Gentica Mdica II 2010/2011

Ana Sofia Baptista Diana Chavez Pedro Valrio Ricardo Santos

Manifestaes clnicas

- Dificuldades no dia-a-dia - Necessria superviso - Alucinaes - Perde de instinto - Desorientao - No reconhece as pessoas

Doena de Alzheimer
Cromossoma 21
Gene APP

Sndrome de Down
Sobrexpresso

Cromossoma 14 Gene Presencilina-1

APP

Cromossoma 11 Polimorfismo PICALM

Alzheimer
Cromossoma 1
Gene Presencilina-2

Cromossoma 18 Polimorfismo CLU

Cromossoma 19

Polimorfismo
APOE

Epidemiologia

Doena de Alzheimer
Responsvel por 70% dos casos de demncia A prevalncia Afecta 20 milhes de pessoas O risco aumenta com a idade e duplica a cada 5-10 anos

3% entre os 65 e os 74anos

50% em idades superiores a 85 anos

mais elevada nas mulheres

Alzheimer Familiar

Figura 1: http://www.genetichealth.com/alz_genetics_of_alzheimers_disease.shtml

Protena Tau

Tangles neurofibrilares Anormais

Demncia Frontotemporal

Alzheimer?

Figura 2: http://bioquimicadoenvelhecimento.blogspot.com/2009/07/mal-de-alzheimer-painel.html

Protenas envolvidas na doena

Protena precursora -amilide
Codificada pelo cromossoma 21 Contm 18 intres Sequncia A interrompida por 1 intro Transmembranar 4,2 KDa Locais potenciais de clivagem para trs enzimas distintas

Clivagem por -secretase Clivagem subsequente pela -secretase no origina A

Clivagem por pela -secretase Clivagem subsequente pela -secretase resulta na produo de A ento agregar-se e forma fibrilas

Protena precursora -amilide

APP (Protena precursora -amilide)
21q21 Codifica 1 protena

1 via
2 via

Clivagem

-secretase + sequncia A A40-42 pptidos

Figura 3: http://www.genetichealth.com/alz_genetics_of_alzheimers_disease.shtml Figura 4: http://biobioalzheimer.blogspot.com/2010_07_01_archive.html

Protelise por e secretases

-Amilide
Constituda por 42-43 aminocidos derivados do precursor APP

Alta concentrao de valina e alguma tirosina

Espcies A presentes nas placas senis possuem 40 ou 42 resduos

Deposio inicial e maioritria dos depsitos de placas senis e agrega-se mais depressa

relacionada com os casos de Alzheimer familiar

Ao agregar-se esta protena forma lminas pregueadas devido presena de um giro invertido nos resduos Asn27-Lys28-Gly29-Ala30

Protena precursora -amilide

PS1 e PS2 (Presenilina 1 e Presenilina 2)

PS1 localizado em 14q24.3 (18-50% dos casos com um

comeo precoce)
Descritas 194 mutaes Substituio missence Gly206Ala mais frequente

PS2 localizado em 1q31-q42

Semelhante funcionalmente e estruturalmente a PS1 Descritas 23 mutaes Causam sobreproduo de A42

PS1 e PS2 (Presenilina 1 e Presenilina 2)

PS1 localizado em 14q24.3 (18-50% dos casos com um

comeo precoce)
Descritas 194 mutaes Substituio missence Gly206Ala mais frequente

PS2 localizado em 1q31-q42

Semelhante funcionalmente e estruturalmente a PS1 Descritas 23 mutaes Causam sobreproduo de A42

Figura 5: http://virtualneuro.net/neuroblog/?p=471

APOE (Apolipoprotena E)
Localiza-se 19q13.2

isoformas 2
2% em doentes 10% na populao

4
40% nos indivduos doentes 15% na populao

APOE (Apolipoprotena E)

isoformas
2 e 3
>90 anos para a populao com o alelo 2/ 3 factor de risco

4
modificador do comeo da doena <70 anos entre a populao com os dois alelos 4

Rogaeva E, Toshitaka Kawarai T, Hyslop PStG. Genetic complexity of AD: Successes and challenges. Journal of Alzheimers Disease. 9 (2006) 381387

