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OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.:

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ESPAA

A61K 31/495 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)

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TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

86 Nmero de solicitud europea: 02794539 .3 86 Fecha de presentacin : 02.08.2002 87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1418915 87 Fecha de publicacin de la solicitud: 19.05.2004

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54 Ttulo: Medicamento neuroprotector.

30 Prioridad: 10.08.2001 DE 101 38 273

73 Titular/es:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, DE

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

72 Inventor/es: Borsini, Franco

16.09.2007

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

74 Agente: Elzaburu Mrquez, Alberto

16.09.2007

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Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. P de la Castellana, 75 28071 Madrid

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DESCRIPCIN Medicamento neuroprotector.
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La presente invencin se reere al uso de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, as como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparacin de un medicamento con efecto neuroprotector. Fundamento de la invencin

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El compuesto 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona (ibanserina) es conocido en forma de su hidrocloruro por la solicitud de patente europea EP-A-526434 y presenta la siguiente estructura qumica:
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La ibanserina muestra una anidad hacia el receptor 5-HT1A y el receptor 5-HT2 . Por esta razn se emplea para el tratamiento de un gran nmero de enfermedades teraputicas. A tal efecto se cuentan, por ejemplo, depresin, esquizofrenia, Parkinson, estados de ansiedad, o tambin, por ejemplo, alteraciones del sueo.
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Descripcin de la invencin Sorprendentemente, se encontr que el compuesto 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, as como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, puede adems encontrar uso en la preparacin de un medicamento con efecto neuroprotector. Por consiguiente, la presente invencin se reere al uso del compuesto 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, as como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparacin de un medicamento con efecto neuroprotector. De forma preferente, la presente invencin se reere al uso de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, as como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparacin de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencin de enfermedades neurodegenerativas, as como isquemia cerebral de diversa gnesis escogidas entre el grupo compuesto por estado epilptico, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerosis amiotrca lateral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipotona, infarto cardiaco, presin cerebral (presin intracraneal elevada), derrame isqumico y hemorrgico (apopleja), isquemia cerebral global por parada cardiaca, polineuropata diabtica, tinitus, asxia perinatal, hipertroa cardiaca (engrosamiento del msculo cardiaco), insuciencia cardiaca (debilidad del msculo cardiaco) y enfermedad de Parkinson. De forma especialmente preferida, la presente invencin se reere al uso de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, as como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparacin de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencin de enfermedades escogidas entre el grupo compuesto por presin cerebral (presin intracraneal elevada), derrame isqumico y hemorrgico (apopleja), hipertroa cardiaca (engrosamiento del msculo cardiaco) e insuciencia cardiaca (debilidad del msculo cardiaco), en donde cobra un signicado especial el uso de acuerdo con la invencin en el tratamiento y/o la prevencin de la apopleja. Eventualmente, el uso de acuerdo con la invencin, de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona puede efectuarse en combinacin con otros principios activos. Estos principios activos son escogidos, por ejemplo, entre el grupo de antagonistas del receptor de glutamato, de bloqueantes del canal del calcio, de bloqueantes del canal del sodio, de capturadores de radicales libres farmacuticamente bien tolerados, de agonistas 5HT1A , de antagonistas endoteliales o tambin de inhibidores proteasmicos. Como posibles participantes en la combinacin en el marco del uso de acuerdo con la invencin de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, se nombran de forma preferente sales de magnesio, preferentemente sulfato magnsico, Neramexano, Zonampenel, NS 1209, UK-315716, Sipatrigina, Crobenetina, Irampanel, NS-7, Harmokisana,
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Radicut, CPI-22, DY-9760, Repinotano, SUN-N4057, S-0139, Citicolina o tambin MLN-519. Como participantes en la combinacin especialmente preferidos en el marco del uso de acuerdo con la invencin de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona se pueden citar sulfato magnsico, Sipatrigina, Crobenetina, Irampanel y NS-7.
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De acuerdo con la invencin, se entiende por sales por adicin de cidos farmacuticamente toleradas, sales tales como las escogidas de las sales del cido clorhdrico, cido bromhdrico, cido sulfrico, cido fosfrico, cido metanosulfnico, cido actico, cido fumrico, cido succnico, cido lctico, cido ctrico, cido tartrico y cido maleico, siendo especialmente preferidas las sales del cido clorhdrico, cido bromhdrico, cido sulfrico, cido fosfrico y cido actico. Cobran aqu un especial signicado las sales del cido clorhdrico. Alternativamente al uso en forma de sus sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, anteriormente citadas puede emplearse para el uso de acuerdo con la invencin el compuesto 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, tambin en forma de su base libre. La base libre de la 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona no se conoce todava en el estado de la tcnica. Se encontr que la base libre de la 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2ona puede obtenerse en dos modicaciones cristalinas diferentes, los polimorfos A y B. La formacin de los diferentes polimorfos A y B es determinantemente dependiente de la eleccin de las condiciones de reaccin que pasan a emplearse en la preparacin. En el marco de la presente invencin cobra un especial signicado el uso del polimorfo A de la base libre de la 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro1H-bencimidazol-2-ona para la preparacin de un medicamento con efecto neuroprotector. El polimorfo A de la 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona se caracteriza por un punto de fusin de 161C (determinado por DSC; tasa de calentamiento 10K/min). El polimorfo B presenta un punto de fusin de 120C (determinado por DSC; tasa de calentamiento 10K/min). DSC signica calorimetra diferencial de barrido. Una posible va de sntesis para la preparacin de la base libre de la 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il) etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, especialmente para la preparacin del polimorfo A, se puede deducir del el siguiente modo de proceder experimental, que se detalla a modo de ejemplo. Ejemplo

