NDICE INTRODUCCIN ANATOMA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Sistema nervioso autnomo central Sistema nervioso autnomo perifrico

Sistema nervioso simptico Sistema nervioso parasimptico Sistema nervioso entrico NEUROTRANSMISIN DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Neurotransmisores del sistema nervioso autnomo Neurotransmisores del sistema nervioso autnomo Secrecin de neurotransmisores Sntesis de neurotransmisores Receptores del sistema nervioso autnomo Colinrgicos Adrenrgicos Dopaminrgicos Regulacin de los receptores adrenrgicos FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Tono simptico y parasimptico Efectos del sistema nervioso autnomo en los rganos efectores Activacin simptica y parasimptica Interaccin con otros sistemas INERVACIN AUTONMICA Corazn Sistema vascular Sistema respiratorio FUNCIN DE LA MDULA SUPRARRENAL FARMACOLOGA Catecolaminas Frmacos simpticomimticos Frmacos que interfieren con la neurotransmisin del sistema nervioso autnomo Anestesia y sistema nervioso autnomo REFLEJOS NEUROVEGETATIVOS Reflejo barorreceptor Reflejo de Bainbridge Reflejo oculocardaco Otros DISFUNCIN AUTONMICA Diabetes Mellitus Edad avanzada Lesin medular Hipertensin arterial Insuficiencia renal crnica Distrofia simptica refleja o CRPS

SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Dra Teresa Silva Costa Gomes (Hospital Mar-Esperanza-Barcelona) INTRODUCCIN El sistema nervioso autnomo (SNA) o vegetativo es la parte del sistema nervioso central y perifrico que se encarga de la regulacin de las funciones involuntarias del organismo, del mantenimiento de la homeostasis interna y de las respuestas de adaptacin ante las variaciones del medio externo e interno. As pues, ayuda a controlar, entre otras funciones, la presin arterial, la motilidad y secreciones digestivas, la emisin urinaria, la sudoracin y la temperatura corporal. Algunas de estas funciones estn controladas totalmente por el sistema nervioso autnomo, mientras que otras lo estn parcialmente. Es un sistema tnicamente activo que mantiene a los tejidos y rganos efectores en un estado de funcin intermedia. Una de sus principales caractersticas es la rapidez y la intensidad con la que puede cambiar las funciones viscerales. As por ejemplo, en cuestin de 3-5 segundos puede duplicar la frecuencia cardiaca y en 10-15 segundos la presin arterial. Para el anestesilogo es fundamental un buen conocimiento de este sistema, puesto que el xito de un acto anestsico depende en gran medida del mantenimiento de la homeostasis corporal y esta refleja el estado y funcin del sistema nervioso autnomo. Un aspecto muy importante de la formacin de un anestesilogo, consiste en adquirir conocimientos y habilidades para manejar y utilizar los efectos que tienen sobre el sistema nervioso autnomo tanto los frmacos anestsicos como muchos otros frmacos, en diversas condiciones patofisiolgicas; por todo esto podemos afirmar que la anestesiologa es la medicina prctica del sistema nervioso autnomo. ANATOMA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Sistema nervioso autnomo central No existe un centro bien definido puramente central del sistema nervioso autnomo. La integracin de las actividades del sistema nervioso autnomo ocurre a todos los niveles del eje cerebroespinal y la actividad eferente puede ser iniciada a partir de centros localizados en la mdula espinal, tronco enceflico e hipotlamo. La corteza cerebral es el nivel ms alto de integracin somtica y del sistema nervioso autnomo. El sistema nervioso autnomo habitualmente regula las funciones de los rganos mediante reflejos viscerales inconscientes y que en ocasiones se producen como respuesta a cambios en actividades somticas motoras y sensoriales. Aunque la mayora de las funciones reguladas por el sistema nervioso autnomo se encuentran fuera del control consciente, las emociones y los estmulos somatosensoriales lo pueden influenciar profundamente. En el sistema nervioso central, las regiones reguladoras sensoriales y autonmicas responden a menudo al mismo tipo de estmulo somtico o visceral, de forma que un mismo estmulo es capaz de desencadenar respuestas autonmicas, antinociceptivas y de comportamiento. El principal centro organizativo del sistema nervioso autnomo es el hipotlamo, controlando todas las funciones vitales e integrando los sistemas autnomo y neuroendocrino. El sistema nervioso simptico (SNS) est controlado por el ncleo posterolateral (un estmulo de esta zona genera una descarga masiva del sistema nervioso simptico). Las funciones del sistema nervioso parasimptico (SNP) estn controladas por ncleos del hipotlamo medial y anterior. En el tronco enceflico y amgdalas cerebelosas, estn localizados los centros de organizacin y respuesta aguda del sistema nervioso autnomo; integran los ajustes hemodinmicos momentneos y mantienen la automaticidad de la ventilacin. Es la integracin de los impulsos aferentes y eferentes a este nivel que permite la actividad tnica que caracteriza el sistema nervioso autnomo (por ejemplo el control de la resistencia vascular perifrica y por tanto de la tensin arterial); esta actividad tnica basal mantiene a los rganos en un estado de activacin intermedio lo que permite aumentar o disminuir la actividad en un determinado momento. El ncleo del tracto solitario, localizado en la mdula, es el principal centro de llegada de la informacin procedente de los quimiorreceptores y barorreceptores a travs de los nervios glosofarngeo y vago.

Sistema nervioso autnomo perifrico Teniendo en cuenta la anatoma, la fisiologa y la farmacologa, el sistema nervioso autnomo perifrico clsicamente se ha dividido en dos partes denominadas sistema nervioso simptico o adrenrgico y sistema nervioso parasimptico o colinrgico; los efectos sobre un mismo rgano son generalmente antagnicos de tal manera que el resultado final depender del balance entre los dos (las glndulas sudorparas son una excepcin ya que slo tienen inervacin simptica).

Figura 1. Anatoma del SNA perifrico Actualmente se acepta una tercera divisin, el sistema nervioso autnomo entrico (SNE). El sistema nervioso autnomo es un sistema fundamentalmente eferente, y a pesar de que el componente aferente no es tan claramente identificable, las fibras aferentes constituyen el primer paso en los arcos reflejos ya sea informando del dolor visceral o de cambios en la distensin vascular. Al igual que los nervios somticos aferentes, las vas aferentes son unipolares y suelen acompaar a la mayora de fibras eferentes. Los nervios simpticos y parasimpticos eferentes, en cambio, son bipolares a diferencia de los nervios somticos que son unipolares, es decir que estn formados por dos neuronas, la neurona pre-ganglionar (mielinizada con velocidad de conduccin rpida, 3-15 m.s-1) y la postganglionar (no mielinizada de conduccin lenta, <2 m.s-1). En el SNS la fibra preganglionar es corta, y la sinapsis con la neurona postganglionar ocurre en los ganglios autonmicos, localizados a nivel paravertebral bilateral; la fibra postganglionar es larga y acaba en el rgano efector distal. En el SNP la fibra preganglionar es larga y la sinapsis ocurre en un ganglio autonmico localizado a nivel distal, o bien en la misma pared del rgano efector, siendo la fibra postganglionar corta.

neurona motora

simptico

parasimptico

SNC
fibras pre-ganglionares

sistema nervioso perifrico

fibra motora somtica

ganglio simptico

ganglio parasimptico fibras post-ganglionares

Msculo esqueltico

Msculo liso, msculo cardaco, glndulas

Figura 2. Fibras eferentes del sistema nervioso autnomo perifrico Sistema nervioso simptico Los nervios simpticos tienen origen en la mdula espinal entre los segmentos T-1 y L-2 y desde aqu se dirigen a la cadena simptica paravertebral y finalmente a los tejidos y rganos perifricos. El cuerpo celular de las fibras preganglionares se localizan en el cuerno intermedio-lateral de la mdula espinal, que abandonan a travs de la raz anterior junto con las fibras motoras; las fibras simpticas preganglionares abandonan el nervio espinal inmediatamente despus de que ste salga por el agujero de conjuncin y constituyen las ramas comunicantes blancas, mielinizadas, que se dirigen hacia la cadena simptica paravertebral.

