Bloqueadores H2 e outros Anticidos Sistmicos H2 - receptor antagonists and other systemic antiacids

Alfredo Elias Giglio (1) Andr Alexandre Osmo (1) Silvia Helena Peternelli Rodrigues (1) Virginia Spinola Quintal (1) Nos ltimos 20 anos ocorreram grandes avanos na teraputica e no diagnstico da lcera pptica atravs da utilizao dos endoscopios flexveis e do desenvolvimento de drogas eficazes tanto para o tratamento inicial como para a fase de manuteno, melhorando o prognstico desta doena. Estudos mais recentes tem confirmado o antigo conceito de que, na maioria dos casos, a doena pptica uma patologia crnica recurrente e que a secreo cida estomacal desempenha um papel essencial na sua patognese. Portanto, o controle efetivo da acidez gstrica alivia os sintomas, promove a cura e reduz as recurrncias alcerosas. Estudos adicionais demonstraram que as prostaglandinas produzidas na mucosa gstrica protegem o estmago das leses e que agentes que reduzem as prostaglandinas, como os anti-inflamatrios no hormonais, levam a uma maior susceptibilidade da mucosa s ulceraes. Tambm neste perodo foram evidenciados outros elementos importantes na patognese da doena pptica como a bactria Helicobacter pylori, particularmente em pacientes reconhecidamente no hipersecretores de cido e que no tenham tomado drogas como aspirina ou anti-inflamatrios no hormonais. Outros estudos sugerem que a erradicao da infeco por esta bactria altera nitidamente a histria natural da doena. Atualmente, doena clinicamente considerada intratvel, necessitando de cirurgia, extremamente rara, a no ser que seja por alguma complicao (hemorragia ou perfurao). Os objetivos teraputicos na doena pptica so: 1) Aliviar os sintomas A maioria dos pacientes com lcera duodenal melhoram em uma ou duas semanas de terapia adequada. 2) Promover a cura da leso Cerca de 75% das lceras duodenais curam em quatro semanas, as lceras gstricas necessitam de maior tempo, por volta de oito semanas. 3) Impedir a recurrncia Se a medicao for interrompida aps a cura, estudos em adultos mostram um ndice de recurrncia de 50 a 90% aps um ano, destes 70% so sintomticos e 30% assintomticos. Em crianas estas porcentagens so em torno de 30 a 40% e com a teraputica de manuteno estas taxas diminuem.
Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Curso de Ps-Graduao, nvel Doutorado. Esta reviso parte dos encargos discentes da Disciplina "Gastroenterologia Peditrica". (1) Mdico Assistente da Diviso de Pediatria do Hospital Universitrio da Universidade de So Paulo.

as obstrues ou estenoses. Os estudos demonstram que com a teraputica de manuteno com os bloqueadores H2 estas cifras cairiam para 3,1%. Atualmente alguns pesquisadores preconizam tambm a teraputica associada do Helicobacter pylori com redues ainda maiores e mais promissoras nestas cifras. BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H2 O bloquedores H2 tornaram-se as drogras mais populares para o tratamento da lcera ppitica tendo sido introduzidos na dcada de 70 por Black & cois. So quatro agentes atualmente aprovados para uso: cimetidine, ranitidine (particularmente utilizada na faixa etria peditrica porque raramente afeta o metabolismo de outras drogas), famotidine e nizatidine, estas duas ltimas ainda pouco utilizadas na infncia. Estas drogas so eficazes, de administrao facilitada e bem toleradas, sendo as preferidas no tratamento das crianas. Competem bloqueando os receptores de histamina (H2) das clulas parietais produtoras de cido e assim tornam as clulas menos responsivas, no somente estimulao histamnica como tambm estimulao com acetilcolina e gastrina devido s interaes ps-receptores. As doses geralmente utilizadas em pediatria so: Cimetidine 20 - 40 mg/kg/dia (em 4 doses) Ranitidine 2 - 4 mg/kg/dia (em 2 doses) Os estudos farmacocinticos realizados em crianas tratadas com a ranitidine mostram uma meia vida de 2,09 h, um volume de distribuio de l,61/kg e um clearance total de 13,93 ml/kg/min. Aps a administrao de uma dose de 2 mg/kg/dia