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Se disuelven en un reactor adecuado 375 kg de 1-[(3-triuorometil)fenil]-4-(2-cloroetil)piperazina en 2500 kg de agua y se tratan con 200 kg de disolucin acuosa de NaOH (45%). Con agitacin se aaden 169,2 kg de 1-(2-propenil)1,3-dihidro-bencimidazol-2H-ona, 780 kg de isopropanol, 2000 kg de agua y 220 kg de disolucin acuosa de NaOH (45%). La mezcla de reaccin se calienta a 75-85C y se trata consecutivamente con 160 kg de cido clorhdrico concentrado y 200 kg de agua. La mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 45 minutos a temperatura constante. Despus de separar por destilacin una mezcla de agua e isopropanol (aproximadamente 3000 kg), se enfra el residuo resultante a aproximadamente a 65-75C y se ajusta un valor de pH a un valor de aproximadamente 6,5-7,5 con 125 kg de disolucin acuosa de NaOH (45%). Despus de enfriar a 45-50C, se ajusta el pH entre aproximadamente 8 y 9 mediante adicin de 4 kg de disolucin acuosa de NaOH (45%). A continuacin se enfra la mezcla obtenida a 3035C y se centrifuga. El residuo, as obtenido, se lava con 340 l de agua y 126 l de isopropanol. El producto obtenido se seca a vaco a aproximadamente 45-55C. Rendimiento: 358 kg de producto bruto. El producto bruto se disuelve en un reactor adecuado en 1750 kg de acetona y la mezcla obtenida se calienta a reujo bajo agitacin. La disolucin obtenida se ltra y, a continuacin, el ltrado se concentra mediante destilacin. A continuacin se enfra a 0-5C durante aproximadamente 1 hora, se separa por ltracin el slido cristalizado y nalmente se seca a aproximadamente 55C durante aproximadamente 12 horas. Rendimiento: 280 kg de polimorfo A. Formas de aplicacin farmacuticas adecuadas de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro1H-bencimidazol-2-ona, en el sentido del uso de acuerdo con la invencin, por ejemplo, tabletas, cpsulas, supositorios, soluciones -especialmente soluciones para inyeccin (s.c., i.v., i.m.) e infusiones- jarabes, emulsiones o dispersiones. El contenido del compuesto farmacuticamente efectivo debe estar comprendido en cada caso en el intervalo de 0,1 a 90% en peso, preferentemente 0,5 a 50% en peso de la composicin total, es decir en cantidades que son sucientes, para alcanzar el intervalo de dosicacin mencionado posteriormente. La dosicacin de ibanserina en el uso de acuerdo con la invencin puede estar comprendida, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,1 - 500 mg de ibanserina por da. Preferentemente, la dosicacin se encuentra comprendida en un intervalo de aproximadamente 1 - 300 mg/da, de forma especialmente preferida en el intervalo de aproximadamente 2-200 mg/da, referido a Flibanserina en forma de su base libre. Para el especialista es evidente, naturalmente, que eventualmente puede requerirse desviarse de las cantidades mencionadas, es decir dependiendo del peso corporal, o bien de la forma de aplicacin, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulacin o del momento o intervalo en el que se produce la administracin. De este modo, en algunos casos puede ser suciente contentarse con una cantidad menor a la mnima cantidad mencionada anteriormente, mientras que en
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otros casos el lmite superior mencionado tiene que ser superado. En caso de la aplicacin de una cantidad mayor puede recomendarse la distribucin de sta en varias dosis a lo largo del da.
