Diagnstico de Anemia Megaloblstica ndice

y y y Introduccin Anemia Megaloblstica Tipos de Anemia Megaloblstica o Anemia por deficiencia de vitamina B12 o Anemia por perniciosa o Anemia por deficiencia de folato y y y y Pruebas Diagnsticas Tratamiento de la Anemia Megaloblstica Conclusin Bibliografa

Introduccin
La anemia megaloblstica es la expresin de un trastorno madurativo de los precursores eritroides y mieloides, que da lugar a una hematopoyesis ineficaz y cuyas causas ms frecuentes son el dficit de vitamina B12 y/o de cido flico (folato). Este trastorno es producto de la sntesis defectuosa del DNA con sntesis de RNA y protenas normales, que lleva a la produccin de clulas con una apariencia morfolgica particular en sangre perifrica y/o mdula sea, y que se los denomina megaloblastos debido a un mayor aumento de la masa y de la maduracin citoplasmtica con respecto a la nuclear. Las manifestaciones clnicas y hematolgicas son similares en ambos casos, pero las manifestaciones neurolgicas se presentan slo en los casos de deficiencia de vitamina B12. Esta alteracin se halla presente en las tres lneas celulares de la mdula sea (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas) como as tambin en clulas no hematopoyticas con elevado recambio celular (piel, mucosas, epitelio gastrointestinal).

La anemia es una afeccin en la cual el cuerpo no tiene suficientes glbulos rojos saludables. Los glbulos rojos son los responsable de suministran oxgeno a los tejidos corporales. El trmino megaloblstico se refiere al gran tamao (megalo) de las clulas precursoras (blastos) de la mdula sea (entre ellos los glbulos rojos), por razn de que la maduracin citoplasmtica es mayor que la nuclear.

Anemia Megaloblstica
Las anemias megaloblsticas son un grupo de enfermedades que resultan bien sea de la carencia de vitamina B12, de cido flico o de una combinacin de ambas.

Tipos de Anemia Megaloblstica:

 Dficit de vitamina B12  Dficit de acido flico  Anemia perniciosa (mala absorcin de vitamina B12, por falta de secrecin del factor intrnseco, de origen autoinmune en la mayora de los casos). Los sntomas varan dependiendo del factor que cause la anemia, en general es frecuente ver: y y y y y y y Prdida del apetito Diarrea Parestesias (hormigueo) y entumecimiento de manos y pies, vrtigo, irritabilidad Palidez u otros cambios en la coloracin de la piel Cansancio, debilidad, fatiga Dolores de cabeza lceras en la boca y en la lengua

Anemia por dficit de vitamina B12

La vitamina B12 es esencial para el funcionamiento normal del sistema nervioso y para la produccin normal de glbulos sanguneos. Est presente en la carne y los alimentos con protenas animales. Su absorcin es compleja; se lleva a cabo en el leon terminal y requiere la presencia de factor intrnseco, una secrecin de las clulas parietales de la mucosa gstrica, para transportar la vitamina a travs de la mucosa intestinal. La vitamina B12 alimentaria se une a protenas fijadoras (fijadoras R) de la saliva que protegen a la B12 en el medio cido gstrico. Cuando este complejo B12 (B12-fijadoras R) se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancreticas lo escinden y la vitamina B12 se une al factor intrnseco. Causas de la deficiencia de vitamina B12:  Deficiencia nutricional: desnutricin, amamantamiento de lactantes por mujeres con dietas vegetarianas estrictas, mala alimentacin.  Absorcin deficiente: disminucin de la disponibilidad de Factor intrnseco, gastrectoma, anemia perniciosa, dficit congnita del factor intrnseco.  Deterioro en la utilizacin: inhalacin de oxido nitroso.  Aumento de la demanda: embarazo, anemia hemoltica. Diagnostico de laboratorio 1. Hemograma automatizado: La anemia es macroctica, manifestada por la elevacin del volumen corpuscular medio mayor (VCM) de 100 fl; ADE aumentado con hipersegmentacin de los neutrfilos. A menos que el paciente haya sido tratado, existe reticulocitopenia. La hipersegmentacin de los granulocitos es uno de los primeros hallazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. Se observa trombocitopenia en aproximadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo tienen formas extraas y tamaos desiguales. 2. Frotis de sangre perifrica: Macroovalocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis, dacriocitosis, neutrfilos grandes e hipersegmentados, cuerpos de inclusin Howell Jolly y punteado basfilo.

