Las Células Naturales Asesinas (NK) son una primera línea importante de defensa contra el surgir de células malignas y células infectadas por virus, bacterias y protozoarios. Forman un grupo distinto de linfocitos, sin memoria inmunológica y independiente de la respuesta inmune adaptativa. Constituyen entre el 5 a 16 % del total de los linfocitos de la población sanguínea. Su función específica es el matar células infectadas y cancerosas. Las Células Naturales Asesinas (NK), son un pequeño subconjunto de linfocitos periféricos en la sangre, se involucran en una variedad de las funciones que son importantes en la salud humana y la enfermedad. Además de su papel en el control de metástasis cancerosa e infecciones, las células NK participan en la immunoregulación, hematopoyesis y la reproducción e interacciones neuroendocrinas.
Células Natural Killer y reproducción
Las células humanas NK uterinas producen una combinación de citoquinas que participan en la angiogénesis y la estabilidad vascular, como el factor de crecimiento endotelial vascular C (VEGFC), factor de crecimiento placentario (PIGF) y angiopoyetina 2 (ANG2) El feto es considerado un aloinjerto, por lo tanto debe seguir las leyes de aceptación y rechazo. Dado que el feto presenta una diferencia del 50% en antigenicidad relacionada con el HLA de la madre gestante, sería de esperar una reacción inmunológica específica de rechazo, con muerte y expulsión del feto. Sin embargo, esto no ocurre, pues se presenta un fenómeno de tolerancia inmune de la madre hacia el feto. Se ha comprobado que la madre produce una serie de factores inmunosupresores que evitan este rechazo, pero que actúan únicamente a nivel del útero y no a nivel sistémico pues generaría tendencia grave a infecciones. La célula que une al embrión a la línea materna y eventualmente forma la placenta, inicia eventos que estimulan respuestas supresoras principalmente de orden Th-2. El trofoblasto expresa HLA-G polimórfico 100, molécula de clase 1, que tiene múltiples funciones incluyendo supresión inmune y producción de citoquinas que promueven el crecimiento celular. Permitiendo que la placenta, resista al daño inmune por linfocitos, anticuerpos citotóxicos y complejos antígenos- anticuerpo. El trofoblasto forma una barrera física a la mayoría de efectores inmunes excepto anticuerpos de tipo IgG, los cuales se unen a receptores IgG en la placenta. Además emite señales y recluta la migración de linfocitos a la decidua uterina. Estos a su vez, tienen una variedad de funciones que favorecen el crecimiento y estimulan algunos linfocitos que favorecen el crecimiento y capaces de liberar factores supresores que restringen actividades de linfocitos citotóxicos. El trofoblasto induce una variedad de anticuerpos en la madre que son capaces de dirigir la reactividad inmune materna a aloantígenos paternos. Estos anticuerpo regulan células NK citotóxicas a través de la unión del receptor Fab (KIR o KAR, actividades o inhibidores del receptor). El trofoblasto también actúa como una membrana inmuno absorbente que se une a anticuerpos que pueden activar reguladores de crecimiento y establecer un camuflaje inmune que bloque el del arco reflejo inmunológico. Hay muchos tipos de células de trofoblasto que inician la homeostasis inmune o de la madre: - Sincitiotrofoblasto o trofoblasto vellositario: Es una membrana expuesta directamente a la sangre materna y por lo tanto a los efectores inmunes, mbrana rodea el feto y funciona como una membrana de diálisis que participa en intercambios bidireccionales de moléculas que entran y salen de la circulación fetal. Mide aproximadamente 25 m2. No sólo se autorenueva, sino que debe dar el camuflaje y proteger el feto de mecanismos autoinmunes y citotóxicos. Carece de MHC de clase I y clase II - Citotrofoblasto conformado por: a. Células de anclaje del citotrofoblasto; forman columnas y unen la placenta a la decidua materna y están en contacto directo con este tejido. b. Citotrofoblasto extravelloso: Migra y reside en el tejido uterino materno. Este citotrofoblasto invasor expresa HLA G94. Expresa una inusual combinación de moléculas MHC de clase I, la clásica clase I molécula HLA-C y la clase no- clásica moléculas HLA-E y HLA-G. HLA-C, HLA-E y HLA-G que interactúan con los receptores, como los receptores de las células NK, como la inmunoglobulina (KIR) y CD94/NKG2 expresados por asesinas naturales (NK) y los subconjuntos de células T. Una amplia gama de moléculas MHC de clase I, incluyendo HLA- G, también ILT2 e ILT4, que son miembros de la familia de transcripción de tipo inmunoglobulina (ILT). c. Trofoblasto endovascular: Rodea y altera la estructura de las arteriolas maternas alimentando la placenta. Expresa HLA G. Convierte estos vasos en aneurismas no contráctiles remplazando la túnica media e íntima. Los linfocitos granulares grandes (LGL) en la decidua uterina sintetizan ácido nítrico (NO) que induce la relajación del músculo