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ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Emprego: Tratamento de estados depressivos Manuteno da viglia Recuperao da conscincia Recuperao dos reflexos normais Restaurao da respirao e da presso sangunea
ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Classificao: A - Analpticos (gerais) Estimulantes adrenrgicos - anfetamina,metilfenidato e rel. Estimulantes respiratrios - niquetamida, doxapram
Estimulantes convulsivantes - pentilenotetrazol, picrotoxina, estricnina (estudos experimentais em epilepsia) Estimulantes psicomotores - metilxantinas B - Nootrpicos (seletivos)
piracetam e relacionados
A1 -ANFETAMINAS (fenilisopropilaminas)
NH2 CH3
1887 - sntese (Edeleano) 1933 - atividade analptica (Alles) 1935 - introduo na teraputica
anfetamina
(1-fenil-2-aminopropano)
ATIVIDADES
Atravessam facilmente a BHE (efeito central) Diminuem o grau de depresso central causada por outros frmacos Estimulam os centros respiratrios medulares Estimulam o eixo crebro-espinhal, incluindo sistema reticular ascendente e estriato; Anorexgenos estimulam ncleos laterais ou centro da alimentao
ALGUMAS FENILALQUILAMINAS
NH2 CH3
NHCH3 CH3
anfetamina
O N CH3
metanfetamina
N N HO
fentermina
anfepramona
mazindol
ANFETAMINAS ESTIMULANTES
- CH3 potncia -OH potncia = O retm atividade e potncia
R1 N
R3 R4 B
R2
No-substitudo preferido
9
NH2 CH3
N(CH3)2
10
CH3
S(+) - dextranfetamina vrias vezes mais potente como estimulante central R( - ) - levanfetamina menos potente como estimulante central
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lipofilicidade e suscetibilidade ao metabolismo pela MAO - homlogos etil ou propil Diminuio e perda da atividade estimulante central
ANFETAMINAS ESTIMULANTES
- substituino
OH NHCH3 CH3 OH NH2 CH3
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efedrina
norefedrina
Novo centro quirlico, com 4 ismeros ticos para cada um Ao estimulante central diminui - dificuldade em atravessar BHE ou presena de O -substituio aumenta atividade perifrica
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NH2 CH3
14
NH2 H3C H
CH3 NH2 CH3
15
O N(C2H5)2 CH3
catinona
O NH CH3
anfepramona
NH2
NH2 O N
NH O
fenmetrazina
aminorex
pemolina
AES COMPARATIVAS DAS FENILPROPANOLAMINAS Posio A: amina terminal B: centro quirlico C: -metil D: -posio Ao estimulante (tipo anfetamina) N-metil>NH2>NHR > NR2 S(+) > ( ) > R(-) H e homlogos potncia -OH potncia =O retm ativida de e potncia E: Aromtico no susbtitudo 2,3-CH3 = preferido Ao alucingena (tipo DOM) NH2 > NHR > NR2 R(-) > ( ) S(+) H e homlogos potncia - OH sem estudo = O sem estudo
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O principal sistema envolvido o dopaminrgico, aumentando a liberao pr-sinptica de dopamina e, em menor extenso, inibindo a recaptura nas terminaes pr-sinpticas.
