L P U S E R I T E M AT O S O SISTMICO E ANEMIA

S. Falco, R. Barros, M. Mateus, P. Nero, A. Alves de Matos, J. Bravo Pimento, I. Ribeiro, A.Weigert, J. C. Branco

Hospital Egas Moniz Hospital de Santa Cruz

RESUMO

Os autores apresentam o caso clnico de uma doente, de raa branca, de 48 anos de idade, com o diagnstico de lpus eritematoso sistmico (LES) com um ano de evoluo, caracterizado por astenia, febrcula, rash cutneo, alopcia, fenmeno de Raynaud, artrite, derrame pericrdico, envolvimento do interstcio pulmonar, glomerulonefrite proliferativa difusa com crescentes e anemia. A anemia grave refractria a corticoterapia em altas doses (1 mg/Kg/dia), ferro oral e transfuses de sangue, associada reduzida taxa de reticulcitos, determinou a execuo de mielograma, biopsia ssea e imunofenotipagem do sangue medular, que foram compatveis com Sndrome Mielodisplsica. Iniciou teraputica com eritropoietina (5.000U 3/semana) e pulsos de ciclofosfamida (1gr/m2 mensais) com regresso total das alteraes ao nvel da medula ssea e, subsequentemente, da anemia. Discutem-se as principais causas de anemia em doentes com LES. Palavras-Chave: Lpus Eritematoso Sistmico; Sndrome Mielodisplsica; Anemia

ABSTRACT

The authors report the case of a 48-years-old Caucasian women, with a previous diagnosis of systemic lupus erythematosus characterized by asthenia, fever, skin rash, alopecia, Raynauds phenomenon, arthritis, pericardial effusion, interstitial pulmonary involvement, diffuse proliferative glomerulonephritis with crescents and anemia. The presence of severe anemia refractory to high doses of glucocorticoids (1 mg/ /Kg/day), iron therapy and blood transfusions, associated with a low reticulocyte count determined the execution of a bone marrow aspiration, biopsy and immunophenotyping, which were compatible with the diagnosis of Myelodysplastic Syndrome. The treatment with erythropoietin (5.000U 3/week) and cyclophosphamide pulses (1 gr/m2 month) induced complete regression of morphologic bone marrow changes and anemia. The main causes of anemia in lupus patients are discussed. Keywords: Systemic Lupus Erythematosus; Myelodysplastic Syndrome; Anemia