liso. d. Trofoblasto coriónico: Presentes en gran extensión del tejido y forman el amniocorion. Sirven para unir la membrana amniótica que contiene el líquido amniótico a la línea uterina. - Decidua: Tejido materno con diversas funciones biológicas, nutritivas, estructurales e inmunológicas, es un sitio de inmigración, desarrollo y funcionamiento de linfocitos y NK. El sistema inmune celular materno es el principal mediador de rechazo ante un alotransplante, si el feto debe ser rechazado, entonces este sistema entra en acción, sin embargo se ha demostrado que los linfocitos maternos circulantes tiene muy débil actividad citotóxica contra las células fetales. Estudios realizados experimentalmente demuestran poco o ninguna evidencia de respuesta inmune celular específica materna con antígenos HLA fetales. Sin embargo aun cuando las células T citotóxicas estuvieran presente, el trofoblasto (in Vitro) es resistente a la destrucción inmune celular, aún cuando las células T citotóxicas se unen a las células trofoblasticas, esta es resistente a la “Lisis”, también se ha demostrado que las células NK interferón activados no destruyen a las células G trofoblásticas El embarazo humano tiene que aprender a tratar con las células más antiguas ontogenicamente del sistema inmune, las células NK citotóxicas. El las inactiva por procesos apoptóticos y enfoca la atención en otras para la supervivencia. En embarazos que fallan, estas células se aumentan en número y actividad citotóxica induciendo necrosis en la decidua y el Trofoblasto Natural Killer (NK) Son linfocitos granulares grandes (LGL), no poseen receptores Fc tipo III (CD 16) y no expresan niveles significativos de tipo III (CD64) o tipo II (CDw32). Se encuentran en cantidades abundantes durante la implantación y en el embarazo temprano. Se asocian con dos moléculas HLA C1, G y C en la superficie del trofoblasto extravelloso. Las células NK expresan receptores que pertenecen a dos familias principales - el complejo NKC (NK de genes relacionados con la lectina en el cromosoma 12) y el CRA (complejo receptor de leucocitos de los genes relacionados con la inmunoglobulina en el cromosoma 19). Algunos de los ligandos para estos receptores son moléculas HLA de clase I y las interacciones pueden ser la activación o inhibición. ILT, transcripción de tipo inmunoglobulina, KIR, el receptor de células asesinas tipo inmunoglobulina.Estas células están siempre en relación muy estrecha con el trofoblasto invasor. Las células del trofoblasto son resistentes a la lisis por las células NK de sangre periférica, y las NK deciduales muestran una actividad lítica reducida; esta diferencia es abolida por cultivos de corta duración. Cuando las células NK son activadas por IL-2, son capaces de dañar el trofoblasto. Al parecer LGL deciduales y líneas de células T son activadas y otras inactivadas durante el embarazo temprano. Esta inactivación es inducida por prostaglandinas. Las células NK están siempre en estrecha relación con las células del trofoblasto que invaden el útero. Se especula que la expresión de HLA G y C por las células del trofoblasto podría permitir que las NK deciduales maternas reconozcan y respondan a células fetales del trofoblasto por activación de receptores: - Activador de receptor de NK: KAR - Inhibidor de receptor de NK: KIR - El reconocimiento de HLA G/HLA C por KIR/KAR y CD 94 podría proveer el mecanismo por el cual las células NK controlan la migración del trofoblasto. Así, la interacción materno-fetal, y por lo tanto el futuro reproductivo podría depender del sistema de alo reconocimiento de las células NK. Se ha demostrado que péptidos del HLA G se unen como moléculas de adhesión a células T supresoras CD8+ que han migrado de la decidua al útero durante el período de preimplantación. De esta manera el trofoblasto podría seleccionar las células supresoras que acompañan en la medida que ocurre la interfase e interacción con el huésped materno. Los CD 56+ secretan: - TGF-B2: Factor Transformador de crecimiento: suprime la generación de células citotóxicas. - CSF-1: Factor estimulador de colonias: promueve diferenciación y crecimiento de las células del trofoblasto. - GM-CSF: Influencia crecimiento placentario y desarrollo paracrino y autocrino, es secretado en el primer trimestre del embarazo. - CD 56+ Expresan mRNA para: CSF-1, TNF-a, IFN-g, TGF-1 y LIF 65, 31. El embarazo representa un estado relativo de inmunocompetencia. La aceptación materna al aloinjerto fetal es en parte debido a la supresión de la citotóxicidad mediada por células. La actividad de las células NK en sangre periférica es más baja en embarazadas que en no embarazadas. La capacidad de unión al blanco de las células afectoras permanece sin dañarse hasta la semana 16, pero posteriormente se observa una reducción en el potencial lítico y a su vez en la citotoxicidad. Existe una reducción absoluta en la actividad de NK en el tercer trimestre e incrementa en el posparto.