Dra. Indira Centeno. Farmacologa de los Anticonceptivos orales.

Hablando un poco de la farmacologa de los anticonceptivos orales, tenemos que recordarles que los anticonceptivos orales entran en la clasificacin de los anticonceptivos hormonales, y que pueden ser combinados o solamente de progestgenos. Tenemos: La pldora (anticonceptivo oral combinado) y la mini pldora (solo progestgenos), Implantes, que solamente es progestgenos. Inyectables (combinados o solo progestgenos). Parche hormonal (solo progestgenos). DIU (que contiene levonogestrel, solo progestgenos). Y lo ms nuevo, el anillo vaginal (que tiene estrgenos ms progestgeno). Yo voy a enfocar ms la parte farmacolgica con los anticonceptivos orales como tal, porque vamos a hablar fundamentalmente de los progestgenos que son las molculas indirectas o diferentes, (porque el estrgeno que se utiliza en el anticonceptivo oral es el mismo), pero vamos a hablar de los distintos progestgenos que van a variar en la capacidad de unin, en la Bd, etc.

Entonces como todos conocemos, el ACO est compuesto por estrgenos y progestgenos, y eso le da el nombre de ACO combinado; o el de solo progestgenos que es la mini pldora, que tiene utilidad en cualquier tipo de paciente, entonces el mito de que el de solo progestgenos es para (no se oye) no es verdad y vamos a ver por qu: Porque tiene una eficacia anticonceptiva bien parecida al combinado, y lo puedo utilizar para algunos casos en los cuales hay contraindicacin para el uso de estrgenos. Mecanismo de accin del ACO: lo ms importante es que inhibe la secrecin de gonadotropinas en centros H-H, entonces yo voy a lograr que tanto con el componente de estrgenos como el de progestgenos suprimir FSH y LH: Estrgenos (que en los ACO es el etinil-estradiol, activo por va oral) suprime la secrecin de FSH, entonces el pool de folculos que maduran hasta hacerse Folculo de Graaf o Folculo maduro, al tener estradiol que suprime la FSH no permito que maduren, sobre todos los primarios a secundarios hasta los terciarios. Progestgeno suprime la secrecin de LH, entonces el pico para que madure el ovocito y ocurra la ovulacin tampoco lo voy a tener. Entonces tenemos doble efecto, pero si de los 2 tuviramos que escoger cul efectivamente inhibe lo que yo quiero evitar, que es el gameto, sera el PROGESTGENO porque me

inhibe la LH; por eso como mecanismo de accin yo puedo dar la pldora solo con progestgeno.

Luego tenemos que adicionalmente el progestgeno tiene otros efectos: Cambia el endometrio, y el endometrio no es ms que un nido que permite la implantacin. Entonces si el endometrio no tiene condiciones ptimas no se puede implantar el embrin. Entre los cambios que produce estn: un endometrio con cambios deciduales carente de glndulas, cambios en la parte estromal y fibrtica, etc. Cambios del moco cervical: por ah se desplazan los espermatozoides, entonces lo hace mucho ms espeso y el espermatozoide se queda en el rea vaginal. Si an as el espermatozoide logra llegar a las trompas, la peristalsis de las mismas tambin se van a ver alteradas. Y es por eso que cuando buscamos la aplicacin clnica uno de los impactos es que si damos solo progestgenos aumenta el riesgo de embarazos ectpicos, es decir, fuera de la cavidad uterina, por qu? Porque si se logr la ovulacin se implanta en la trompa uterina y se produce un embarazo ectpico.

ESTRGENOS. Tenemos entonces los estrgenos, aqu lo que me interesa es que los estrgenos que tenemos disponibles para formar los ACO son: Mestranol: mucho menos potente porque es una pro-droga que se tiene que convertir en etinil-estradiol, por lo tanto las dosis iniciales que se utilizaban en los ACO eran monstruosas, entonces actualmente ustedes van a ver que todos los ACO usan EE y no mestranol. Etinil- estradiol (EE). Qu son los estrgenos?: son compuestos esteroideos de origen endgeno (estradiol) o esteroideo, que ocupa receptores especficos produciendo acciones diversas especficas en todos los rganos diana, por ejemplo: a nivel de mama, a nivel de tejido endometrial, a nivel de ovario, a nivel de sistema nervioso, es decir, en todo el status reproductivo y no reproductivo como tal. Por lo tanto, el estrgeno tiene un impacto beneficioso y enorme, y por eso si lo llevamos a una aplicacin clnica como la mujer con menopausia donde la carencia estrognica ya est presente, esta paciente va a tener sintomatologa y para eso tengo las herramientas de las terapias de remplazo hormonal para obtener beneficio a nivel cardiovascular, seo, etc.