R G O O F I C I A L D A S O C I E D A D E P O R T U G U E S A D E R E U M AT O L O G I A

A C TA R E U M P O R T . 2 0 0 7 ; 3 2 : 7 3 - 7 9

74

CASO CLNICO

LPUS

E R I T E M AT O S O

SISTMICO

ANEMIA

S. Falco*, R. Barros*, M. Mateus**, P. Nero**,A.Alves de Matos***, J. Bravo Pimento***, I. Ribeiro****,A.Weigert*****, J. C. Branco****** Introduo
O lpus eritematoso sistmico (LES) uma doena reumtica inflamatria crnica, de etiologia desconhecida e evoluo varivel, que pode afectar qualquer rgo ou sistema, em vrias combinaes.1 Na sua etiologia esto envolvidos factores genticos, ambientais e hormonais associados a disfuno major do sistema imunitrio. Atinge cerca de 1:1.000 habitantes, 90% so mulheres em idade reprodutiva, na relao de 6-10 :1 .2 A anemia uma manifestao frequente de LES. Mltiplas causas podem estar envolvidas, isoladamente ou em associao, condicionando diferentes abordagens teraputicas. O seu prognstico est directamente relacionado com o agente causal e a resposta teraputica instituda.3 perda ponderal de cerca de 14Kg, exantema maculo-papular pruriginoso generalizado, lceras orais, fenmeno de Raynaud dos dedos de ambas as mos, cefaleias, presso arterial pontualmente elevada, disfagia e epigastralgias. Objectivamente estava plida, emagrecida, normotensa e eupneica. Apresentava adenomeglias cervicais, axilares e inguinais (elsticas e no dolorosas), exantema macular na regio antero-superior do trax e epigastro, artrite dos punhos, cianose digital e hemorragias sub-ungueais em chama de vela. O restante exame objectivo no apresentava alteraes. Dos exames complementares de diagnstico solicitados entrada salienta-se anemia normoctica, normocrmica (Hg 7,6 g/dl, VGM 81 fl), linfopnia (500109/l), reticulcitos 2,5% (VR 0,5-2,5), VS 125 mm, PCR 54 mg/dl (VR 0-3), sidermia 17 ug/dl (VR 31-144), ferritina 226 ng/ml (VR 9-120), transferrina 1,5 g/ml (VR 2,12-3,6), haptoglobina 2,38 g/l (VR 0,16-2), LDH 702 U/I (VR 240-480), teste de Coombs directo e indirecto positivos, vitamina B12 194 pg/ml (VR 193-982), cido flico 6,16 ng/ml (VR 3-17), eritropoietina (EPO) 25,1 mU/ml (VR 4-24), creatinina 1,6 mg/dl, ureia 102 mg/dl, sedimento urinrio patolgico (piria e hematria), proteinria nefrtica, clearance de creatinina diminuda (39,3 ml/min), diminuio das fraces C3 e C4 do complemento, VDRL falsamente positivo (VDRL + 8 diles/TPHA negativo), ANA positivo (1/320 padro mosqueado), anti-dsDNA 12.350 UI/ml (VR <15 UI/ml), anti-SSA, anti-SM e anti-RNP positivos. As serologias para VHC, VHB e HIV 1 e 2 estavam negativas, bem como as hemoculturas e uroculturas. O ecocardiograma transtorcico evidenciou pequeno derrame pericrdico anterior e posterior. A TAC toraco-abdomino-plvica revelou pequenas adenomegalias peri-pancreticas e parnquima pulmonar em vidro despolido no andar mdio e em ambas as bases. As provas de funo respiratrias foram normais. A endoscopia digestiva alta revelou candidose esofgica e ectasia vascular do antro gstrico. A RMN-CE no eviden-

Caso clnico
Doente do sexo feminino, 48 anos de idade, raa branca, tcnica de informtica, sem antecedentes mdicos pessoais ou familiares relevantes. Foi internada no servio de Reumatologia do HEM para esclarecimento de quadro clnico com um ano de evoluo e agravamento progressivo, caracterizado por poliartralgias de ritmo inflamatrio, envolvendo punhos, metacarpofalngicas, interfalngicas proximais das mos, cotovelos e ombros, bilaterais, simtricas e migratrias, com tumefaco articular e rigidez matinal superior a uma hora. Estas queixas eram acompanhadas de mialgias generalizadas, cansao fcil, febre vespertina (38C),
*Interna do Internato Complementar de Reumatologia **Assistente de Reumatologia ***Assistente Graduado de Reumatologia. Servio de Reumatologia, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE (CHLO), Hospital Egas Moniz (HEM) ****Directora do Servio de Hematologia, CHLO, HEM *****Assistente Graduado de Nefrologia, CHLO, Hospital de Santa Cruz ******Director do Servio de Reumatologia, CHLO, HEM

R G O O F I C I A L D A S O C I E D A D E P O R T U G U E S A D E R E U M AT O L O G I A

A C TA R E U M P O R T . 2 0 0 7 ; 3 2 : 7 3 - 7 9

75

L P U S E R I T E M AT O S O S I S T M I C O E A N E M I A

Variao da Hemoglobina (Hb) durante o Internamento 13 12 11 10 9 8 7 6

7,6 7 6,6 1 UCE 6,6 6,7 8,4 PDN 60mg/dia 7,2 Ciclof 7,7 EPO 7,3 11,2 12,3

2 Dez 30 Dez 6 Jan 10 Jan 17 Jan 24 Jan 31 Jan 4 Fev

9 Fev

Jun

Nov

Hb (g/dl)

Figura 1. Variao da hemoglobina durante o internamento e sua variao aps introduo de teraputica. PDN prednisona, UCE unidade de concentrado eritrocitrio, Ciclofosf. ciclofosfamida, EPO eritropoietina.

