EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-GONADAL El control hormonal del aparato reproductor femenino sigue el mismo esquema comn a toda la endocrinologa.

El eje hipotlamo-hipfisis-gonadal controla la sntesis hormonal ovrica a travs de factores liberadores (GnRH) y hormonas gonadotropicas (LH, FSH); los esteroides ovricos ejercen una retroalimentacin negativa sobre el hipotlamo y la hipfisis. (ver fig. 1) A. Estructura Anatmica y Fisiolgica. I. Hipotlamo: Constituye una compleja asociacin de elementos celulares y tractos nerviosos que combinan la actividad secretora y neuronal. Est ubicado en la base del cerebro por debajo del tlamo y sobre la pared lateral del tercer ventrculo. En el hipotlamo se producen los factores liberadores que determinan la liberacin de hormonas especificas de la adenohipofisis; se depositan en la eminencia media y por la circulacin porta Hipotlamo-Hipfisis (ser explicada mas adelante) pasan a la adenohipofisis donde estimulan la liberacin y sntesis de las gonadotropinas hipofisarias que son la hormona Luteinizante o LH y la hormona Folculo Estimulante o FSH. II. Hipfisis: Presenta dos lbulos de distinto origen embriolgico. El lbulo anterior o adenohipofisis y el lbulo posterior o neurohipofisis. La adenohipofisis regula las funciones del ovario mediante la produccin de las hormonas FSH y LH, estas hormonas actan directamente sobre los ovarios y tambin en forma indirecta mediante los sistemas de retroalimentacin. III. Ovarios: Son estructuras ovales que se encuentran a los lados del tero. Estn fijados a este por medio del ligamento ovrico. Los ovarios estn constituidos por tres subunidades endocrinamente activas. El folculo, el cuerpo luteo y la medula. Estas tres subunidades producen hormonas en proporciones distintas. Particularmente de estrgenos y progesterona. B. Hormonas del Aparato Reproductor Femenino Los rganos nombrados anteriormente son productores de hormonas del aparato reproductor femenino. Estos rganos producen varios tipos de hormonas, en este trabajo solo se nombraran las que intervienen en el eje Hipotlamo-Hipfisis-Gonadal y en el ciclo sexual femenino. Hipotlamo: Sintetiza la hormona liberadora de gonadotropinas o GnRH. Es una hormona producida por las neuronas hipotalamicas. Estimula la sntesis de LH y FSH en las clulas gonadotropicas de la adenohipofisis. Llegan a esta por los vasos de la circulacin porta. La Gn-RH es un decapptido sintetizado por las clulas peptidrgicas hipotalmmicas de la eminencia media, se halla bajo un fuerte control, y ejerce su accin en la adenohipfisis. La secrecin del a Gn-RH no es constante sino pulstil. Donde estos pulsos son infrecuentes e irregulares. Y estn altamente controlados por la retroalimentacin que puedan efectuar las gonadotropinas. Hipfisis: Secreta dos hormonas llamadas Gonadotropinas que son la hormona Luteinizante y la hormona Folculo Estimulante (LH y FSH). La secrecin de la LH y FSH estn controladas por la concentracin de la Gn-RH que mantiene los niveles y regula la variacin que controla el ciclo sexual femenino. Ambas hormonas son sintetizadas y secretadas por las clulas gonadotropas de la adenohipfisis y actan sobre el ovario. Acciones de la FSH sobre el ovario: Estimula el crecimiento del folculo ovrico conducindolo hasta los diversos grados de maduracin. Slo uno llegar a la maduracin completa. Favorece la mitosis de las clulas de la granulosa y la formacin de la teca. Se encuentran receptores especficos en las clulas de la granulosa de los folculos preantrales. Estimula la formacin de nuevos receptores a la propia FSH y luego de receptores para la LH a nivel del ovario. Accin de la LH sobre el ovario: En la fase folicular estimula con la FSH el desarrollo de los folculos y es responsable de la secrecin estrognica en dichas clulas. Sus receptores especficos se hallan en las clulas de la teca, siendo stos inducidos por la FSH y los estrgenos. Su incremento brusco en sangre provoca la ruptura folicular y la ovulacin. Induce la formacin del cuerpo amarillo y su mantenimiento, y es responsable de la secrecin de estrgenos y progesterona por el mismo. Ovarios: El ovario sintetiza y secreta distintas hormonas esteroides que son:

Estrgenos: Estrona, Estradiol, y Estriol. Progesterona: Producida durante la fase ltea del ciclo sexual femenino. Inhibina: Acta sobre las gonadotropinas hipfisaria, suprimiendo la produccin de FSH. Activina: Tiene la funcin inversa que la inhibina ya que sta hormona estimula la produccin de FSH. Estrgenos: Se denomina estrgenos a todas las sustancias capaces de reproducir en la mujer las modificaciones uterinas propias de la fase de la proliferacin. La fuente productora de los estrgenos son el ovario y la corteza suprarrenal. La accin de los estrgenos es impulsar en la adolescencia el desarrollo del miometrio. En el endometrio aumentan el contenido de agua, electrlitos, enzimas y protenas. Promueven la regeneracin del epitelio despus de la menstruacin y producen la fase de la proliferacin que incluye glndulas, estroma y vasos. Las modificaciones somticas y psquicas producidas en la adolescencia se deben en gran parte a esta hormona. Tambin la distribucin del bello pubiano depende de esta. Progesterona: Son sustancias que al actuar sobre el aparato genital previamente preparado por los estrgenos producen cambios de carcter progestacional. Son sintetizadas mayormente por el cuerpo lteo. La accin de la progesterona es de preparar el tero para la anidacin ovular. Cuando la progesterona comienza a actuar, el crecimiento del endometrio cesa y se inicia la fase secretora. El estroma acumula agua, las glndulas y las arteriolas espiraladas sufren modificaciones. A nivel del ovario impide el desarrollo de un nuevo folculo. Inhibe la produccin de LH y estimula la liberacin de FSH. Acta sobre los centros termorreguladores del hipotlamo provocando un ligero aumento trmico (en la segunda fase del ciclo). C. Circulacin Porta Hipotlamo-Hipfisis. Establece una comunicacin excepcional entre el hipotlamo y la hipfisis que se ha clasificado como un circuito de ahorro. La sangre que irriga a la adenohipfisis debe recorrer previamente el hipotlamo. Las sustancias segregadas por el hipotlamo alcanzan la adenohipfisis en una concentracin considerable, sin quedar diluidas en la circulacin general. La zona cercana a la eminencia media est irrigada por una red de vasos arteriales que se prolongan en sentido descendente pasando a constituir los llamados vasos portales largos, a ellos se unen los provenientes de la zona ms alta del tallo hipofisario, los vasos portales cortos. Ambos constituyen la red que nutre e informa a la adenohipfisis. (ver fig. 2) D. Interrelacin Hipotlamo-Hipfisis-Ovrica. Anatmica y Fisiolgicamente se puede considerar el sistema reproductor femenino constituido por tres elementos bsicos. El Hipotlamo la hipfisis y los ovarios. Estos rganos se interrelacionan y producen diversos cambios en el ciclo sexual femenino. Este sistema (H-H-G) est dividido en cinco niveles de integracin: Primer Nivel: Radica en el hipotlamo, donde estn las neuronas esteroidesensibles, que registran la variacin en los niveles de esteroides sexuales ovricos (Estrgeno y Progesterona). Segundo Nivel: Es la regin del hipotlamo denominada rea hipofisotropica, cuyas neuronas (peptidergicas) producen pptidos de accin hormonal, entre ellos la hormona Gn-RH. La integracin entre ambos niveles se efecta mediante sinapsis entre sus respectivas neuronas. Tercer Nivel: Se sita en la adenohipfisis, cuyas clulas (gonadotropas) son estimuladas por la Gn-RH para producir las hormonas gonadotropicas LH y FSH. La Gn-RH llega a la adenohipfisis por medio de los vasos de la circulacin portal. Cuarto Nivel: Se encuentra en el ovario, donde las gonadotropinas promovern el desarrollo folicular. Las hormonas ovricas cierran el circulo al actuar sobre el primer nivel. Las mismas tambin actan sobre el quinto nivel de integracin. o o o o

