1.

Anomalas Cromosmicas Sexuales Estructurales Es un error durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones del huevo y que provoca una anomala de nmero o estructura de los cromosomas. Estos cambios pueden ser observados en la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas ( procesos clastognicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.

Nos referimos con anomalas cromosmicas autosmicas

aquellas

alteraciones en el nmero de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. En humanos, no todas las aneuploidias numricas son viables, pero existen y generan alteraciones en el fenotipo de los humanos. Entre las ms frecuentes destacan: TRISOMA DEL CROMOSOMA 21 MS CONOCIDA COMO SNDROME DE DOWN Es un trastorno gentico causado por la copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisoma del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos fsicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa ms frecuente de discapacidad psquica congnit a1 y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteracin gentica en 1866, aunque nunca lleg a descubrir las causas que la producan. No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosmico, aunque se relaciona estadsticamente con una edad materna superior a los 35 aos tienen una probabilidad del 20% de dar a luz a un nio con Sndrome de Down. Las personas con Sndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la poblacin general de padecer algunas patologas, especialmente de corazn, sistema digestivo y sistema

endocrino, debido al exceso de protenas sintetizadas por el cromosoma de ms.

Estos individuos son mentalmente retardados, de baja estatura, presentan pliegue en los ojos que recuerdan a la raza de mongololica, tienen dedos cortos y gordezuelos y lengua engrosada.la no disyunco ion del par cromosmico 21 durante la espermatogenesis tambin puede producir un nio con Sndrome de Down.

TRISOMA DEL CROMOSOMA 18 MS CONOCIDA COMO SNDROME DE EDWARDS (Trisoma: cromosoma adicional en uno de los pares de cromosomas), se trata de una enfermedad cromosmica rara, caracterizada por la presencia de un cromosoma adicional en el par 18. Su prevalencia se estima entre 1/6.000 - 1/13.000 nacidos vivos. Ocurre en todas las razas y zonas geogrficas. No se conoce la causa exacta de esta enfermedad, pero se relaciona con la edad materna, es ms frecuente en madres de edad avanzada; a partir de los 35 aos la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 hasta 1/500 a los 44 aos. En mujeres mayores a 35 aos de edad, o con un hijo anterior con trisoma 18 debe hacerse diagnstico prenatal mediante

amniocentesis (procedimiento obsttrico mediante el cual se extrae una pequea cantidad de lquido amnitico para su posterior anlisis).los nios con esta enfermedad mueren por lo general antes del primer ao.

TRISOMA DEL CROMOSOMA 13 MS CONOCIDA COMO SNDROME DE PATAU El sndrome de Patau, trisoma en el par 13 o trisoma D es una enfermedad gentica que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario. El cariotipo da 47 cromosomas y sirve de diagnstico prenatal por

amniocentesis o coriocentesis sobre todo si los padres opta n por el aborto eugensico. Se trata de la trisoma menos frecuente, descubierta en 1960 por Patau. Se suele asociar con un problema meitico materno, ms que paterno y como el sndrome de Down, el riesgo aumenta con la edad de la mujer. Los afectados mueren poco tiempo despus de nacer, la mayora a los 3 meses, como mucho llegan al ao. Se cree que entre el 80 -90% de los fetos con el sndrome no llegan a trmino.

Nos referimos a aquellas alteraciones en el nmero de copia de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidias en este caso suelen ser viables. Entre las ms frecuentes destacan: Sndrome de Klinefelter (trisoma de los cromosomas sexuales: XXY) los valores anormales que presentan un cromosoma X extra (XXY)tiene un cariotipo 2n +1 = 47. Se les denomina hombres Klinefelter. Las personas que padecen este simdrome presenta esterilidad, extremidades largas, desarrollo de pecho feminoide (ginecomastia), pelo corporal escaso y deficiencia mental. Los varones son positivos para la cromatina sexual. Sndrome de Turner (monosoma de los cromosomas sexuales: X0) o sndrome de Ullrich Turner o Monosoma X es una enfermedad gentica rara caracterizada por presencia de un solo cromosoma X. Fenotpicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con sndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cro mosoma X, la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el sndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Su incidencia es de alrededor de 1 de cada 2.500 nias. Trastorno presente en mujeres causado por un defecto cromosmico. Este trastorno inhibe el desarrollo sexual y causa infertilidad. El