ciou alteraes. A suspeita de anemia hemoltica determinou o incio de corticides em altas doses (prednisona 1 mg/Kg/dia). Concomitantemente fez ferro oral, fluconazol e inibidor da bomba de protes, com regresso dos sintomas constitucionais, msculo-esquelticos, cutneo-mucosos e gastrointestinais, normalizao da PCR, mas com agravamento da proteinria e da anemia. A hemoglobina desceu para valores de 6,6 g/dl ao 17 dia de internamento, com necessidade de suporte transfusional, mas sem rendimento (Figura 1). Os valores persistentemente baixos de hemoglobina e da taxa de reticulcitos, apesar da corticoterapia em altas doses e correco dos dfices de ferro, determinaram a realizao de mielograma, biopsia ssea e imunofenotipagem do sangue medular. O mielograma revelou-se normocelular com 29,6% de eritropoiese, discreta diseritropoiese, relao mielide/eritrode 2/1, granulocitopoiese 61%, presentes todos os estados maturativos; megacaricitos presentes, de nmero normal, raros com dismorfias; linfcitos 7,6%; raros plasmcitos; algumas clulas reticulares. A biopsia ssea revelou uma medula normocelular (60% hematopoiese, 40% adipcitos) com fibrose focal marcada, presena de sequestros e sinais de remodelao ssea; propores relativas de linhagens hematopoiticas mantidas, srie mielide com maturao completa e sem blastos, sinais de moderada diseritropoiese, megacaricitos dismrficos, em geral pequenos e monolobados, por vezes em agregados e com algumas ectopias paratrabeculares. Em concluso, mielodisplasia sobretudo megacarioctica e

eritride e fibrose do estroma. A imunofenotipagem do sangue medular mostrou alterao do padro maturativo da linhagem mielide nas combinaes CD15/CD16, CD11b/CD13 e CD13/CD16. O caritipo medular foi normal. Estes resultados so compatveis com Sndrome Mielodisplsica. Dado o agravamento progressivo da funo renal, com valores de proteinria que chegaram a 7,388 g/24h, iniciou teraputica com EPO (5.000 U 3/semana) e pulsos mensais de ciclofosfamida (1 g/m2), com melhoria geral progressiva, diminuio da proteinria (actualmente com valores de 0,324 g/24h) e elevao da hemoglobina para valores superiores a 12 g/dl. A doente cumpriu dois pulsos de ciclofosfamida mensais, na mesma dose. Posteriormente foi submetida a biopsia renal que revelou glomerulonefrite proliferativa difusa, com crescentes. Aps a biopsia optou-se pelo incio de micofenolato de mofetil, na dose de 1,5 g/dia, como teraputica de manuteno para a glomerulonefrite proliferativa difusa, teraputica que mantm actualmente. Nove meses aps o internamento repetiu mielograma que no revelou alteraes.

Discusso
A anemia uma manifestao frequente nos doentes com LES, atingindo prevalncias de 70% ao longo do curso da doena.4 Mltiplos mecanismos podem estar envolvidos, incluindo: inflamao, insuficincia renal, perdas sanguneas, aporte diettico inadequado, medicao, hemlise, infeco, hiperesplenismo, mielofibrose, mielodisplasia e anemia aplstica.5-7 A causa mais frequente a anemia associada reaco de fase aguda, tambm designada por anemia da doena crnica ou inflamao crnica.6,7 Outros tipos de anemia so mais raros, salientando-se os quadros de microangiopatia trombtica, no contexto de hipertenso arterial grave, insuficincia renal terminal ou sndrome dos anticorpos anti-fosfolpidos (SAAF) catastrfica; as sndromes de activao macrofgica; a anemia sideroblstica isolada ou associada a sndromes pr-leucmicos; a eritoblastopnia secundria presena de anticorpos anti-eritroblastos ou sub-populaes linfocitrias citotxicas para a linhagem vermelha, devendo-se pesquisar a presena de timoma ou gamapatia monoclonal; a mielodisplasia e a mielofibrose na presena de bi ou pancitopnia.3 (Quadro I)

R G O O F I C I A L D A S O C I E D A D E P O R T U G U E S A D E R E U M AT O L O G I A

A C TA R E U M P O R T . 2 0 0 7 ; 3 2 : 7 3 - 7 9

76

S . FA L C O E C O L .