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Las tabletas con contenido en principio activo pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura del o de los principios activos con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato clcico, fosfato clcico o lactosa, agentes disgregantes, tal como almidn de maz o cido algnico, aglomerantes, tal como almidn o gelatina, lubricantes, tal como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para obtener un efecto de depsito, tal como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden componerse tambin de varias capas. De forma correspondiente, las grageas pueden prepararse mediante recubrimiento de ncleos fabricados de forma anloga a las tabletas, con los agentes utilizados de forma habitual en recubrimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arbiga, talco, dixido de titanio o azcar. Para la consecucin de un efecto de depsito o para evitar incompatibilidades, el ncleo puede componerse tambin de varias capas. Igualmente, la envoltura de las grageas tambin puede componerse de varias capas con el n de obtener un efecto de depsito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes antes mencionados para las tabletas. Zumos de los principios activos o bien combinaciones de principios activos de acuerdo con la invencin, tambin pueden contener adicionalmente edulcorantes, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azcares, as como agentes mejoradores del sabor, por ejemplo aromatizantes, tal como vainillina o extracto de naranja. Adems, pueden contener coadyuvantes de suspensin o espesantes, tal como carboximetilcelulosa sdica, humectantes, por ejemplo productos de condensacin de alcoholes grasos con xido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoato. Las soluciones para inyeccin e infusin pueden prepararse de forma habitual, por ejemplo con la adicin de isotnicos, agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, tales como sales alcalinas del cido etilendiaminotetraactico, eventualmente con el empleo de emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo emplearse, por ejemplo, agua como agente diluyente, eventualmente disolventes orgnicos como solubilizantes o coadyuvantes y envasarse en frascos de inyeccin o ampollas o frascos de infusin. Las cpsulas que contienen uno o varios principios activos, o bien combinaciones de principios activos, se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulando en cpsulas de gelatina. Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, mediante la mezcla con los agentes de soporte previstos para ello, tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgnicos farmacuticamente inocuos, tales como paranas (por ejemplo fracciones de petrleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de ssamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerina), sustancias de soporte como, por ejemplo, polvo de rocas naturales (por ejemplo caolina, arcillas, talco, greda), polvo de rocas sintticas (por ejemplo cido silcico altamente disperso y silicatos), azcares (por ejemplo azcar de caa, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo lignina, leja al sulto, metilcelulosa, almidn y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, cido esterico y laurilsulfato sdico). La aplicacin se produce de forma habitual, preferentemente por va parenteral -especialmente en forma de infusin- intravenosa. En casos de aplicacin oral, las tabletas podran contener naturalmente, adems de las sustancias de soporte mencionados, tambin aditivos, como por ejemplo citrato sdico, carbonato clcico y fosfato diclcico, junto con distintos aditivos, tales como almidn, preferentemente almidn de patata, gelatina y similares. Adems, pueden utilizarse deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sdico y talco, para la formacin de tabletas. En caso de suspensiones acuosas, los principios activos pueden mezclarse, adems de con los coadyuvantes antes mencionados, con agentes mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de aplicacin parenteral se pueden emplear soluciones de principios activos junto con materiales de soporte lquidos adecuados. Una aplicacin parenteral puede producirse, por ejemplo, mediante infusiones, las cuales, segn el cuadro mdico, podran pasar a emplearse tambin la aplicacin durante periodos de tiempo prolongados (horas o das). Los siguientes ejemplos de formulacin, los cuales se pueden preparar segn procedimientos habituales, ilustran la presente invencin, pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulacin farmacutica