sndrome de Turner generalmente se origina en un cromosoma X ausente. ste afecta a 1 de cada 3.000 nacimientos vivos. Usualme nte es espordico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silen ciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el sndrome de Turner en una hija; esta es la nica situacin en la que este sndrome es heredado. Existen muchas manifestaciones de este sndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las caractersticas sexuales secundarias, ausencia de la menstruacin, coartacin

(estrechamiento) de la aorta y an omalas de los ojos y huesos. La condicin se diagnstica ya sea al nacer, a causa de anomalas asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruacin y se presenta un retraso en el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias normales. Sntomas
          

Talla Baja 98% Falla Gonadal (infertilidad) 95% Micrognatia 60% Cbito valgo 47% Implantacin baja del pelo 42% Cuello corto 40% Paladar ojival 38% Cuarto metacarpiano corto 37% Nevus mltiples 25% Pterigion 25% Displasia ungueal 13%

  

Escoliosis 11% Rasgos oculares anormales (cada de los prpados) Desarrollo seo anormal, por ejemplo, trax plano, amplio en forma de escudo

Desarrollo retrasado o ausente de los rasgos fsicos que aparecen normalmente en la pubertad, entre los cuales se incluye mamas pequeas y vello pbico disperso

   

Lagrimeo disminuido Menstruacin ausente Pliegue simiesco (un slo pliegue en la palma) Carencia de la humedad normal en la vagina, relaciones sexuales dolorosas

Sndrome del doble Y (llamado a veces sndrome del supermacho: XYY) (tambin llamado sndrome del superhombre, entre otros nombres) es una anomala (especficamente una trisoma) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY. Algunos mdicos genetistas cuestionan si el uso del trmino "sndrome" es apropiado para sta condicin, porque el fenotipo es normal, ya que la gran mayora (estimando que un 97% en el Reino Unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo. El 47,XYY no es heredable, pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formacin del espermatozoide. Un error en la divisin celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyuncin meitica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del

cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides atpicos contribuye a la formacin gentica del nio, ste tendr un cromo soma Y extra en cada clula de su cuerpo. En algunos casos, la adicin del cromosoma Y extra resulta de la no disyuncin durante la divisin celular postcigtica ( mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir

46,XY/47,XYY, es decir, mosaico gentico (mosaicismo). Con gran frecuencia, esta alteracin cromosmica no causa

caractersticas fsicas inusuales o problemas mdicos. Los jvenes y adultos con 47,XYY son regularmente algunos centmetros ms altos que sus padres y hermanos. En muy poco s casos se ha reportado acn severo, pero dermatlogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY. Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY. La mayora de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son frtiles. El XYY no ha sido identificado por las caractersticas fsicas, la condicin es usualmente detectada slo durante el anlisis gentico, solicitado por razones distintas. Sndrome del triple X (llamado a veces sndrome de la superhembra: XXX) El sndrome XXX o triple X, es una anomala genmica o numrica que se presenta en las mujeres que po seen un cromosoma X extra. Esta anormalidad no provoca casi ninguna complicacin en los recin nacidos. Las mujeres que lo padecen son, por lo general, altas, poseen una inteligencia normal y son frtiles. Pueden llegar a padecer algunos trastornos de aprendizaje.