Figura 3. Anatoma del sistema nervioso simptico

Cuando entran en la cadena ganglionar, las fibras simpticas pueden seguir diferentes caminos: a) pueden hacer sinapsis con las neuronas postganglionares del ganglio simptico del mismo nivel espinal; b) pueden dirigirse hacia arriba o hacia abajo y hacer sinapsis a otros niveles de la cadena o c) pueden recorrer distancias variables dentro de la cadena simptica, y abandonarla sin hacer sinapsis, llegando hasta uno de los ganglios simpticos distales, donde realizan sinapsis con la neurona postganglionar; estos ganglios son impares y reciben el nombre de ganglios colaterales: ganglio celaco, ganglio mesentrico superior y ganglio mesentrico inferior. El cuerpo de la neurona postganglionar se localiza, por tanto en los ganglios simpticos y desde aqu sus fibras se dirigen hasta el rgano efector; sin embargo, algunas de ellas retornan, desde los ganglios simpticos paravertebrales hacia el nervio espinal a travs de las ramas comunicantes grises (amielnicas). Estas fibras simpticas que viajan con los nervios somticos (aproximadamente un 8% de las fibras de los nervios somticos son simpticas) se distribuyen a las glndulas sudorparas, msculo piloerector, vasos sanguneos de piel y msculos. As, las fibras simpticas no siempre siguen la misma distribucin corporal que las fibras somticas.

Figura 4. Organizacin de las fibras eferentes del sistema nervioso simptico. Las fibras simpticas originadas en T-1 generalmente siguen la cadena simptica hacia la cabeza y las de T-2 van hacia el cuello. De T-3 a T-6 se distribuyen al trax, de T-7 a T-11 al abdomen y de T-12 a L-2 a las extremidades inferiores. sta es una distribucin aproximada y siempre se dan superposiciones. Prcticamente todos los rganos reciben inervacin simptica y la distribucin de los nervios simpticos para cada rgano va a depender de la posicin en la que ste se encuentra originariamente en el embrin (por ej. el corazn recibe inervacin procedente de la cadena simptica cervical, ya que es en el cuello donde tiene su origen embrionario). La cadena simptica cervical est constituida por fibras procedentes de T1 a T5 que dan lugar a tres ganglios cervicales: superior, medio y crvico-torcico. El ganglio cervico-torcico o ganglio

estrellado es la fusin del ganglio cervical inferior y el primer torcico y es responsable de la inervacin simptica de la cara, cuello, extremidades superiores, corazn y pulmones. En el caso de las glndulas suprarrenales, las fibras preganglionares llegan directamente hasta las clulas cromafines de la mdula suprarrenal donde hacen sinapsis. Estas clulas derivan embriolgicamente del tejido nervioso y se consideran la neurona postganglionar. Cada neurona preganglionar simptica puede hacer sinapsis con 20-30 neuronas postganglionares, que se distribuyen por distintos rganos; esto explica, la respuesta difusa y masiva de la estimulacin simptica en todo el organismo, respuesta que a su vez es aumentada por la liberacin de adrenalina por la mdula suprarrenal. Sistema nervioso parasimptico Las fibras nerviosas parasimpticas tienen origen en el tronco enceflico, en los ncleos de los pares craneales III (oculomotor), VII (facial), IX (glosofarngeo) y X (vago) y en la mdula sacra: segundo y tercero nervios sacros, y a veces tambin del primero y cuarto. El nervio vago tiene la distribucin ms amplia de todo el SNP, siendo responsable de ms del 75% de la actividad parasimptica; inerva al corazn, pulmones, esfago, estmago, intestino delgado, mitad proximal del colon, hgado, vescula biliar, pncreas y parte alta de los urteres. En la pared de estos rganos se localiza la neurona postganglionar.

Figura 5. Anatoma del sistema nervioso parasimptico. Las fibras del III par craneal van a los esfnteres pupilares y msculos ciliares del ojo. Las del VII par inervan a las glndulas lacrimales, sub-maxilares y de la mucosa nasal y las del IX par van hasta la partida. En estos casos, la neurona postganglionar se localiza en los ganglios de los pares craneales. Las fibras sacras, procedentes sobretodo del segundo y tercer nervios sacros y a veces tambin del primero y cuarto, se renen para formar los nervios plvicos que se distribuyen por el colon descendente, recto, vejiga, porcin baja de los urteres y genitales externos. La relacin de fibras pre y postganglionares es de 1:1 o 1:3, de tal forma que una neurona preganglionar forma sinapsis con muy pocas neuronas postganglionares, lo que asociado a la

