi a ritodrina (cinco
ensaios clínicos). Outros agentes incluídos foram isoxuprina, etanol, terbutalina,
sulfato de magnésio, indometacina e atosibam.
Os resultados indicaram que, apesar de os tocolíticos associarem-se a
prolongamento significativo da gestação (tabela 1) em casos de TPP, não existem
evidências de melhor desempenho em desfechos de relevância como mortalidade
perinatal ou morbidade neonatal (tabela 2). Paralelamente, os tocolíticos causam
aumento significativo de efeitos adversos maternos (tabela 3). Efeitos graves - edema
pulmonar, dor torácica e arritmias cardíacas - comumente referidos com uso de
betadrenérgicos, não diferiram significativamente entre os grupos, nem houve morte
materna.
Tabela 1. Prolongamento da gestação com tocolíticos
Prolongamento da Intervalo de Confiança
Risco Relativo
gestação 95%
24 horas 0,47 0,29 – 0,77
48 horas 0,57 0,38 – 0,83
7 dias 0,60 0,38 – 0,95
Tabela 2. Desfechos de relevância sob uso de tocolíticos

Outros desfechos Razão de Chances Intervalo de Confiança 95%
Nascimento antes 30 semanas 1.33 0.53 – 3.33
Síndrome da membrana hialina 0,82 0,64 – 1,07
Hemorragia intraventricular 0,73 0,46 – 1,15
Enterocolite necrosante 0,96 0,35 – 2,65
Ducto arterioso patente 1,05 0,53 – 1,30
Sepse neonatal 1,09 0,70 – 1,68
Convulsões neonatais 0,81 0,36 – 3,14
Hipoglicemia 1,36 0,87 – 2,14
Peso de nascimento < 2500 g 0,62 0,35 – 1,09
Mortalidade perinatal 1,22 0,84 – 1,78
Tabela 3. Efeitos adversos maternos decorrentes do uso de tocolíticos

Intervalo de Confiança
Efeitos adversos maternos Razão de Chances
95%
Palpitações 10,2 7,4 – 13,9
Tremor 8,30 5,8 – 11,9
Náusea 1,90 1,27 - 2,83
Corioamnionite 2,88 1,13 - 7,33
Hiperglicemia 3,39 2,35 – 4,90
Hipocalemia 6,43 4,53 – 9,14
Suspensão do tratamento 10,1 4,91 - 20,7
Sulfato de magnésio em desfechos relevantes

Em estudos controlados por placebo, não parece haver benefício deste
fármaco em desfechos principais.
Ensaio clínico randomizado1 avaliou 156 gestantes e não encontrou diferenças
em incidência de parto prematuro, prolongamento da gestação e ocorrência de baixo
peso ao nascer entre o grupo tratado e o grupo controle.
1. Cox SM, Sherman L, Leveno KJ. Randomized investigation of magnesium sulfate for
prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 767-72.
NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Recentemente, o Clinical Evidence1 revisou a eficácia dos tocolíticos no manejo
do trabalho de parto pré-termo. Sete ensaios clínicos randomizados envolvendo o uso
de betamiméticos concluíram que esses agentes estão associados a menor freqüência
de síndrome membrana hialina, mas a diferença foi praticamente insignificante (RC
0.76; IC 95% 0.57 – 1.01).
Frente à comprovada ineficácia destes agentes em desfechos de relevância e
ao risco de efeitos adversos maternos graves, alguns autores acreditam que essa
terapêutica situa-se atualmente no limite estreito entre o benefício e o prejuízo.
1. Morrison J. Pregnancy and childbirth - Preterm birth. BMJ Clinical Evidence – Issue 4,
2000.
BENEFÍCIO DESCONHECIDO
Análogos da ocitocina
Antagonistas competitivos de receptores da ocitocina no miométrio e na
decídua, onde ocitocina estimula a produção de prostaglandinas, foram sugeridos para
manejo do TPP. As vantagens seriam o duplo mecanismo de ação e a alta
seletividade, minimizando os efeitos adversos.
Um estudo não-controlado1 avaliou 12 pacientes com TPP entre 27-33
semanas de gestação. Em 9 delas, atosibam retardou o trabalho de parto.
Goodwin e colaboradores2, em estudo controlado por placebo, demonstraram
redução (55% versus 27%) e abolição (25% versus 5%) das contrações com a infusão
de atosibam. A eficácia a longo prazo desse agente ainda não foi estabelecida.
1. Andersen LF, Lyndrup J, Akerlund M. Oxytocin receptor blockade: a new principle in the
treatment of preterm labor? Am J Perinatol 1989; 6: 196-99.
2. Goodwin TM, Paul R, Silver H. The effect of oxytocin antagonist atosiban on preterm
uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 474-78.
MONOGRAFIAS
ALENDRONATO
Selma Rodrigues de Castilho
Mecanismo de ação
É um aminobifosfonato que inibe seletivamente a reabsorção óssea mediada
por osteoclastos ou seus precursores. Liga-se avidamente à hidroxiapatita de cálcio da
superfície óssea cristalina, acumulando-se nos osteoclastos. Não afeta a
mineralização óssea mediada por osteoblastos, ou seja, a formação histológica normal
do osso.
Indicações
Prevenção e tratamento da osteoporose de mulheres na menopausa (aumenta
em 5% a densidade mineral óssea na coluna vertebral e no quadril e reduz o risco de
fraturas nesses sítios). Tratamento da osteoporose induzida por glicocorticóides em
homens e mulheres com baixa densidade mineral óssea e que estejam recebendo
dose diária de prednisona ≥ 7,5 mg ou equivalente. Doença óssea de Paget.
Hipercalcemia.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos bifosfonatos ou a qualquer componente da fórmula,
hipocalcemia, anormalidades no esôfago que retardem o esvaziamento esofagiano
(acalasia ou estenose), impossibilidade de permanecer em pé ou sentado ereto por
pelo menos 30 minutos, insuficiência renal (DCE < 35 mL/min).
Precauções
A ingestão é matinal e em jejum.Tomar com água (180 a 240 mL), pelo menos
30 minutos antes da primeira refeição. Evitar ingestão simultânea de alimento ou
medicamento, de forma a não interferir com a absorção do alendronato. Permanecer
ereto por pelo menos 30 minutos após a administração do fármaco. Usar com cautela
em pacientes com comprometimento renal (em depuração de creatinina endógena
inferior a 35 mL/minuto). Em idosos e pacientes com comprometimento hepático, não
é necessário o ajuste de dose. Corrigir hipocalcemia antes do início da terapia.
Assegurar aporte adequado de cálcio e vitamina D para suplantar as necessidades
dos pacientes com doença de Paget nos quais pode haver elevação significativa da
taxa de substituição óssea observada antes do tratamento. No seguimento, dosar
fosfatase alcalina, calcemia, fosfatemia e potassemia. Monitorar dor e ocorrência de
fraturas. Não há dados sobre a excreção no leite materno. Categoria de risco
gestacional C (FDA).
Reações adversas
A incidência de reações gastrintestinais aumenta significativamente com 40
mg/dia, usados no tratamento da doença de Paget.
DE 1% A 10%:
Dores de cabeça, dor, dispepsia, flatulência, regurgitação ácida, esofagite
química, úlcera esofágica, disfagia, distensão abdominal, febre e sintomas
semelhantes a uma gripe.
< 1%:
Eritema (raro), gastrite, rash.
Interações medicamentosas
Diminuição de efeito: Alimentos (suco de laranja ou café) reduzem
substancialmente sua absorção.
Antiácidos: diminuem sua absorção gastrintestinal, pelo que devem ser
administrados 30 minutos depois do alendronato.
Aumento de efeito:
Aspirina e salicilatos: aumentam a incidência de efeitos gastrintestinais em
pacientes usando doses superiores a 10 mg/dia de alendronato.
Estrógenos conjugados: segurança e eficácia do uso concomitante de
estrógenos (na terapia de reposição hormonal) e alendronato em mulheres após a
menopausa não foram ainda estabelecidas.
Farmacocinética
A absorção oral é bastante baixa (cerca de 0,7% nas mulheres e 0,6% nos
homens), sendo bastante reduzida na presença de cálcio. Há redução da ordem de
60% na biodisponibilidade com a ingestão simultânea de alimentos e bebidas. Quando
ingerido 1 hora antes do café da manhã, observa-se biodisponibilidade 40% inferior à
obtida caso este intervalo seja de 2 horas. Distribui-se rapidamente para o osso,
incorporando-se à matriz óssea. Não é metabolizado. A meia-vida nos ossos excede
10 anos, reflexo da taxa de remodelação óssea. O início do efeito por via intravenosa
se dá em 24 horas. A osteoporose é corrigida em 3 semanas de administração oral. A
doença de Paget, mediante administração venosa, se corrige em um mês. Cerca de
50% da dose absorvida tem eliminação renal, com eliminação pelas fezes da porção
não absorvida. Não há dados sobre a excreção do alendronato no leite materno.
Prescrição / Cuidados de administração