Quinto Nivel: Situado en los efectores perifricos (rganos y tejidos). Este es el nivel de integracin. Dentro de los cinco niveles, en los dos primeros la integracin se hace por transmisin neuronal, y en los tres restantes por transmisin hormonal. (ver fig. 3) CICLO SEXUAL FEMENINO La interrelacin dinmica existente entre el hipotlamo, la hipfisis y los ovarios. Posibilita la caracterstica periodidad del ciclo sexual femenino normal. Las modificaciones morfolgicas y endocrinas que acontecen en cada ciclo femenino constituyen as la consecuencia natural de la capacidad reproductora de la especie. Cualquier anomala que altere el normal funcionamiento entre el hipotlamo la hipfisis y los ovarios, determinar una alteracin en la secrecin endocrina y paralelamente un trastorno en la fertilidad. El ciclo sexual femenino es una serie de acontecimientos durante los cuales un vulo maduro sale del ovario hacia el interior del aparato reproductor cada 28-32 das. En el aparato reproductor se produce una serie de cambios destinados a preparar la fertilizacin. Las variaciones hormonales que se observan durante el ciclo son las responsables de estos cambios, as como del posible embarazo. A. Divisiones del Ciclo Sexual Femenino. El ciclo sexual femenino tambin es llamado ciclo bifsico, debido a que est compuesto por dos importantes fases. La Ovrica y la Uterina. Fase Ovrica: (fig. 4) Tiene como elemento fundamental al folculo. Su desarrollo y maduracin en la mujer presenta tres caractersticas generales bsicas. o Selectividad: El folculo destinado a ovular, precede de un pool de folculos en crecimiento, que a su vez, proceden de una masa de folculos primordiales en reposo, formadas durante el desarrollo embrionario y fetal. o Continuidad: La puesta en marcha del desarrollo folicular es un proceso continuo, hasta que las reservas estn exhaustas. Regularidad: El desarrollo folicular es un proceso regular y ordenado, con un ndice constante de folculos que abandonan el pool en una unidad de tiempo. Esto significa que el ovario es un sistema regulado y coordinado de manera que el inicio del crecimiento folicular se realiza en intervalos de tiempo regulares y con un ndice de deplecin de pool constante. Fase Uterina: (ciclo endometrial). Las distintas estructuras que forman el tero se hallan sometidas a la influencia de las hormonas ovricas. Las modificaciones mas importantes se producen en el endometrio, tambin se observan en el moco cervical, expresin de la actividad de las glndulas del endocervix, y en forma menor en el miometrio. Bajo la accin sucesiva de estrgenos y progesterona producidas en el ovario, la mucosa endometrial experimenta cambios cclicos en su estrato funcional que se diferencian en tres partes. (fig. 5) o Proliferativa o Estrogenica (Das del 5 al 13 del ciclo). o Secretora o Progestacional (Das del 14 al 28 del ciclo). o Menstrual o de Disgregacin (Das del 1 al 4 del ciclo). No ah que olvidar que estas dos fases del ciclo sexual femenino (ciclo Ovrico y ciclo Endometrial) son sincrnicas. Ambas avanzan en el mismo tiempo, a pesar que uno se lleve a cabo en el ovario y el otro en el tero. En la figura, se muestran los tiempos en los que se llevan a cabo ambos ciclos, y como se relacionan entre si y con las hormonas gonadotropicas. B. Ciclo Ovrico. En la mujer, las clulas germinales se encuentran en la corteza externa del ovario en meiosis suspendida. Al alcanzar la pubertad quedan aproximadamente 400.000 vulos, aunque solo lleguen a desarrollarse por completo y a ovularse menos de 400 vulos. Al ciclo ovrico se lo divide en tres etapas. 1). La fase folicular (pre-ovulatoria de ciclo sexual femenino) 2). La ovulacin y 3). La fase lutea (pos-ovulatoria del ciclo sexual femenino). Fig. 4 I. Fase Folicular: (fig.7) La fase folicular va desde el folculo primordial (inmaduro) hasta el folculo de Graff (maduro), capas de ovular. El folculo primordial debe pasar primero por el folculo pre-antral, luego por el folculo antral, y finalmente llegar a su madurez en el folculo de Graff.

