Explicaes e Aplicaes

Reparao e Regenerao: conceitos universais ou Osso nao se regenera, osso se repara! ou Contribuio para o esclarecimento de uma confusao terminolgica
Alberto Consolaro

A reconstruao das reas lesadas em nosso corpo pode ser feita por reparao ou por regenerao, 0 que determina se vai ser reparao ou regenerao no o resultado final, mas sim 0 tipo de tecido envolvido (Fig. 1 ). Os tecidos conjuntivos sao os nicos vascularizados e, quando inflamam ou quando o sangue coaguia no seu interior , imediatamente se forma uma rede de fibrina invadida por brotos de clulas endoteliais, que aparecem nas paredes dos vasos vizinhos e formam, na rea lesada, uma rica trama de vasos neoformados. A angiognese (como esse fenmeno conhecido) representa um dos fenmenos essenciais da reparao tecidual,

Essa migrao de vasos e clulas em direo ao centro da rea iesada se faz porque as plaquetas e macrfagos localizados centralmente liberam grande quantidade de mediadores estimuladores da proliferao e da quimiotaxia. Os vasos neoformados e as clulas migrantes utilizam a rede de fibrina como estrutura de ancoragem. Juntamente com os vasos neoformados, as clulas indiferenciadas e jovens, e as clulas inflamatorias que j estavam na rea agredida, acabam preenchendo as partes lesadas do corpo e constituem uma massa vermeiha mais ou menos gelatinosa, frgil, sem consistencia ou resistencia s foras de traco ou presso, e conhecida como tecido de granulao. Se prestarmos bastante ateno nesse tecido, existem pontinhos mais vermelhos que se destacam e criam um aspecto granulado, da os mdicos na idade Mdia darem o nome de tecido de granulao para essa estrutura (Fig. 2, 3). Os granulos representam as alcas e curvas dos vasos por entre as clulas jovens e inflamatorias.

O CONCEITO DE TECIDO DE GRANULAO Nos tecidos conjuntivos, a invaso das reas lesadas pelos vasos neoformados, ou angiognese, seguida, quase simultneamente, pela migrao de clulas teciduais indiferendadas, ou clulas-tronco teciduais, e por clulas jovens.

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O CONCEITO DE TECIDO CONJUNTIVO

organismo o preenchimento de espaos vazios, dos quais o organismo "tem horror". Se algum espao vazio "aparecer" no interior do corpo, todos os esforos sero feitos no sentido de preench-lo; quando falharem todos osmecanismos para isso, o tecido conjuntivo ir se formar na rea. Isso nao representa uma "invasao" de tecido conjuntivo como estamos acostumados a nos referir a esse processo

Os tecidos conjuntivos sao os tecidos vascularizados do corpo e tm origem mesenquimal. Os tecidos conjuntivos tm varias funes e uma de destaque o suporte e proteo de tecidos nobres, tais como os epitelios de revesti ment, rgaos como o fgado, os rins, pncreas e glndulas de um modo geral. Outra funo importante dos tecidos conjuntivos em nosso

AGRESSO E LESO

1
Nos tecidos conjuntivos
fibroso, osso. cartilagem e adiposo \

1
1
Quando nao h

Nos tecidos epiteliais e neurais

mucosas, pele, glndulas. visceras e ervos

INFLAMACO
exsudato ou cogulo

PROLIFERAO
suficiente dos remanesceotes falta de acesso. clulas qumicamente lesadas. infectadas por virus. necrose extensa
m

1
rede de fibrina para ancoragem ! angiognese proliferao e migrao celular clulas inflamatorias 1

1
PROLIFERAO
dos remanescentes

I
migrao celular

1
espao vazio

1
ancoragem nos tecidos remanescentes

1 TECIDO DE GRANULAAO
1 !

I
INFLAMACO
exsudato ou cogulo

1
nao h dependencia de tecido de granulao 1

maturao em tecido conjuntivo original fibrosa osso, cartilagem e adiposo

I
| '

TECIDO DE GRANULAAO -rrr 1

tecido conjuntivo fibroso para preenchimento

I
REPARAAO

reorganizaco do tecido original !