Via oral
Osteoporose pós-menopausa
ADULTOS:
Profilaxia: 5 mg, uma vez ao dia ou 35 mg, uma vez na semana.
Tratamento: 10 mg, uma vez ao dia ou 70 mg, uma vez na semana. A
segurança do tratamento por períodos superiores a quatro anos não foi estabelecida.
Doença de Paget (ossos)
ADULTOS:
40 mg, uma vez ao dia, por 6 meses.
Ocorre reincidência cerca de 12 meses após a terapia em 9% dos pacientes
que responderam ao tratamento. Avaliação 6 meses depois do tratamento pode indicar
a necessidade de retratamento com alendronato.
Osteoporose induzida por glicocorticóides
ADULTOS:
5 mg, uma vez ao dia.
Pacientes em uso de glicocorticóides devem receber quantidades adequadas
de cálcio e vitamina D.
Formas Farmacêuticas
Disponíveis no Brasil
Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 70 mg
Comprimidos revestidos: 5 mg, 10 mg, 70 mg
Cápsula: 10 mg
Disponíveis no exterior
Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 40 mg
CIPROTERONA + ETINILESTRADIOL
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Mecanismo de ação
Os efeitos androgênicos do acetato de ciproterona decorrem da inibição
competitiva dos receptores androgênicos no citosol, com bloqueio da translocação do
complexo andrógeno-receptor para o núcleo. Também possui atividade
progestacional, resultante da supressão de secreção e produção de gonadotrofinas
hipofisárias. Determina significante redução no nível plasmático de testosterona,
hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), e as concentrações
intracelulares de diidrotestosterona livre ou ligada são reduzidas.
A combinação de contraceptivos estrogênicos e progestogênicos inibe a
ovulação por feedback negativo em nível hipotalâmico, alterando a secreção normal
das gonadotrofinas hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)
pela hipófise anterior. Adicionalmente ocorrem alterações no trato genital, incluindo
alterações do muco cervical, o que desfavorece a penetração dos espermatozóides,
mesmo se a ovulação ocorrer. Alterações endometriais produzem ambiente
desfavorável à nidação. Pode ocorrer também alteração no transporte tubário do ovo
fertilizado.
Indicações
Tratamento de manifestações androgênicas na mulher: acne acentuada,
seborréia, acne papulopustulosa, acne nodular, alopecia androgênica, casos leves de
hirsutismo. Contracepção hormonal oral, quando é desejado menor efeito
androgênico. Tratamento de endometriose. Tratamento de hipersexualidade ou
desvios de comportamento sexual em homens. Outros usos: hidradenite supurativa.
Terapia de ovário policístico.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos fármacos associados. Outra doença maligna que não
câncer de próstata. História de desordens tromboembólicas. Doença hepática aguda.
Gravidez, lactação, distúrbios graves da função hepática; icterícia ou prurido
importante durante gestação anterior; síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor;
tumores hepáticos atuais ou anteriores. Diabetes melito grave com alterações
vasculares, anemia falciforme, tumores hormônio-dependentes do útero ou da mama
ou suspeita dos mesmos. Distúrbios do metabolismo lipídico. Antecedentes de
exacerbação de otosclerose durante a gravidez. Antecedentes de herpes gravídico.
Sangramento genital anormal de causa indeterminada.
Precauções
Doença hepática crônica; insuficiência renal; pacientes com história de
insuficiência cardíaca congestiva, angina ou infarto do miocárdio prévio, acidente
vascular cerebral, arritmias, defeitos de condução ou hipertensão; depressão; crianças
e adolescentes; diabetes melito; anemia falciforme; pode causar retardo na maturação
óssea e no desenvolvimento testicular; pode ocorrer supressão adrenocortical; no
início do tratamento pode ocorrer sedação, portanto deve haver cautela ao realizar
atividades que requeiram atenção; quando ciproterona é associada a etinilestradiol,
devem ser observadas as mesmas precauções que para contraceptivos orais; a
administração de ciproterona a mulheres grávidas pode levar à feminilização de fetos
masculinos, alguns casos de malformações foram detectados, e o aborto foi induzido,
embora haja relato de bebês masculinos sem presença de malformações. Durante a
terapia deve haver controle de função hepática e hematológica. Antes de iniciar o
tratamento deve ser realizado exame clínico (que inclua, entre outros, medida de
pressão arterial, pesquisa de glicosúria e se necessário perfil hepático), além de
minucioso exame ginecológico (incluindo mamas e citologia cervical oncológica). A
possibilidade de gestação deve ser excluída. Em tratamento prolongado recomenda-
se controle médico semestral. Segundo os conhecimentos atuais, não se pode excluir
a possibilidade de que a tomada de contraceptivos hormonais esteja associada a
aumento de risco de doenças tromboembólicas venosa e arterial. Diminui a produção
de leite, por isso não sendo recomendado durante a amamentação. Categoria de risco
gestacional X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Aumento de volume das mamas (20%).
DE 1% A 10%:
Em tratamento prolongado de acne e hirsutismo em mulheres, o acetato de
ciproterona associado a estrógeno tem apresentado as reações adversas abaixo em
10% dos casos:
Flebite (3%), embolia pulmonar (3%), veias varicosas (3,2%), ginecomastia
(5%), , dor nos seios e flacidez (10%), edema, desvios mentais, desordens
gastrintestinais (pouco freqüentes), náusea, ganho ou perda de peso (13%), hepatite
necrotizante, depressão (rara), sonolência, vertigem, cansaço, cefaléia, fraqueza
muscular, angioedema, sintomas de virilização, sangramentos intermediários,
alterações da libido, cloasma. Em casos isolados, diminuição da tolerância ao uso de
lentes de contato.
< 1%:
Galactorréia (0,3%)
Diminuição de efeitos: álcool, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína,
rifampicina, penicilinas, tetraciclinas, griseofulvina.
Aumenta efeitos de paracetamol, anticoagulantes orais, benzodiazepínicos,
cafeína, corticostreróides, metoprolol, antidepressivos tricíclicos.
Farmacocinética
Etinilestradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal. O pico
plasmático ocorre cerca de 30 a 120 minutos após a administração oral. A ligação às
proteínas plasmáticas varia de 97% a 98%, especialmente à albumina. Sofre extenso
metabolismo hepático de primeira passagem, com biodisponibilidade variando entre
40% a 45% da dose. O principal metabólito é 2-hidróxi-etinilestradiol. Também origina
numerosos metabólitos hidroxilados e metoxilados, encontrados na forma livre ou
como sulfatos e glicuronídeos conjugados. A meia-vida de eliminação varia de 13 a 27
horas, sendo excretado por urina e fezes.
A absorção digestiva de acetato de ciproterona é pequena. O pico plasmático
após administração oral de 50 mg é de 285 nanogramas/mL, ocorrendo em 3 a 4
horas. Para dose de 100 mg, o pico plasmático é atingido em 5 a 10 horas, e o nível
plasmático é de 100 a 150 nanogramas/mL. O acetato de ciproterona acumula-se no
tecido adiposo, daí se liberando por período de 2 semanas após a suspensão da
terapia. Apresenta taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 96%. O metabolismo é
hepático. Seu principal metabólito é o 15 beta – hidroxiciproterona que possui
atividade antiandrogênica. A excreção se faz pela urina, cerca de 35%. Não há dados
quando à excreção no leite materno. Aproximadamente 90% de uma dose oral foram
detectados nas fezes em 8 dias. Resíduos de metabólitos sofrem excreção biliar. O
tempo de meia vida de eliminação é de 38 horas
Via oral
Endometriose
27 mg acetato de ciproterona + 35 microgramas de etinilestradiol,
administrados diariamente por 6 meses.
Acne
2 mg acetato de ciproterona + 50 microgramas de etinilestradiol, administrados
diariamente por 21 dias do ciclo menstrual.
Hirsutismo
100 mg de acetato de ciproterona ao dia, nos dias 5 a 14 do ciclo menstrual +
30 microgramas de etinilestradiol ao dia, nos dias 5 a 25 do ciclo menstrual.
Ou: 2 mg acetato de ciproterona + 50 microgramas de etinilestradiol,
administrados diariamente por 21 dias do ciclo menstrual.
Contraceptivo oral
A partir do 1º dia da menstruação, uma drágea diária durante 21 dias. A seguir
intercalam-se 7 dias de pausa, durante os quais ocorrerá sangramento semelhante ao
menstrual. Após a pausa, inicia-se novo ciclo de tratamento.
Hipersexualidade
EM HOMENS:
50 mg, duas vezes ao dia.
EM MULHERES:
25-50 mg de ciproterona, do dia 5 ao dia 15 do ciclo menstrual, com adição de
50 microgramas de etinilestradiol ao dia, do dia 5 ao dia 25 do ciclo menstrual.
Via cutânea
A aplicação tópica de loções a 10% pode ser usada para redução da secreção
sebácea.
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil
Acetato de ciproterona + etinilestradiol:
Drágea: 2 mg + 35 microgramas
Disponível no exterior
Acetato de ciproterona + etinilestradiol:
Comprimido: 2 mg de acetato de ciproterona + 35 microgramas de
etinilestradiol.
Aspectos farmacêuticos
Acetato de ciproterona apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase
branco. Praticamente insolúvel em água, muito solúvel em cloreto de metileno,
facilmente solúvel em acetona, solúvel em metanol e pouco solúvel em etanol.
Conservar em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz.
Etinilestradiol apresenta-se na forma de pó cristalino, branco ou amarelo
esbranquiçado, inodoro. Peso molecular é de 296,4. É praticamente insolúvel em
água, livremente solúvel em álcool, clorofórmio, éter, óleos vegetais. Solúvel em
soluções de hidróxidos alcalinos. Deve ser armazenado protegido da luz em recipiente
hermeticamente fechado e não metálico.
ESTRADIOL
Viviane Fernandes Melado
Sinonímia
17- beta-estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol
Mecanismo de ação
O 17 beta-estradiol é o principal e o mais potente estrogênio produzido pelos
ovários humanos que constituem a principal fonte desse hormônio para as mulheres
no período pré-menopausa. Em mulheres pós-menopausa e homens, a principal fonte
de estrogênios é o tecido adiposo. Durante a gravidez, a placenta secreta grandes
quantidades de estrogênios.
O hormônio sintético liga-se a receptores de estrogênios em células-alvo de
trato reprodutor feminino, mama, hipófise e hipotálamo. O complexo estrogênio-
receptor liga-se a seqüências específicas de DNA que aumentam a transcrição de
genes adjacentes e a produção de várias proteínas.
O estradiol repõe os níveis de estrogênios deficientes na menopausa,
controlando sintomas próprios dessa condição (distúrbios vasomotores, atrofia
vaginal), prevenindo perda óssea na pós-menopausa e interferindo no perfil lipídico.
Substitui o estrogênio natural em outras situações de deficiência, sendo
responsável pela manutenção dos caracteres sexuais secundários e do fluxo
menstrual.
Indicações
Tratamento de hipogonadismo feminino, vaginite atrófica, distrofia atrófica de
vulva, controle dos sintomas associados com a menopausa (vasomotores e
urogenitais), hisurtismo, hipercolesterolemia familiar e acne. Tratamento paliativo de
câncer inoperável de mama e próstata. Prevenção primária de doença cardiovascular
e osteoporose em mulheres pós-menopáusicas. Contracepção hormonal (em
combinação com progestogênios.
Contra-indicações
Hipersessibilidade ao estradiol; gravidez; porfiria; sangramento genital de
causas desconhecidas; tumores dependentes de estrogênios; carcinoma de mama
não metastático; distúrbios tromboembólicos associados ao uso de estrogênios.
Precauções
Cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática, asma, epilepsia,
enxaqueca, hipertensão, infarto do miocárdio (principalmente em mulheres fumantes
com idade acima de 40 anos), tumores, história de tromboembolismo. Alertar sobre os
perigos em fumantes, sobretudo com idade acima de 35 anos.
O uso vaginal requer cautela em pacientes com mucosa vaginal atrófica. A
terapia com estrogênios tem sido associada a severa hipercalcemia em pacientes com
metástases ósseas e a elevação dos níveis de triglicerídeos em pacientes com
dislipidemia familiar.
O uso de estrogênios é uma possível causa de fechamento prematuro das
epífises em indivíduos jovens. Tem sido relatado aumento do risco de carcinoma
endometrial com uso isolado de estrogênios. Antes de ser prescrita a terapia com
estrogênios para mulheres na pós-menopausa, deve-se avaliar riscos e benefícios
para cada caso. Seu uso durante a gestação se associa a malformações fetais.
Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Náusea, anorexia, flatulência, aumento do tamanho e da sensibilidade da
mama, edema periférico.
DE 1% A 10%:
Cefaléia; aumento e diminuição da libido, em mulheres e homens,
respectivamente; vômito e diarréia.
< 1%:
Amenorréia, redução da tolerância à glicose, alteração de peso, cloasma,
alergia de contato (uso de adesivo cutâneo), depressão, tontura, ansiedade,
convulsão, deficiência de folato, intolerância a lentes de contato, vertigem,
hipercalcemia, aumento da pressão sangüínea, aumento da susceptibilidade à
infecção por Candida sp, aumento de triglicerídeos e LDL, dor no local da injeção,
desordens tromboembólicas, infarto do miocárdio, tumor de mama (uso acima de 8
anos), tumor de endométrio (sem progestagênios) , trauma da mucosa vaginal
hipotrófica por introdução de medicamento intravaginal.
Diminuição da concentração sérica: rifampicina, ampicilina, tetraciclinas, sulfas,
cefalexina e cefalotina, por interferência na flora intestinal e diminuição da absorção,
com diminuição da eficácia estrogênica. Rifampicina e barbitúricos, indutores
enzimáticos, aumentam o metabolismo do estradiol.
Estradiol eleva o potencial tóxico de hidrocortisona. Anticoagulantes aumentam
o potencial tromboembólico de estradiol. Este diminui a eficácia anticonvulsivante de
hidantoína.
Farmacocinética
Rápida absorção através de pele, membranas mucosas e trato gastrintestinal.
Liga-se em 80% às proteínas plasmáticas. Atravessa a placenta e é encontrado no
leite materno. Metaboliza-se principalmente no fígado. Determinada quantidade é
excretada na bile e depois reabsorvida no intestino. Excreta-se, sob forma de
metabólitos conjugados, pelos rins. A meia-vida é de 50 a 60 minutos.