PS1 e PS2 (Presenilina 1 e Presenilina 2)

Funo
Integradoras de vias de sinalizao Protelise de protenas
Figura 6:http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/ADProgress2004_2005/Part3/part3a.htm

Avaliao de Leses

Placas Senis

Tangles Neurofibrilares

Tcnica de Prata de Bielschowsky

Tcnica de Prata de Bielschowsky

Placas neurticas so as mais importantes

Importantes na zona interior do crebro

Figura 7: http://archneur.ama-assn.org/cgi/content/full/65/4/499/NOC70066F3

Doena de Alzheimer

Placas senis

Tangles neurofibrilares

Figura 8: http://sinuhesilvavieira.blogspot.com/2010_04_01_archive.html

Alzheimer vs Envelhecimento

Distino Problemtica no incio da doena

Estudo dos crebros de idosos cognitivamente intactos 76% revelaram Alzheimer

Sndrome de Down
Alzheimer encontrado precocemente Precursor APP da protena amilide tem uma cpia a mais Cromossoma 21 a mais

Alzheimer Familiar Precoce

Semelhante ao Alzheimer espordico mas com leses mais extensas Patologia no corpo de Lewy como no Alzheimer clssico

Figura 9: http://www.natural-holistic-health.com/family-support-for-patients-with-alzheimers/ Figura 10: http://www.patriciaebauer.com/2009/01/05/minnesotan-guinness-records-6984/ Figura 11:http://www.geriatriccaremanagement.com/2010/03/the-stages-of-alzheimers-what-you-need-to-know/

Patologia|Leses microscpicas Regio de susceptibilidade

Idnticas s presentes no Sindrome de Down

- Regies do cortex cerebral - Zona medial dos lbulos temporais

Leses patolgicas mais recentes e graves ?

Anormalidades precoces: descritas na precuneous e na regio posterior do cngulo - Menos severas que as das amigdalas

Patologia|Leses microscpicas
Aumento de tangles Neurofibrilares no neocortx
Figura 12: http://www.biotec-zone.net/index.php?do=vernoticia&id=500

Demncia Clnica

Figura 13: http://www.agatafm.org/concebida/?p=8027

Aumento da Placa patolgica em elevada quantidade

Figura 14: http://www.sbneurociencia.com.br/diegocastro/artigo1.htm

Idoso Cognitivamente Intacto

Figura 15: http://programamaturidadefeliz.blogspot.com/2010/05/o-idoso-tem-direito-ao-respeito.html

Degradao das regies do Hipocampo Levaria isolamento funcional do hipocampo Verifica-se memria a curto prazo Fases iniciais da doena Alteraes patolgicas relacionam-se Cortical e conexes subcorticais degenerao trans-sinptica

Patologia|Leses microscpicas

Anormalidades das sinapses neurticas

A Toxicidade Deficincias no transporte axonial Stress oxidativo

Patologia|Leses microscpicas

Desordens do SNC
A maioria tem falta de um substrato estrutural

Disfunes no neoplsicas
Afectam a funo da sinapse no SNC
Figura 16http://www.topnews.in/brain-speaks-paralysis-2273164

Em estudos a importncia da patologia neurtica sugere ser a melhor correlao entre as placas neurticas e a doena, e pela associao entre placas senis no envelhecimento normal

Patologia|Leses microscpicas
A cintica de progresso da patologia em AD desconhecida A distribuio das placas senis varia entre as pessoas Entre regies os tangles apresentam um padro caracterstico

Estgios neuropatlogicos

Figura 20: http://abrazgoias.multiply.com/journal?page_start=20

Patologia | Placas senis

2 tipos de placas senis

Placas senis difusas
1s a aparecer no crebro Podem progredir para placas neurticas clssicas

Placas senis neurticas

So leses esfricas extracelulares

So distribudas com maior predominncia no crtex cerebral

Patologia | Placas senis

Teorias Primeiro desenvolve-se um neurnio anormal e s depois h deposio de protenas A
Verdadeiro se :

H tangles em todas as placas senis ao observar-se a deposio em reas da substncia branca Os depsitos de A em placas senis tambm so encontrados: - Sndrome de Down, - Demncia pugilistica, - Doena difusa do corpo de Lewy, - Trauma cerebral agudo, - O envelhecimento normal dos seres humanos.