Todo esto no se hizo tan fcil, pasaron aos y se hicieron miles de pruebas, una de las pruebas clsicas es la hecha en una conejita madura en la que se colocaron estrgenos, y al hacer esto vieron que ocurran cambios Dnde? En vagina, la vagina est constituida por un epitelio plano estratificado, entonces qu pasa? Que est compuesta por muchas capas y cuando esa molcula cargada de estrgeno llega, las ltimas capitas de clulas que son las ms superficiales se descaman, y yo las puedo ver desde el punto de vista citotecnolgico y ver las caractersticas de un epitelio estrognico, caractersticos de edades reproductivas

alta o elevada. Esta es una de las miles pruebas, de las que no voy a hablar mucho, es solo para que las conozcan. Aqu tenemos el estradiol, que es el estrgeno natural ms potente, que predomina en la mujer en edad reproductiva; y por eso las concentraciones de estradiol y estrona que no es tan potente, van cambiando a favor de estrona en la mujer que entra en la pre-menopausia. El estradiol es el principal producido por el ovario y tiene efecto a nivel de sistema nervioso, hueso, cardivascular, etc., pero lamentablemente es inactivo por va oral, y para mejorar esto se coloc un grupo etinil en la posicin 17 que lo hace activo (Etinilestradiol), y permite que pueda pasar y atravesar y que pueda ser transformado. Farmacocintica del EE: en comparacin al estradiol tiene en general una mejor Bd de 60%, y una vida media de 13-27 horas aprox, se une hasta un 97% a albmina (NO a globulina fijadora de la hormona femenina sexual, que es una protena cuya produccin es favorecida por el estradiol, y que tiene un papel fundamental en las hormonas esteroideas: tiene la capacidad de unir andrgenos, estrgenos y que va a disminuir su paso a nivel de un rgano blanco). La dosis teraputica mnima es 10 mcg. Actualmente en los ACO combinados la dosis ms pequea que se usa es 15 mcg; se utiliza entre 15 hasta 35 mcg dependiendo de si es un ACO de primera, segunda o tercera generacin (segn la concentracin de EE) como ya les habl en la clase de ginecologa. PROGESTGENOS Qu son los progestgenos? Son tambin molculas esteroideas naturales o sintticas (cuando hablamos de algo sinttico es PROGESTGENO, la progesterona natural hidrolizada vamos a ver que entra en otro tipo de clasificacin). Y qu va a hacer? Tiene la capacidad de inducir cambios fundamentalmente en el endometrio: cambios secretores a nivel endometrial, cambios a nivel de las glndulas (las vuelve ms tortuosas), pero en qu tipo de endometrio? En endometrio que PREVIAMENTE ha sido sometido a la accin de estrgenos, ah es donde va actuar el progestgeno; porque la impregnacin estrognica me lleva a un estmulo de la sntesis de receptores para progestgeno. Entonces cuando viene el progestgeno al endometrio con estrgeno, donde la paciente se supone que ovul, el endometrio se descama pero por qu? Porque la paciente tena previamente estrgenos, si no le doy estrgenos no hay descamacin como quiero a nivel endometrial. Hay pruebas que permiten medir la capacidad de estrgeno y progestgeno que se necesitan para producir cambios secretorios a nivel endometrial. Qu importancia tiene esto a nivel clnico? A veces hay mujeres que no ovulan, y entonces tienen estrgenos en niveles muy elevados. Qu puede hacer esto? Si yo tengo un endometrio que es proliferativo, (luego vendra la fase periovulatoria y despus cambia a endometrio secretor), si solamente tengo impregnacin estrognica pasa de proliferativo a hiperplsico. Entonces yo necesito saber qu dosis de progestgeno es la ptima para yo proteger a ese endometrio de esa paciente. Todas esas pruebas: la de Clamberg, Corner Allan, Kauffman, Greenblatt, etc., me permite ver esa posibilidad de esas dosis necesarias para la transformacin de ese endometrio previamente proliferativo. Y hay una prueba de potencial andrognico que me permite ver si verdaderamente si esos progestgenos