Folculo Primordial: Esta es una fase en reposo. Es un vulo detenido en la primera profase meiotica. Estos folculos estn constituidos por un ovocito rodeado de una sola capa de clulas de la granulosa, por fuera de ella se halla una membrana basal que separa ambas estructuras del lquido insterticial. Folculo Pre-Antral: Una vez iniciado su crecimiento el folculo primordial, progresa hasta el estadio del folculo pre-antral. El ovocito aumenta de tamao y queda rodeado por la zona pelcida tras la cual las clulas de la granulosa estn en mitosis, formando varias capas de clulas. Pasando el perodo de crecimiento autnomo, la continuidad del desarrollo folicular depende de las gonadotropinas (LH y FSH). Modificacin celular en el folculo: formacin de la teca interna y aparicin de receptores de la FSH y estradiol. Una vez ocurridos estos cambios y el aumento del tamao del folculo, este deja la corteza ovrica para pasar a la medula, que tiene mejor vascularizacin. Las clulas tecales son productoras de esteroides y tienen una alta vascularizacin. Esto significa que el folculo esta expuesto por primera vez a las hormonas plasmticas, y as, bajo el flujo de las gonadotropinas hipofisarias. Este folculo experimenta modificaciones estructurales y qumicas que llevaran a la formacin del folculo antral. Las nicas clulas orgnicas que contienen receptores para la FSH son las de la granulosa. La presencia de estos receptores y los del estradiol en las clulas de la granulosa son fundamentales, dado el importante papel que desempean ambas hormonas en el desarrollo y maduracin del folculo. Las clulas de la granulosa pueden sintetizar los tres tipos de esteroides ovricos. Estrgenos, andrgenos, progesterona. Las clulas de la teca interna tienen receptores para la LH y responde al estimulo de estas sintetizando andrgenos que son aromatizados a estrgenos por las clulas de la granulosa. As, la presencia de la FSH y de estradiol resulta esencial para la proliferacin de la capa de la granulosa, el crecimiento del folculo y la supervivencia del ovocito. Folculo Antral: Bajo el influjo de los estrgenos y la FSH, se produce un aumento de lquido folicular. La cavidad central llena de lquido se llama Antro Folicular. Con la formacin del antro el lquido folicular proporciona un medio en el que el ovocito y las clulas de la granulosa pueden nutrirse. Con la formacin de este lquido el folculo tambin experimenta un aumento de tamao llegando a 2 cm de dimetro. Este aumento de tamao genera la capa tecal externa. En esta fase del folculo aparece receptores de LH en las clulas de la granulosa. La FSH es la responsable de este aumento de receptores para la LH, lo cual est relacionado con el proceso ovulatorio (pico de LH). Entre los das 5 y 7 del ciclo, los niveles de estradiol se elevan, lo que indica que se est produciendo la seleccin del folculo dominante. El estradiol acta con una retroalimentacin negativa a nivel hipofisrio para la sntesis de FSH. Al bajar los niveles de FSH, frenara el estimulo para los otros folculos menos desarrollados. Al folculo dominante no le afecta esta disminucin de los niveles de FSH por varios motivos, uno de ellos es la alta cantidad de receptores que tiene para esta hormona. Este proceso de seleccin folicular, implica las siguientes fases: o Reclutamiento Folicular: una serie de folculos primordiales inician su desarrollo. o Seleccin del Folculo Dominante: Un nico folculo esta destinado a ovular. o Dominancia Folicular: Mientras el folculo dominante se desarrolla los dems se atrofian. o Ovulacin. o Dominancia Lutea. o Luteolisis. Folculo de Graff: El folculo alcanza un dimetro de 2,5 cm, y su madurez total. Las clulas granulosas aumentan su volumen y presentan inclusiones de lpidos. La teca se presenta con una enorme vascularizacin.El folculo esta maduro para ovular. (Ver fig. 7) II. Ovulacin: Una vez alcanzada la maduracin definitiva, el folculo de Graff se acerca a la superficie del ovario. (fig. 4)