Via Oral
Câncer de mama (inoperável e progressivo)

10 mg, 3 vezes ao dia, por no mínimo 3 meses.
Câncer de próstata (dependente de androgênios, inoperável e progressivo)
10 mg, 3 vezes ao dia, por no mínimo 3 meses.
Hipogonadismo
1-2 mg/dia, em regime cíclico de três semanas, com uma semana sem
medicação.
Prevenção de osteoporose
0,5 mg/dia, em regime cíclico de três semanas, com uma semana sem
medicação.
Via intramuscular
Câncer de próstata
30 mg a cada 1-2 semanas.
Transdérmico
Controle de sintomas vasomotores e urogenitais da menopausa e

hipogonadismo
Aplicar adesivo cutâneo de 0,05 mg, duas vezes na semana, em regime
contínuo em pacientes sem o útero. Esse uso deve ser associado a uso oral de
progestogênio, em regime cíclico, em mulheres com útero.
Prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopausa
Aplicar adesivo cutâneo de 0,025-0,05 mg/dia, uma vez na semana.
O sistema transdérmico deve ser aplicado preferencialmente no abdômen ou
nas nádegas, de forma rotativa entre as regiões aplicadas. Os adesivos não devem
ser aplicados na mama. Corticosteróides tópicos reduzem a irritação da pele quando
aplicados sob o adesivo.
Via intravaginal
Vaginite atrófica
Inserir 2-4 g/dia do creme, uma vez, à noite, por duas semanas; na
manutenção, 1-2 g, à noite, de 1 a 3 vezes na semana. Ou: 1 comprimido,
diariamente, por 2 semanas; na manutenção, inserir 1 comprimido, 2 vezes na
semana.
As formas vaginais devem ser aplicadas profundamente.
Disponíveis no Brasil:
Comprimidos : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 25 mg
Comprimidos revestidos: 1 mg, 2 mg, 4 mg
Comprimidos micronizados: 0,5, 1 mg, 2 mg
Comprimido vaginal: 25 microgramas
Adesivo transdérmico: 0,025 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,77 mg, 1,25 mg, 1,44
mg, 1,5 mg, 1,54 mg, 1,6 mg, 2,0 mg, 2,16 mg, 2,5 mg, 2,88 mg, 3,09
mg, 3,2 mg, 3,28 mg, 3,55 mg, 4,0 mg, 4,32 mg, 4,33 mg, 5,76 mg, 6,4
mg, 6,56 mg, 8 mg, 8,68 mg
Anel vaginal: 2 mg
Creme vaginal: 0,1 mg/g
Gel: 0,6 mg/g, 1 mg/g
Estradiol hemihidratado:
Comprimido: 1,5 mg
Adesivo transdérmico: 0,77 mg, 1,54 mg, 2 mg, 3,09 mg, 3,9 mg, 5 mg, 7,5
mg, 7,8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg
Gel: 1 mg/g
Solução nasal: 2,143 mg/ml
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 1 mg, 2 mg
Comprimidos micronizados: 0,5 mg, 1mg, 1,5 mg, 2 mg.
Adesivos transdérmicos: 25 microgramas/24 h, 37,5 microgramas/24 h, 40
microgramas/24 h, 50 microgramas/24 h, 75 microgramas/24 h, 80
microgramas/24 h, 100 microgramas/24 h
Implante: 25 mg, 50 mg, 100 mg
Anel vaginal: 2 mg
Gel: 0,6 mg/g, 1 mg/g
Valerato de estradiol:
Injetáveis: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 40 mg/ml
Cipionato de estradiol:
Injeção: 5 mg/ml
Apresenta-se como pó cristalino ou pequenos cristais brancos, com ligeiro
odor. Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio, éter, acetona e
óleos vegetais. Armazenado em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da
luz.
ESTRÓGENOS EQÜINOS CONJUGADOS
Christiane dos Santos Teixeira
Mecanismo de ação
Estrogênios são hormônios femininos produzidos pelos ovários, e sua falta,
decorrente de menopausa, ooforectomia ou outras disfunções, provoca uma série de
transformações no organismo feminino. Os estrógenos conjugados contêm sais
sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-
diidroequilina e quantidades pequenas de 17-alfa-estradiol, equilenina e 17-alfa-
diidroequilenina, obtidos exclusivamente da urina de éguas prenhes. Os estrógenos
aumentam a síntese celular de cromatina (DNA), RNA e diversas proteínas nos
tecidos sensíveis. Diminuem a secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas no
hipotálamo e de FSH e de LH na hipófise. As proteínas receptoras específicas dos
tecidos (receptores estrogênicos) formam complexos com os estrógenos nos tecidos
sensíveis aos mesmos.
Indicações
Deficiência estrogênica, vaginite atrófica (uso vaginal), hipogonadismo
feminino, insuficiência ovárica primária, controle de sintomas vasomotores da
menopausa (uso oral), hemorragia uterina induzida por desequilíbrio hormonal.
Tratamento paliativo de carcinoma da mama metastático em mulheres pós-
menopáusicas e carcinoma de próstata avançado.
Contra-indicações
Câncer de mama, câncer de endométrio, neoplasia estrogênio-dependente,
gravidez, sangramento genital anormal de causa indeterminada, presença de
tromboflebite ou distúrbios tromboembólicos, hipersensibilidade ao fármaco ou aos
componentes da fórmula.
Precauções
Estrógenos conjugados por via oral devem ser administrados com ou
imediatamente após as refeições para reduzir as náuseas. Interromper o tratamento
imediatamente se houver suspeita de gravidez, pois existem antecedentes de
malformações congênitas. O risco de câncer de endométrio em mulheres pré-
menopáusicas aumenta com o uso prolongado e a não associação com
progestógenos. Excretados no leite materno, tendem a inibir a lactação e a diminuir a
qualidade do leite (recomenda-se não administrar a nutrizes). Devido aos efeitos sobre
o fechamento epifisário, os estrógenos devem ser utilizados com precaução em
crianças que ainda não completaram o crescimento dos ossos. Podem predispor a
hemorragias gengivais. Precaução em mulheres com histórico familiar de câncer de
mama ou que possuam nódulos mamários, doença fibroblástica ou mamografias
anormais. O estrógeno deve ser descontinuado, se possível, pelo menos quatro
semanas antes de cirurgias associadas a aumento de risco de tromboembolismo ou
durante períodos de imobilização prolongados. Os estrógenos podem provocar
retenção líquida. Cautela em pacientes com asma, epilepsia, enxaqueca, insuficiência
cardíaca ou renal. A administração de estrógenos em pacientes com insuficiência
hepática deve ser cuidadosa, pois o metabolismo do fármaco pode ser prejudicado. Os
estrógenos devem ser utilizados com precaução em portadores de doenças ósseas
metabólicas associadas com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência renal,
pois influenciam o metabolismo de cálcio e fósforo. A terapia estrogênica associa-se a
elevação de triglicerídeos, com risco de pancreatite ou outras complicações em
pacientes com histórico familiar de hiperlipoproteinemia. O estrógeno conjugado não é
anticoncepcional. Mulheres em idade fértil que não tenham a intenção de engravidar
devem ser advertidas para utilizar métodos contraceptivos não-hormonais durante o
uso de estrógenos. Produz malformações fetais. Categoria de risco gestacional X
(FDA).
Reações adversas
Há aumento de 2 a 3 vezes no risco de surgimento de doença vesicular em
mulheres que receberam estrógenos após a menopausa. Em homens, a dose elevada
de estrógenos tem sido associada com risco aumentado de aparição de infarto do
miocárdio, embolia pulmonar e tromboflebite. Pode ocorrer hipercalcemia severa em
pacientes com câncer de mama ou metástases ósseas tratadas com estrógenos.
> 10%:
Edema periférico, dor mamária, hipercalcemia, hipertrofia mamária, náusea,
anorexia, gases.
DE 1% A 10%:
Cefaléia, aumento da libido, vômito, diarréia, dor no local da injeção.
< 1%:
Alterações na frequência e fluxo da menstruação, amenorréia, ansiedade,
tumor mamário, cloasma, icterícia colestática, diminuição da tolerância à glicose,
depressão, vertigem, edema, aflição gastrintestinal, hipertensão, aumento da pressão
sanguínea, aumento da suscetibilidade à infecções por Candida, aumento dos
triglicerídeos e LDL, intolerância a lentes de contato, melasma, infarto do miocárdio,
erupção cutânea, derrame cerebral, doença tromboembólica.
O uso concomitante com rifampicina diminui a atividade dos estrógenos, por
aumento da metabolização, decorrente da indução de enzimas microssomais
hepáticas. Interfere na eficácia de alguns anti-hipertensivos, anticoagulantes orais,
anticonvulsivantes, hipoglicemiantes, teofilina, fenotiazinas, corticosteróides,
antagonistas beta-adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos, cafeína e ciclosporina.
Ocorre também interferência no metabolismo oxidativo de diazepam e clordiazepóxido,
provocando seu acúmulo plasmático.
Farmacocinética
Os estrógenos conjugados são hidrossolúveis e bem absorvidos pelo trato
gastrintestinal. O metabolismo e a inativação ocorrem principalmente no fígado.
Alguns estrógenos são excretados através da bile, mas são reabsorvidos pelo
intestino, retornando ao fígado através do sistema porta. A eliminação é feita pelos
rins, sendo mínima a reabsorção tubular, pois os estrógenos conjugados
hidrossolúveis apresentam reação fortemente ácida e encontram-se ionizados nos
líquidos corporais. Por via vaginal, há adequada absorção.