proximidad de la sinapsis al rgano inervado, lleva a que la estimulacin parasimptico sea ms localizada, al contrario de lo que sucede en el SNS. Sistema nervioso entrico Hasta no hace muchos aos este sistema no se reconoca como tal. Estructuralmente y desde el punto de vista neuroqumico, el SNE tiene la particularidad de funcionar de manera independiente y es por ello que incluso se le denomina el segundo cerebro. En l encontramos ms neuronas que en la propia mdula espinal. El SNE lo constituyen el plexo mientrico (plexo de Auerbach) y el plexo submucoso que a su vez se divide en tres plexos separados: el plexo de la capa submucosa interna (plexo de Meissner) justo por debajo de la muscularis mucosa, el plexo de la capa submucosa externa (plexo de Henle) directamente adyacente a la capa muscular circular y el plexo intermedio que se encuentra entre estos dos. Estos plexos constituyen una red compleja de microcircuitos conducidos por ms neurotransmisores y neuromoduladores que los que pueden encontrase en cualquier otra parte del sistema nervioso perifrico, lo que le permite llevar a cabo la mayora de sus funciones en ausencia del control central. As por ejemplo, la digestin y el peristaltismo continan despus de una seccin medular completa, ya que la prdida del control parasimptico queda compensada, con el tiempo, por el incremento de actividad del SNE. El plexo mientrico regula la actividad muscular, mientras que el plexo submucoso est involucrado en las funciones mucosas, aunque en ocasiones esta divisin no es tan estricta. En l se han identificado numerosos neurotransmisores. La acetilcolina es uno de los ms importantes y se une sobretodo a receptores nicotnicos y en menor grado muscarnicos (10%). Las clulas enterocromafines gastrointestinales contienen el 95% de la serotonina presente en el organismo. Tambin encontramos sustancia P (con un receptor todava desconocido) y otros neurotransmisores como la noradrenalina, el pptido intestinal vasoactivo (VIP), la adenosina y el xido ntrico. La acetilcolina es el principal neurotransmisor excitatorio de la porcin no esfinteriana del SNE y es la responsable de la contraccin muscular y por lo tanto del peristaltismo, as como tambin de la secrecin de agua y electrolitos y del estmulo de las clulas gstricas. La serotonina, a travs de los receptores 5-HT3 est involucrada en el incio del reflejo peristltico y tambin participa, junto con el xido ntrico, en el control de las secreciones electrolticas. Las neuronas entricas pueden ser sensitivas, asociativas (interneuronas) o motoras. Las sensitivas podran actuar como mecanorreceptores y se activaran por procesos que deforman la pared intestinal (tensin) o por cambios qumicos en el contenido. Las neuronas motoras seran las responsables de la contraccin muscular. Determinadas sustancias qumicas e incluso la radioterapia pueden estimular a las clulas enterocromafines provocando la liberacin excesiva de serotonina, que actuando sobre receptores 5-HT3 extrnsecos provocara nuseas y vmitos. Durante la ciruga abdominal, la traccin visceral puede provocar la descarga refleja de las neuronas adrenrgicas inhibitorias cesando la actividad motora intestinal durante un periodo prolongado de tiempo, lo que explicara el leo postoperatorio. En condiciones normales existe una corriente estable de comunicacin entre el aparato digestivo y el SNC a travs del nervio vago, de modo que el SNC ejerce tambin control sobre el SNE. Las conexiones vagales son importantes en la transmisin de estmulos fisiolgicos y pueden modificar la funcin intestinal a travs de conexiones con el plexo mientrico afectando tanto a neuronas serotoninrgicas como VIPrgicas. Las fibras preganglionares simpticas de T5 a L1 inhiben la funcin intestinal y las fibras C amielnicas simpticas transmiten sensacin de dolor visceral. La anestesia espinal a estos niveles va a inhibir la actividad simptica predominando la peristalsis y relajando la actividad esfinteriana. NEUROTRANSMISIN DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Neurotransmisores La transmisin del estmulo excitatorio a travs de la hendidura sinptica ocurre mediante liberacin de neurotransmisores; los neurotransmisores del sistema nervioso simptico y parasimptico son fundamentalmente la noradrenalina (NA) y la acetilcolina (AC). Las fibras secretoras de NA se denominan adrenrgicas y las que secretan AC, colinrgicas. Todas las neuronas preganglionares,

tanto las del sistema nervioso simptico como las del parasimptico, son colinrgicas. Las neuronas postganglionares del sistema nervioso parasimptico tambin son colinrgicas. En cambio, las neuronas postganglionares simpticas son adrenrgicas y secretan NA, excepto las que van a las glndulas sudorparas y a una minora de vasos sanguneos que son colinrgicas. Las neuronas postganglionares de la mdula suprarrenal secretan sobretodo adrenalina y muy poca cantidad de NA.

Figura 6. Distribucin de las neuronas adrenrgicas y colinrgicas en el SNS y SNP. La dopamina tambin se considera un neurotransmisor adrenrgico, ya que es un precursor en la sntesis de NA y adrenalina (A), aunque acta sobre receptores diferentes. Los neurotransmisores postganglionares interaccionan con los receptores de los diferentes rganos terminales donde provocan una respuesta biolgica. A parte de la NA y AC existe un gran nmero de diferentes neurotransmisores relacionados con la transmisin nerviosa en el sistema nervioso autnomo.

Tabla 1. Otros neurotransmisores del SNA. Neurotransmisores Funciones en el SNA Parasimptico importante en la ereccin y vaciado gstrico. Activa la guanilato ciclasa. Parasimptico co-liberacin con la acetilcolina, afecta la salivacin. Importante en el tracto gastrointestinal Simptico vasos sanguneos Co-liberacin con las catecolaminas Simptico facilita el efecto de la noradrenalina (coliberacin) Causa vasoconstriccin prolongada Neuronas entricas (peristaltismo)

xido ntrico (NO)

Pptido intestinal vasoactivo (VIP)

Adenosina Trifosfato (ATP)

Neuropptido Y (NYP)

Serotonina (5HT) cido gamma-amino butrico (GABA) Dopamina Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) Sustancia P

Neuronas entricas

Posible mediacin de vasodilatacin renal Co-transmisor con la acetilcolina en los ganglios simpticos Ganglios simpticos, neuronas entricas

Secrecin de neurotransmisores en las terminaciones nerviosas autonmicas La transmisin sinptica en respuesta a un estmulo, ocurre mediante la liberacin de neurotransmisores en la hendidura sinptica a partir de las vesculas intracelulares, por un proceso de exocitosis. Los neurotransmisores difunden entonces a travs de la hendidura sinptica unindose a los receptores postsinpticos. Actualmente se conocen todos los detalles de este proceso y se sabe que existe un ciclo de las vesculas sinpticas, en el que las vesculas que contienen el neurotransmisor son fabricadas, almacenadas justo por detrs de la membrana sinptica y sufren exostosis para vaciar el neurotransmisor en la hendidura sinptica; el control del movimiento de las vesculas sinpticas es muy preciso y est regulado por protenas especficas, localizadas tanto en la membrana de las mismas vesculas como en la membrana de la neurona. Este ciclo es extremadamente complejo, existiendo un grupo de gran nmero de vesculas en reserva y un grupo ms pequeo, de liberacin inmediata, localizadas muy cerca de la membrana presinptica. La exocitosis ocurre cuando la membrana sinptica sufre una despolarizacin, con apertura de los canales de calcio y entrada de este in en la terminacin presinptica. El calcio acta sobre las vesculas de neurotransmisor y provoca la fusin de