3. Aspirado de la mdula sea: se observa un aumento en la eritropoyesis con presencia de megaloblastos en diferentes estadios de maduracin, mielocitos y megacariocitos gigantes. En la mdula sea se aprecian hiperplasia eritroide y cambios megaloblsticos. 4. Signos de hemlisis: La bilirrubina indirecta srica puede estar elevada como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los hemates defectuosos. La DH srica suele estar muy aumentada, lo que refleja la hematopoyesis ineficaz y el incremento de la hemlisis. La ferritina srica est generalmente elevada (>300 ng/ml), lo cual concuerda con la existencia de hemlisis. 5. Test diferencial: El mtodo empleado con mayor frecuencia para establecer el dficit de B12 como causa de la megaloblastosis es la determinacin de la vitamina B12 srica. Si bien pueden surgir valores falsos negativos, en general, niveles inferiores a 150 pg/ml (<110 pmol/l) indican, con fiabilidad, la existencia de dficit de B12. Habitualmente, la anemia o las alteraciones neurolgicas son evidentes con niveles de B12 menores de 120 pg/ml (<90 pmol/l). En circunstancias limtrofes (150-250 pg/ml [110-180 pmol/l) y cuando la sospecha clnica sugiere la existencia de una deficiencia de B12, el anlisis de B12 debe complementarse con otras pruebas. La deficiencia tisular de B12 ocasiona aciduria metilmalnica (y propinica); en consecuencia, la medicin del cido metilmalnico en suero es una prueba muy sensible para detectar el dficit de B12. Este anlisis se ha convertido en la prueba de eleccin para el diagnstico en caso de sospechar posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el 5-10% tienen valores sricos de B12 normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular. Un anlisis menos habitual consiste en la determinacin del contenido de transcobalamina II-B12, que identifica un equilibrio negativo de B12cuando la transcobalamina II-B12 es menor de 40 pg/ml (<30 pmol/l).
Nota: El examen de la mdula sea no es necesario si el caso es tpico. Otras causas de macrocitosis son el alcoholismo, hipotiroidismo, sndrome mielodisplsico, hemlisis y frmacos como la zidovudina (AZT) y administracin de quimioterpicos que afecten a la sntesis de DNA. Valores mayores de 115fl de VCM son muy sugestivos de dficit de flico o vitamina B12.

Anemia perniciosa
Es una disminucin en los glbulos rojos que ocurre cuando el cuerpo no puede absorber apropiadamente la vitamina B12 del tubo digestivo. Esta vitamina es necesaria para el desarrollo apropiado de los glbulos rojos. Causas, incidencia y factores de riesgo: La anemia perniciosa es causada por una carencia del factor intrnseco, una protena producida por el estmago que se fija a la vitamina B12. La combinacin de la vitamina B12 y el factor intrnseco es absorbida en la parte inferior del intestino delgado. Cuando el estmago no produce suficiente factor intrnseco, el intestino no puede absorber la vitamina en forma apropiada. En muy raras ocasiones, los bebs y los nios nacen sin la capacidad de producir factor intrnseco suficiente. La anemia perniciosa que ocurre al nacer (congnita) es hereditaria. Se necesita un gen defectuoso de cada padre para adquirirla. Las causas ms comunes de anemia perniciosa abarcan:
y y

Debilitamiento del revestimiento del estmago (atrofia de la mucosa gstrica) El sistema inmunitario ataca las clulas que producen el factor intrnseco (autoinmunidad contra las clulas parietales gstricas) Autoinmunidad contra el factor intrnseco en s