Via oral
Carcinoma prostático
1,25-3,5 mg, 3 vezes ao dia.
Carcinoma de mama
10 mg, 3 vezes ao dia, por 3 meses.
Pós-menopausa
0,625 mg ao dia, diária ou ciclicamente.
Hipogonadismo
0,625 mg ao dia, ciclicamente, associados a progestógenos.
Vias intravenosa/intramuscular
20 mg em dose única. Se necessário, repetir a administração após 6 a 12

horas.
A injeção intravenosa deve ser feita lentamente para evitar a ocorrência de
rubores.
Via vaginal
0,625 mg/dia, ciclicamente.
Disponível no Brasil:
Drágea: 0,625 mg
Comprimidos: 0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg, 2,5 mg
Pó para injetável: 25 mg
Estrógenos conjugados são compatíveis com solução fisiológica e glicose. O
contrário ocorre com hidrolisado protéico, ácido ascórbico ou soluções de pH ácido.
Antes da reconstituição, conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15
e 30ºC). Na reconstituição, remover o ar do frasco para facilitar a introdução do
diluente estéril. A seguir, injetar o diluente estéril vagarosamente contra a parede do
frasco e agitar suavemente. Após dissolução, a solução deve ser utilizada dentro de
uma hora. A solução conservada sob refrigeração (temperatura entre 2 a 8ºC)
permanece estável por 60 dias ou até ocorrer escurecimento ou precipitação.
Comprimidos e cremes vaginais devem ser mantidos à temperatura ambiente
(15 a 30ºC).
ETINILESTRADIOL + LEVONORGESTREL
Tatiana Chama Borges Luz
Mecanismo de ação
A combinação de contraceptivos estrogênicos e progestogênicos inibe a
ovulação por feedback negativo em nível hipotalâmico, alterando a secreção normal
das gonadotrofinas hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)
pela hipófise anterior. Adicionalmente ocorrem alterações no trato genital, incluindo
alterações do muco cervical, o que desfavorece a penetração dos espermatozóides,
mesmo se a ovulação ocorrer. Alterações endometriais produzem ambiente
desfavorável à nidação. Pode ocorrer também alteração no transporte tubário do ovo
fertilizado.
Indicações
Contracepção. Tratamento de hipermenorréia, endometriose, hipogonadismo
feminino.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a qualquer componente, gravidez suspeita ou confirmada,
carcinoma de mama, tumor estrogênio-dependente, tromboflebite, sangramento
vaginal não diagnosticado.
Precauções
O uso de cigarro aumenta o risco de efeitos cardiovasculares graves dos
contraceptivos orais. O risco de infarto do miocárdio é aumentado com o uso de
contraceptivos orais, persistindo mesmo após sua descontinuação em pacientes que
utilizam estes medicamentos por longa data. O risco de doenças cerebrovasculares
em usuárias de contraceptivos orais aumenta com a idade, sendo substancialmente
maior em mulheres acima de 35 anos. O uso de contraceptivos orais na menopausa
pode mascarar os sintomas do climatério. Numerosos estudos epidemiológicos têm
demonstrado o aumento da incidência de câncer de mama, endométrio, ovário e
cervical uterino em mulheres que utilizam contraceptivos orais, além de terem sido
associados ao aparecimento de adenomas hepáticos malignos e benignos, embora
raramente. Contraceptivos orais podem causar retenção de fluidos e devem ser
prescritos com cautela em disfunções cardíacas, hepáticas ou renais. Cautela em
enxaqueca, asma e convulsão. Não usar antes da menarca. A associação de
etinilestradiol e levonorgestrel não é recomendada durante os quatro primeiros meses
de gravidez e na amamentação, pois há teratogenia e diminuição da quantidade e
qualidade do leite. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
>10%:
Edema periférico, aumento e sensibilidade das mamas, náusea, anorexia,
sensação de plenitude gástrica.
DE 1% A 10%:
Vômitos, diarréia, dor de cabeça, aumento da libido.
< 1%:
Alteração na freqüência e no fluxo menstrual, sangramento de escape, hipo ou
amenorréia, ansiedade, tumor de mama, cloasma, icterícia colestática, diminuição da
tolerância à glicose, depressão, edema, vertigem, hipertensão arterial, maior
propensão à candidíase vaginal, aumento de triglicerídeos e LDL colesterol,
intolerância a lentes de contato, melasma, infarto do miocárdio, rash cutâneo, acidente
vascular cerebral, tromboembolismo, acne, hirsutismo (levonorgestrel tem o maior
potencial androgênico dentre os progestógenos associados em contraceptivos orais
combinados).
Diminuição do efeito do contraceptivo oral por uso de barbitúricos,
carbamazepina, fenitoína, rifampicina, penicilinas, tetraciclinas, griseofulvina.
Aumento da toxicidade de acetaminofeno, anticoagulantes orais,
benzodiazepínicos, cafeína, corticostreróides, metoprolol, antidepressivos tricíclicos.
Farmacocinética
Etinilestradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal. O pico
plasmático ocorre cerca de 30 a 120 minutos após a administração oral. Sofre extenso
metabolismo hepático de primeira passagem, com biodisponibilidade variando entre
40% a 45% da dose. A ligação às proteínas plasmáticas varia de 97% a 98%,
especialmente à albumina. O principal metabólito é 2-hidróxi-etinilestradiol. Também
origina numerosos metabólitos hidroxilados e metoxilados, encontrados na forma livre
ou como sulfatos e glicuronídeos conjugados. A meia-vida de eliminação varia de 13 a
27 horas, sendo excretado por urina e fezes.
Levonorgestrel é rápida e quase completamento absorvido após administração
oral, sofrendo pequeno metabolismo de primeira passagem. É altamente ligado às
proteínas plasmáticas, sendo aproximadamente 93% to 95% à albumina. A meia-vida
plasmática terminal varia de 10 a 24 horas, sendo excretado na urina e em pequena
extensão pelas fezes.
Em relação à excreção no leite materno, ambos os fármacos não a apresentam
em quantidade significativa.
Via oral
Contracepção
1 comprimido (0,03 mg ou 0,02 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de
levonorgestrel), uma vez ao dia, iniciando no 5o dia do ciclo menstrual. Ao final de
cartelas que contêm 20 ou 21 comprimidos, deve-se aguardar um intervalo de 7 dias,
após o qual deve-se iniciar nova cartela. Para as apresentações que contêm 28
comprimidos não é necessária a interrupção do tratamento (usualmente estas cartelas
possuem comprimidos extras que são placebos ou contêm ferro). Caso não ocorra
menstruação no período esperado, uma possível gravidez deve ser excluída antes de
se iniciar uma nova cartela.
Caso haja esquecimento de uma dose (1 comprimido), deve-se tomá-la tão
logo seja lembrado ou pode-se tomar 2 comprimidos no dia seguinte.
Caso haja esquecimento de duas doses (2 comprimidos), deve-se tomar 2
comprimidos assim que seja lembrado ou pode-se tomar 2 comprimidos no dia
seguinte.
Caso haja esquecimento de três doses (3 comprimidos), nova cartela deve ser
adquirida, iniciando-se no primeiro dia do próximo ciclo. Outro método contraceptivo
deve ser utilizado concomitantemente.
Etinilestradiol + levonorgestrel:
Comprimidos: 0,03 mg + 0,15 mg, 0,05 mg + 0,25 mg
Comprimidos revestidos: 0,02 mg + 0,1 mg, 0,03 mg + 0,15 mg, 0,05 mg +
0,25 mg
Drágeas: 0,03 mg + 0,15 mg, 0,05 mg + 0,25 mg
Etinilestradiol + levonorgestrel:
Comprimidos: 0,02 mg + 0,1 mg, 0,03 mg + 0,05 mg, 0,03 mg + 0,125 mg,
0,03 mg + 0,15 mg, 0,03 mg + 0,25 mg, 0,04 mg + 0,075 mg, 0,05 mg +
0,25 mg
Etinilestradiol apresenta-se na forma pó cristalino, branco ou amarelo
esbranquiçado, inodoro. Peso molecular é de 296,4. É praticamente insolúvel em
água, livremente solúvel em álcool, clorofórmio, éter, óleos vegetais. Solúvel em
soluções de hidróxidos alcalinos. Deve ser armazenado protegido da luz em recipiente
hermeticamente fechado e não metálico.
Levonorgestrel apresenta-se na forma pó cristalino, inodoro, branco ou quase
branco. É praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool, pouco solúvel
em diclorometano. Deve ser armazenado protegido da luz.
INDOMETACINA
Neudo Magnano Heleodoro
Mecanismo de ação
É antiinflamatório não esteroidal derivado do ácido indolacético, com
propriedades antiinflamatória, analgésica e antipirética. Age por inibição da síntese de
prostaglandinas, mediante a inativação das cicloxigenases. Como prostaglandinas são
mediadores importantes da contração uterina, a inibição de sua síntese, induzida por
indometacina, concorre para o efeito relaxante uterino desse agente. In utero, o lúmen
do ducto arterioso é influenciado por substâncias vasoativas, especialmente
prostaglandinas. Assim, a inibição da síntese de prostaglandina E por indometacina
resulta na constrição do ducto. Essa ação é aproveitada clinicamente para acelerar a
resolução da patência do ducto arterioso em recém-nascidos prematuros, sobretudo
nos que têm a síndrome da membrana hialina.
Indicações
Doenças reumáticas, como artrite rematóide, espondilite anquilosante, artrite
gotosa aguda. Retardo no trabalho de parto pré-termo. Manejo da patência do ducto
arterioso em recém-nascidos prematuros.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da formulação. Intolerância
a ácido acetilsalicílico ou a outros agentes antiinflamatórios não esteróides.
Sangramento ativo gastrintestinal e intracraniano. Alterações na coagulação. Suspeita
ou diagnóstico de enterocolite necrosante. Alteração significativa da função renal.
Algumas malformações congênitas (atresia pulmonar, síndrome do coração esquerdo
hipoplásico, interrupção do arco aórtico, coartação da aorta).
Precauções
Em pacientes com epilepsia, depressão, doença de Parkinson e outras
desordens psiquiátricas; pacientes com história de úlcera ou úlcera ativa, sangramento
ou perfuração; pacientes com disfunção renal ou hepática; pacientes com hipertensão
ou alterações cardíacas agravadas por retenção de fluidos e edema, pacientes com
infecção pré-existente; pacientes com alterações na coagulação; pacientes com colite
ulcerativa ou doença de Crohn. Idosos são muito suscetíveis aos efeitos adversos
gastrintestinais de indometacina, podendo desenvolver complicações assintomáticas
(60%). É necessária avaliação oftálmica em pacientes com visão turva ou outras
alterações de visão. Evitar atividades motoras que requerem atenção, como dirigir. Na
presença de anúria ou oligúria, a administração deve ser suspensa até a normalização
da função renal. Em pacientes com cefaléia persistente, mesmo com a redução de
dose, a administração deve ser suspensa. Suspender 4-6 meias-vidas antes de
procedimentos cruentos (cirúrgicos e odontológicos). Nos neonatos, a função renal e
os eletrólitos devem ser monitorados. Embora haja pequena excreção no leite
materno, a indometacina está liberada para uso durante a lactação pela Academia
americana de Pediatria. Fator de risco para a gestação B/D (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Distúrbios gastrintestinais (náuseas, dispepsia, diarréia, dor abdominal e
constipação, anorexia, ulceração, sangramento e perfuração gástrica). Tonturas.
Erupção cutânea.
DE 1% A 10%:
Cefaléia, nervosismo. Prurido. Retenção de fluidos. Zumbidos.
< 1%:
Vômitos, estenose intestinal, icterícia. Depressão, torpor, confusão, insônia,
síncope, confusão mental, coma, neuropatia periférica, convulsões. Visão dupla e
outros efeitos oculares. Edema e ganho de peso. Hipertensão, hipotensão, dor no
peito, taquicardia, palpitações, arritmias. Hematúria, proteinúria, nefrite intersticial,
síndrome nefrótica, insuficiência renal. Leucopenia, púrpura, trombocitopenia, anemia
aplástica, anemia hemolítica, agranulocitose. Hiperglicemia, hipoglicemia (via
intravenosa), glicosúria, hipercalemia. Por via retal, na forma de supositório, causa
sangramento e irritação retal.
Aumento de efeito: anticoagulantes orais, ácido acetilsalicílico e outros
antiplaquetários (com risco de sangramento); probenecida.
Diminuição de efeito: cimetidina (diminui absorção); outros AINEs (competição
por proteínas plasmáticas).
Indometacina aumenta a concentração plasmática de: amicacina, gentamicina,
tobramicina, ciclosporina, digoxina, sais de lítio, metotrexato, penicilamina, tiludronato,
diuréticos retentores de potássio, podendo resultar na toxicidade destes fármacos.
Indometacina pode diminuir os efeitos anti-hipertensivos de: hidralazina,
diuréticos (de alça, tiazídicos), inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de
angiotensina II, betaloqueadores.
Antiácidos e antissecretores digestivos exercem efeito corretivo sobre a
gastropatia analgésica.
Farmacocinética
Em adultos é prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal, ocorrendo pico
plasmático após 2 horas. O início de efeito aparece em 30 minutos e a duração é de 4-
6 horas. Em neonatos, a absorção oral é pequena e incompleta. A biodisponibilidade
de supositórios em adultos é comparável ou ligeiramente menor que a da forma de
utilização oral. A ligação protéica é de aproximadamente 99%. Distribui-se para líquido
sinovial, SNC, placenta e leite materno. A metabolização se dá no fígado, ocorrendo
conjugação com vários glicuronídeos e também n-deacilação. No adulto, a meia-vida
de eliminação varia de 2,6 a 11,2 horas. Em neonatos, de 15 a 30 horas. Tanto a
indometacina como seus metabólitos sofrem circulação êntero-hepática. A excreção é
feita pela urina (60%), com meia-vida de 4,5 horas, aparecendo ainda pequenas
quantidades nas fezes.
Via oral
Doenças reumáticas
25-50 mg, duas ou três vezes ao dia. A dose pode ser aumentada de 25 a 50
mg, a intervalos semanais, até o controle dos sintomas ou até atingir a dose máxima
diária (150 a 200 mg/dia). Devem ser administradas com alimentos, imediatamente
após as refeições.
Trabalho de parto pré-termo
Dose inicial: 50-100 mg, por via retal. Seguida de 25 mg. por via oral, a cada 4-
6 horas, por 24-48 horas.
Via Intravenosa
Para fechamento do ducto arterioso
LACTENTES (MAIS DE 7 DIAS DE VIDA)