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Tabletas Flibanserina x HCl Lactosa Almidn de maz Estearato de magnesio

Por tableta 10 mg 187 mg 50 mg 3 mg 250 mg

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B) Tabletas Flibanserina (base libre) Lactosa Almidn de maz Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Por tableta 80 mg 88 mg 190 mg 40 mg 2 mg 400 mg
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C)
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Cpsulas Flibanserina (base libre) Lactosa Estearato de magnesio

Por cpsula 10 mg 188 mg 2 mg 200 mg

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La mezcla anterior se puede envasar en cpsulas de gelatina dura. D)

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Solucin en ampolla Flibanserina x HCl Cloruro sdico Agua para inyeccin

2 mg 9 mg 5 ml

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REIVINDICACIONES 1. Uso de 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, eventualmente en forma de las sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, as como, eventualmente, en forma de los hidratos o solvatos, para la preparacin de un medicamento para el tratamiento y/o prevencin de enfermedades neurodegenerativas, as como isquemia cerebral de distinta gnesis. 2. Uso segn la reivindicacin 1, para el tratamiento y/o la prevencin de enfermedades escogidas entre el grupo compuesto por estado epilptico, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerosis amiotrca lateral, enfermedad de Alzheimer, hipotona, infarto cardiaco, presin cerebral (presin intracraneal elevada), derrame isqumico y hemorrgico (apopleja), isquemia cerebral global por parada cardiaca, polineuropata diabtica, tinitus, asxia perinatal, hipertroa cardiaca (engrosamiento del msculo cardiaco), insuciencia cardiaca (debilidad del msculo cardiaco) y enfermedad de Parkinson. 3. Uso segn la reivindicacin 2, para el tratamiento y/o la prevencin de enfermedades escogidas entre el grupo compuesto por presin craneal (presin intracraneal elevada), derrame isqumico y hemorrgico (apopleja), hipertroa cardiaca (engrosamiento del msculo cardiaco) e insuciencia cardiaca (debilidad del msculo cardiaco). 4. Uso segn una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplea 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil) piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona en forma de una de sus sales por adicin de cidos, farmacuticamente toleradas, las cuales son escogidas entre el grupo compuesto por las sales del cido clorhdrico, cido bromhdrico, cido sulfrico, cido fosfrico, cido metansulfnico, cido actico, cido fumrico, cido succnico, cido lctico, cido ctrico, cido tartrico y cido maleico. 5. Uso segn una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplea 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil) piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona en forma de su base libre. 6. Uso segn la reivindicacin 5, caracterizado porque se emplea 1-[2-(4-(3-triuorometil-fenil)piperazin-1-il) etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona en forma del polimorfo A de la base libre, el cual se caracteriza por un punto de fusin de aproximadamente 161C (determinado mediante DSC; tasa de calentamiento 10K/min).

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