Quadro I. Causas de anemia no LES Mecanismos no imunolgicos Doena inflamatria crnica Insuficincia renal crnica Perdas hemticas Microangiopatia trombtica Toxicidade medicamentosa Sndrome de activao macrofgica Hiperesplenismo Anemia sideroblstica Sndromes proliferativos Pancitopnia central (vrus, outros mecanismos) Mecanismos imunolgicos Hemlise Coombs positivo Eritroblastopnia Hemlise Coombs negativo Mecanismos imuno-alrgicos (medicamentos) Anemia perniciosa (anticorpos anti-clulas parietais)
Adaptado Anemia e Lpus. Maladies et Syndromes Systemiques.3

A anemia associada a doena crnica caracterizada por deficiente mobilizao de ferro para a medula ssea apesar da presena de valores normais ou aumentados das reservas de ferro. Analiticamente reflecte-se por sidermia e transferrina diminudas, aumento da ferritina e da protoporfirina eritrocitria.6 Os valores de ferritina sricos so de extrema importncia, pois permitem distinguir entre anemia ferropnica pura, por reservas diminudas de ferro, e deficiente eritropoiese associada a inflamao crnica. Tipicamente, face inflamao, existe um aumento de ferritina trs vezes o seu valor basal.8 No mecanismo fisiopatolgico esto envolvidas vrias citocinas (IL-1, IFN-, TNF e IFN-), que actuam suprimindo a resposta medular EPO e bloqueando a libertao das reservas de ferro do sistema reticulo-endotelial. Esta anemia ainda agravada pela diminuio da semi-vida eritrocitria.8 A anemia associada a insuficincia renal crnica hipoproliferativa, com taxa de reticulcitos baixa, e surge por falncia de produo apropriada de EPO e reduo da semi-vida eritrocitria. Os valores de ferritina, sidermia e transferrina so frequentemente normais, exceptuando em doentes em hemodilise crnica com perdas crnicas sanguneas durante o procedimento de hemodilise.6-9 Nos doentes com LES a anemia pode reflectir

perdas sanguneas agudas ou crnicas do aparelho gastrointestinal, geralmente secundrias a medicao (anti-inflamatrios no esterides e corticides), ou menstruais. Menos frequentemente, a hemorragia alveolar pulmonar e a vasculite com envolvimento intestinal podem causar anemia.4,5 A hemlise clnica uma situao rara nos doentes com LES, geralmente tem um incio sbito e encontra-se associada a quadros de anemia grave exigindo altas doses de corticoterapia.3,4 Caracteriza-se por taxa de reticulcitos elevada, nveis diminudos de haptoglobina, nveis aumentados de bilirrubina indirecta e um teste de Coombs positivo.8 O teste de Coombs positivo em mais de 10% dos doentes com LES10 e a anemia hemoltica, Coombs positiva, est associada de forma significativa presena de anticorpos anticardiolipina, mas mais frequente nos doentes com LES e SAAF secundrio, comparativamente com os doentes com SAAF primrio.3 Ocasionalmente, pode ocorrer hemlise com teste de Coombs negativo.2 No caso clnico descrito, a presena de anemia normoctica, normocrmica, ferritina elevada, sidermia, transferrina e taxa de reticulcitos diminudas reflecte a presena de anemia associada a doena inflamatria crnica. A medicao prvia com anti-inflamatrios no esterides e corticides, sem proteco gstrica, a presena de ectasia vascular do antro gstrico e sidermia baixa aponta para perdas crnicas sanguneas gastrointestinais. A presena de insuficincia renal crnica estadio III NKF (National Kidney Foundation)11, associada a nveis de EPO e reticulcitos inapropriadamente diminudos para a gravidade da anemia sugerem anemia associada a insuficincia renal crnica. O aumento da desidrogenase lctica, o teste de Coombs positivo, os anticorpos anticardiolipina IgG e IgM positivos e o fraco rendimento ps transfusional (apesar de haptoglobina ligeiramente elevada e bilirrubinas normais) apontam para a presena de hemlise. Durante o internamento, o agravamento progressivo da anemia, a fraca resposta teraputica instituda e a reduzida taxa de reticulcitos sugeriu a presena de uma medula ssea hiporreactiva, determinando a realizao de mielograma, biopsia ssea e imunofenotipagem do sangue medular cujos resultados foram compatveis com Sndrome Mielodisplsica (SMD), com caritipo medular normal. As SMD so um grupo heterogneo de doenas que envolvem as clulas progenitoras hematopoi-