Dose inicial: 0,2mg/kg. Seguida de duas doses adicionais de 0,25 mg/kg.
RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS (ENTRE 2 E 7 DIAS DE VIDA)

Dose inicial: 0,2 mg/kg. Seguida de duas doses adicionais de 0,1 mg/kg, a
intervalos de 12 ou 24 horas. Se o ducto arterioso fechar ou reduzir de tamanho em 48
horas após a última dose, não são necessárias novas administrações. Um segundo
ciclo de três doses pode ser tentado. Se nainda não houver resposta, o procedimento
cirúrgico pode ser necessário.
Evitar extravasamento. Cada dose deve ser administrada por infusão que dure
de 20 a 30 minutos. A diluição pode ser feita com água estéril para injeção ou solução
fisiológica.
Formas farmacêuticas:
Cápsulas: 25 mg, 50mg
Supositório: 100 mg
Suspensão oftálmica: 10 mg/ml
Cápsulas: 25 mg, 50 mg
Cápsula de liberação modificada: 75 mg
Supositórios: 50 mg, 100 mg
Suspensão oral: 5 mg/ml
Pó para injeção: 1mg
A solução injetável do sal sódico de indometacina é reconstituída com 1 a 2 mL
de água para injeção ou solução fisiológica isenta de preservativos. A concentração da
solução é de cerca de 0,5-1 mg/mL. Como a solução não possui preservativos,
qualquer porção não administrada deve ser desprezada. Preparações contendo
glicose não devem ser utilizadas para reconstituição. A solução de indometacina a
1mg/mL em soro fisiológico 0,9% é compatível com furosemida, insulina, nitroprussiato
de sódio, cloreto de potássio e bicarbonato de sódio, quando conservada a 28ºC, sob
luz fluorescente. Em pH abaixo de 6,0 ocorre precipitação da indometacina e
incompatibilidade com diversos fármacos. Incompatibilidade visual tem sido descrita
entre indometacina sódica injetável e cloridrato de tolazolina, glicose injetável a 7,5 e
10%, gliconato de cálcio, dobutamina, dopamina, cimetidina, levofloxacina, solução de
aminoácidos, sulfato de gentamicina e sulfato de tobramicina. Em todos os casos
descritos, ocorre a formação de uma nuvem ou um precipitado branco ou amarelado.
Quando reconstituída na concentração de 500 mg/mL, a solução é estável por 14 dias,
estocada à temperatura de 2 a 6oC e protegida da luz. Supositórios não requerem
refrigeração.
LEVONORGESTREL
Ana Paula Barroso Hofer
Mecanismo de ação
É um progestógeno derivado da nortestosterona que inibe a ovulação em cerca
de 50 a 60%, por mecanismo de retroalimentação negativa no hipotálamo, levando à
redução da secreção de FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio
luteinizante). Tais hormônios são produzidos na hipófise anterior e estimulam o
desenvolvimento folicular na mulher. Fase lútea insuficiente foi observada com a
administração da droga, provavelmente decorrente de pouca estimulação
gonadotrofínica no ovário ou de efeito direto na síntese de progesterona pelo corpo
lúteo. Como mecanismos secundários que contribuem para a eficácia contraceptiva
citam-se alterações do muco cervical, dificultando a penetração dos espermatozóides,
e mudanças no endométrio, reduzindo a probabilidade de implantação.
Indicações
Prevenção da gravidez em mulheres em que a administração de estrógenos é
contra-indicada ou durante a lactação. Contracepção emergencial (pós-coital).
Contracepção de longo prazo reversível.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos progestógenos, sangramento genital anormal, doença
hepática ativa, tromboflebite ativa, desordens tromboembólicas, suspeita de gravidez,
gravidez e suspeita ou confirmação de carcinoma de mama.
Precauções
As pacientes devem submeter-se a exame físico antes do implante do
levonorgestrel e posteriormente a cada 6 a 12 meses. A administração contínua pode
alterar o padrão menstrual da paciente e resultar em sangramento imprevisto durante
o tempo de tratamento. Mulheres que apresentam dor abdominal baixa devem ser
examinadas, devido ao risco de gravidez ectópica, tendo em vista o relato de tal
gravidez com o uso do implante da droga. Atribui-se ao uso de anticoncepcionais orais
o aumento de quatro condições específicas: hipertensão arterial sistêmica, cardiopatia
isquêmica, acidente vascular cerebral e aumento da coagulação sanguínea, causando
tromboembolias venosas e arteriais. O hábito de fumar aumenta o risco de graves
efeitos cardiovasculares adversos, sobretudo para as grandes fumantes (15 ou mais
cigarros por dia) e mulheres acima de 35 anos. Deve-se acompanhar com cautela as
pacientes em tratamento quanto a hiperlipidemias, pois levonorgestrel pode elevar o
nível de LDL. Pode haver retenção de fluidos. Pacientes que utilizam lentes de contato
e desenvolvem alterações na visão devem ser avaliadas por oftalmologista. Deve-se
levar em consideração a relação risco/benefício nas seguintes situações: distúrbios
emocionais, asma, enxaqueca, diabetes, disfunção renal, disfunção hepática,
distúrbios tromboembólicos, epilepsia e insuficiência cardíaca. Embora secretado no
leite, não há referências de prejuízo ao lactente. Determina malformações fetais.
Categoria de risco para a gestação: X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Fluxo menstrual prolongado (14%). Sangramento de escape (12%). Mastodínia
(11%). Fadiga (17%), cefaléia (17%), tontura (11%). Náusea (23%). Dor abdominal
(18%).
DE 1% A 10%:
Agitação, dermatite, acne, amenorréia, ciclos menstruais irregulares,
hipomenorréia, vômito, diarréia, alteração no apetite, ganho de peso, vaginite,
leucorréia, dor ou coceira no local implantado, mialgia e secreção mamária.
< 1%:
Infecção no local implantado, manchas roxas, flebite e hirsutismo.
Fenitoína, rifampicina e carbamazepina aumentam o metabolismo hepático do
levonorgestrel, reduzindo os níveis plasmáticos do contraceptivo. O fenobarbital pode
estimular a hidroxilação do esteróide e acelerar o seu metabolismo.
Farmacocinética
Rápida e quase completa absorção oral. Pico plasmático ocorre entre 1 e 2
horas após o uso oral e em 24 horas no caso de implante subcutâneo.
Biodisponibilidade de 100%. Liga-se, amplamente, às proteínas plasmáticas, tanto às
globulinas de ligação dos hormônios sexuais quanto à albumina. O seu volume de
distribuição é de 260 l/kg. Sofre biotransformação hepática, principalmente por
redução seguida de conjugação. É eliminado pela urina como metabólitos inativos,
sulfatos e glucoronatos. A meia-vida de eliminação é de 24 horas. Os implantes
subcutâneos e o sistema intra-uterino têm duração de efeito por 5 anos.
Via oral
Contracepção
0,030 mg/dia (1 drágea), sempre na mesma hora, começando no primeiro dia
do ciclo menstrual, durante o tempo que se deseja evitar a gravidez. A paciente deve
usar método adicional de anticoncepção até tomar as primeiras 14 doses.
Contracepção emergencial
0,75 mg (1 comprimido), administrado o mais cedo possível no prazo de 72
horas após a relação desprotegida; a segunda dose (0,75 mg) é tomada 12 horas
após a primeira.
Via subcutânea (implante)
Contracepção de longo prazo