El comienzo de la enfermedad es lento y puede tomar dcadas para establecerse por completo. Aunque la forma congnita ocurre en nios, la anemia perniciosa por lo general no aparece antes de los 30 aos en adultos y la edad promedio del diagnstico es a los 60 aos. La anemia perniciosa se observa como resultado secundario de ciertas enfermedades endocrinas autoinmunes, tales como diabetes tipo 1, hipoparatiroidismo, enfermedad de Addison, hipopituitarismo, enfermedad absorcin gstrica como, infecciones de por Graves, tiroiditis crnica, miastenia gastritis grave y vitligo. Tambin por problemas digestivos o por medicamentos que alteren la Helicobacter pylori, crnicas, Enfermedad de Crohn, vegetarianos estrictos sin consumir suplementos de

complejo B12, pobreza, desnutricin, Esprue o enfermedad celaca, una dieta pobre en el embarazo (sobre todo en el primer trimestre), en pacientes bajo tratamientos paratuberculosis, sobre todo los que toman cido paraaminosalicilico, colchicina, neomicina. Diagnostico de laboratorio Los exmenes que se pueden emplear para diagnosticar o controlar la anemia perniciosa abarcan: y y y y y y y y Examen de mdula sea (slo es necesario si el diagnstico no est claro) Conteo sanguneo completo (CSC) Medicin de la holotranscobalamina II srica Conteo de reticulocitos Examen de Schilling Deshidrogenasa lctica en suero Medicin del nivel de cido metilmalnico (AMM) Nivel de vitamina B12 en suero

Esta enfermedad tambin puede afectar los resultados de los siguientes exmenes: y y y y y y Bilirrubina Examen de colesterol Gastrina Fosfatasa alcalina leucoctica Frotis perifrico Capacidad total de fijacin de hierro (CTFH)

La deficiencia de vitamina B12 afecta la apariencia de las clulas que se forman en la superficie externa del cuerpo y recubren conductos internos (clulas epiteliales). Una mujer sin tratamiento puede tener un resultado falso positivo en su citologa vaginal.

Anemia por deficiencia de folato

La anemia por deficiencia de folato es una disminucin en la cantidad de glbulos rojos (anemia) debido a una deficiencia de folato. Origen: alimentos como vegetales de hoja verde, levaduras, hgado y cereales. Requerimiento diario: 50-100 g El folato total del organismo se aproxima a 70 mg, localizndose la tercera parte en el hgado. Alrededor del 20% del folato ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90 mg/d no reabsorbidos por la bilis. La OMS recomienda una ingesta diaria de 200 g en adultos y en nios de 50-100 g Funcin: En la forma tetrahidrato, los folatos actan como coenzimas en procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la biosntesis de nucletidos purnicos y pirimidnicos), en conversiones de aminocidos (p. ej., de histidina a cido glutmico a travs del cido formiminoglutmico) y en la sntesis y utilizacin de formatos. Absorcin: se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno proximal. En las clulas epiteliales, los poliglutamatos de los alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a protenas y se transportan como metiltetrahidrofolato. Causas del dficit de flico Puede clasificarse en falta de aporte, mal absorcin, aumento de las necesidades e interferencia con frmacos. Las principales causas pueden ser: Aporte insuficiente: una dieta pobre en frutas, verduras y leche, como la que hacen los alcohlicos y los pacientes malnutridos. Aumento de las demandas: en pacientes con demandas aumentadas, como los pacientes con anemias hemolticas, mujeres embarazadas, nios, adolescentes y pacientes en hemodilisis, es frecuente encontrar dficit de flico. Malabsorcin de flico: debida a enfermedades intestinales como, la enfermedad celaca y otras enfermedades del intestino delgado.