stas con la membrana, abrindose al exterior y vaciando el contenido de neurotransmisor en la hendidura sinptica. La liberacin de los neurotransmisores est influenciada por mltiples factores, pero hay dos mecanismos bsicos; por una parte est la influencia inhibitoria de otras neuronas cercanas, por ej. neuronas simpticas pueden inhibir la actividad de neuronas parasimpticas cercanas y viceversa, recibiendo este tipo de interaccin el nombre de interaccin heterotrfica; por otro lado, la membrana presinptica puede tener receptores para sus propios NT, que son estimulados simultneamente a los postsinpticos, inhibiendo la liberacin de ms NT, denominndose interaccin homotrpica o feedback auto-inhibitorio. La velocidad de sntesis de neurotransmisor depende de las necesidades, y por ende, del grado de actividad del sistema nervioso autnomo, y est regulada por mecanismos de feed-back local. Las terminaciones postganglionares del sistema nervioso simptico y parasimptico son anatmica y fisiolgicamente similares; presentan mltiples ramificaciones que constituyen los plexos efectores terminales que envuelven o rozan la unidad efectora. Sntesis de neurotransmisores La sntesis de acetilcolina (AC) tiene lugar en la terminacin presinptica mediante la acetilacin de la colina con acetil-coenzima A, reaccin catalizada por la acetilcolintransferasa. La mayor parte de la sntesis se da en el axoplasma y posteriormente es transportada a las vesculas donde queda almacenada. La eliminacin de la AC se produce de forma muy rpida gracias a la hidrlisis por la acetilcolinesterasa presente en la neurona, la hendidura sinptica y en diversos tejidos, dando lugar a iones acetato y a colina. La colina es reutilizada, siendo transportada hacia el interior de la neurona presinptica mediante transporte activo, para la sntesis de ms AC. Una mnima cantidad de AC difunde hacia lquidos vecinos y plasma donde se metabolizar por la pseudo-colinesterasa (colinesterasa plasmtica). La AC como tal no se reutiliza y debe sintetizarse constantemente. En situacin de reposo se liberan continuamente pequeas cantidades o "cuantos" de NT, cada uno de los cuales origina pequeos cambios elctricos, "potenciales en miniatura", en la membrana postsinptica que no llegan a desencadenar la despolarizacin. La llegada de un potencial de accin provoca la liberacin sincrnica de cientos de cuantos, que ocasiona la exocitosis simultnea de aproximadamente 100 vesculas, que s causan la despolarizacin de la terminal postsinptica. Noradrenalina y adrenalina La sntesis de NA se inicia en el axoplasma de las fibras adrenrgicas y acaba en las vesculas de las terminaciones nerviosas. En el axoplasma se sintetiza la dopamina y a continuacin sta es transportada hasta el interior de las vesculas donde se formar la noradrenalina. En la mdula suprarrenal se lleva a cabo una ltima etapa para la formacin de adrenalina. El paso limitante en la sntesis de NA es el paso de tirosina a Dopa y aqu se controla la produccin mediante un mecanismo de feed-back negativo Una vez secretada, el 50-80% de la NA es recuperada hacia el interior de las terminaciones adrenrgicas presinpticas por transporte activo para ser reutilizada, siendo este el principal mecanismo de finalizacin de la accin de la NA. Este proceso de recaptacin se realiza por protenas transportadoras especficas localizadas en la membrana presinptica. Estos transportadores, una familia de ms de 20 protenas, han sido objeto de estudio en los ltimos aos. Existen transportadores especficos para la NA, dopamina, serotonina y GABA. Una gran variedad de factores puede influenciar y alterar la actividad del transportador como la exposicin al etanol, ciertos frmacos, activacin o inhibicin de receptores presinpticos, etc. La NA restante difunde hacia los fluidos corporales vecinos y de aqu a la sangre sufriendo metabolizacin heptica y renal; esta ltima es la principal va metablica de las catecolaminas administradas exgenamente. Una pequea cantidad de NA es metabolizada, por la monoaminoxidasa en las propias terminaciones nerviosas o por la catecol-o-metil transferasa presente en el resto de los tejidos, formndose cido vanil-mandlico que se eliminar por la orina. Menos de un 5% de la NA se elimina de forma inalterada por la orina.

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Figura 7. Sntesis de adrenalina y noradrenalina Receptores del sistema nervioso autnomo Receptores colinrgicos La AC es el primer mensajero en la transmisin de impulsos en el sistema nervioso parasimptico, ganglios del sistema nervioso simptico y en la unin neuromuscular estriada y los receptores sobre los que acta se conocen como colinrgicos. Se diferencian dos tipos de receptores colinrgicos, muscarnicos y nicotnicos, segn su afinidad selectiva para la muscarina o la nicotina. Los receptores muscarnicos se encuentran en las neuronas postganglionares del sistema nervioso parasimptico del corazn y del msculo liso de todo el organismo y su estimulacin produce bradicardia, disminucin del inotropismo, broncoconstriccin, miosis, salivacin, hipermotilidad gastrointestinal y aumento de la secrecin de cido gstrico. Estos receptores pueden bloquearse con atropina sin que se produzcan efectos sobre los receptores nicotnicos. Se han identificado cinco tipos de receptores muscarnicos (M1 a M5), aunque slo tres de ellos estn bien caracterizados. Los M1 se localizan fundamentalmente en el sistema nervioso y median efectos excitatorios. Los M2 predominan en el miocardio, aunque tambin se encuentran en neuronas presinpticas donde son responsables del feed-back negativo. Los M3 y M4 estn localizados en las glndulas secretoras y en el msculo liso y son responsables de todos los dems efectos de la estimulacin parasimptica. En la membrana presinptica de terminaciones nerviosas simpticas del miocardio, coronarias y vasos perifricos tambin encontramos receptores muscarnicos que se conocen como receptores muscarnicos adrenrgicos por su localizacin, pero que se estimulan por accin de la AC; inhiben la liberacin de NA de manera similar a la estimulacin de los receptores 2 adrenrgicos presinpticos. En estas localizaciones existen plexos del sistema nervioso autnomo donde las terminaciones simpticas y parasimpticas estn estrechamente asociadas de tal manera que aqu, la AC liberada por el parasimptico, puede inhibir tambin la liberacin de NA. El bloqueo muscarnico eliminar este efecto inhibitorio sobre la liberacin de NA, aumentando la actividad simptica; as, la atropina,