216 mg em 6 cápsulas que devem ser implantadas no primeiro dia do ciclo
menstrual na parte superior do braço, utilizando anestesia local e em condições
assépticas. Inicialmente, 85 microgramas por dia são liberados, reduzindo para 50
microgramas por dia durante 9 meses. Após este período, a taxa de liberação diminui
gradualmente, para 25 a 30 microgramas por dia, assim se mantendo pelo período
restante. As cápsulas devem ser removidas, assepticamente no fim do quinto ano.
Via uterina (Sistema intra-uterino)
Inserido na cavidade uterina, à profundidade de 8-9 cm, sem forçar, no sétimo

dia após o início menstrual. Libera 20 microgramas/dia, durante 5 anos. Pode ser
retirado em qualquer período do ciclo menstrual.
Comprimido: 0,75 mg
Comprimido revestido: 0,75 mg
Drágea: 0,03 mg
Sistema intra-uterino: 52 mg
Comprimido: 0,03 mg, 0,75 mg
Cápsula para implante subcutâneo: 36 mg
Apresenta-se como pó cristalino branco e inodoro. Seu peso molecular é de
312,45. É praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool e solúvel em
clorofórmio. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegidos da luz e
mantidos à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30 0C.
MEDROXIPROGESTERONA
Claudia Garcia Serpa Oosrio-de-Castro
Sinonímia
Metilacetoxiprogesterona, Acetoximetilprogesterona; Metipregnona, acetato de
medroxiprogesterona
Mecanismo de ação
Este progestógeno sintético difunde-se livremente até o núcleo das células
alvo, onde se liga aos receptores de progesterona, localizados no trato reprodutor
feminino. Tem ação anti-estrogênica, diminuindo o número de receptores estrogênicos
nos tecidos alvo. No útero, transforma endométrio proliferativo em endométrio
secretor. Inibe a secreção hipofisária de gonadotrofinas, bloqueando o aparecimento
do hormônio luteinizante, prevenindo a maturação folicular e a ovulação, contribuindo
para o espessamento do muco cervical, criando endométrio atrófico com luteólise
prematura e estimulando o crescimento do tecido mamário.
Indicações
Amenorréia, dismenorréia, sangramento uterino, endometriose, infertilidade e
reposição hormonal no climatério, em associação com estrógenos para evitar a
incidência de câncer endometrial. Tratamento paliativo de carcinoma metastático de
próstata e rim, no tratamento de câncer de mama hormônio dependente em estágio
avançado e quando se deseja contracepção prolongada e eficaz. É especialmente
indicada como contraceptivo em mulheres com anemia falciforme e epilepsia, pois
reduz a freqüência de convulsões. Usos sob investigação: tratamento de epilepsia e
síndrome congênita de hipoventilação em crianças.
Contra-indicações
Tromboflebites, distúrbios tromboembólicos e apoplexia cerebral; doença
hepática, câncer de mama ou genital, sangramento vaginal não-diagnosticado, porfiria,
abortamento retido e gestação. Hipersensibilidade ao fármaco.
Precauções
Usar com cautela em pacientes com depressão, epilepsia, asma, enxaqueca,
disfunção renal ou cardiovascular, diabetes melito e qualquer condição clínica que
possa piorar com retenção de fluido. Pode aumentar colesterol e LDL séricos e
diminuir HDL e triglicerídeos. Aumenta risco para desenvolvimento de câncer de
mama e ovário. Protege contra câncer de endométrio induzido por terapia estrogênica.
Vários estudos têm mostrado que seu uso na lactação parece ser relativamente
seguro, tendo efeito de incremento sobre duração da lactação e produção de leite.
Mães desnutridas, no entanto, exibem efeitos metabólicos mais pronunciados. Há
relatos de associação entre exposição intra-uterina a hormônios sexuais femininos e
hipospádias em fetos do sexo masculino, além de virilização da genitália externa de
fetos do sexo feminino. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
Os efeitos adversos mais importantes ocorrem nos tratamentos que envolvem
doses mais altas. Relatos de efeitos adversos resultantes da terapia oral em doses
baixas geralmente não apresentam consistência necessária.
Há relatos de dores nos membros inferiores, enxaqueca, perda de visão ou
diplopia, falta de ar, tonturas, câimbras, ansiedade, distúrbios de sono e diminuição do
apetite sexual e osteopenia. Acne, urticária, retenção de fluidos, distúrbios
gastrintestinais, alterações de libido, irregularidades menstruais, hirsutismo, alopécia e
reações anafiláticas. Também ocorrem nervosismo, sonolência e mais raramente
cefaléia, náusea, vômitos e disúria.
>10%:
Edema, modificações do fluxo menstrual (pequenas perdas de sangue),
corrimentos, aumento ou diminuição da quantidade de fluxo, amenorréia, anorexia, dor
no local da injeção, fraqueza muscular.
DE 1% A 10%:
Embolia pulmonar, trombose, depressão, febre, insônia, melasma ou cloasma,
rash com ou sem prurido, modificações na cérvice uterina (erosão e secreção),
aumento da sensibilidade mamária, ganho ou perda de peso, icterícia colestática,
tromboflebite.
Após injeções repetidas, pode ocorrer amenorréia e infertilidade persistente,
por 18 meses ou mais. O tempo de amenorréia não tem relação com a duração do
tratamento e não é condição permanente. A fertilidade se regulariza mais rapidamente
em mulheres de menor peso corporal.
Em casos de tratamento com progestógenos, podem ocorrer mudança de
comportamento e fácies cushingóide, efeitos típicos dos corticóides em doses mais
altas.
As interações medicamentosas são infreqüentes. Fármacos indutores
enzimáticos reduzem a biodisponibilidade e portanto a eficácia da
medroxiprogesterona: aminoglutetimida pode determinar redução na biodisponibilidade
de medroxiprogesterona, assim como rifampicina.
Farmacocinética
É bem absorvida no trato gastrintestinal, mas nem tão bem por via
Intramuscular. A biodisponibilidade intramuscular varia de 0,6 a 10%. Preparações de
origens diferentes apresentam grandes diferenças de biodisponiblidade. As formas
injetáveis mais diluídas apresentam absorção mais rápida. A injeção de depósito tem
duração de ação de 3 meses, em média. A supressão das atividades folicular e lútea
aumenta com a dose do fármaco. Após dose única intramuscular de 150 mg a
concentração plasmática aumenta por três semanas até pico de 1 a 7 ng/mL, decaindo
exponencialmente até tornar-se indetectável 120 a 200 dias após a administração. Há
grande variação individual na população. A absorção retal é praticamente nula.
Encontra-se muito ligada à albumina plasmática (90%). É metabolizada no fígado –
citocromo P450 3A4 - e excretada nas fezes e na urina, principalmente como
metabólito conjugado ao ácido glicurônico. A eliminação é bifásica. A fase alfa tem 52
minutos e a beta 230 minutos. A vida média é de 24 a 30 horas após administração
oral; após injeção intramuscular a vida média pode ser de até 50 dias. É distribuída no
leite materno. É necessário ajuste de dose em caso de cirrose hepática.