4) Impedir complicaes Cerca de 20% dos casos sem tratamento apresentam algum tipo de complicao, sendo a principal a hemorragia, seguida pela perfurao em menor grau, e ainda

alcana-se um nvel srico e 40 ng/ml. Os trabalhos em adultos mostram para cimetidine e ranitidine os seguintes dados respectivamente: volume de distribuio 0,8-2,1 e 1,16-1,87 l/kg; ligao s protenas plasmticas 13-25 e 15%; meia vida 1,6-2,1 e 1,6-2,1 horas; clearance renal 293-486 e 489-512 ml/min e "clearance" plasmtico 442-702 e 568-709 ml/min. Os anticidos interferem com a absoro de bloqueadores H2, portanto no devem ser ingeridos em um intervalo de duas horas. O sucralfate tambm diminui a absoro destas drogas em algum grau. A excreo renal muito importante na eliminao dos bloqueadores H2 e portanto pacientes com insuficincia renal deveriam receber doses reduzidas. Preparaes endovenosas so disponveis para pacientes impossibilitados de receber medicao oral. Todos os bloqueadores H2 podem ocasionalmente produzir sintomas no sistema nervoso central como cefalia e confuso mental. Quando utilizados em altas doses, a longo prazo no tratamento de estados hipersecretrios, cimetidine no raramente causa ginecomastia e impotncia reversveis. Em um estudo realizado avaliando-se os efeitos colaterais em 9907 pacientes adultos tratados com cimetidine encontrou-se uma porcentagem de 3,9% de efeitos colaterais dentre todos os pacientes, a diarria foi o mais freqente (1%), seguido por nuseas e vmitos (0,8%), rash e prurido (0,4%), cefalia (0,2%), ginecomastia (0,2%) e outros menos freqentes. A cimetidine, e em menor grau a ranitidine, liga-se ao citocromo heptico P-450 da enzima microssomal e assim pode inibir o catabolismo de muitas drogas metabolizadas por este sistema. Esta interao entretanto no geralmente significante clinicamente, exceto possivelmente com algumas drogas que apresentam nveis txicos prximos a nveis teraputicos, ou seja, a teoflina, a fenitona e alguns anticagulantes, como o warfarin. Independentemente da raridade de reaes adversas graves com estas drogas, os nveis de teofilina e fenitona e o tempo de protombina, se for utilizado o anticoagulante, deveriam ser monitorizados cuidadosamente no caso da associao, ou ainda outros blo-

queadores H2, tais como famotidine, poderiam ser utilizados como alternativa. Recentemente demonstrou-se que os bloqueadores H2, com exceo da famotidine, podem inibir a lcool desidrogenase gstrica, enzima importante no metabolismo do lcool ingerido por via oral, levando a uma maior absoro do mesmo, com conseqentemente maiores nveis sricos e portanto maior susceptibilidade sua toxicidade. Embora o tratamento com os bloqueadores H2 seja satisfatrio no tratamento da lcera duodenal ativa, o controle das recurrncias ainda no est totalmente resolvido. Vrios autores tm preconizado a utilizao destas drogas como manuteno a longo prazo, e no est ainda bem estabelecido qual seria o tempo ideal desta manuteno. Antes da introduo do tratamento com os bloqueadores H2 cerca de 75% das lceras dudenais recorriam dentro de um perodo de um ano, e esta cifra chegava prximo 100% no perodo de 5 anos. Atualmenteos estudos mostram que a utilizao de cimetidine em adultos, por um perodo de um ano, quando comparado com placebo, h uma melhora na incidncia de recurrncias de 80 - 90% comparado com 30 - 65% com o uso de placebo. Para a ranitidine a remisso ocorre em 65 80% dos pacientes. Portanto a literatura mostra cifras comparveis em relao s duas drogas quanto reduo 'das recurrncias, e o mesmo pode ser dito tambm em relao famotidine e nizatidine, ou seja cerca de 25% dos pacientes, em uso de bloqueadores H2, podem apresentar recurrncias aps um ano de teraputica. Mais recentemente tm se preconizado o tratamento a longo prazo, acima de um ano, com os bloqueadores H2, e os estudos tm sido desenvolvidos principalmente em relao cimetidine. A proporo de pacientes que se tornam livres de sintomas recurrentes foi de 87% aps um ano, 81% aps dois anos, 76% aps trs anos, 74% aps 4 anos e 72% aps 5 anos. Em relao ranitidine os estudos envolvem teraputica por no mximo dois anos pois o seu uso mais recente, sendo necessrios estudos a longo prazo.