1
FIBRSE CICATRICIAL
ou

REGENERAAO

REPARAO
em reas que nao foram regeneradas pelos remanescentes por si sos

Figura 1 - Esquema dos fenmenos sequenciais e diferenciis da reparao e regenerao.

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mas constitui, sim, um preenchimento, uma forma de acomodao anatmica para a quai o tecido conjuntivo foi concebido primariamente. Os tecidos conjuntivos humanos sao: os tecidos conjuntivos densos e frouxos, de acordo com a sua densidade de fibras colgenas: os tecidos sseos: cartilaginosos e adiposos. Todos esses tecidos conjuntivos tm algumas caractersticas comuns: sao vascularizados e nutridos diretamente pelo sangue, tm drenagem linftica, origem mesenquimal, apresentam uma matriz extracelular entre suas clulas e que produzida por elas. Um ponfo comum essencial dos tecidos conjuntivos refere-se sua formao ou reconstruo, quando necessria: forma-se uma trama de vasos que invadem a rea a ser reconstruida, sendo seguida por clulas indiferenciadas e jovens atradas para o iocal, onde comeam a produzir a matriz extracelular e a realizar o preenchimento (Fig. 2, 3). O frao comum mais importante se refere capacidade dos tecidos conjuntivos de formar o tecido de granulao. Em outras palavras, todos os tecidos conjuntivos reconstroem-se por formao de tecido de granulao. Essa forma de reconstruo teciduai se chama reparao.

fibrina, as clulas assumem a forma e funo de osteoblastos e algumas, depois de certo tempo, de ostecitos. No meio dos vasos neoformados e das clulas inflamatorias que gradativamente diminuem em quantidade os osteoblastos recm-diferenciados i rao depositar matriz ssea para, em seguida, mineraliz-la (Fig. 4, 5). O tecido sseo repara-se e esse o nico mecanismo conhecido de neoformao ssea. A osteognese dependente da previa angiognese, da ancoragem de fibrina e da migrao de clulas indiferenciadas e jovens.

REPARAO OCORRE PARA RECONSTRUIR UMA REA CONJUNTIVA LESADA

A reconstruo se faz em reas anteriormente lesadas. O dao ou a leso nos tecidos conjuntivos induz a inflamao e. uma vez eliminada a causa dessa agresso, o processo evolui para a fase final, representada pelo processo de reparo. A reparao deve ser considerada como parfe do processo inflamatorio bem-sucedido na defesa do organismo. Em ingls, o processo de reparo ou reparao identificado como repair, e o de cura, como healing. Os processos de reconsfruo dos fecidos lesados, independenfemente se por reparao ou regenerao, tambm so eventualmente enquadrados sob o termo bioengenharia ou engenharia teciduai. Esses dois ltimos termos so empregados principalmente quando h interferencia do homem no processo, como a colocao de materiais, membranas e outros produtos com o objetivo de acelerar ou melhorar o processo.

NO AMBIENTE SSEO, A RECONSTRUAO SE FAZ COM TECIDO DE GRANULAO

Fm uma rea ssea lesada, os clulas endoteliais e as clulas indiferenciadas e jovens migram, com sua exuberante rede de fibrina, para o cogulo ou exsudato, para formar um tecido de granulao (Fig. 4). Uma vez ancoradas na

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RE6ENERAA0: O OUTRO MECANISMO DE RECONSTRUO TECIDUAL, MAS NAO NOS TECIDOS CONJUNTIVOS

mas sem a formao ou participao de tecido de granulao. Uma leso em qualquer rea anatmica dificilmente envolver apenas os tecidos conjuntivos, induzindo-os inflamao sem afetar de forma alguma a normalidade dos epitelios e dos ervos perifricos. Na recomposio dos tecidos em uma ferida na pele, por exemplo, haver; rparao no tecido conjuntivo da derme e regenerao epitelial na epiderme (Fig. 2, 3). Mesmo na derme, a leso certamente lesar algum filete neural perifrico, que se reconstri pela regenerao nos cotos neurais. Da mesma forma, nos rgaos viscerais, como o figado e os rins, e nas glndulas, dificilmente haver leso tecidual ou inflamao sem afetar o estroma e a cpsula fibrosa, que correspondem