Patologia | Tangles neurofibrilares

Tangles esto localizados

Grandes Neurnios Piramidais

Hipotlamo

Mesencfalo

Tegumento

Ncleos Responsveis pela Acetilcolina

rea associada ao processamento da memoria recente

Medeia a actividade cognitiva

Protenas que deterioraram as clulas nervosas formando uma corda com ns Formam filamentos helicoidais emparelhados associados aos microtbulos

Patologia | Tangles neurofibrilares

Neurnio Saudvel

Molculas de Tau Estabilizante

Tangles esto localizados

Grandes Neurnios Piramidais

Microtubulos

Hipotlamo
Neurnio Doente

Mesencfalo
Microtubulo Desintegrado

Subunidades do Microtbulo a desintegrar-se

Tegumento
Tangles de Proteina Tau

Ncleos Responsveis pela Acetilcolina

rea associada ao processamento da Microtubulos memoria recente

Desintegrados

Medeia a actividade cognitiva

Protenas que deterioraram as clulas nervosas formando uma corda com ns Formam filamentos helicoidais emparelhados associados aos microtbulos
Figura 21: http://maldealzheimer209.blogspot.com/2009_11_01_archive.html

Degradao do Grnulo Vascular

Estes corpos

Corpos de Hirano

Regio do Hipocampo Corpos de Hirano

Leses ensionoflicas perineurais intensas

Figura 22: http://abrazgoias.multiply.com/journa l/item/235

Figura 23: http://www.powersewing.com/2009/07/fabric-photo-dictionary/harristweed

Angiopatia Cerebral Amilide Deposio de A nos vasos cerebrais

Doena de Alzheimer
Deposio de A associado APOE Falta de deposio de A, so depositados outros resduos

Angiopatia Cerebral Amilide

possvel classificar a ACA em 4 fases:
0
Normal no h ACA

Mnima - depsito de A nos vasos sem perda de tecido muscular liso

Moderada - depsito de A nos vasos cm degradao de clulas do msculo liso

Severa - depsitos de A extensos e fragmentao dos vasos, micro-aneurismas, sinais de hemorragia e necrose fibrinide

Angiopatia Cerebral Amilide

ACA normal Em idades > 80 anos reapresenta 25% Restrita a zonas corticais ACA relacionada com a DA Leses cerebelo, amgdalas e gnglios basais Afecta 80% dos doentes de DA

Sintomas podem levar mais de 20 anos a se manifestar

Em estudos com ratos

ACA avanada com ocluso capilar no ncleo do tlamo

respostas corticais reduzidas a estmulos nas patas

pensa-se que a ACA seja capaz de alterar a funo neuronal dos indivduos

Figura 24: http://farm2.static.flickr.com/1391/786425870_72856bce6e.jpg

Diagnstico

Evidncias
Clnicas
Sinais

Gravidade da demncia

Sintomas

Dfice de cognitivas dominantes Excluso de outras causas de demncia

Figura 25: http://drnelsonantonio.blogspot.com/2011/01/envelhecimento-e-alzheimer-deficit.html

Diagnstico

Diagnstico

Medies

Liquido encefaloraqui diano

Acetilcolina

Topografias

Ressonncia

Magntica

A amilide

Protena Tau

Figura 26: http://arquiveros.blogspot.com/2010/10/disgnostico.html

Diagnstico
Biomarcadores no fludo crebro-espinal e no serum:
protenas metabolitos de mudanas neuropatolgicas

-amilide 42

tau total (t-tau)

tau fosforilado (p-tau)

Baixo A42 no CFC e alto tau presena de caractersticas patolgicas de Alzheimer ps-morte com elevada eficcia.