OMEPRAZOLE Inibidores da bomba de protons A mais nova droga no tratamento das doenas cido-ppticas omeprazole, a primeira de uma nova classe de agentes, os inibidores da bomba de protons. Como os bloqueadores H2 estas drogas suprimem a secreo cida gstrica, especificamente inibindo irreversivelmente e no competitivamente a ATP-ase H + ,K + das clulas parietais (polo apical), a denominada bomba de protons. Esta enzima est localizada na membrana secretoria das clulas parietais e responsvel pela secreo de um ion H + em troca por um ion K + . Omeprazole, entretanto, muito mais potente que os bloqueadores H2. Na dose habitual (20 - 40 mg/dia) ele inibe acima de 90% da secreo cida de 24 horas na maioria dos pacientes, tornando muitos destes pacientes em quase aclordricos. Devido a esta potncia, h dvidas na segurana do seu uso a longo prazo. O cido gstrico, por um mecanismo de "feedback" inibe a secreo endocrina da gastrina pelas clulas G localizadas nas glndulas antrais (pilricas). Se a acidez gstrica nitidamente reduzida, ento as clulas G secretam quantidades aumentadas de gastrina, levando hipergastrinemia. A gastrina um hormnio trfico, estimula a proliferao e crescimento de certas clulas e tecidos, incluindo as clulas enterocromaffn-like (ECL), as clulas endocrinas predominantes no corpo e fundo do estmago. Quando ratos so tratados crnicamente com altas doses de omeprazole, seus nveis sricos de gastrina elevam-se, as clulas ECL proliferam e tornam-se muito abundantes aps vrias semanas de terapia, e aps um a dois anos de tratamento alguns ratos, especialmente as fmeas, desenvolvem tumores carcinides do estmago, presumivelmente derivado das clulas ECL. Alguns dos carcinides so malignos. Se a droga for interrompida aps 20 semanas de tratament, ento os nveis sricos de gastrina retornam rapidamente ao normal e a proliferao das clulas parece reverter, j A utilizao a longo prazo de omeprazole em humanos pode possivelmente pr-

duzir proliferao das clulas ECL e tumores carcinides. Indivduos com hipergastrinemia crnicamente (Gastrite Atrfica tipo A, Anemia Perniciosa ou Sndrome de Zollinger-Ellison) tambm exibem proliferao celular (ECL) e presumivelmente aps vrios anos podem apresentar risco elevado de desenvolver carcinides gstricos que ocasionalmente malignizam-se, Quando pacientes so tratados com a dose habitual de omeprazole (20 40 mg diariamente) desenvolvem discretas elevaes de gastrina srica (2 ou 3 vezes os valores basais) aps duas semanas de teraputica, embora alguns pacientes desenvolvem elevaes mais pronunciadas. Significante proliferao das clulas ECL e o desenvolvimento de tumores carcinides em seres humanos no foram ainda claramente estabelecidos como uma conseqncia do uso crnico da droga, pelo menos durante os poucos anos que foram avaliados e estudados. Devido a estas consideraes o FDA inicialmente aprovou a droga somente para o tratameto agudo do refluxo gastroesofageano grave, no responsivo teraputica convencional, e com esofagite erosiva endoscopicamente evidente e no tratamento crnico da Sndrome de Zollinger - Ellison. Entretanto, omeoprazole provavelmente ser aprovado brevemente no tratamento agudo da lcera duodenal, pelo menos para os casos resistentes teraputica convencional. Devido sua potncia e acentudada reduo da acidez gtrica, omeprazole mais efetivo que os outros agentes no tratamento das lceras ppticas, podendo levar 50% das lceras duodenais cura em duas semanas, 90% em quatro semanas e praticamente todas em 6 a 8 semanas. A dose de 20 mg/dia durante 4 a 8 semanas podendo chegar at 40 mg/dia, sendo esta a ltima opo teraputica e que prova o velho ditado "sem cido, sem lcera". Omeprazole a droga de escolha em pacientes hipersecretores, tais como Sndrome de Zollinger-Ellison. A secreo cida basal deve ser reduzida at pelo menos 10 mE q de cido/hora ou menos. Estes pacientes freqentemente requerem doses maiores, para conseguir este grau de suspenso cida, devendo iniciar com 60 mg/dia. O efeito anti-secretor aumen-