 Frmacos: algunos medicamentos, como los anticonvulsivantes (difenilhidantoina, fenobarbital, primidona), contraceptivos orales, sulfasalazina, metotrexato, trimetoprima, triamtereno y el alcohol, son causa de dficit de flico. En el caso del metotrexato y la trimetoprima, el mecanismo por el cual se produce un dficit de flico es por antagonismo metablico. Los anticonvulsivantes interfieren con la absorcin y el almacenamiento heptico del flico. Diagnstico de laboratorio 1. Hemograma automatizado: La anemia es macroctica, manifestada por la elevacin del volumen corpuscular medio mayor (VCM) de 100 fl, ADE aumentado con hipersegmentacin de los neutrfilos, pudiendo existir leucopenia y trombopenia asociada en casos severos. 2. Frotis de sangre perifrica: poiquilocitosis donde se observa ovalocitosis, dacriocitosis, neutrfilos grandes e hipersegmentados, cuerpos de inclusin Howell Jolly y punteado basfilo. 3. Aspirado de la mdula sea: se observa un aumento en la eritropoyesis con presencia de megaloblastos en diferentes estadios de maduracin, mielocitos y megacariocitos gigantes. En la mdula sea se aprecian hiperplasia eritroide y cambios megaloblsticos. 4. Signos de hemlisis: aumento de la bilirrubina indirecta y aumento de LDH. 5. Diagnostico diferencial: consiste en medir la deplecin de folato. Concentraciones sricas de cido flico <4 ng/ml sugieren deficiencia; el hallazgo de valores bajos de folato eritrocitario (valores normales, 225-600 ng/ml) confirma el dficit tisular. (El intervalo de normalidad depende del mtodo de laboratorio empleado.) Ambas determinaciones presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. Como consecuencia, la medicin de homocistena srica proporciona el mejor dato sugestivo de deficiencia tisular. No obstante, dado que la B12 utiliza la misma va, deben determinarse el cido metilmalnico y la homocistena. Un valor normal de cido metilmalnico con una cifra elevada de homocistena confirma el diagnstico de dficit de folato.
Nota: a diferencia, en la dficit de acido flico no se observan las lesiones neurolgicas las cuales son propias del dficit de B12.

Pruebas diagnsticas
 Hemograma automatizado: se realiza con un contador hematolgico automatizado y la muestra es sangre total con anticoagulante EDTA. Los valores de importancia en el diagnstico son los ndices eritrocitarios. ndices Eritrocitarios: 1. Volumen corpuscular medio (VCM): Es el valor medio del volumen de los hemates. Se calcula a partir del hematocrito (HCT) y del recuento del nmero de hemates (RBC). Se utiliza la siguiente frmula para su clculo: HCT VCM = -------- x 10 RBC Su valor normal est comprendido entre 80 y 100 fL. Si es menor de 80 fl, se dice que hay una microcitosis, y si es mayor de 100 fl, se habla de macrocitosis. La macrocitosis en las carencias de B12 o cido flico. 2. ndice de distribucin de los hemates (IDH) o (IDE): Tambin se denomina anchura de la distribucin eritrocitaria o ADE (en ingls, RDW) y como CV-GR. Es el coeficiente de variacin (CV) de los volmenes de los glbulos rojos (GR). El CV es un parmetro estadstico que expresa el grado de dispersin existente entre los valores obtenidos (en este caso, entre los volmenes de los hemates evaluados). Se calcula a partir de la desviacin estndar (SD) y de la media de los valores obtenidos. Para su clculo en porcentaje, se emplea la siguiente frmula: SD-GR IDH = ---------------- x 100 VCM Su valor normal debe ser igual o inferior al 15%. Indica la variacin existente entre los tamaos de los hemates. Cuando sta es muy grande, el IDH es superior al 15% y se dice que hay una anisocitosis.

