AULA 03

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AO DE FRMACOS
Distncias interatmicas Foras intermoleculares Solubilidade Coeficiente de partio Grau de ionizao Estereoqumica

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INFLUNCIA DA ESTEREOQUMICA NA AO DE FRMACOS

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ESTEREOISOMERIA
ESTEREOISMERO

PTICO

GEOMTRICO

ENANCIMERO

DIASTEREMERO

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ENANCIMEROS

POSSUEM PROPRIEDADES FSICAS E QUMICAS IDNTICAS.

EXCETO
Capacidade de desviar o plano de luz polarizada.

e
Taxa de reao e interao com outros compostos quirais.
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CENTRO DE QUIRALIDADE

um carbono hibridizado sp3 possui centro quiral quando estiver ligado a quatro grupos diferentes.
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MOLCULA QUIRAL

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RECONHECENDO QUIRALIDADE

S-(+)-naproxen S-(-)-timolol

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RECONHECENDO QUIRALIDADE

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ALGUNS TERMOS
Rotao d, l +, dextro, levo

Configurao

R, S

D, L

No existe relao entre rotao e configurao. e.x. S-(+)-naproxeno

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ENANCIMEROS
imagem especular no superponvel

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Enancimeros ????

OH

Br F Cl F F

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Configurao absoluta: R e S
Designa a configurao dos tomos no estereocentro.
H C OH CH3CH2 CH3 H HO C CH CH 2 3 H3C

No existe nenhuma relao entre as molculas da configurao absoluta e sua rotao ptica (sua configurao relativa).
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Configurao absoluta: R e S

Assinala as prioridades dos quatro grupos de acordo com a Sequncia de Regras.

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H HO C COOH CH3
Os grupos presentes na molcula so ordenados da mais alta prioridade para a mais baixa.

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H
1

HO C COOH
3

CH3

O grupo de mais baixa prioridade colocado na parte de baixo da estrutura e se inverte o outro grupo.

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CH3 HO C H
Aps a primeira inverso, faz-se a inverso dos outros grupos.

COOH

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CH3
2 3

HOOC C OH
4H Observa-se o sentido da rotao numrica.

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R ou S ????
CH3 H Br CH2CH3 Br H CH3 CH2CH3 H CH O OH CH2OH HO CH O H CH2OH

CO2+H N 3

CH3
+H N 3

CH3 H OH CH2CH3 CH3CH2

H CH3 OH

H CH3

H CO2-

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Diasteremeros

So ismeros no-enanciomricos que apresentam mais de um estereocentro na molcula. Porm, no so imagens especulares.
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Diasteremeros
CH3 H H Br CH3 Br OH HO CH3 H CH3 H H HO CH3 Br Br H CH3
H CH3 H OH CH3

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Diasteremeros
CH3 H H Br CH3 Br OH HO CH3 H CH3 H H HO CH3 Br Br H CH3
H CH3 H OH CH3

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Diasteremeros

labetalol

S,R bloqueador -receptor R,R bloqueador -receptor

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dilevalol
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Ismeros geomtricos
Um tipo de diasteremero que ocorrem como resultado da restrio da rotao ao nvel da ligao.

Propriedades fsicas diferentes Diferenas farmacodinmicas podem ser devida a diferenas nas: - propriedades fsicas
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- distribuio espacial

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Ismeros geomtricos

H H

C C

CH3

CH3 H

C C

CH3

CH3

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Ismeros geomtricos

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Ismeros geomtricos

cis, trans??
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Ismeros geomtricos
Notao E-Z

H C C H3C

Cl CH2CH3

H C C H3C

CH2CH3 Cl

Determine a prioridade de cada par de grupo da estrutura. CH3 > H Cl > CH2CH3
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Ismeros geomtricos
Notao E-Z

H C C H3C

Cl CH2CH3

H C C H3C

CH2CH3 Cl

Se os grupos de mais alta prioridade estiverem: Do lado oposto: E (entgegen = oposto)

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Ismeros geomtricos
Notao E-Z

H C C H3C

Cl CH2CH3

H C C H3C

CH2CH3 Cl

Se os grupos de mais alta prioridade estiverem: Do lado oposto: E (entgegen = oposto) Do mesmo lado: Z (zusammen = junto)
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QUIRALIDADE E A AO DE FRMACOS
Porque os enantimeros tm o potencial para exibir diferentes propriedades farmacodinmica e/ou farmacocintica?

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QUIRALIDADE E A AO DE FRMACOS

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QUIRALIDADE E A AO DE FRMACOS
A.
A atividade farmacolgica , ou parece ser devido a um ismero.

B.
A atividade farmacolgica difere qualitativa e quantitativamente entre os ismeros.
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QUIRALIDADE E A AO DE FRMACOS
A.
Ismero ativo: EUTMERO.

B.
Ismero inativo: DISTMERO.

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A. A atividade farmacolgica ou

parece ser devido a um ismero

Um ismero ativo e o outro inativo.