(derivados de la progesterona o la testosterona) tienen un potencial andrognico relevante, porque es va a tener una implicacin clnica; y se ha visto que la dosis que se utilice en el ACO no va a tener impacto () como impacto andrognico como tal. Clasificacin de Progestgenos (Sociedad Norteamricana de Menopausia de 2003): Progesterona (va IM progesterona natural microlizada, oral, vaginal). Progestgenos: se clasifican de acuerdo a su estructura 1. Estructuralmente relacionados a Progesterona: Pregnanos Acetato de clormarinona (B-lara*), acetato de ciproterona (Provera, Diane 35*). 2. Estructuralmente relacionados a la Testosterona: grupos Gonanos, son los ms comunes en Venezuela (levonogestrel, Desogestrel, Norgestrel) y Estranos. 3. Derivados de la Espironolactona: Drospirenona (*), que tiene un efecto adicional antiandrognico. *Excelente efecto antiandrognico

La OMS cre unos criterios de USO, y existen cartillas (como las usadas con embarazadas para conocer la fecha probable de parto en cuanto la FUM, etc.) para ver si esa paciente es criterio 1, 2, 3 4, es decir, si puede tomar el anticonceptivo, si no puede tomar el ACO entrando en las contraindicaciones absolutas y relativas. Y por qu esto es as? Porque el estrgeno es maravilloso, pero uno de los problemas de los estrgenos es todo el impacto a nivel vascular, sobretodo la parte de tromboembolismo venoso, de trombosis arteriales, etc. Entonces aqu se habla de todo: la edad de la paciente, si la paciente fuma, si es migraosa, si tiene antecedentes de tromboembolimo venoso, etc., para yo decir si esta paciente puede tomar el anticonceptivo o no, o le doy un anticonceptivo solo progestgenos; entonces para esto es que existen estos criterios; y para esto sabiamente la evolucin histrica de los ACO cambi, y desde 100 mcg que tenemos inicialmente de estrgenos, ahora tenemos 20 y hasta 15 mcg, y de progestgenos que antes tenan 2.5 ahora tienen 0.15 mcg. O sea que el cambio fue sustancial, es decir, los anticonceptivos actuales son 16 veces menores en concentracin en relacin a los anteriores, y eso es bueno, porque para qu quiero yo los ACO?, para suprimir la ovulacin como mtodo anticonceptivo, y entonces yo debo minimizar los efectos secundarios, sobretodo del componente estrognico o progestagnico. Y cuando yo pienso en eso, veo la farmacologa, cmo la puedo cambiar: primero debo ver si es una pro-droga, si se transforma o no, cul es la transformacin (en forma activa o no); si doy noretindrona es lo mismo que si doy gestodeno o levonogestrel?, o esa droga se transforma a algo primero (porque si se transforma la Bd va a ser diferente), y cul va a ser la que tenga actividad. Entonces todo esto lo estoy haciendo para ver que patrn clnico tenemos, al igual que la afinidad a los tejidos y el % de unin a receptor (si tiene una buena capacidad de unin entonces tiene el efecto que yo quiero a nivel endometrial). Adems de eso, por supuesto la

vida media, la Bd, etc. Y por qu? Porque si yo tengo una transformacin heptica mnima no tengo que transformarlo en otro compuesto, tengo > Bd; si yo tengo una alta afinidad a los tejidos puedo reducir la cantidad de ACO administrado; si la vida media es prolongada el efecto de la droga es sostenido (que eso lo necesito como efecto contraceptivo); la Bd alta me permite tambin reducir la dosis administrada, etc. Y en base a eso, se jug con la Farmacologa y los progestgenos, porque el efecto deseado es la contracepcin, todo lo dems son efectos secundarios. Entonces resumiendo un poco:

Podemos ver que convertirse en Norentindrona (forma activa); yla Noretidrona, casi todos o todos,muchostransformarse en su componenteson de para llevar a cabo su accin, deben deben de los ACO de este grupo, que activo stos aqu no los tenemos. ACO de tipo Levonogestrel: este grupo es la mayora de los ACO, su forma activa es levonogestrel. Entonces activa es el gestodeno (Bd 100%) El Gestodeno: su forma su Bd es 100%. Desogestrel: lava oral activa otra como por ej. (3-cetodesogestrel), y dependiendo de un metabolito El implante. si lo toma por forma o por esgeneracin), se ha visto que debe transformarse a El Norgestimato forma activa). levonogestrel (su (de tercera

