Ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs (tambin llamado ciclo del cido ctrico o ciclo de los cidos tricarboxlicos) es una serie de reacciones qumicas de gran importancia, que forman parte de la respiracin celular en todas las clulas aerobias, es decir que utilizan oxgeno. En organismos aerbicos el ciclo de Krebs es parte de la va catablica que realiza la oxidacin de hidratos de carbono, cidos grasos y aminocidos hasta producir CO2 y agua, liberando energa en forma utilizable (poder reductor y ATP). El metabolismo oxidativo de hidratos de carbono, grasas y protenas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa los carbonos de estas macromolculas dan lugar a molculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vas catablicas de aminocidos, la beta oxidacin de cidos grasos y la gluclisis. La tercera etapa es la fosforilacin oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la sntesis de ATP segn la teora del acomplamiento quimiosmtico. El ciclo de Krebs tambin proporciona precursores para muchas biomolculas tales como ciertos aminocidos. Por ello se considera una va anfiblica, es decir, catablica y anablica al mismo tiempo.

Historia
El ciclo de Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs (1900-1981), quien propuso los elementos clave de esta va en 1937. Krebs estaba estudiando el consumo de oxgeno en msculo pectoral de paloma, un tejido con alta tasa de respiracin, y realiz varias observaciones de gran relevancia. En primer lugar, el citrato, el isocitrato y el cisaconitato estimulaban la oxidacin de piruvato y el consumo de O2, en cantidad desproporcionada respecto a las cantidades aadidas. En segundo lugar, empleando malonato (inhibidor de la succinato deshidrogenasa), lograba bloquear la oxidacin del piruvato, lo que indicaba su participacin en la va. Adems, observ que las clulas tratadas con malonato acumulaban citrato, succinato y -cetoglutarato, lo cual sugera que citrato y cetoglutarato eran precursores del succinato. En tercer lugar, la administracin al tejido de piruvato y oxaloacetato provocaba la acumulacin de citrato en el msculo, lo que indicaba que son precursores del citrato. En base a estas observaciones experimentales Hans Krebs propuso una ruta cclica y su secuencia de reacciones. Este esquema inicial, con ciertas modificaciones, dio lugar al ciclo de Krebs tal y como hoy lo conocemos. Hans Adolf Krebs fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina en 1953, compartido con Fritz Lipmann (descubridor del coenzima A).

Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas y en el citoplasma de procariotas. Reacciones del ciclo de Krebs

Leyenda de colores: enzimas, coenzimas, nombres de sustratos, iones metlicos, molculas inorgnicas, inhibicin, estimulacin . El Acetyl-CoA es el principal precursor del ciclo. El cido ctrico (6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensacin de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molcula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molcula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es: Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+ Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energa que estaba

acumulada es liberada en forma de energa qumica: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH and FADH2. NADH and FADH2 son coenzimas (molculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energa en forma de poder reductor para su conversin en energa qumica en la fosforilacin oxidativa. Las reacciones son: Molcula I. Citrato Enzima 1. Aconitasa Tipo de reaccin Deshidratacin Hidratacin H2O NAD+ NADH H+ + Reactivos/ Productos/ Coenzimas Coenzima H2O

II. cis-Aconitato 2. Aconitasa III. Isocitrato IV. Oxalosuccinato

3. Isocitrato Oxidacin deshidrogenasa 4. Isocitrato Descarboxilacin deshidrogenasa

V. - 5. -cetoglutarato Descarboxilacin cetoglutarate deshidrogenasa oxidativa VI. CoA Succinil- 6. Succinil-CoA Hidrlisis sintetasa 7. Succinato Oxidacin deshidrogenasa 8. Fumarasa Adicin (H2O) 9. Malato Oxidacin deshidrogenasa Condensacin

NADH NAD+ + + H CoA-SH + CO2 GDP + Pi FAD H2O NAD+ NADH H+

GTP + CoA-SH FADH2

VII. Succinato VIII. Fumarato IX. L-Malato

X. Oxaloacetato 10. Citrato sintasa

Visin simplificada del proceso

El proceso comienza con la oxidacin del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2. El acetil-CoA reacciona con una molcula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reaccin de condensacin. A travs de una serie de reacciones el citrato se convierte en oxaloacetato. El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. Tambin consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3NADH y 3H+ y 1 FADH+. El resultado de un ciclo es (por cada molcula de acetil-CoA): 1 ATP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2 Cada molcula de glucosa produce (va glucolisis) dos molculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molcula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 2 ATP, 6 NADH, 2 FADH2, 4CO2

Regulacin

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentacin negativa, por unin alostrica del ATP, que es un producto de la va y un indicador del nivel energtico de la clula. Entre estas enzimas se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reaccin del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucolisis o del catabolismo de aminocidos. Tambin las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y -cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulacin frena este ciclo degradativo cuando el nivel energtico de la clula es bueno. Algunas enzimas son tambin reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la clula es elevado. El mecanismo de esta inhibicin es una inhibicin competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. As se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa. FWTFGRF

Principales vas que convergen en el ciclo de Krebs

La mayora de las vas catablicas convergen en el ciclo de Krebs, como muestra el diagrama. Las reacciones que forman intermediarios del ciclo se conocen como reacciones anaplerticas. El ciclo de Krebs contituye la segunda etapa del catabolismo de carbohidratos. La glucolisis rompe la glucosa (6 carbonos) generando dos molculas de piruvato (3 carbonos). En eucariotas el piruvato se desplaza al interior de la mitocondria (gracias a un transportador especfico de membrana interna). En la matriz mitocondrial produce acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs. En el catabolismo de protenas, los enlaces peptdicos de las protenas son degradados por accin de enzimas proteasas en el tracto digestivo liberando sus constituyentes aminoacdicos. Estos aminocidos penetran en las clulas, donde pueden ser empleados para la sntesis de protenas o ser degradados para producir energa en el ciclo de Krebs. Para su entrada al ciclo deben eliminarse sus grupos amino (terminales y laterales) por accin de enzimas aminotransferasas y desaminasas, principalmente. En el catabolismo de grasas, los triglicridos son hidrolizados liberando cidos grasos y glicerol. En el hgado el glicerol puede ser convertido en glucosa va dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo-3-fosfato, por la gluconeognesis (ruta anablica). En muy diversos tejidos, especialmente en msculo cardiaco, los cidos grasos son degradados en la matriz mitocondrial mediante sucesivos ciclos de beta oxidacin que liberan unidades de acetil-CoA, que pueden incorporarse al ciclo de Krebs. En ocasiones, el ciclo de Krebs puede rendir propionil-CoA (3 carbonos), que puede emplearse para la sntesis de glucosa en la gluconeognesis heptica. El ciclo de Krebs siempre es seguido por la fosforilacin oxidativa. Este proceso extrae la energa en forma de electrones de alto potencial de las molculas de NADH y FADH2, regenerando NAD+ and FAD, gracias a lo cual el ciclo de Krebs puede continuar. Los electrones son transferidos a molculas de O2, rindiendo H2O. Pero esta transferencia se realiza a travs de una cadena transportadora de electrones capaz de aprovechar la energa potencial de los electrones para bombear protones al espacio

intermembrana de la mitocondria. Esto genera un gradiente electroqumico de H+, que es utilizado para la sntesis de ATP mediante la enzima ATP sintetasa De este modo el ciclo de Krebs no utiliza directamente O2, pero lo requiere al estar acoplado a la fosforilacin oxidativa. Por cada molcula de glucosa la energa obtenida mediante el metabolismo oxidativo, es decir, glucolisis seguida del ciclo de Krebs, equivale a unas 36 molculas de ATP.