Nos demais tecidos sem natureza conjuntiva como os epitelios de revestimento e glandulares, os rgaos viscerais, os msculos e os ervos perifricos , o processo de reconstruo se faz a partir da proliferao direta dos remanescentes desses tecidos, que persistem na regio agredida, sem a fase intermediaria representada pela formao de tecido de granulao. A reconstituio dos tecidos a partir da proliferao direta dos seus remanescentes conhecida como regenerao. ou regeneration em ingls. Na regenerao, os tecidos perdidos so diretamente reconstruidos tambm com a proliferao das clulas vizinhas especializadas.

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em direo ao centro (*) a partir de um surto proliferativo na margem da leso (seta menor). A angiognese (V), a migrao de clulas (seta maior) do tecido conjuntivo (TC) e as clulas inflamatorias formam o tecido de granulao (TG), que representa a estrutura tpica da rparao. ( A = 10X; B = 25X; HE).

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s partes de tecido conjuntivo responsvel pela sustentao da rea nobre dessas visceras. Nessa situao, o tecido conjuntivo ser reconstruido por reparao a partir da formao de tecido de granulao, e a poro epitelial visceral a partir dos remanescentes que proliferaro e reconstruiro a parte nobre perdida.

assumir uma diferenciao terminal e a outra seguir o ritmo proliferativo, recebendo o nome de c!u!a-tronco. !sso ocorre, por exemplo, com as clulas basais dos epitelios de revestimento. Nos epitelios de revestimento, bem como em outros tecidos, quando a clula-tronco tem capacidade de dar origem a um nico tipo celular, ser classificada como unipotente. Mas, quando a clula-tronco tem capacidade para dar origem a mais de um tipo celular, como os hemocitoblastos da medula ssea que do origem aos eritrocitos, leucocitos e megacaricitos , pode ser identificada como pluripotente. Nos tecidos remanescentes nas leses teciduais, a regenerao depende da persistencia local de clulas-tronco. w Clulas estveis: so aquelas que constituem teddos com at 1,5% de sua popu!ao constantemente em mitose, como nas g!ndu!as, figado e endoto. Apesar do nmero de clulas-tronco no ser to grande, a sua capacidade regenerativa significativa quando estimulada por fatores de crescimento. No figado, mesmo a perda de at 75% de sua estrutura pode ser recomposta; entre suas clulas, de cada 1 5.000 hepatcitos, um est em mitose. Clulas permanentes: sao clulas que sairam definitivamente do ciclo celu!ar e no tm mais capacidade de proferar. mesmo com estimulos determinados por fatores de crescimento. Se lesadas, no so naturalmente substituidas por outras clu!as iguais, o que ocorre com os neurnios, as clulas musculares cardiacas e esquelticas e as do cristalino.

CAPACIDADE DO TECIDO EM PROMOVER A REGENERAO

O maior ou menor potencial de um tecido ou rgao promover a regenerao est na sua capacidade e veiocidade de proliferao celular Quanto maior a facilidade ou capacidade proferativa das c!u!as de um determinado tecido entrarem em mitose, maior ser seu potencia! regenerativo. Quanto a essa capacidade e velocidade de proliferao, as c!u!as podem ser classificadas em: Clulas labels. clu!as que se proferam rpidamente, que praticamente nao saem do ciclo celular Algumas clulas se proliferam em ciclos de 1 6 a 24 horas. Os epitelios de revestimento da epiderme e das mucosas, o tecido hematopoitico e os rgaos linfoides representam teddos com elevadissimo potencial proliferativo. Nesses tecidos, a reposio de clulas perdidas rpida, muito embora nem todas as clulas entrem continuadamente em proliferao, mas uma parte importante o faz, de forma suficiente para manter o turnover celu!ar Nos tecidos compostos por c!u!as !beis, aproximadamente 1,5% ou mais esto em mitose. As clulas em constante atividade mittica derivam-se em clu!as fi!has, Uma dessas clulas