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adems del bloqueo vagal puede aumentar la actividad simpaticomimtica. La taquicardia provocada por algunos relajantes musculares podra explicarse por este mismo mecanismo. Los receptores nicotnicos se localizan en las uniones sinpticas de las neuronas pre y postganglionares tanto del simptico (ganglios simpticos) como del parasimptico; as el estmulo nicotnico produce efectos excitatorios en ambos sistemas, pero el efecto final es predominantemente simptico con hipertensin y taquicardia a travs de la liberacin de adrenalina y NA de la mdula suprarrenal. Los receptores de la unin neuromuscular estriada son tambin nicotnicos, pero de un tipo diferente a los autonmicos. Los frmacos agonistas muscarnicos directos son: 1/ steres de colina: acetilcolina, metacolina, betanecol, carbamilcolina y 2/ alcaloides: muscarina, pilocarpina, arecolina. Los frmacos agonistas muscarnicos indirectos son anticolinestersicos que producen un aumento de la AC en la hendidura sinptica al inhibir el metabolismo de la misma por la acetilcolinesterasa y son la fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, edrofonio y ecotiopato. Los frmacos antagonistas muscarnicos son la atropina, escopolamina, glicopirrolato e ipatropio. Receptores adrenrgicos Se clasifican en receptores alfa () y beta () dependiendo del orden de potencia con la que se afectan por los agonistas y antagonistas del sistema nervioso simptico. Los receptores son aquellos que se estimulan sobretodo por la accin de la noradrenalina, mientras que los receptores son los que se estimulan sobretodo con el isoproterenol. Existe adems, otro receptor perifrico adrenrgico especfico para la dopamina, el receptor dopaminrgico (DA). Los adrenorreceptores se localizan tanto en la neurona presinptica como en la postsinptica, as como tambin en localizaciones extrasinpticas. Los receptores presinpticos se consideran inervados ya que se encuentran muy prximos a la liberacin del NT. Los postsinpticos pueden considerarse inervados o no dependiendo de su proximidad a la hendidura sinptica, de manera que los que estn en la misma membrana postsinptica se consideran inervados y los extrasinpticos se denominan no inervados. Receptores -adrenrgicos La divisin en 1 y 2 viene dada por la respuesta a la yohimbina y la prazosina. La prazosina es el antagonista ms potente de los 1 y la yohimbina es el antagonista ms potente de los 2. Receptores 1 Los receptores 1 son postsinpticos y se encuentran en la musculatura lisa de los vasos sanguneos, gastrointestinal, tero, trgono vesical y piel (msculo piloerector). Su activacin comporta un aumento o una disminucin del tono muscular dependiendo del rgano efector produciendo constriccin del msculo liso, excepto en el sistema gastrointestinal donde provoca relajacin. Los receptores 1 tienen subtipos bien identificados: 1A, 1B, 1D; esta subdivisin tiene relevancia clnica y no solamente terica; el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas con relativa actividad selectiva por los receptores permite, por ejemplo, la terapia con antagonistas selectivos 1-A para el tratamiento de la hipertrofia benigna de prstata (los receptores alfa de la prstata son predominantemente del subtipo A), evitando la hipotensin ortosttica que ocurra con otros antagonistas no selectivos. Receptores 2 Los receptores 2, se encuentran en una gran variedad de rganos a parte del sistema nervioso central y perifrico, como plaquetas, hgado, riones, tejido adiposo y pncreas, con funciones fisiolgicas en cada rgano bien definidas. Existen tres subtipos bien identificados: 2A, 2B y 2C. Los receptores 2 de la mdula espinal son del subtipo A; a nivel del SNC los efectos antihipertensivos tambin parecen estar mediados por este subtipo. La estimulacin de los receptores 2B parece causar vasoconstriccin perifrica. Los receptores 2 son de localizacin pre y postsinptica. La mayora de receptores postsinpticos 2 son extrasinpticos y su importancia clnica radica en el hecho de que estn ms influenciados por las hormonas catecolamnicas que por los neurotransmisores y la interaccin agonista-receptor tiene un inicio ms lento y una duracin ms larga. Estos receptores extrasinpticos parece ser que estaran menos influenciados por los factores determinantes de la regulacin al alza o a la baja del receptor.

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A los 2 postsinpticos perifricos se les atribuyen mltiples acciones: arterio y venoconstriccin (su distribucin, sin embargo es ms importante en el territorio venoso), agregacin plaquetar, inhibicin de la liberacin de insulina, inhibicin de la liplisis e inhibicin de la liberacin de renina. Las funciones del receptor postsinptico en el SNC no son del todo conocidas; se les atribuye la estimulacin de la liberacin de hormona de crecimiento y la inhibicin de la liberacin de hormona antidiurtica (ADH), as como efectos sedantes, analgsicos e hipnticos. Los receptores 2 presinpticos inhiben la liberacin de NA en la hendidura sinptica como si se tratara de un feed-back negativo. Los efectos centrales reducen el estmulo simptico con un incremento concomitante del tono parasimptico y en consecuencia disminuirn las resistencias vasculares sistmicas y el gasto cardaco. La NA interacciona tanto con los 1 como con los 2. As, por un lado produce vasoconstriccin y por el otro inhibe su propia liberacin. En las vas colinrgicas tambin podemos encontrar receptores 2 , los cuales pueden modular de forma significativa la actividad parasimptica. Investigaciones recientes postulan que la estimulacin parasimptica de los 2 modulara el reflejo barorreceptor aumentando su sensibilidad y mediara el estmulo parasimptico de la frecuencia cardiaca (bradicardia), broncoconstriccin y salivacin. Receptores -adrenrgicos Se han descrito 3 subtipos: 1, 2 y 3. Los 1 y los 2 son los ms estudiados y conocidos. Los receptores 1 son postsinpticos y no se han identificado en la membrana presinptica. Se consideran receptores inervados. Predominan en el miocardio, nodo sinusal y en el sistema de conduccin ventricular. Son sensibles a la adrenalina y a la NA, hecho que los diferencia de los 2. Su efecto en el corazn es aumentar el inotropismo y el cronotropismo y en el tejido adiposo estimulan la liplisis. Los receptores 2 son pre y postsinpticos. El estmulo de los receptores 2 presinpticos tiene un efecto opuesto al de los 2 presinpticos, aumentando la liberacin de NA endgena en la sinapsis, funcionando como un mecanismo de feed-back positivo. Su antagonismo producir efectos similares a la estimulacin de los 2 presinpticos. Los receptores 2 postsinpticos se consideran no inervados y responden principalmente a la adrenalina circulante. Se encuentran en el msculo liso de los vasos sanguneos, piel, bronquios, tero, gastrointestinal, vejiga y pncreas. Son ms sensibles a la adrenalina que a la noradrenalina. La estimulacin de estos receptores provoca relajacin del msculo liso con vasodilatacin, broncodilatacin, relajacin uterina, etc. Se encuentran tambin en el pncreas endocrino estimulando la secrecin de insulina, y en el hgado donde estimulan la glicogenolisis y la gluconeognesis; en las glndulas salivares aumentan la secrecin de amilasa. A nivel renal estn presentes los dos tipos de receptores, predominando los 1. El efecto de la estimulacin de estos receptores es el aumento de liberacin de renina (los beta-bloqueantes inhiben esta liberacin). Los 2 parecen tener un papel en la regulacin del flujo sanguneo renal y su estimulacin ocasiona una respuesta vasodilatadora. Los receptores 3 se han caracterizado fundamentalmente en la grasa parda donde jugaran un papel importante en la termognesis. El papel de estos receptores en el tejido adiposo normal humano no est bien establecido. Tambin se ha descrito su localizacin en el miocardio donde antagonizaran los efectos de la estimulacin 1 y 2. Receptores dopaminrgicos (DA) Los receptores dopaminrgicos se localizan en el SNC y en los vasos sanguneos y neuronas postganglionares del sistema nervioso simptico. Se dividen en dos tipos principales: DA1 y DA2. Su importancia fisiolgica es controvertida ya que a nivel perifrico no hay neuronas dopaminrgicas y por tanto se asume que toda la dopamina que se encuentra a nivel perifrico proviene del cerebro. Se ha sugerido que la dopamina podra ser un regulador intrnseco de la funcin renal, ya que la zona glomerular del crtex renal tiene receptores DA2 que inhiben la liberacin de aldosterona. La dopamina no solo estimula los receptores dopaminrgicos, estimulando tambin los receptores y de forma dosis-dependiente. Dosis altas de dopamina pueden producir vasoconstriccin actuando sobre los receptores 1 y 2 postsinpticos. Este efecto es relativamente dbil ya que la accin de la dopamina sobre estos receptores es 35 veces menos potente que la de la adrenalina y cincuenta menos