 Frotis de sangre perifrica: Un frotis de sangre es un mecanismo cientfico que consiste en el extendido de una gota de sangre en la superficie de un portaobjetos o de un cubreobjetos, con el fin de analizarla posteriormente. Procedimiento: 1.- Para llevar a cabo las extensiones en portaobjeto se coloca una gota de sangre de 3 a 4 mm de dimetro, a unos 2 o 3 cm de uno de los extremos del portaobjetos ste se coloca en una superficie plana y lisa. Con el borde de otro portaobjeto, con el que se toca la gota de sangre, la cual se desliza por capilaridad a todo lo largo de dicho portaobjeto y con un movimiento rpido y uniforme, en un ngulo de 45 se desliza el portaobjetos dejando una capa de sangre en la superficie del otro. El espesor del extendido debe ser delgado y que cubra en partes del portaobjetos. 2.- Agregue solucin colorante Wright filtrada previamente (asegrese de cubrir todo el portaobjeto). 3.- Espere de 3 a 4 minutos (cada laboratorio establece el tiempo de tincin cuando hace su control de calidad del tinte). 4.- Adicione poco a poco agua destilada por uno de los extremos tratando de hacer una mezcla homognea, sin que derrame. 5.- Sople sobre la superficie de la mezcla para homogeneizarla; debe aparecer una capa verde metlica. Deje teir por 3 a 4 minutos ms. 6.- Lave bien la extensin con abundante agua limpie en la porcin posterior y deje secar. 7.- Observar al microscopio: en la anemia megaloblstica se observa ovalocitosis, dacriocitosis, neutrfilos grandes e hipersegmentados, cuerpos de inclusin Howell Jolly) y punteado basfilo.  Aspirado de mdula sea: consiste en un aspirado en la cresta iliaca de la mdula sea (tejido seo esponjoso), es un estudio cito morfolgico y en el caso de anemia megaloblsticas se observa un aumento en la eritropoyesis con presencia de megaloblastos en diferentes estadios de maduracin, mielocitos y megacariocitos gigantes.

 Medicin vitamina B12 srica: niveles inferiores a 150 pg/ml (<110 pmol/l) indican, con fiabilidad, la existencia de dficit de B12. Se puede realizar por enzimoinmunoensayo de micropartculas (MEIA).  Medicin del nivel de cido metilmalnico: Es una prueba muy sensible para detectar el dficit de B12. Este anlisis se ha convertido en la prueba de eleccin para el diagnstico en caso de sospechar posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el 5-10% tienen valores sricos de B12 normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular.  Medicin de la holotranscobalamina II srica: Un anlisis menos habitual consiste en la determinacin del contenido de transcobalamina II-B12, que identifica un equilibrio negativo de B12cuando la transcobalamina II-B12 es menor de 40 pg/ml (<30 pmol/l).  Medicin de acido flico srico: Concentraciones sricas de cido flico <4 ng/ml sugieren deficiencia. Este examen se puede realizar por captura inica.  Medicin de acido flico eritrocitario: hallazgo de valores bajos de folato eritrocitario (valores normales, 225-600 ng/ml) confirma el dficit tisular.  Anticuerpos contra el factor intrnseco: Una vez confirmada la deficiencia de B12, debe identificarse el mecanismo fisiopatolgico responsable. Pueden detectarse autoanticuerpos contra las clulas parietales gstricas en el 80-90% de los pacientes con anemia perniciosa. La determinacin de anticuerpos antifactor intrnseco puede realizarse si el paciente no ha tomado B12 en los cinco das precedentes.  Anlisis Gstrico: La mayora de los pacientes con anemia perniciosa presentan aclorhidria. Los anlisis gstricos demuestran un pequeo volumen de secreciones gstricas (aquilia gstrica) con un pH >6,5; la aclorhidria se confirma si el pH se eleva a 6,8-7,2 tras la administracin de histamina. Se realiza mediante observacin macroscpica y microscpica de la biopsia de mucosa gstrica.
Nota: El origen de la anemia perniciosa tpica es la ausencia de secrecin de factor intrnseco; ste debe determinarse en la secrecin gstrica independientemente del pH, dado que puede existir una secrecin discordante de cido y de factor intrnseco.

Debido al aumento de la incidencia de cncer gstrico en los pacientes con anemia perniciosa, es aconsejable practicar radiografas GI en el momento del diagnstico. stas tambin pueden descartar otras causas de anemia megaloblstica (p. ej., divertculos o asas ciegas intestinales o los patrones caractersticos del intestino delgado que aparecen en el esprue). Debe realizarse una vigilancia posterior cuando los hallazgos clnicos (p. ej., sntomas, prueba de sangre oculta en heces positiva) sugieren un cambio en el estado del estmago; el papel de la endoscopia o las radiografas peridicas no est completamente definido.