Aqu les traje varios grficos, y en este podemos ver el % de unin a receptores. Y aqu observamos que el que tiene mayor porcentaje de unin es el Levonogestrel (este es el caballito de batalla, es el que tiene ms impacto). Entonces cuando yo pienso en la clnica tengo un DIU que tiene levonogestrel, y es el Milena, y que se utiliza con altsima tranquilidad y que vemos que tiene inmediatamente una accin de disminuir la cantidad de menstruacin; y las pacientes hacen oligmenorrea y a veces hasta amenorrea porque la afinidad de unin es muy grande. Entonces tiene un excelente efecto de proteccin en estas pacientes que son anovulatorias, y por lo tanto son cargadas de estrgenos; o tambin tiene uso en pacientes con pre-menopausia que tambin son anovulatorias, y yo le quiero proteger ese endometrio porque est en esa etapa en la que puede hacer carcinoma de endometrio por qu? Porque su actividad de estrgenos es excelente. Luego tenemos la dosis que se necesita para inhibir la ovulacin; mientras menor sea la dosis, mejor porque suprimo la ovulacin y a la vez tengo menos impacto. Y cules son los que requieren menos dosis? Bsicamente el Gestodeno y luego el Levonogestrel. Estos que tenemos aqu, como el Norgestimato, debe transformarse en levonogestrel, entonces requerimos mayores dosis; y la Noretindrona tambin que necesita dosis muchsimo mayores para poder lograr el beneficio que quiero (inhibicin del pico de ovulacin). Luego tenemos la Bd: vamos a tener que el grupo de Gestodeno y el Levonogestrel ocupan casi el 90%, porque su ciclo activo tiene un pico y ah se mantiene. Cuando vemos los otros que necesitan transformacin heptica su Bd disminuye (Norgestimato menos de 64% hasta 22%). Si seguimos con otros grupos como los derivados de la 19- norpregnona o de la espirnolactona vemos que tienen una alta Bd, como el acetato de clormarinona, el acetato de ciproterona y drosperinona. Luego tenemos la vida media: el Levonogestrel es el que mantiene una vida media ms prolongada, al igual que el Norgestimato.

En base a todos estos datos CLASIFICACIN DE LOS ACO:

1.

Combinados: Monofsicos: cuenta estrgenos y progestgenos en olvida tomarconcentracin.ayer, Venezuela se tienen anteayer.grupo, si lapastilla tiene la mismaconcentraciones. En se puede tomar la de con este Cualquier paciente las mismas la pastilla de Secuenciales: varan las tiene una fase de estrgeno diferente a la segunda fase. El Bifsico: concentraciones progestgeno tambin vara. Trifsico: vara de forma similar al ciclo menstrual normal. Estrofsico: varan las concentraciones concentracin de progestgeno NO vara. de estrgenos, la

2. 3.

ACO con Progestgenos solos (PPS): Levonogestrel. son muy ALTAS. No solo Anticoncepcin deinmediata, sino(AE): aqu las dosis tiene altsima proporcin estamos la receptores. Emergencia Levonogestrel?, que endometrio. Y qu mejor AE que el tambin estamos alterando completamente el de unin a ovulacin

Los niveles sricos de ACO dependen de:

Metabolismo/ absorcin individual (ya se habl de este punto sexuales: esto es vital Drogas que afectan la les voy a hablar de un punto esteroidestasa de eficacia de los absorcin y metabolismo de que es la antes). porque ms adelante pacientes quePearl la pastilla siempre a la misma otro deno ACO,real, porque hay un ndice de tomande eficacia; pero si est tomando y la que se mide por el excelente nivel hay un componente terico y hora otro vida olvida, yhay que ver qu medicamento est tomando porque puede tener se le medicamento la droga; tambin si sela droga, tomar una pastilla Quimportante interaccin con tiene vida media de le olvid etc. Es por eso que es hace, se la toma? Hay que ver la conocer todos esosde ACO. Uso inconsistente parmetros.

Interacciones: Los ms considerados por la OMS en los criterios de elegilibilidad son:

Anti-convulsivantes: FENOBARBITAL, fenitona, carbamazepina. Anti-infecciosos: RIFAMPICINA, griseofulvina. VIH que tienen contraindicado el ANTI-VIRALES: entonces se ven pacientes conelPor lo tanto, se ya que el OTRO uso de que noperohormonal. virus y afectado. tto anti viral, debe usar efecto contraceptivo va a verse disminuido sino por mtodo ACO, sea no por el

Otros anti-infecciosos como tetraciclinas, doxiciclina, ampicilina, metrnidazol y quinolonas; pueden tener interaccin. Pero lo documentado en la OMS los principales son los mencionados arriba. Las interacciones son importantes conocerlas (por interacciones a nivel CYP450, alteraciones en bio-transformacin heptica, ciclo entero-heptico), porque hay que hablar con el paciente y aconsejarlos, si usted toma un medicamento este tipo, debe usar otro mtodo adicional, porque si no, no va a tener el 99% de la efectividad.

NDICE DE PEARL mide la efectividad de los ACO. Pero esto es algo terico, asumiendo que la paciente se toma la pastilla todos los das a la misma hora, que no toma ningn tipo de droga adicional, etc. Fin.