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O CONCEITO DE FIBRSE CICATRICIAL

conjuntivo fibroso, que ocupar uma parte que "substituir" anatmicamente um componente especializado desse tecido visceral. A biologia do organismo no tolera espaos vazios em nossos rgaos e tecidos e, por isso, o tecido conjuntivo tem a funo de preenchimento. Essa propriedade do organismo pode ser expressa em latim como "horror vacui'. A regio de tecido conjuntivo fibroso que preenche esses espaos passar a ser chamada de fibrse ou fibrse cicatricial e at tecido fibroso cicatricial O termo fibrse no significa que o tecido conjuntivo mais densamente colagenizado; significa apenas que foi formado em iocal do organismo onde previamente ele no existia. No fgado sadio. por exemplo, quando ocorrem leses, rpidamente os hepatcitos repoem as clulas perdidas. Em etilistas ou

Os epitiios glandulares e os tecidos viscerais sao mais diferenciados ou especializados, sua proliferao mais lenta e limitada por alguns fatores, dentre os quais est o tamanho da ieso. Na regenerao de grandes leses nesses tecidos mais diferenciados, a proliferao mais lenta pode deixar espaos vazios, que o organismo no aceita e procura rpidamente preencher de alguma forma. Nas reas em que tecidos sao Iesados e no se regeneram por si sos, os tecidos conjuntivos de sustentao vizinhos conhecidos como estroma e/ou cpsula fibrosa sao induzidos angiognese, proiiferao celular e migrao para formar um tecido de granulao no local. Dessa forma, no local, o tecido de granuiao levar ao preenchimento da regio com tecido

-'<l.

Figura 3 - Em ferida de pele com sutura, observa-se que, no epitelio (E), a regenerao retoma o revestimento superficial em algumas horas a partir de um surto proliferativo nas margens da lesao (setas menores). A angiognese (V), a migrao de clulas (seta maior) do tecido conjuntivo (TC) e as clulas inflamatorias formam o tecido de granulao (TG) em uma rea bem menor, acelerando a reparao (A = 25X; B = 40X: HE).

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nos portadores de hepatite viral, isso pode nao ocorrer, pois os hepatcitos vizinhos esto lesados e incapacitados de se proliferar a ponto de substituir as clulas que morreram, Nessas reas, os espaos dessas clulas sero preenchidos por tecido de granulao advindo do tecido conjuntivo estromal e capsular nao afetado pelos agressores, e que formar no lugar um tecido conjuntivo de preenchimento. Esse processo pode ser lento e, com o tempo, ocupar a maior parte do fgado, que g radativamente perde sua funo. A fibrse no fgado conhecida como cirrose heptica. Um exemplo mitolgico da regenerao pode ser a historia de Prometeus que, por ter

roubado o fogo dos deuses e repassado-o para os humanos, foi condenado por Zeus a uma vida longa amarrado em um penhasco: mas todos os dias uma guia viria at seu corpo e comeria uma pequea parte de seu figado. Como a poro era pequea, todos os dias os hepatcitos regeneravam-se e, assim, a vida se perpetuava e, junto com ela, tambm o seu castigo", Essa historia serve para ilustrar e demonstrar que, quando rgaos nobres formados por clulas bem diferenciadas sao lesados, desde que essas leses tenham pequeas dimenses, podem se regenerar Mas se isso acontecer em tecidos conjuntivos, haver formao de tecido de granulao, e isso caracterizar a reparao.

dente

Figura 4 - Em um cogulo intra-alveolar, o tecido de granulao (TG) se forma a partir da parede ssea e remanescentes periodontais com os mesmos fenmenos: angiognese e migrao de cluias (seta) do tecido conjuntivo sseo para o centro do cogulo. A matriz ssea, iniciaimente sintetizada pelos primeiros osteoblastos migrantes na regio, d origem ao osso primario, ou embrionario, para o preenchimento do espao alveolar (B = 25X; HE).