El estradiol ejerce un papel fundamental en el desencadenamiento de la ovulacin. Se puede afirmar que es el mismo folculo, el que desencadena su propio estimulo ovulatorio, por medio de la sntesis estrognica. La FSH induce la formacin de receptores para la LH, en las clulas de la granulosa del folculo antral. De esta manera la produccin estrognica acelerada, acta desencadenando el pico de LH. (Ver grafico 6) Para desencadenar el pico de LH, los niveles de estradiol deben sobrepasar un umbral mnimo, y mantenerse por encima de ese valor un mnimo de tres das. La ovulacin se produce a las 24-36 horas despus del pico de estradiol. El pico de LH es el responsable directo de la ovulacin, aunque excitan variaciones considerables de una mujer a otra, o incluso de un ciclo a otro. La ovulacin se produce 10 y 12 horas despus del pico de LH. El pico de LH provocar un aumento intrafolcular de AMPc, lo que conducir a la reanudacin de la meiosis del ovocito y la luteinizacin de la granulosa. A medida que la luteinizacin progresa la produccin de progesterona va aumentando, estos se traduce en una retroalimentacin negativa sobre la hipfisis, que acaba con el pico de LH. El aumento del AMPc y de progesterona activaran enzimas proteolticas responsables de la digestin de la pared folicular, con lo que se libera el vulo, y las clulas granulosas que lo rodean, en el peritoneo adyacente al orifico de las trompas de Falopio. El vulo es entonces capturado en el interior de las trompas por la accin ciliar de las fimbrias. III. Fase Lutea: El cuerpo lteo, es una glndula endocrina que se forma luego de la ruptura folicular, cuando la porcin remanente del folculo es invadida por elementos vasculares. Tras la expulsin del vulo, las clulas de la granulosa interna y de la teca se convierten rpidamente en clulas luteinicas. Aumenta su dimetro y se llenan de inclusiones lipdicas (color amarillo). Este proceso se denomina Luteinizacin, y el conjunto de la masa de clulas se denomina Cuerpo Luteo. Las clulas de la granulosa del cuerpo luteo, desarrollan un extenso retculo endoplasmico liso, que forman las hormonas sexuales femeninas, progesterona y estrgenos, mayormente progesterona. El cuerpo luteo crece hasta 1,5 cm de dimetro, alcanzando este tamao unos 7 u 8 das despus de la ovulacin. Luego comienza a involucionar, y finalmente pierde su funcin escretora y su aspecto amarillo, convirtindose en el llamado Corpus Albicans. Funcin Luteinizante de la Hormona LH: la transformacin de las clulas de la granulosa y de la teca interna, en clulas lutenicas, depende de la LH secretada por la adenohipfisis. Una hormona en el lquido folicular denominada Factor Inhibidor de la Luteinizacin, mantiene frenado el proceso de la luteinizacin hasta despus de la ovulacin. Por esta razn no se desarrolla un cuerpo luteo en un folculo que no ovla. Secrecin del Cuerpo Luteo: el cuerpo luteo secreta grandes cantidades de progesterona y un poco de estrgenos. Una vez que la LH (pico de LH) a actuado sobre las clulas de la granulosa y de la teca para causar la luteinizacin, las clulas lutenicas siguen una secuencia preestablecida: 1) Proliferacin, 2) Aumento de Tamao, 3) Secrecin, 4) Degeneracin. Si se produce la implantacin, la placenta secreta una hormona llamada Gonadotropina Carinica (GCH). Esta hormona mantiene al cuerpo luteo, y los niveles de progesterona continan elevndose, manteniendo al endometrio e impidiendo el crecimiento folicular. Involucin del Cuerpo Luteo: La progesterona y el estrgeno, secretados por el cuerpo luteo, ejercen un poderoso efecto de retroalimentacin negativa, sobre la adenohipfisis, para mantener bajos niveles de LH y FSH. Las clulas luteinicas secretan una pequea cantidad de hormonas inhibina, sta inhibe la secrecin de FSH. Como consecuencia descienden a niveles muy bajos la concentracin de FSH y LH, esto hace que el cuerpo luteo degenere completamente, proceso denominado Involucin del Cuerpo Luteo. La involucin final se produce aproximadamente el da 26 del ciclo, dos das antes del comienzo de la menstruacin. En ese momento, la falta de estrgenos, progesterona e inhibina, elimina la inhibicin por retroalimentacin de la adenohipfisis (y produce la menstruacin uterina). Permitiendo que comience de nuevo la secrecin