 La prueba de Schilling: Mide la absorcin de vitamina B12 radiactiva con factor intrnseco y sin l. Es muy til para establecer el diagnstico en pacientes que han sido tratados y estn en remisin clnica, pero en los que existen dudas respecto a la validez del diagnstico. Schilling I: La prueba se realiza mediante la administracin va oral de vitamina B12 marcada radiactivamente, seguida al cabo de 1-6 hrs de una dosis "de refuerzo" parenteral (1.000 mg) de B12 no radiactiva para evitar el depsito heptico de la B12 radiactiva; a continuacin se determina el porcentaje de material radiactivo en la orina de 24 h (valor normal >9% de la dosis administrada). Una excrecin urinaria reducida (<5% si la funcin renal es normal) indica una disminucin de la absorcin de vitamina B12. Si la etapa I es anormal, la etapa II se puede hacer 3-7 das despus. Schilling II: Repetir la prueba empleando VitB12 radiactiva unida a factor intrnseco de origen porcino. El factor intrnseco es una protena producida por las clulas del revestimiento del estmago. La correccin de una excrecin previamente reducida sugiere que la ausencia de factor intrnseco es el mecanismo fisiopatolgico responsable de los valores bajos de vitamina B12. Finalmente, la incapacidad para corregir la excrecin indica un mecanismo de mal absorcin GI. Si un examen en la etapa II es anormal, un examen en la etapa III se lleva a cabo. Schilling III: Repetir la prueba tras la administracin de un antibitico oral durante 2 semanas. Se puede decir si la proliferacin bacteriana anormal ha causado los bajos niveles de vitamina B12. Como la prueba produce replecin de vitamina B12, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos teraputicos.

Schilling IV: Determina si esos niveles bajos de vitamina B12 son causados por problemas con el pncreas. Con este examen, la persona tomar enzimas pancreticas durante tres das, seguido de una dosis radiactiva de vitamina B12.

Nota: La prueba de Schilling no mide la absorcin de B12 unida a los alimentos, por lo que no detecta los defectos de liberacin de esta fraccin de la vitamina en los pacientes ancianos.

Tratamiento de Anemia Megaloblstica

Anemia megaloblastica por dficit de vitamina B12:  1000 g diarios intramuscular durante una semana; total de 7 mg.  1000 g una vez al mes cada dos meses. Anemia megaloblastica por dficit de folato:  50-100 g hasta que desaparesca las manifestaciones clnicas y hematolgicas de la megaloblstosis.
Nota: nunca debe administrarse acido flico a pacientes con dficit de vitamina B12 ya que se puede agravas el cuadro neurolgico o facilitar su aparicin.

Conclusin
Tanto los folatos como la vitamina B12 son componentes esenciales para el organismo humano, por lo que la carencia de estos nutrientes pueden causar no solo anemia, sino tambin alteraciones a nivel celular, que se ponen de manifiesto ante la gama de manifestaciones clnicas que presentan. A su vez, el dficit de los mismos, constituye un factor de riesgo para patologas cardiovasculares, oncolgicas y en la mujer gestante provocar patologas neonatales. El organismo es incapaz de sintetizar B12 por lo cual debe ser aportado por los alimentos, al igual que cido flico. Las alteraciones morfolgicas de la Mdula sea cambian rpidamente con la administracin de B12, a las 24-48 horas, por lo cual se recomienda tomar el mielograma o medicin de niveles plasmticos, antes de iniciar el aporte de B12 o folatos. En ancianos puede haber suma de factores que pueden contribuir a su aparicin (bajos aportes, disminucin de acidez gstrica, frmacos etc.). Un 5 a 10 % de ancianos a nivel mundial presentan Anemia Megaloblstica. Un 4 % de pacientes con Anemia Megaloblstica desarrollan un carcinoma gstrico a lo largo de su vida, por lo cual se recomienda control endoscpico regular o segn sintomatologa. Se debe considerar mayores aportes de folato en situaciones de aumento de requerimientos o consumo tales como: embarazo, lactancia, prematuros, hemodilisis cuadros de hemlisis, reseccin leon terminal o gastrectomizados.

Bibliografa
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