Nos referimos a aquellas alteraciones de cromosomas no sexuales que afectan al ordenamiento interno del cromosoma. Entre las anomalas ms comunes con sintomatologa destacan: Sndrome del maullido del gato (dileccin del brazo corto del cromosoma 5 es una enfermedad congnita rara con alteracin cromosmica provocada por un tipo de dileccin estructural de parte o de todo el brazo corto del cromosoma 5, caracterizada por un llanto que se asemeja al maullido de un gato y que se va modificando con el tiempo. El sndrome del maullido del gato fue descrito inicialmente por Lejeune en 1963. Tiene una prevalencia estimada de

aproximadamente de 1/20.000 -50.000 nacimientos y predomina en las nias. . La clnica fundamental es un retraso mental y del crecimiento, con microcefalia (cabeza pequea), hipertelorismo (aumento de la

separacin de los ojos), pliegues palpebrales antimongoloides (el canto externo del ojo ms bajo que el canto interno), ep icantus (pliegue de la piel que cubre el ngulo interno y carncula de los ojos), alteraciones en las orejas con implantacin baja y mandbula pequea (micrognatia). En el nacimiento hay un bajo peso y falta de desarrollo larngeo lo que provoca el llanto caracterstico de estos nios. Provoca muerte prematura.

Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15 es una alteracin gentica descrita en el ao 195 6 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi en nueve pacientes que presentaban un cuadro clnico de obesidad, talla baja, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotona muscular pre- y postnatal, dando la impresin de una lesin cerebral severa. La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptndose que 1 de cada 15.000 nios nace con esta compleja alteracin gentica. Considerada una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de manifestaciones clnicas y en s u variable grado de severidad, que puede presentarse de persona a persona. Todos los hombres, sin importar etnia, edad, sexo o color, compartimos por igual el 99,9 por ciento del genoma humano, y variaciones en el 0.1 por ciento restante son las que nos confieren individualidad; es decir, nos hacen fsica y bioqumicamente diferentes.

Sndrome de Angelman (dileccin del brazo largo del cromosoma 15 es una enfermedad gentic a rara que ocasiona un desorden neurolgico en el cual se detectan dificultades severas de

aprendizaje que estn asociadas con caractersticas de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento se la conoca con el nombre de sndrome del bebe feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatizacin.

PATOLOGIA El sndrome de Angelman es causado por la prdida de una regin del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disoma uniparental, la translocacin o la mutacin puntual de un gen de esa regin. Una persona sana recibe dos copia s del cromosoma 15, uno de aportacin materna y el otro por va paterna. Sin embargo, la contribucin materno -paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo. Esto est muy relacionado con el fe nmeno de impronta gentica; este mecanismo consiste en la metilacin del ADN. Si la contribucin materna se pierde o muta, el resultado es el sndrome Angelman. Si por el contrario la prdida o mutacin ocurren en la contribucin paterna el resultado se conoce como sndrome de Prader -Willi.

El sndrome de Angelman tambin puede ser el resultado de una mutacin puntual de un nico gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen est presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como el de la madre, pero difieren en el patrn de metilacin (impronta). El patrn de silenciamiento gnico del gen Ube3a ocurre de manera especfica de las distintas regiones cerebrales; el alelo materno est siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo. La gran mayora de los casos se producen por una delecin de aproximadamente 4 Mb de la regin materna 15q11 -13, causando la ausencia de expresin de Ube3a en las regiones la cerebrales especificadas ligasa de

anteriormente.

Ube3a

codifica

para

protena

E6 -AP

ubiquitina.La ausencia de esta protena va a propiciar que se acumulen protenas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al sndrome Angel man. Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serias deficiencias en la formacin de la memoria del hipocampo. En adicin, un mantenimiento de la plasticidad sinptica a largo trmino en el rea del hipocampo CA1 in vitro est interrumpida en un ratn Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sinptica del hipocampo in vitro, la formacin de la memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patologa molecular del sndrome de Angelm CARACTERISTICAS Trastornos alimenticios en el 75%. Dilacin en sentarse y andar. Ausencia de habla.

y y y

y y y y

Poca capacidad de atencin e hiperactividad. Falta de aprendizaje. Epilepsia en un 80%. Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos espasmdicos.

y y

Afectividad natural y frecuencia de risas. Tamao de la cabeza menor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera.