de FSH, y unos das mas tarde, la de LH. La FSH y la LH inician el crecimiento de nuevos folculos para comenzar un nuevo ciclo ovrico. C. Ciclo Endometrial. Regulado por la produccin mensual de estrgenos y progesterona por los ovarios, existe un ciclo endometrial. Dividido en las siguientes fases: 1) Proliferacin del Endometrio Uterino 2) Desarrollo de cambios Secretores en el Endometrio, y 3) Descamacin del Endometrio (Menstruacin). El endometrio consta de dos capas distintas: (fig.9) Capa Basal: No se descama durante la menstruacin, y sufre pocos cambios cclicos. Capa Funcional: Se origina todos los meses, a partir de la capa basal y se desprende con la menstruacin. I. Fase Proliferativa: Es la fase estrognica del ciclo sexual femenino, que ocurre antes de la ovulacin. Al comienzo de cada ciclo mensual, parte del endometrio se descama por la menstruacin. Tras la menstruacin, solo permanece en la base del endometrio la capa basal. Bajo la influencia de los estrgenos, secretados por los ovarios, las clulas del estroma y las clulas epiteliales proliferan rpidamente. La superficie endometrial se reepitaliza en 4 a 7 das, del comienzo de la menstruacin. En la semana siguiente, antes de la ovulacin, el endometrio aumenta de espesor, debido a la actividad mittica de las clulas de la capa funcional, y al crecimiento de las glndulas y de los vasos sanguneos. En el momento de la ovulacin el endometrio tiene de 3 a 4 cm de espesor. Algunas glndulas secretan un moco poco denso. Este moco se ubica a lo largo del conducto cervical, para guiar a los espermatozoides al interior del tero. II. Fase Secretora: Fase progestacional del ciclo mensual, que ocurre tras la ovulacin. Despus de producida la ovulacin son secretadas grandes cantidades de progesterona y de estrgenos, por el cuerpo luteo. Los estrgenos producen una ligera proliferacin adicional del endometrio. Mientras la progesterona provoca un notable desarrollo secretor del endometrio. Las glndulas se vuelven mas tortuosas. Tambin aumentan el citoplasma de las clulas del estroma, los depsitos de lpidos y protenas aumentan mucho en las clulas de la capa funcional, y el aporte sanguneo del endometrio sigue incrementndose. En el momento culminante de la fase secretora (aprox. Una semana despus de la ovulacin), el endometrio tiene un espesor de 5 a 6 mm. El propsito de todas estas alteraciones, es producir un endometrio muy secretor que contiene grandes cantidades de nutrientes almacenados, y puede ofrecer las condiciones adecuadas para la implantacin de un vulo fecundado. III. Menstruacin: Dos das antes que termine el ciclo mensual, el cuerpo luteo involuciona repentinamente, y la secrecin de las hormonas ovricas disminuyen drsticamente y se produce la menstruacin. La menstruacin se debe a la reduccin repentina de estrgenos y progesterona, al final del ciclo ovrico mensual. Esto produce la disminucin de la estimulacin de las clulas endometriales y luego la involucin del endometrio, disminuyendo su espesor. El primer da antes del comienzo de la menstruacin, los vasos sanguneos de la capa funcional, experimentan vaso-espasmos. El vaso-espasmo y la perdida de la estimulacin hormonal, provocan una necrosis del endometrio. Debido a esto escapa sangre al estrato vascular y las reas hemorrgicas aumentan rpidamente a lo largo de 24 a 36 hs. Las capas externas necrticas del endometrio se separan del tero en las zonas hemorrgicas y 48 hs. Despus del comienzo de la menstruacin toda la capa funcional del endometrio se a descamado. Durante la menstruacin se pierden 40 ml. De sangre y unos 35 ml. mas de lquido. El liquido menstrual es in-coagulable por que junto con el material necrtico endometrial se libera fibrinolisina (enzima que impide la coagulacin). En el plazo de 4 a 7 das desde el comienzo de la menstruacin la perdida de sangre se detiene, debido a que el endometrio se ha reepitalizado nuevamente. (Fig. 5)

(LEUCORREA DURANTE LA MENSTRUACIN, durante la menstruacin se liberan altas cantidades de leucocitos junto con el material necrtico y la sangre. La presencia de tantas cantidades de leucocitos brinda al tero una alta resistencia a las infecciones, durante la menstruacin).