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CICATRIZAO NO SINNIMO DE REPARAO

durante a regenerao, em aigumas situaes permanecem marcas definitivas, dependendo da extenso do processo e do local. Na pele, em casos de fstulas e acidenfes, pode-se notar reas de atrofia epifelial, perda de pelos e de pigmenfao meinica: nesses casos, no houve regenerao complefa de todas as estruturas epifeiiais, entre as quais os folculos pilosos e os melancitos. So verdadeiras

Ambos os processos de cura teciduai, a reparao e a regenerao, podem deixar sinais na regio atingida. 0 termo sinal tambm pode ser substituido por marcas ou por cicatriz. muifo comum utilizar-se o termo cicatrizaao {scar, em ingls) como sinnimo de reparao, entretanto isso no nos parece exato, pois.

Figura 5 - Na interface implante-tecido ubbeo, o it-Liuu ue yranuiao fornnado sofre migrao de clulas do endsteo que reveste os espai^os medulares e as superficies das trabcuias sseas vizinhas. A matriz ssea inicialmente sintetizada pelos osteoblastos migrantes na regio d origem ao osso primario, ou embrionario, para uma osseointegrao inicial. Gradativamente, o osso secundario, ou maduro, vai substituindo o primario no processo da osseointegrao ou reparao ssea peri-implantar (A e B = 25X; AT), (de Francischone, CE, 2010).

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cicatrizes decorrentes da regenerao tecidual. Em muitas dessas reas, ao analisarmos o tecido conjuntivo subjacente, ele se apresenta normal, sem fibrses ou organizao diferente, apesar da rparao a que foi submetido. Na maioria das situaes, a rparao e regenerao ocorrem simultneamente e ambos os processos podem deixar sinais. Essas confuses terminolgicas advm da seguinte afrmacao frquente, equivocada e simpiista: "a rparao restabelece a anatomia e a regenerao, a anatomia e a fisiologia da regio". Se aplicarmos essa frase na reconstruo dos tecidos epiteliais, conjuntivos e neurais perifricos como na pele, mucosas e ossos , ela estar totalmente errada, pois ambos os processos podem devolver a normalidade completa regio agredida. Mas, se analisarmos a reconstruo das visceras (como, por exemplo, figado, rins e pncreas), a regenerao levar ao restabelecimento da funo e da anatomia. No entanto, se parte da reconstruo for feita a partir do tecido conjuntivo da cpsula fibrosa ou do estroma, esse ocupar uma poro da parte perdida e nem o restabelecimento funcional se far totalmente, nem o anatmico ser compieto, e a fibrse cicatricial se revelar morfolgicamente. Na anamnese, o paciente questionado sobre sua capacidade de cicatrizao quando ocorrem feridas. A resposta "sim" por parte do paciente, se levada no nivel extremo da preciso do verdadeiro significado da palavra cicatrizao, implica em entender que o paciente tem uma tima capacidade de formar

cicatrizes exuberantes. Terminolgicamente, a cicatrizao deve ser interpretada como o processo pelo qual se formam os sinais, marcas ou cicatrizes.

CONSIDERAO FINAL Os termos cura, regenerao, rparao, cicatrizao e fibrse cicatricial apresentam significados especficos e, muitas vezes, so equivocadamente usados como sinnimos. Em outras situaes. so aplicados com conceitos invertidos, propiciando muita confusao, especialmente no linguajar clinico. A compreenso das razes e da origem de cada um desses termos facilita o entendimento e solidifica conceitos que so universais. A preciso terminolgica e conceitual importante, pois facilita a comunicao entre os clinicos e pesquisadores e. tambm, permite uma leitura mais crtica dos trabalhos sobre 0 assunto, desenvolvendo uma seletividade maior dos produtos disponibilizados para o clinico, especialmente os biomateriais. Algumas propagandas usam as confuses terminolgicas para um convencimento comercial impossivel se o profissional apresentar-se com conceitos bem fundamentados. A rparao e a regenerao so processos biolgicos que reconstroem diferentes tecidos, e no so passiveis de comparao sobre qual deles o melhor Ambos os processos podem ocorrer de forma parcial e imperfeita, deixando marcas, sinais ou cicatrizes; mas na grande maioria das vezes, reconstituem maravilhosamente os tecidos em sua anatomia e funes normis.

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Alberto Consolaro
Professor Titular da FOB-USP (Bauru) e da Psgraduao da FORP-USP (Ribeiro Preto).

Enderezo para correspondencia

Alberto Consolaro E-mail: consolaro@uoi.com.br

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