ta durante os primeiros 3 ou 4 dias, quando alcana um plateau, Quando a droga suspensa, secreo cida gradualmente aumenta em 3 a 5 dias. A droga geralmente beto tolerada, mas semelhantemente a alguns bloqueadoreas H2, interage com alguriias enzimas microssomais do citocromo P, 450, podendo reduzir o catabolismo de warfarin e fenitona, mas no da teoflina. PROSTAGLANDINAS Prostaglandinas so eicosanides produzidos amplamente no copo a patir do cido aracdnico, um constituinte das membranas celulares. A encima cidoxigenase converte cido aracdnico para endoperxidos que so subseqentemente metabolzados para prostaciclna, prostaglan* dinas da classe E ou F, ou tromboxane. As prostaglandinas tm ampla variedade de atividades biolgicas. Algumas inibem a secreo cida gstrica e algumas exibem atividade "citoprotetora", isto , parecem proteger certos tecidos, pelo menos certas clulas de certos tecidos, de substncias lesivas. A produo local de certas prostaglandinas na mucosa gstrica pafce proteger a mucosa de leses por mecanismo no bem estabelecido possivelmente por aumentar a ptduo local de rtiuco ou bicarbonato, por promover .a regenerao celular local, ou possivelmente pela manuteno do fluxo sangneo da mucosa, Como j citado, aspirina e outras drogas anti-inflamatris no hormonais promovem lceras por inibirem a cicloxigenase, reduzindo portanto a produo de prostaglandinas e a "citoproteo" da mucosa gstrica, trnando-a mais susceptvel ulcerao. Devido ao seu efeito inibidor na secreo cida gstrica e suas propriedades citoprotetoras, prostaglandinas sintticas anlogas, da classe E em particular, tem sido produzidas com expectativa de serem teis no trataffteftto da lcera pptica. Misoprostol, uma anloga El, tem mostrado sua efetividade em reduzir a incidncia de lcera gstrica em pacientes tomando drogas anti-inflatiatrias no-hormonais presumivelmente por restaurar a prostaglandina gstrica e o efeito "citoprote-

tor" gstrico. A droga foi aprovada pelo FDA para seu uso pfofiltico, nestes pacientes que no podem interromper o tratamento com os aftti-inflaiiatrios. Nos casos das lcefas duodenais, elas no so to efetivas quanto os bloqueadores H2. A ineficincia da teraputica de reposio com prostaglandinas nestes casos, levam a crer qua a deficincia destas no fator patognico primordial nesta patologia. OUTROS AGENTES ANTI-COLINRGICOS - Os bloqueadores no seletivos Ml e M2 so comumente utilizados no tratamento das lceras duodenais mas devido a efetividade limitada e efeitos colaterais, esto sendo pouco usadas desde o advento dos bloquadores H2. Reduzem a secreo cida gstrica em 30 a 50% mas levam a secura da boca, reteno urinaria, constipao, taquicardia, disturbios visuais e precipitao ou agravamen* to de glaucoma. PIRENZEPINE - Um anti-colinrgico Ml especfico tem sido utilizado nos ltimos aos pra tratar lcef duodenal, no to efetivo como bloqueador H2 e produz secura na boca em alguns pacientes e raramente distrbios visuais. ANTI-DEPRESSIVOS TRICCLICOS Aparentemente poderi melhota e at cicatrizai uma lcera duodenal em estudos limitados, mas tambm so muito menos efetivos que os bloquadores H2. Alm do mais, podem causar soolencia e efeitos tipo anti-clinrgicos. Provavelmente no produzem teraputica satisfatria, deven* do ser associados tefputic convencional nos pacientes portadores de estados depressivos e lcefas duodenal. CARBENOXOLONE - Ocasionalmente utilizado pira tratar lceras ppticas, o seu mecanismo de ao no est bem esclarecido, talvez tenha um efeito citoprotetor por diminuir catabolismo d prostaglandina. Parece estimulai* a secreo mucosa, a diminuio da perda de clulas mucosas e levemente inibir a atividade pptica. menos efetivo <}ue s terapias convencionais e tem atividade aldsterona-lke como efeito colateral.

SOMATOSTATINA - Tem sido pesquisada em estudos animais em casos de lcera de "stress". Estudos clnicos em casos de lceras com quadros hemorrgicos esto em fases iniciais. GLUCACON - Estudos em fases iniciais em animais com lceras de stress. CIDO TRANEXMICO- Agente anti-fbrinoltico utilizado na Europa para diminuir a atividade fibrinoltica a nvel de mucosa gstrica. Estudos clnicos ainda inconclusivos. ALOPURINOL- Utilizando na tentativa de inibir a produo de radiciais livres na lcera de stress, estudos tambm em fase iniciais.

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Aceito para publicao em 10 de maio de 1993 Endereo para correspondncia Dr. Alfredo Elias Giglio Diviso de Pediatria Hospital Universitrio Av. Prof. Lineu Prestes, 2.565 So Paulo - SP 05508