Via oral
Menorragia e amenorréia secundária

2,5 a 10 mg/dia, por 5 a 10 dias, iniciando entre o 160 e o 210 dias, por dois
ciclos no primeiro caso e três ciclos no segundo.
Endometriose
10 mg, 3 vezes ao dia ou 50 mg, 1 vez por semana, por 90 dias (Grã-Bretanha)
180 dias (EUA).
Reposição hormonal combinada
2,5 a 10 mg/dia, em uso contínuo (esquema combinado contínuo) ou 2,5 a 10
mg/dia por 10 a 14 dias do mês – ciclo de 28 dias, 20mg/dia por 14 dias – ciclo de 91
dias (esquemas combinados cíclicos).
Carcinoma de mama
400 a 1500 mg/dia
Carcinoma de rim e carcinoma de endométrio
100 a 500 mg/dia
Carcinoma de próstata
100 a 500 mg/dia
Pode ser tomado com ou sem alimento. Deve-se proteger a pele da exposição
solar, para evitar manchas como cloasma e melasma.
Via intramuscular
Endometriose
100 mg, a cada 2 semanas, por 90 dias (Grã-Bretanha) 180 dias (EUA).
Contracepção
150 mg a cada 12 semanas.
Carcinoma de mama
500 a 1000 mg/dia
Carcinoma de rim e carcinoma de endométrio
250 a 1000 mg/semana
Carcinoma de próstata
500 mg/semana ou duas vezes por semana
Acetato de medroxiprogesterona:
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg
Suspensão injetável: 50 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml
Solução injetável: 50 mg/ml, 500 mg/ml
Acetato de medroxiprogesterona:
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Comprimidos sulcados: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Suspensão injetável: 100 mg/ml, 150 mg/ml, 400 mg/ml
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente
insolúvel na água. O peso molecular da medroxiprogesterona é de 386,5. Deve ser
mantido em recipientes fechados, ao abrigo de ar, umidade e luz. As formas
farmacêuticas devem ser mantidas à temperatura ambiente, entre15 e 30oC. Evitar o
congelamento.
Diferenças na formulação podem produzir grande impacto sobre a
biodisponibilidade. Biodisponibilidade 3,5 vezes mais alta foi alcançada pela
incorporação de medroxiprogesterona a matriz de polivinilpirrolidona.
OCITOCINA
Selma Rodrigues de Castilho
Sinonímia
Alfa-hipofamina
Mecanismo de ação
Hormônio hipotalâmico, produzido na parte posterior da glândula pituitária,
armazenado e liberado pela hipófise posterior em resposta a estímulos provenientes
do trato genital inferior, distensão cervical e manipulação do mamilo. Tem
propriedades estimulantes sobre a musculatura uterina, especialmente sobre o útero
gravídico, assim como efeito vasopressor e antidiurético. Provoca produção, pela
decídua, de ácido araquidônico que se transforma em prostaglandina F2α ,
potencializadora do efeito contrátil da primeira.
Embora seu papel exato no trabalho de parto normal ou induzido não seja
completamente conhecido, é possível que aja primeiramente na atividade da miofibrila
uterina, aumentando assim o número de contrações. A responsividade do miotério à
ocitocina se inicia ao redor de 20 semanas de gestação, aumenta gradativamente até
30 semanas e atinge seu máximo no termo. Essa maior sensibilidade coincide com o
aumento do número de receptores no miométrio e na decídua. Como existem poucos
receptores de ocitocina no colo uterino, a resposta uterina adequada não implica
diretamente na dilatação cervical.
Empregada em baixas doses, por períodos prolongados, determina
apagamento e amolecimento do colo e promove aumento do número de receptores do
miométrio, ocasionando mínima percepção de contrações pela paciente e permitindo,
portanto, o descanso nessa fase inicial do parto (pré-indução). Embora a ocitocina
tenha efeito diurético fraco, têm sido relatados casos de intoxicação hídrica fatal.
Também apresenta efeito relaxante transiente sobre a musculatura lisa vascular.
Indicações
Indução do parto a termo, estímulo ou reforço do trabalho de parto,
gerenciamento do aborto inevitável ou incompleto. Produção de contrações uterinas
durante o terceiro estágio do trabalho de parto e para prevenção ou controle da
hemorragia pós-parto. Modificador cervical (em baixas doses, por períodos
prolongados) empregado em pacientes com colo desfavorável à indução (escore de
Bishop <= 4). Execução de esvaziamento uterino no segundo trimestre. Iniciação da
ejeção do leite, na primeira semana do pós-parto.
Contra-indicações
Desproporção cefalopélvica significativa, posições fetais desfavoráveis ou
inviáveis a menos que se faça conversão prévia, emergências obstétricas em que a
relação risco-benefício para a mãe ou para a criança seja favorável a uma intervenção
cirúrgica; sofrimento fetal em que o parto não seja iminente; padrões uterinos
hipertônicos ou hiper-ativos; indução do parto vaginal quando este é contra-indicado
tal como no caso de carcinoma cervical, herpes genital ativo, prolapso ou
apresentação do cordão; placenta previa total ou vasa previa, hipersensibilidade à
ocitocina.
Precauções
Avaliar a adequação pélvica: deve-se ter atenção especial na indução de
situações de limite da relação cefalopélvica. Administrar cuidadosamente para evitar
sobre-estimulação do útero. Manter observação contínua para a identificação de
possíveis complicações. Um dos principais determinantes da resposta à indução com
ocitocina é o grau de modificação cervical, medido através do escore de Bishop.
Quando superior a quatro, geralmente há boa resposta. Para valores mais baixos, os
índices de falha são muito altos.
Monitorar atentamente pacientes que estejam sendo tratadas com agentes
vasopressores devido à hipotensão. Restringir a infusão de líquidos ou sua ingestão
em função dos efeitos antidiuréticos da ocitocina (intoxicação hídrica). Cautela na
presença de hipertensão ou doença cardíaca leve ou moderada induzida pela
gravidez. Não administrar simultaneamente por mais de uma via. São fatores de risco
para a ruptura uterina: multiparidade, sobredistensão uterina e apresentações fetais
anômalas. Apesar de muitos autores contra-indicarem o uso da ocitocina em pacientes
com cesárea prévia, não existe fundamentação adequada para esta recomendação.
Na presença de uma das condições abaixo, o uso da ocitocina deve ser reservado a
circunstâncias especiais: sofrimento fetal; desproporção cefalopélvica limite;
multiparidade; carcinoma cervical invasivo; útero sobrestendido; prematuridade;
placenta prévia parcial; cirurgia maior em cérvice ou útero, incluindo cesariana; história
de sepse uterina; trabalho de parto traumático; mulher com mais de 35 anos.
Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
< 1%:
No feto: arritmias, bradicardia, danos cerebrais, morte, hipoxia, hemorragia
intracraniana, icterícia.
Na mãe: reações anafiláticas, arritmias, coma, morte, afibrinogenemia fatal,
hipotensão, perda de sangue aumentada, hiperestimulação uterina com ou sem
sofrimento fetal agudo, náuseas, hematoma pélvico, hemorragia pós-parto,
descolamento de placenta, convulsões, intoxicação hídrica, algumas vezes fatal, com
hiponatremia, taquicardia, vômitos.
Hipertonia uterina, espasmos, contração tetânica ou ruptura do útero (bastante
graves, mas raras).
Aumento nos efeitos vasopressores dos simpaticomiméticos. Prostaglandinas,
empregadas como modificadores cervicais em colos desfavoráveis, podem ter efeitos
aditivos de hiperestímulo uterino (recomenda-se, então, intervalo mínimo de 4 horas
para iniciar a infusão de ocitocina). Anestésicos gerais inalatórios aumentam o efeito
hipotensor e diminuem o efeito contrator uterino.
Farmacocinética
Sofre destruição enzimática no trato gastrintestinal, mas é rapidamente
absorvida pela mucosa bucal e nasal. A absorção por via intramuscular parece ser
errática, ocasionando início de efeito em 2-4 minutos e duração de efeito de 30-60
minutos. Após administração intravenosa, o início da ação (contrações uterinas) se dá
em 1 minuto. Distribui-se pelos fluidos extracelulares, e pequenas quantidades
provavelmente alcançam a circulação fetal. Aparece no leite materno. É metabolizada
no fígado e nos rins, em decorrência da ação da ocitocinase, enzima produzida pela
placenta e com alta atividade durante a gestação. Metabólitos inativos excretam-se
pelo rim. Apenas pequenas quantidades são excretadas de forma inalterada na urina.
A meia vida plasmática dura de 1 a 6 minutos. Assim, só a infusão intravenosa
contínua permite a manutenção de níveis sangüíneos constantes e o rápido controle
da dinâmica uterina com o ajuste de dose. A meia vida de eliminação é de 5 a 17
minutos.
Prescrição
É administrada por vias intravenosa ou intramuscular, em preparações que
contêm 10 UI/mL de solução.
Via intravenosa
Pré-indução do trabalho de parto

Infusão contínua de solução preparada com 10 UI de ocitocina em 1000 mL de
soro fisiológico ou Ringer lactato, e administrada por meio de bomba de infusão
conectada a outra via que contenha solução fisiológica e eletrólitos, para garantir
rápida administração de fluidos em casos de hiperestimulação uterina ou sofrimento
fetal.
Doses: não-superiores a 4 mL/minuto, durante 12-18 horas (geralmente à
noite), mantendo o feto sob monitorização eletrônica contínua. Limites máximos: 16-20
mU/min.
Incrementos de dose: ajustes a cada 20-60 minutos.
Indução ou estimulação do trabalho de parto
Infusão intravenosa, com controle constante do fluxo de infusão e
monitoramento freqüente de extensão, freqüência e duração das contrações, tono
uterino no repouso e batimentos cardíacos fetais.
Dose inicial: 0,5 mU/min, não devendo ser superior 2 mU/min.
Incrementos: duplicados até 8 mU/min (0,5, 1, 2, 4, 8); a partir daí, incrementos
de até 4 mU/min em cada ajuste (8,12,16,20). Dose máxima: 16-20 mU/min.
Intervalos: 40 a 60 minutos.
A ocitocina deve ser imediatamente descontinuada caso haja hiperatividade
uterina ou sofrimento fetal, devendo ser administrado oxigênio à mãe, que deve ainda
ser colocada em posição lateral.
Controle do sangramento pós-parto
Usualmente a ocitocina não é administrada até a expulsão da placenta.
Infusão contínua de solução que contém de 10 a 40 unidades de ocitocina em
1000 mL de de soro fisiológico ou Ringer lactato, na velocidade de 20 a 40 mU/min.
Aborto incompleto com feto morto
5 UI, em injeção lenta, seguida, se necessário, por infusão contínua, à
velocidade de 20-40 um/min.
Via intramuscular
Controle do sangramento pós-parto

3-10 UI, em dose única, após a saída da placenta.
Aborto incompleto com feto morto
5-10 UI, em dose única
Via intranasal
Para liberação do leite materno