Diagnstico
Biomarcadores no plasma sanguneos
Deteco de marcadores

TNF-alfa

IL-3

IL-1alfa

distinguir doentes com Alzheimer de um grupo de controlo com quase 90% de eficcia

Diagnostico |Ressonncia Magntica

Biomarcadores estruturais obtm:

Dados sobre a atrofia cerebral (relacionadas com a doena e o grau de deficincia cognitiva)
Figura 26: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2001000200029

Pixel volumtrico

Aceder a atrofia generalizada rpido e automaticamente

Mquinas suportadoras de vectores classificam digitalizaes automaticamente seleccionam as localizaes de pixis volumtricos mais adequados

Diagnostico

Fluxo cerebral sanguneo e metabolismo

Varias tcnicas para detectar Alzheimer
Detectores como o radioistopo 18F-FDG
Acumula nos tecidos = actividade metablica
Figura 27: http://i1.squidoocdn.com/resize/squidoo_images/5 90/draft_lens10813731module98637141photo_12 72949553healthy_brain_damaged_bra

Tomografia computorizada emisso de fotes e ligantes

(ex 99mTc-HMPAO)

informao metabolismo neuronal cortical e subcortical.

Acumula em stios com melhor perfuso.

Reduo do metabolismo >Alzheimer, No cngulo posterior, crtex temporal medial. -

Diagnstico |Imagem Molecular

Uso da PET para estudar a doena

Figura 28: http://knol.google.com/k/lara/alzheimer-s-disease/Ing3X-NE/g1JpHQ

Desenvolvimento de ligantes lipoflicos especficos para as placas senis e tangles Permite: - Localizao in vivo da patologia

Diagnstico

Degradao neurofibrilar
1s fases da patologia global
Doena avanada

Regio "transentorrinal",

Regio "lmbica

Regio "isocortical

Tratamento

CURA

Pode-se retardar o seu aparecimento

Necessrio conhecer

Figura 29: http://neurocienciaeducacao.pbworks.com/w/page/9051885/Sinapse

Figura 30: http://dugabrielcruz.blogspot.com/2010/09/sistemanervoso.html

Figura 31: http://neurocienciaeducacao.pbworks.com/w/page/9051885/Sinapse

Tratamento
Medicamentos ajudam na comunicao atravs de dois tipos de inibidores

Colinesterase

Retardam a actividade da doena

Donepezil

Rivastigmina
Impedem que um neurotransmissor seja deteriorado

Galantamina Tacrina

Tratamento

Memantine

- Antagonista NMDA (N-Metil-D-aspartato - Regula a actividade do glutamato inibindo os receptores

Permite que o clcio flua livremente

Protege do excesso de GLUTAMATO libertados pelas clulas danificadas.

Doena de Alzheimer
Qual a causa do Alzheimer

Teste MoCA
- Recordao a curto prazo (5p) - Capacidade espao-visual (3p) - Copiar um cubo tridimensional (1p) - Funes executivas (1p) - Tarefa de fluncia fontica (1p), - Tarefa de abstraco verbal de dois itens (2p) - Ateno, concentrao e memria funcional(1) - Uma subtraco simples (3p) - Dgitos para cima ou para baixo (1p. cada) - Linguagem (3p) - Repetio de duas frases sintcticas complexas (2p) - Orientao espcio-temporal (6 p) Pontuao mxima de 30 pontos
Figura 32: http://drpalmeira.blogspot.com/2011/01/eua-avancam-em-1-teste-de-alzheimer.html

Tratamento
Com base em Anti-TNFs
Elevada concentrao de TNFs crebro de pacientes com doena de Alzheimer Citocina responsvel pela regulao dos impulsos nervosos do crebro

TRATAMENTO
Eficiente e rpido Disfuno sinptica relacionada com esta doena TNF regula a transmisso sinptica do crebro TNF- funo mediadora da disfuno cognitiva e comportamental