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que la NA. El estmulo de los receptores incrementa el gasto cardaco (aumenta el inotropismo y el cronotropismo). Receptores DA1: son postsinpticos y se localizan sobretodo en el msculo liso de los vasos mesentricos y renales, aunque tambin se encuentran en otros sistemas arteriales como el coronario, cerebral y cutneo. La activacin de estos receptores provoca vasodilatacin y aumento del flujo sanguneo. El estmulo concomitante de los DA2 presinpticos (inhibidores de la liberacin de NA) tambin contribuyen a la vasodilatacin. A nivel esofgico, gstrico y del intestino delgado estn implicados en el aumento de la secrecin y disminucin de la motilidad (de aqu la utilizacin de la metoclopramida como antiemtico y estimulador del vaciado gstrico). En el SNC estn relacionados con la liberacin de prolactina a nivel hipotalmico, con la coordinacin de la actividad motora a nivel de los ganglios basales (la degeneracin de estos ganglios es la base de la enfermedad de Parkinson) y con el estmulo de la zona trigger quimiorreceptora del bulbo provocando nuseas y vmitos (los antagonistas dopaminrgicos como el haloperidol y el droperidol tienen una actividad antiemtica potente). En el rin, los receptores dopaminrgicos se localizan en los tbulos renales, inhibiendo la reabsorcin de sodio y aumentando de este modo la natriuresis y la diuresis. La natriuresis puede ser el resultado de la combinacin de un aumento del gasto cardaco, de la accin tubular de los receptores y de la vasodilatacin renal. Las clulas yuxtaglomerulares tienen receptores DA1 que aumentan la liberacin de renina. Al causar vasodilatacin renal y mesentrica disminuyen la poscarga cardaca. Receptores DA2 Se encuentran a nivel pre y postsinpticos. Los presinpticos tienen un efecto similar a los 2, con inhibicin de la liberacin de noradrenalina y un efecto vasodilatador. Los postsinpticos, aunque no se han identificado totalmente, posiblemente tengan un efecto vasoconstrictor. Parece ser que tendran un efecto contrario al de los DA1 postsinpticos vasculares renales. Regulacin de los receptores adrenrgicos Los receptores estn sometidos a una regulacin dinmica, de forma que el nmero y la sensibilidad de los mismos puede variar con el tiempo alterando la respuesta a las catecolaminas. Los cambios en el nmero de receptores se conocen como "regulacin al alza" o "upregulation" y regulacin a la baja o "downregulation". Como norma, el nmero de receptores es inversamente proporcional a la concentracin ambiental de catecolaminas. As, una exposicin marcada a los agonistas acaba provocando una reduccin de la respuesta biolgica a las catecolaminas por una disminucin en el nmero de receptores. Por ejemplo, en la insuficiencia cardiaca se produce un incremento crnico de catecolaminas que acaba provocando una reduccin del nmero de receptores 1 postsinpticos. Algo similar ocurre en la taquifilaxia observada con las perfusiones continuas de catecolaminas, en los pacientes hipertensos con un incremento crnico de catecolaminas circulantes y en el uso crnico de betamimticos para el tratamiento del asma. Esta regulacin a la baja es reversible al finalizar el incremento del agonismo. Por el contrario, el tratamiento crnico con beta-bloqueantes provoca un aumento del nmero de receptores (upregulation). Esto explica el rebote observado tras la retirada brusca del frmaco. El rebote por retirada de la clonidina se explicara por el mismo mecanismo. FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Tono simptico y parasimptico Tanto el sistema nervioso simptico como el sistema nervioso parasimptico mantienen una actividad constante que se conoce como tono simptico y tono parasimptico. Ello permite que en un momento dado, la actividad de cada uno de estos dos sistemas pueda aumentar o disminuir. El tono simptico mantiene en condiciones normales a casi todos los vasos sanguneos constreidos hasta aproximadamente la mitad de su dimetro mximo. Si aumenta la actividad simptica se producir una constriccin adicional, y en cambio si hay una disminucin de la actividad simptica se producir una vasodilatacin. Si no existiera tono simptico slo podra producirse vasoconstriccin.

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El tono simptico y parasimptico depende de la actividad de los centros superiores del tronco cerebral; una parte del tono simptico resulta de la secrecin basal de NA y A por la mdula suprarrenal. Receptor adrenrgico 1 1 1 2 2 2 1 1 Contraccin 2 1 1 1 1 2 1 1 1 Aumenta Aumento secrecin Aumento secrecin Aumento secrecin Aumento secrecin 1 1

rgano efector Corazn Cronotropismo Inotropismo Vasos sanguneos Arterias Msculo esqueltico Venas Bronquios tero Cpsula prosttica Tracto gastrointestinal Ojo Msculo radial iris Msculo circular iris Msculo ciliar Rin Vejiga urinaria Detrusor Trgono y esfnter Urter Liberacin insulina pancretica Clulas grasas Glicogenolisis heptica Folculo piloso, msculo liso Secrecin nasal Glandulas salivares Glndulas sudorparas

Respuesta adrenrgica Aumenta Aumenta Vasoconstriccin Vasodilatacin Vasoconstriccin Broncodilatacin Contraccin Contraccin Relajacin Contraccin (midriasis) Relajacin Secrecin renina Relajacin Contraccin Contraccin Disminuye Lipolisis Aumenta Contraccin (piloereccin)

Respuesta colinrgica Disminuye Disminuye

Broncoconstriccin Variable

Contraccin (miosis) Contraccin (acomodacin)

Contraccin Relajacin Relajacin

Tabla 2. Efectos de la estimulacin simptica y parasimptica en los rganos efectores Activacin del sistema nervioso simptico El sistema nervioso simptico puede activarse de forma masiva; sto ocurre cuando el hipotlamo es activado por un determinado evento, como un estmulo doloroso o emocional muy intensos y en consecuencia se produce una reaccin generalizada en todo el organismo, conocida como reaccin de alarma o de estrs, tambin denominada reaccin de lucha o huda (fight or flight). Con la descarga simptica masiva el organismo se pone en marcha para llevar a cabo una actividad muscular enrgica; aumenta la presin arterial, aumenta el flujo sanguneo en los msculos activos y lo disminuye en los rganos innecesarios para una actividad rpida, aumenta de forma generalizada el metabolismo celular, la gluclisis muscular, la fuerza muscular, y la actividad mental. Todo ello permite realizar una actividad fsica agotadora.