18
19
20
Anfetaminas - S DOM - H
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A2 - METILXANTINAS ESTIMULANTES
O HN O N
7
O CH3 O N N CH3
CH3 N N
NH
xantina
O CH3 O N N CH3 N N
cafena
O HN O N CH3 CH3 N N
teofilina
teobromina
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Potncia estimulante:
8
NH
N1 e N7 - sem substituio, perde atividade N1 e N3 - substituintes grandes, no polares atividade C8 aromtico - afinidade por receptores da adenosina cicloexil, ciclopentil - inibio da nucletdeo fosfodiesterase cclica
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metilxantinas
EFEITOS NO DNA
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Alterao das relaes normais de bases no sistema precursor do DNA Intercalao entre pares de bases do DNA Preveno do reparo de fitas de DNA danificado por radiao e outros meios Inibio da DNA polimerase
EFEITOS MUTAGNICOS E TERATOGNICOS
A3 - COCANA
CH3 N COOCH3 O O
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Erithroxilon coca
Efeitos
Anestsico local Estimulante central ( euforia, performance, alerta ) Vasoconstritor ( velocidade cardaca, presso sangunea )
RELAO ESTRUTUTA-ATIVIDADE 27
CH3
8 N COOCH3 2 O
O
Configurao - inverso pode decrescer atividade Substituintes em C2 Posio importante Epimerizao de para reduz atividade de 30 a 200vezes Hidrlise do ster a cido - atividade por 1500 vezes ster fenlco ou benzlico - pouca diferena no efeito
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8 N COOCH3 2 O
O
Substituinte em N8 N bsico timo Troca de metil por alquil ou benzil - pequeno efeito negativo na atividade Quaternizao ou acilao - atividade de 33 a 111 vezes
MECANISMO DA AO ESTIMULANTE
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Bloqueio da recaptura principalmente de dopamina mas tambm de norepinefrina e serotonina, levando a aumento no estmulo destas em stios crticos do crebro.
Uso crnico
Mudanas no sistema de neurotransmissores, medidas pela reduo no metablito MHPG ( 3-metoxi-4-hidroxifenetil enoglicol) e 5-HIAA (cido 5-hidroxiindolactico)
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SNC Atividade motora involuntria, tremor, rigidez, convulses crnicas Estimulao central seguida por depresso e morte pode ocorrer por falha respiratria Efeito no humor e carter, carter estereotipado e parania aps doses repetidas, irritabilidade e aumento do risco de violncia Sistema cardiovascular Excitabilidade eltrica, velocidade de conduo e fora de contrao, arritmias cardacas Isquemia do miocrdio, dissecao artica Pode levar a colapso e morte por fibrilao ventricular
OUTROS EFEITOS ADVERSOS DA COCANA Abuso (tolerncia , dependncia) Psicose ( acentua ou desenvolve sintomas)
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Sintomas da retirada Disforia, depresso, perda de sono, fadiga, bradicardia, ansiedade cocanica
ASSOCIAES IRRACIONAIS Cocana-herona Cocana-lcool Reduz irritabilidade Pode ocorrer transesterificao cocaetileno, que equivalente cocana no bloqueio da recaptura de dopamina
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B - NOOTRPICOS ou NEUROTNICOS 33 Estimulantes com efeitos seletivos no SNC, estimulando funes integrativas mais altas, tais como ateno, memria e pensamento.
Uso - tratamento de desordens cognitivas
Classes
Derivados do cido glutmico Derivados acetamida da pirrolidona - piracetam Outros - tacrina, sulbutiamina, piridoxina, glicerofosfato de clcio Associaes
RELAO ESTRUTURA-ATIVIDADE
O
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NH2
N O
Poro - pirrolidona forma cclica do GABA (media inibio do SNC) papel predominante na ao nootrpica Fragmento da glicina (amida) outro neuromediador
PIRACETAM USOS:
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- auxiliar na funo de memria e intelectual em crianas com retardo no desenvolvimento intelectual - aumentar velocidade de restaurao da memria em pacientes com distrbios cerebrovasculares ou traumticos - diminuir a severidade da sndrome psico-orgnica em alteraes cerebrais em consequncia da idade
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NH2
N O
Anel Homlogos - 6 membros mantm atividade - maior perde seletividade na ao nootrpica Cadeia Aumentada - CH2 - substituinte no N Atividade mantida e algumas vezes aumentada N-fenil-efeito depressivo Hidrazida - efeito estimulante
ALGUNS NOOTRPICOS
O O O
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OCH3 O N O
NH2
O N
NH2
O HO
NH2
piracetam
O S H N N H
etiracetam
O O N
oxiracetam
O N H O
aniracetam
N
tenilsetam
O N N H O N H
rolziracetam
O O N N
pramiracetam
H N O O N H N O
dupracetam
imuracetam