Figura 33: http://sistemanervosobio.blogspot.com/2010/09/sinapse.html

Tratamento
Com base em Anti-TNFs
Elevada concentrao de TNFs crebro de pacientes com doena de Alzheimer Citocina responsvel pela regulao dos impulsos nervosos do crebro

TRATAMENTO
Injectar frmaco que inibe citocinas

8 pontos na escala de MoCA

Figura 33: http://sistemanervosobio.blogspot.com/2010/09/sinapse.html

Relaes entre objectos

Noo espacial X Somas e divises

Tratamento

Evoluo do paciente pelo tratamento com base em anti-TNFs

Figura 34: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2/figure/F1

Tratamento | Vacinas Para combater os depsitos de A no crebro retardar a doena

Ratos
Com depsitos de A

Humanos
Com depsitos de A

Vacina foi eficaz

- Reduziu os depsitos; - Melhoria das funes cognitivas

Vacina no foi eficaz

-Reduziu os depsitos -Alguns desenvolveram encfalo-meningite -Ausncia de progressos substanciais
Figura 35: http://pf12bio.blogspot.com/2010_03_01_archive.html

Tratamento|Vacinas Depsitos de A ocorrem antes do aparecimento dos primeiros sintomas

Vacina administrada com mais antecedncia

Figura 36: http://vidabiologica.wordpress.com/2011/03/

Tratamento |Vacinas

Nova vacina : CAD-106

Eficaz com animais Humanos no houve influncia no SNC

Existem muitas outras mas ainda no foram testadas nos humanos

Tratamento | Anticorpos Monoclonais

Outro mtodo para combater depsitos A

Imunidade passiva
Liga-se extremidade N-terminal da molcula A. Reduo significativa dos depsitos Bapineuzumab No eficaz em pacientes cuja doena provm do alelo 4 da ApoE Causa edemas cerebrais, devido a elevadas doses mutao 4 da Tal como as vacinasApoE. serem eficazes devem ser administrados antes da , para

degenerao cerebral

Prevenir a doena

Solenezumab

Quebra A no aminocido 13 a 28 Diminuio depsitos do A em todo o corpo

Tratamento| Inibidores de secretases Inibir a -secretase

Produo de A da APP

Difcil Influncia outros processos fisiolgicos: - diferenciao celular (por exemplo)

Principais inibidores : GSI-953 BMS-70863 PF-3084014 A no plasma, mas no no fluido cerebrospinal Apenas o A no fluido cerebrospinal A no fluido cerebrospinal (em animais)

A no plasma e

Tratamento| Inibidores de secretases

Em desenvolvimento
Estimulao da -secretase inibe o processamento
amiloignico do APP Etozulato Agonista

A -secretase, cliva a APP para produzir A, a sua inibio

seria benfica para a doena.

Tal como a -secretase influncia outras funes no organismo

Tratamento| Frmacos relacionados com Protena Tau

Estabiliza os microtbulos dos neurnios Hiperfosforilada no Alzheimer

Administrao de NAP (previne destabilizao dos microtbulos)

Protena Tau

Normalmente est fosforilada

Diminui a Hiperfosforilao da Protena Tau

Figura 37: http://www.webmd.com/alzheimers/guide/understanding-alzheimers-disease-basics

Tratamento| Frmacos relacionados com Protena Tau

Enzimas responsveis pela hiperfosforilao da tau

Inibio desta enzima faz baixar os nveis de A.

Aumenta a sua remoo
Estabilizao de Microtbulos

Outros frmacos esto a ser investigados

Induo de Choque trmico Protena Tau

Protena Tau Elevado potencial terpeutico no Alzheimer

Tratamento

Alimentos
Especiarias:
Aafro Curcumina

Risco Cardiovascular
Colesterol x Hipertenso x Diabetes x Tabagismo x

Medicamentos
Anti-inflamatrios
No-esterodes

Exercitar o crebro ao ler, jogar xadrez, fazer palavras cruzadas ou socializar regularmente podem retardar o incio da doena ou a sua prpria gravidade

Obrigado pela vossa ateno!

Bibliografia
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