R G O O F I C I A L D A S O C I E D A D E P O R T U G U E S A D E R E U M AT O L O G I A

A C TA R E U M P O R T . 2 0 0 7 ; 3 2 : 7 3 - 7 9

77

L P U S E R I T E M AT O S O S I S T M I C O E A N E M I A

ticas, caracterizadas por alteraes displsicas e deficiente produo de clulas sanguneas, associado a um risco varivel de transformao leucmica.12 As doenas do tecido conjuntivo como a policondrite recidivante, a polimialgia reumtica, o fenmeno de Raynaud, a Sndrome de Sjgren, o pioderma gangrenosum e o LES tm sido descritos em associao com as SMD, contudo ainda no foi estabelecida uma relao causal.12,15 Segundo a classificao FAB (French-American-British classification system) as SMD so divididas em 5 subtipos: anemia refractria, anemia refractria com sideroblastos em anel, anemia refractria com excesso de blastos, anemia refractria com excesso de blastos em transformao e leucemia mielomonoctica crnica.8 A no categorizao de alguns casos de SMD nesta classificao tem questionado a sua validade, pelo que nestas situaes termos como SMD no classificado ou anemia refractria com displasia multilinhagem podem ser utilizados.12 Nas SMD as alteraes displsicas, por si, no so diagnsticas. Neste sentido obrigatrio excluir condies potencialmente associadas, como o estado nutricional (nomeadamente dfices de vitamina B12 e cido flico), os hbitos alcolicos e medicamentosos (agentes citotxicos prvios, cido valproco, ganciclovir, alemtuzumab), a exposio ocupacional a agentes txicos, a radioterapia prvia e a infeco HIV.12 O tratamento das SMD , geralmente, insatisfatrio.16 O transplante medular, os agentes imunossupressores e os factores de crescimento so algumas das opes teraputicas. As recomendaes internacionais aconselham a EPO como um dos tratamentos possveis nas SMD de baixo risco.17 No caso clnico descrito, apesar da evidncia de estarmos perante uma anemia multifactorial, o que ressalta e constitui o mago da sua etiologia, na nossa opinio, o resultado do estudo da medula ssea: a presena de alteraes displsicas como factor determinante na resistncia teraputica instituda. Os autores consideram que uma vez excludas possveis causas secundrias de alteraes displsicas e no tendo sido possvel determinar o subtipo de mielodisplasia, as dismorfias encontradas podem estar relacionadas com mecanismos autoimunes inerentes ao LES. Neste sentido, o incio de imunossupresso com ciclofosfamida, ter sido preponderante no controlo dos mecanismos imunolgicos. Dada a escassez de ca-

sos semelhantes descritos na literatura, no podemos afirmar com veemncia, que o desaparecimento das dismorfias est unicamente relacionado com o incio da imunossupresso, uma vez que a doente foi medicada concomitantemente com EPO, um dos tratamentos preconizados nas SMD. Acreditamos contudo que a associao destes dois frmacos foi essencial na regresso das alteraes medulares. A normalizao do mielograma e a manuteno dos nveis de hemoglobina dentro dos valores normais, aps um ano e meio do incio de teraputica de fundo, indiciam um bom prognstico hematolgico.