1 jato ou 3 gotas em uma ou ambas as narinas, 2 a 3 minutos antes da
amamentação.
Formas Farmacêuticas
Solução spray nasal: 40 UI/mL
Solução injetável: 5 UI/mL
Solução nasal: 40 UI/mL
Injetáveis: 5 UI/mL, 10 UI/mL
Aspectos Farmacêuticos
Uma unidade de ocitocina equivale a 2 - 2,2 microgramas de ocitocina pura.
Apresenta-se como pó branco ou quase branco, higroscópico, muito solúvel em
água e em soluções diluídas de álcool e ácido acético. Uma solução a 2% tem pH na
faixa de 3.0 a 6.0, devendo ser estocada entre 2oC e 8oC.
Ampolas intactas devem ser estocadas em temperatura entre 15oC e 25oC,
protegidas do congelamento e da luz. A refrigeração é recomendada, embora
embalagens comerciais sejam estáveis por 5 anos à temperatura ambiente desde que
esta não exceda 25 oC. A solução não deve ser utilizada caso haja precipitação ou
descoloração.
Soluções de cloreto de sódio a 0,9% e dextrose a 5% em água são
recomendadas como diluentes para a infusão da ocitocina, sendo compatível também
com as principais soluções comerciais de Ringer. A ocitocina se decompõe
rapidamente na presença de bissulfito de sódio e é incompatível com fibrinolisina,
bitartarato de norepinefrina e varfarina.
A solução nasal contém como excipientes: ácido cítrico, clorobutanol, cloreto
de sódio, fosfato dissódico, glicerina, metilparabeno, propilparabeno e sorbitol. Os
excipientes da solução injetável são: acetato de sódio, clorobutanol, ácool etílico, ácido
acético e água.
RALOXIFENO
Aline Matias de Freitas
Mecanismo de ação
Raloxifeno pertence à classe de compostos benzotiofenos não esteroidais. É
modulador seletivo do receptor de estrógeno, com alta afinidade por este receptor.
Apresenta antagonismo ou agonismo de acordo com o tecido. A atividade antagonista
é observada no útero e no tecido mamário (inibe a proliferação do epitélio mamário e
do endométrio). A atividade agonista se dá no osso e no metabolismo lipídico
(preserva a densidade mineral do osso e tem efeito hipolipidêmico).
Indicações
Prevenção e tratamento de osteoporose na pós-menopausa. Está sendo
investigado o uso para profilaxia do câncer de mama. Ao contrário da terapia de
reposição, raloxifeno não reduz os sintomas vasomotores da menopausa.
Contra-indicações
Gravidez. Hipersensibilidade ao raloxifeno. Tromboembolismo venoso ativo.
História de doenças tromboembólicas. Hemorragia vaginal não diagnosticada.
Precauções
O raloxifeno deve ser usado com cuidado em mulheres com fator de risco para
tromboembolismo venoso, insuficiência cardíaca congestiva, malignidade ativa,
história de carcinoma cervical ou uterino, insuficiência renal ou hepática (entretanto, os
dados farmacocinéticos são insuficientes) e que estejam fazendo uso concomitante de
estrógenos ou terapia de reposição hormonal. O raloxifeno diminui em 6% a 11% o
nível sérico de colesterol, mas sem afetar as concentrações séricas totais de HDL ou
triglicerídeos; este efeito deve ser levado em conta na decisão terapêutica para
pacientes que podem requerer terapia para hiperlipidemia. Se a ingestão diária de
cálcio é inadequada, deve haver suplementação de cálcio. O uso deve ser
descontinuado pelo menos 72 horas antes de períodos de prolongada imobilização, tal
como recuperação pós-cirúrgica.
Reações adversas
Os efeitos adversos mais comuns são fogachos e câimbras nas pernas. A
primeira ocorrência de fogachos foi mais comumente relatada durante os primeiros 6
meses de tratamento.
DE 1% A 10%:
Dor torácica, enxaqueca, depressão, insônia, febre, erupção cutânea,
fogachos, náusea, dispepsia, vômito, flatulência, doença gastrintestinal, gastrenterite,
ganho de peso, edema periférico, vaginite, infecção do trato urinário, cistite, leucorréia,
doença no endométrio, câimbra na perna, artralgia, mialgia, artrite, sinusite, faringite,
tosse, pneumonia, laringite, infecção, síndrome da gripe, diaforese.
In vitro, raloxifeno não afeta a ligação protéica plasmática da varfarina,
fenitoína ou tamoxifeno. Entretanto, é importante usar com cuidado quando o
raloxifeno é administrado junto com outros fármacos que têm alta afinidade pelas
proteínas plasmáticas, tais como clofibrato, indometacina, naproxeno, ibuprofeno,
diazepam e diazóxido. Ampicilina e colestiramina diminuem a absorção de raloxifeno.
A ampicilina diminui a absorção e pico plasmático (14% e 28%,
respectivamente) do raloxifeno, devido à redução de bactérias entéricas, sem afetar a
eficácia sistêmica. Por este motivo, o raloxifeno pode ser administrado
simultaneamente com ampicilina.
A colestiramina afeta a absorção do raloxifeno, resultando na diminuição da
sua eficácia clínica. Evitar administrar concomitantemente.
A administração de raloxifeno junto com varfarina diminui no tempo de
protrombina, que deve ser monitorada.
Farmacocinética
Absorvido rapidamente por via oral (60% da dose). Sofre, entretanto,
conjugação pré-sistêmica com o ácido glicurônico, e a biodisponibilidade absoluta é de
apenas 2%. A administração de raloxifeno após ingestão de refeição gordurosa padrão
aumenta a absorção do fármaco (Cmax 28% e AUC 16%), mas não conduz a
mudanças clinicamente significativas de efeito. O raloxifeno pode, portanto, ser
administrado sem levar em conta as refeições. A biodisponibilidade e o tempo para
alcançar a metade da concentração plasmática máxima são funções da interconversão
sistêmica e do ciclo êntero-hepático do raloxifeno e seus metabólitos glicuronados.
Tem alta afinidade pelas proteínas plasmáticas (>95%).
Sofre extenso metabolismo de primeira passagem, formando os conjugados
glicuronados. Nenhum outro metábolito tem sido detectado, provendo fortes
evidências de que o raloxifeno não é metabolizado pela via do citocromo P450. Tem
meia vida de 27,7 horas após a administração oral. É principalmente excretado pelas
fezes; menos que 6% de sua dose são eliminados na urina como metabólitos e forma
não modificada.
Após administração intravenosa, é eliminado a uma velocidade aproximada à
circulação sangüínea hepática. Nos ensaios para prevenção de osteoporose, as
concentrações de raloxifeno e seus metabólitos foram similares em mulheres com a
depuração estimada de creatinina menor que 23 mL/min. Na literatura consultada não
existe relato sobre a excreção do raloxifeno no leite materno.

Via oral
Prevenção e tratamento de osteoporose pós-menopausa

60 mg/dia
Cloridrato de raloxifeno:
Comprimido revestido: 60 mg
Disponível no exterior:
Cloridrato de raloxifeno:
Comprimido revestido: 60 mg
Cloridrato de raloxifeno possui a seguinte fórmula molecular: C28H27NO4S.HCl,
que corresponde a um peso molecular de 510,05. É um sólido amarelo opaco a branco
opaco, sendo levemente solúvel em água.
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Sweetman S editor, Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical
Press. Electronic version, MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, (Edition expires
[05/2002]).
Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11th ed. Special Publishing Department of the
American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001.
USP DI ® (Drug Information for the Health Care Professional). MICROMEDEX, Inc.,
Greenwood Village, Colorado (110 expires [12/2001]), 2001.
Williams CL, Stancel GM. Hormônios e antagonistas de hormônios: estrógenos e
progestógenos. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG editores.
As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Rio de Janeiro: McGraw-Hill Companies; 1996. p.
1009-146
Zanini-Oga. [online] Uso racional de medicamentos.Disponível em:
<http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>, ( 2001).

Fármacos Utilizados No Sistema Reprodutor

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FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA REPRODUTOR

ESTRÓGENOS E PROGESTÓGENOS NA MENOPAUSA

ESTRÓGENOS E PROGESTÓGENOS NA MENOPAUSA

Jaqueline Neves Lubianca

1. Manson JE, Martin KA. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med

Evidências sobre intervenções com estrógenos e progestógenos na menopausa

Sugerida ineficácia/ risco

Nos sintomas vasomotores

Nos sintomas urogenitais

1. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D. Meta-analysis of estrogen therapy in the

Na redução de fraturas por osteoporose

Na prevenção primária de doença cardiovascular

Nos sintomas urogenitais (progestógenos)

Na prevenção secundária de doença cardiovascular

Jaqueline Neves Lubianca

Evidências sobre intervenções com anticoncepcionais orais (AO)

Progestógeno isolado (minipílulas)

1. Lubianca JN, Wannmacher L. Contraceptivos Orais. In: Fuchs FD, Wannmacher L

FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DE OSTEOPOROSE

Jaqueline Neves Lubianca

Intervenções usadas na osteoporose pós-menopáusica

Em redução e prevenção secundária de fraturas

O alendronato também reduziu o risco de novas fraturas em mulheres com

Em prevenção primária e secundária

Raloxifeno em redução de fraturas não-vertebrais

Vitamina D e cálcio isolados em redução de fraturas não

Calcitonina nasal na prevenção de fraturas vertebrais

Fitoestrógenos na redução de fraturas, na densitometria óssea

1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.

Jaqueline Neves Lubianca

Jaqueline Neves Lubianca

Evidências sobre intervenções medicamentosas no trabalho de parto prematuro

Necessidade de avaliação benefício/risco*

Agonistas beta-2 adrenérgicos no retardo do trabalho de parto

1. Carbonne B, Tsatsaris V, Lejeune V, Goffinet F. Which tocolytics should be used in 2001? J

Bloqueador dos canais de cálcio – nifedipino - no retardo do

1. Ulmsten U, Andersson KE, Formann A. Relaxing effects of nifedipine on the non-pregnant

Inibidor da síntese de prostaglandinas – indometacina – no

Agonistas beta-2 adrenérgicos em desfechos relevantes

Tocolíticos agrupados em desfechos relevantes

Tabela 2. Desfechos de relevância sob uso de tocolíticos

Tabela 3. Efeitos adversos maternos decorrentes do uso de tocolíticos

Sulfato de magnésio em desfechos relevantes

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Prescrição / Cuidados de administração

Prescrição / Cuidados de administração

Câncer de mama (inoperável e progressivo)

Controle de sintomas vasomotores e urogenitais da menopausa e

Prescrição / Cuidados de administração

20 mg em dose única. Se necessário, repetir a administração após 6 a 12

0,625 mg/dia, ciclicamente.

Para fechamento do ducto arterioso

LACTENTES (MAIS DE 7 DIAS DE VIDA)

RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS (ENTRE 2 E 7 DIAS DE VIDA)

Via subcutânea (implante)

Contracepção de longo prazo

Via uterina (Sistema intra-uterino)

Inserido na cavidade uterina, à profundidade de 8-9 cm, sem forçar, no sétimo

Prescrição / Cuidados de administração

Menorragia e amenorréia secundária

Pré-indução do trabalho de parto

Controle do sangramento pós-parto

Para liberação do leite materno