HO NH2 HO CH2CCOOH CH3

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-metildopa

A. A atividade farmacolgica ou

parece ser devido a um ismero

Ambos enancimeros tm atividade e potncia similar.

prometazina

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A. A atividade farmacolgica ou

parece ser devido a um ismero

Os enancimeros tm atividade similar, porm potncias diferentes.

O O O CHCH2CCH3 OH

OH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2

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warfarina

propranolol

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B. Diferena quali e quantitativa

entre os ismeros.
Um enancimero responsvel pela atividade e o outro tem efeitos indesejveis.

HO HO

CH2CHCOOH NH2

CH3 CH3CH2CO O C CHCH2N(CH3)2 CH2

L-DOPA
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dextropropoxifeno

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B. Diferena quali e quantitativa

entre os ismeros.
A atividade existe para os dois, porm o efeito indesejvel atribudo apenas para um.

prilocana

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B. Diferena quali e quantitativa

entre os ismeros.
Um antagoniza o efeito secundrio do outro.

indacrinona

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B. Diferena quali e quantitativa

entre os ismeros.
4
Combinao de enancimeros pode trazer benefcio teraputico.
O H2NC HO
rac-labetalol
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OH CHCH2NHCHCH2CH2 CH3

B. Diferena quali e quantitativa

entre os ismeros.
4
Combinao de enancimeros pode trazer benefcio teraputico.

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Quantitative StructureQuantitative Structure-Activity Relationship Relao Quantitativa Estrutura-Atividade Estrutura2/27/2011 43

O que QSAR?
uma relao matemtica entre a atividade biolgica de um sistema molecular e suas caractersticas qumicas e geomtricas. QSAR procura encontrar relao consistente entre a atividade biolgica e as propriedades moleculares, a fim de que regras possam ser utilizadas para avaliar a atividade de novos compostos.
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O que QSAR?
Como usar QSAR? Determinando o valor da varivel resposta y em funo de descritores variveis x. y = F(Ax + B)

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Porque QSAR?
O nmero de compostos necessrios para sntese a fim de se substituir 10 diferentes grupos na molcula do benzeno da ordem de 10.000. Soluo: sintetizar um pequeno nmero de compostos e a partir de seus dados, estabelecer regras para predizer a atividade biolgica de outros compostos.

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QSAR e Modelagem Molecular

Compostos + atividade biolgica

QSAR

Novos compostos com atividade biolgica melhorada

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Aplicaes de QSAR
Predio da atividade. Otimizao de prottipos. Elucidao de mecanismo de ao de frmacos.

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Requisitos para QSAR

Os Compostos devem: Pertencer a uma srie congnere. Ter o mesmo mecanismo de ao. Ter um modo de ligao comparvel. Ter atividade biolgica que se correlacionem com a afinidade de ligao. Ter resposta biolgica mensurvel.
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Descritores QSAR
Interao Hidrofbica Eletrosttica Estrica Propriedade Lipofilicidade Densidade Eletrnica Topologia Descritor LogP, , , carga parcial Distncia, volume, superfcie
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Mtodos Estatsticos
Regresso Linear Simples (Hammett, 1939) Regresso Linear Mltipla (Hansch, 1969) Regresso do X2 Parcial (Wold et al., 1984)

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Como usar QSAR?

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Hidrofobicidade e descritores estruturais relacionados

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A primeira aplicao de QSAR foi atribuda a HANSCH (1969).

Foi estabelecida uma equao que relacionava atividade biolgica com certas caractersticas eletrnicas e de hidrofobicidade de um conjunto de compostos.

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RB = a (FQ) + b

Log(1/C) = a 1 + 2 + 3 ...+ b
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Log(1/C) = - 0,63 + 1,20

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Log(1/C) = - 0,63 + 1,20

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Descritores estruturais de carter eletrnico Equao de Hammett

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Aplicao da Equao de Hammett

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Aplicao da Equao de Hammett

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Aplicao de QSAR

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Inibio de crescimento de clulas foliculares do ovrio R H m-NO2 p-SO2Me m-SO2Me p-CONMe2 m-CONMe2 p-SMe p-CH3 m-CH3 p-OMe m-OMe p-NH2 m-NH2
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IC50, mM 1,20 96,0 174,0 76,0 14,6 7,6 1,62 0,40 1,20 0,45 2,7 0,071 0,38

0,00 0,71 0,72 0,63 0,36 0,35 0,00 -0,14 -0,06 -0,28 0,10 -0,66 -0,16

0,00 -0,28 -1,63 -1,63 -0,71 -0,71 0,61 0,56 0,56 -0,02 -0,02 -1,23 -1,23
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Com base no parmetro lipoflico () e eletrnico (), derive: Uma equao QSAR levando-se em considerao o parmetro lipoflico. Uma equao QSAR levando-se em considerao o parmetro eletrnico. Uma equao QSAR levando-se em considerao ambos os parmetros. Determine o coeficiente de correlao para estas equaes. Relacione dez compostos derivados potencialmente teis em funo da concentrao (Obs.: Ver Tabela de Descritores Fsico-Qumicos).
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