Concluso
Aps avaliao clnica e laboratorial a anemia associada a doena crnica, a insuficincia renal crnica, as perdas e a sobreposio com SMD no classificado permanecem como diagnsticos nesta doente. No LES vrios mecanismos podem estar subjacentes anemia, sendo as SMD uma causa pouco frequente. Nas anemias graves e resistentes teraputica, devemos auxiliar-nos em exames complementares de diagnstico mais invasivos, como o caso do mielograma e biopsia ssea. O protelar da sua realizao impede o incio atempado de teraputica direccionada, aumentando a morbilidade e mortalidade, j por si elevadas nesta patologia. Endereo para correspondncia: Sandra Falco Servio de Reumatologia Hospital Egas Moniz Rua da Junqueira n 126 1349-019 Lisboa Tlm: 914269750 E-mail: sfalcao76@gmail.com
Referncias
1. ACR Guidelines for referral and management of SLE. Arthritis Rheum. 1999;Vol42,9: 1785-1795 2. Gladman D, Urowitz M. Systemic Lupus Erythematosus. In: Klipple J. and Dieppe P Rheumatology. Lon. don: Mosby International, 2000: 7.1.1-7.1.18. 3. Meyer O, Kahn M. Lupus rythmateux Systmique. Maladies et Syndromes Systmiques. Paris: Flammarion Mdicine Sciences, 2001: 201-203. 4. Hahn B. Systemic Lupus Erythematosus. In: Braunwald E, et al. Harrisons Rheumatology. New York: McGraw Hill, 2006: 69-83.

R G O O F I C I A L D A S O C I E D A D E P O R T U G U E S A D E R E U M AT O L O G I A

A C TA R E U M P O R T . 2 0 0 7 ; 3 2 : 7 3 - 7 9

78

S . FA L C O E C O L .

5. Schur P Hematologic manifestations of systemic lu. pus erythematosus in adults. www.utdol.com 6. Cleary L, Duggan D. Hematologic abnormalities complicating medical disorders. In: Williams J.W. et al. Hematology. New York: McGraw Hill, 1990: 1585-1587. 7. Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, Tzioufas AG. Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006; 65:144-148. 8. Adamson J. Iron deficiency and other hypoproliferative anemias. In: Braunwald E, et al. Harrisons Principles of Internal Medicine. New York: McGraw Hill, 2001: 660-666. 9. Erslov A. Anemia of chronic renal failure. In: Williams J.W. et al. Hematology. New York: McGraw Hill, 1990: 90-92. 10. Voulgarelis M, Kokori SI, Ioannidis JP, Tzioufas AG, Kyriaki D, Moutsopoulos HM. Anaemia in systemic lupus erythematosus: aetiological profile and the role of erythropoietin. Ann Rheum Dis 2000; 59: 217-222.

11. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. w www.utdol.com 12. Donald MD. Clinical manifestations and diagnosis of the myelodysplastic syndromes. www.utdol.com 13. Roy-Peaud F, Paccalin M, Le Moal G et al. Association of systemic diseases and myelodisplastic syndromes. A retrospective study of 14 cases. Presse Med 2003; 29: 538-543. 14. Lorand-Metze I, Carvalho MA, Costallat LT. Morphology of bone marrow in systemic lupus erythematosus. Pathologe 1994; 15: 292-296. 15. Jimenez-Balderas FJ, Morales-Polanco MR, Gutierrez L. Acute sideroblastic anemia in active systemic lupus erythematosus. Lupus 1994; 3: 157-159. 16. Young N. Aplastic anemia, myelodisplasia, and related bone marrow failure syndromes. In: Braunwald E, et al. Harrisons Principles of Internal Medicine. New York: McGraw Hill, 2001: 692-701. 17. Rizzo JD. Use of erythropoietin in patients with hematologic malignancies: ASCO and ASH practice guidelines. www.utdol.com

American College of Rheumatology 71th Annual Scientific Meeting

EUA, Boston 6-11 de Novembro de 2007 Limite de Envio de Resumos: 03 de Maio de 2007

34th European Symposium on Calcified Tissues

Dinamarca, Copenhaga 5-9 de Maio de 2007

The 8th International Congresso on SLE

China, Shangai 23-27 de Maio de 2007

R G O O F I C I A L D A S O C I E D A D E P O R T U G U E S A D E R E U M AT O L O G I A

A C TA R E U M P O R T . 2 0 0 7 ; 3 2 : 7 3 - 7 9

79