Caractersticas faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios.

y y y y

Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos. Patrn de deficiente de sueo. Escoliosis en un 10% Estrabismo en un 40%

Sndrome delecin 22q13 o de Phelan -McDermid (delecin el extremo distal del cromosoma 22): La delecin afecta la regin terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en 75% de los casos), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la delecin es el resultado de una mutacin de novo la mayor parte del tiempo, existe tambin una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosomales familiares involucrando el cromosoma 22. En la forma de novo, el tamao de la delecin es variable y puede ir desde los 130kbp (130.000 pares de bases) hasta los 9Mbp (9.000.000 de pares de bases). Algunos signos clnicos parecen estar

correlacionados con el tamao de la delecin, sin embargo, las

caractersticas principales del sndrome parecen ser independientes del tamao, y dependientes solo de la delecin del gen Shank . Se cree que la haploinsuficiencia de Shank3 es la responsable de los dficits neurolgicos del sndrome (Wilson et al., 2003).

Las protenas codificadas por los genes Shank juegan un rol importante en la maduracin y estabilizacin de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. Estas protenas proveen el soporte estructural para el asamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de sealizacin intracelular y el citoesqueleto en la densidad postsinptica: La induccin experimental de la expresin de Shank3 ha mostrado ser capaz de producir la formacin de espinas dendrticas funcionales en neuronas cerebelares lisas (sin espinas dendrticas) (Roussignol et al., 2005).

Son aquellas alteraciones que afectan a la organizacin interna de los cromosomas sexuales. Entre las anomalas ms comunes y que presentan sintomatologa destaca: Sndrome X frgil: es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genticos luego del sndrome de Down, siendo este ltimo de origen congnito (no necesariamente heredado). Este trastorno ocasiona una clase de mutacin poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del cdigo del ADN, llamada repeticin de triplete. Cuanto mayor sea el nmero de repeticiones, ms alta ser la probabilidad de que el afectado sufra mayores alteraciones patolgicas. El SXF resulta, en particular, de un defecto en un gen llamado FMR1. El defecto en este gen es una repeticin del trinucletido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), en una parte del mismo que regula su expresin. Cuando este grupo de tres nucletidos se amplifica (se repite) ms de 200 veces, se extingue la expresin del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, producindose as lo que conocemos como sndrome del X frgil. Las caractersticas fsicas tpicas del sndrome de X fr gil incluye cara larga, orejas prominentes y testculos grandes

(macroorquidismo). Sin embargo, a menudo los nios pequeos tienen

esas

caractersticas.

La

cara

alargada

el

macroorquidismo

usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25 -30% de los nios pequeos pueden no tener las caractersticas tpicas faciales del sndrome de X frgil. Algunas veces estos nios son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, sndrome de Sotos (gigantismo cerebral), sndrome de Tourette, sndrome de Prader Willi o sndrome de Pierre Robin (tambin llamado complejo o secuencia de Pierre Robin). El fenotipo fsico de los nios pequeos incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano, presentando usualmente retardo en el lenguaje o sntomas de desatencin. En todos los nios que presenten retraso mental o autismo de etiologa desconocida debe ser descartado el sndrome de X frgil. Tambin deberan ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con caractersticas fsicas o conductuales del sndrome de X frgil. El fenotipo conductual del sndrome de X frgil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente del 15 al 30% de los nios con X frgil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el sndrome de X frgil. Las nias con X frgil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemticas en la escuela, y problemas de atencin. Las rabietas son comunes en la niez temprana. Los comportamientos explosivos o de agresin pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30 %. Los cambios neuroanatmicos en el cerebro de individuos con el sndrome de X frgil incluyen un agrandamiento del ncleo caudado, del hipocampo, y ventrculos

laterales. El vermis cerebeloso es ms pequeo de lo normal. El tamao del cerebelo est correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la funcin ejecutiva. Ciertos diagnsticos psiquitricos, incluyendo el Sndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, tambin deben ser considerados para pruebas de ADN. Caractersticas ms frecuentes Caractersticas fsicas tpicas del SXF: cara alargada, frente prominente, mentn pronunciado, grandes orejas Retraso mental Hiperactividad Problemas de atencin Aleteo con los brazos Contacto visual escaso Hablar reiterativamente Articulaciones hiper -extensibles Testculos grandes Orejas prominentes