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Otras veces, la activacin del sistema nervioso simptico se produce de forma selectiva. Ello ocurre por ejemplo en el proceso de regulacin trmica donde se controla el sudor y el volumen de sangre que pasa por la piel sin que se vean afectados otros rganos. Muchos reflejos locales que afectan a la mdula espinal, pero no a centros ms superiores del SNC, afectan slo a zonas muy concretas, como por ejemplo la vasodilatacin cutnea local originada por el calentamiento de una zona de la piel. Activacin del sistema nervioso parasimptico Al contrario de lo que ocurre con el sistema nervioso simptico, el sistema nervioso parasimptico se relaciona con procesos de descanso (rest and digest), y su activacin esta orientada al ahorro de energa. As, la activacin parasimptica produce una disminucin de la frecuencia cardiaca, de la velocidad de conduccin seno-auricular y aurculo-ventricular, constriccin del msculo liso bronquial, miosis, etc. Los signos de descarga parasimptica son las nuseas, vmitos, aumento del peristaltismo intestinal, enuresis y defecacin. Tambin origina un aumento de las secreciones. Sin embargo, la mayor parte de los reflejos parasimpticos son relativamente especficos; as por ejemplo, es posible una bradicardia por estmulo vagal, sin otras alteraciones concomitantes ya que los reflejos parasimpticos cardiovasculares suelen actuar slo sobre el corazn; otro ejemplo es el reflejo de vaciamiento rectal, sin afectacin del resto del intestino. A veces los reflejos parasimpticos pueden asociarse, como en el caso del vaciamiento vesical y rectal. Interaccin con otros sistemas reguladores El sistema nervioso autnomo est ntimamente relacionado con sistemas endocrinos que ayudan a controlar la presin arterial y regulan la homeostasis. Estos sistemas incluyen el eje reninaangiotensina, la liberacin de hormona antidiurtica (ADH), glucocorticoides e insulina. A pesar de que el principal estmulo para la secrecin de ADH es la osmolaridad plasmtica, su liberacin tambin se estimula con la cada de la presin venosa, a travs de los receptores auriculares y por la hipotensin, a travs de los barorreceptores carotdeos. El estrs, el dolor, la hipoxia, as como la anestesia y la ciruga tambin estimulan la liberacin ADH. En el pncreas, el estmulo induce la secrecin de insulina, mientras que el estmulo produce el efecto contrario. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor arterial directo que tambin acta en las gndulas suprearrenales, estimulando la secrecin de aldosterona y de adrenalina. Tambin aumenta la liberacin de NA a travs de los receptores presinpticos incrementando el tono simptico perifrico. El estmulo sobre las clulas yuxtaglomerulares del rin incrementa la secrecin de renina. Los glucocorticoides modulan la sntesis de adrenalina. INERVACIN AUTONMA Corazn El corazn recibe abundante inervacin simptica y parasimptica que regulan fundamentalmente la frecuencia cardiaca (cronotropismo) y la contractilidad (inotropismo). Las fibras parasimpticas vagales se dirigen hacia el ganglio estrellado y a partir de aqu acompaan a las fibras simpticas eferentes cardacas constituyendo el plexo cardaco, que es mixto y formado por fibras simpticas y parasimpticas. Las fibras parasimpticas se distribuyen principalmente al nodo sinusal, aurculoventricular y en menor grado a la aurcula, con muy poca o nula distribucin ventricular; su efecto principal es el cronotrpico negativo (disminucin de la frecuencia cardiaca por disminucin de la descarga del nodo sinoauricular y disminucin de la velocidad de conduccin auriculoventricular). El sistema nervioso simptico tiene la misma distribucin supraventricular que el sistema nervioso parasimptico, pero con una distribucin ventricular mucho ms importante y su efecto predominante es sobre el inotropismo. El tono simptico normal mantiene la contractilidad un 20% por encima de la que habra en ausencia de estmulo simptico. El flujo sanguneo coronario est regulado principalmente por factores locales relacionados con los requerimientos metablicos del miocardio, y clsicamente se atribuye poca influencia del sistema nervioso autnomo en la circulacin coronaria; sin embargo actualmente existen evidencias de la influencia del sistema nervioso simptico sobre la regulacin de los pequeos vasos de resistencia y los grandes vasos de conductancia provocando vasoconstriccin.

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Figura 8. Inervacin autonmica del corazn Circulacin perifrica El sistema nervioso simptico es sin lugar a duda, el sistema de regulacin ms importante en la circulacin perifrica. El sistema nervioso parasimptico ejerce un efecto mnimo en la circulacin perifrica. El tono vasomotor se mantiene por la accin constante del sistema nervioso simptico, a partir del centro vasomotor del tronco enceflico. La adrenalina de la mdula suprarrenal tiene un efecto aditivo. Este tono mantiene a las arteriolas y las vnulas en un estado de constriccin parcial, con un dimetro intermedio, con la posibilidad de vasoconstriccin adicional o por el contrario de vasodilatacin; si el tono basal no existiera, el sistema nervioso simptico solo podra ejercer un efecto vasoconstrictor sin posibilidad de vasodilatacin arteriolar. Los cambios en la constriccin arterial se manifiestan como cambios de resistencia al flujo sanguneo. En cambio el sistema venoso es un sistema de capacitancia y no de resistencia y el tono venoso produce una resistencia al flujo mucho menor que en el sistema arterial y los efectos de la estimulacin simptica alteran la capacidad ms que la resistencia del sistema venoso. Como el sistema venoso funciona como un reservorio de aproximadamente el 80% del volumen sanguneo, pequeos cambios en la capacitancia venosa producen grandes cambios en el retorno venoso y por tanto en la precarga cardiaca. Sistema respiratorio La inervacin simptica llega a travs de las fibras postganglionares del ganglio estrellado y la parasimptica proviene del nervio vago. Las fibras simpticas y parasimpticas viajan juntas al igual que sucede en el corazn e inervan el msculo liso bronquial y vascular pulmonar. La estimulacin simptica produce broncodilatacin y tambin vasoconstriccin pulmonar si bien que los factores locales parecen ejercer un efecto mucho ms importante en la regulacin de la circulacin pulmonar (vasoconstriccin pulmonar hipxica). El sistema nervioso parasimptico, por el contrario, es broncoconstrictor y adems aumenta las secreciones bronquiales.

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FUNCIN DE LA MDULA SUPRARRENAL El estmulo simptico de la mdula suprarrenal tiene como consecuencia la liberacin masiva de NA y A hacia la circulacin sistmica, que actan sobre todos los rganos. Aproximadamente, el 20% de la secrecin suprarrenal es noradrenalina y el 80% adrenalina. Sus acciones son las mismas que las producidas por el estmulo simptico directo, exceptuando que en el caso de estas hormonas circulantes, su efecto va a ser mucho ms largo (5-10 minutos). La NA y la A de la mdula suprarrenal son liberadas a la vez que los diferentes sistemas son estimulados directamente por las terminaciones nerviosas simpticas, de manera que los diferentes rganos reciben un estmulo casi simultneo, directo y a travs de las hormonas circulantes. Estos dos sistemas se complementan y pueden sustituirse mutuamente. Este mecanismo dual de estimulacin constituye un sistema de seguridad. Un factor importante de las hormonas suprarrenales, es su capacidad para estimular estructuras que no reciben inervacin autonmica directa, de tal forma que pueden aumentar la actividad de todas las clulas del organismo (slo una parte de ellas tiene inervacin simptica directa). La adrenalina produce efectos muy similares a la NA, pero con algunas diferencias. Su efecto sobre la actividad cardiaca es ms pronunciado, aumentando ms el gasto cardaco. Slo causa una ligera vasoconstriccin de los vasos sanguneos musculares, mientras que la producida por la NA es mucho ms enrgica, lo que hace que el aumento de la presin arterial producido por la adrenalina sea menor; ejerce por otro lado un efecto metablico mucho ms importante y puede aumentar el metabolismo de todo el organismo hasta un 100% del normal aumentando la actividad y la excitabilidad de toda la economa. FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Catecolaminas Se considera catecolamina cualquier compuesto constituido por un ncleo catecol (un anillo benceno con dos grupos hidroxilo adyacentes) y una cadena lateral que contenga una amina. Muchas veces se habla de las catecolaminas como sustancias adrenrgicas porque actan sobre estos receptores del sistema nervioso simptico. Las catecolaminas endgenas humanas son la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. Frmacos simpaticomimticos Son frmacos que producen efectos similares a los producidos por la estimulacin del sistema nervioso simptico, pero que no tienen la estructura bsica de las catecolaminas. Sus efectos sobre los receptores pueden ser directos o indirectos. Los frmacos indirectos tienen poca actividad intrnseca sobre el receptor y producen su efecto provocando la liberacin del neurotransmisor y por tanto su efecto depende de la cantidad de neurotransmisor almacenado, mientras que los frmacos de accin directa estimulan directamente al receptor y su efecto va es independiente de que cantidad de neurotransmisor almacenado. Existen tambin frmacos de accin mixta directa e indirecta (Tabla III). Frmacos que interfieren con la neurotransimisin del sistema nervioso autnomo Existen mltiples frmacos que pueden interferir en la transmisin nerviosa en las sinapsis del sistema nervioso autnomo, bien aumentando o bien disminuyendo la neurotransmisin; esto puede ocurrir por distintos mecanismos: A/ Frmacos que interfieren con la recaptacin de NA por las vesculas sinpticas, a nivel de la terminacin nerviosa de la neurona presinptica como la reserpina. B/ Frmacos que aumentan la liberacin de NA a partir de las vesculas presinpticas; el frmaco ms importante de este grupo es la efedrina. La efedrina acta como un falso neurotransmisor, por dos mecanismos: por un lado entra en la neurona presinptica y desplaza a la NA de las vesculas presinpticas que a su vez pasa a la sinapsis actuando en los receptores postsinpticos y por otro lado, compite con la NA para la recaptacin presinptica por lo que prolonga la vida media de la NA en la sinapsis. La tiramina (presente en muchos alimentos) entra en las vesculas presinpticas desplazando a la NA hacia la sinapsis y por otro lado compite con la NA para la degradacin por la MAO, funcionado

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tambin como un falso neurotransmisor. El efecto final es el aumento de la concentracin de NA en la sinapsis. La tiramina es metabolizada a nivel intestinal por las MAO y en presencia de un frmaco inhibidor de la MAO, la ingesta de tiramina puede producir un efecto adrenrgico intenso con hipertensin grave. Frmacos como la guanetidina y el metaraminol tienen una estructura qumica similar a la del neurotransmisor y pueden entrar en las vesculas desplazandolo. C/ Frmacos inhibidores de la recaptacin de NA El principal grupo de frmacos que inhiben la recaptacin de la NA por la terminacin presinptica con el consecuente aumento de NA en la sinapsis, son los antidepresivos. Los antidepresivos tricclicos (desipramina, imipramina, nortriptilina, amitriptilina, doxepina) a parte de inhibir la recaptacin de la NA en diferentes grados, tienen otros efectos en el sistema nervioso autnomo como son el bloqueo 1 (hipotensin ortosttica) y el bloqueo de los receptores muscarnicos con efectos secundarios similares a los de la atropina. Otros antidepresivos, no tricclicos tienen efectos similares de inhibicin de la recaptacin de NA (venlafaxina, trazodona, amoxapina, clomipramina). Existen tambin frmacos antidepresivos que aumentan la NA sinptica pero por otros mecanismos; la mirtazepina bloquea los receptores 2 presinpticos lo que resulta en un aumento de liberacin de NA de las terminaciones adrenrgicas; el bupoprion tambin aumenta la liberacin de NA; los inhibidores de la MAO como la fenelzina y la tranilcipromina bloquean de forma irreversible y no competitiva la MAO, y la clorgilina y moclobemide la bloquean de forma reversible y competitiva; el efecto final es el aumento de los niveles de NA en la sinapsis. La cocana es un potente inhibidor de la recaptacin de la NA. Otros frmacos como la fenoxibenzamina, guanetidina y anfetaminas, tienen efectos complejos a nivel del sistema nervioso autnomo, actuando no slo a travs de la inhibicin de la recaptacin de la NA sino que tienen tambin otros mecanismos de accin. Las anfetaminas por ejemplo, a parte de la inhibicin de la recaptacin de la NA, aumentan la liberacin de NA, producen una cierta inhibicin de la MAO y tienen tambin un efecto estimulador directo. 1 +++++ +++ ++ + ++++ ++++ ++++ +++ +++ +++ + + +++ 2 +++ ++ 1 ++ +++ ++ ++++ 2 + +++ ++ ++++ +++ ++++ ++ DA1 DA2

Agonistas Noradrenalina Adrenalina Dopamina Isoproterenol Clonidina Fenilefrina Metoxamina Efedrina Dobutamina Fenoldopam

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Antagonistas Fenoxibenzamina Fentolamina Prazosina Yohimbina Propranolol Atenolol Labetalol Esmolol Droperidol

1 ++++ +++ +

2 ++ ++

DA1

DA2

++++ ++ +++ + + ++ + +++ + ++ + +++

Tablas III y IV. Frmacos agonistas y antagonistas del sistema nervioso autnomo Anestesia y sistema nervioso autnomo Durante una intervencin quirrgica el sistema nervioso autnomo es influenciado tanto por la estimulacin quirrgica como por los frmacos anestsicos empleados. En la anestesia general se ha demostrado una disminucin en las fluctuaciones del ritmo cardaco en el curso de la induccin anestsica y un aumento del tono simptico durante la intubacin orotraqueal a pesar de una induccin anestsica correcta. Durante el mantenimiento anestsico se producen fluctuaciones muy sutiles de la frecuencia cardaca y de la presin arterial, no visibles en la monitorizacin convencional, que son evidencia de la alteracin del sistema nervioso autnomo. En estos casos el anlisis espectral nos da una evaluacin precoz cuantificable de los barorreflejos y del sistema cardiovascular en ausencia de signos clnicos evidentes. En general, los anestsicos disminuyen la variabilidad a corto plazo de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial y deprimen los barorreflejos. La anestesia espinal produce un bloqueo del sistema nervioso simptico proporcional al nivel del bloqueo alcanzado. REFLEJOS NEUROVEGETATIVOS Los reflejos neurovegetativos, estn mediados por el sistema nervioso autnomo y regulan muchas de las funciones viscerales del organismo. En este sistema de control participan sensores, vas aferentes, sistemas de integracin en el SNC, vas eferentes y rganos efectores. Reflejos cardiovasculares Los reflejos del sistema cardiovascular tienen un papel fundamental en el control de la presin arterial, del gasto cardaco y de la frecuencia cardiaca. Uno de los ms importantes para el anestesilogo es el reflejo barorreceptor. Los barorreceptores son sensores de distensin localizados en las paredes de las arterias principales, sobretodo en el arco artico y senos carotdeos. La subida de la presin arterial por encima de los valores habituales provoca un aumento de la distensin de la pared vascular estimulando a los barorreceptores, que aumentan los impulsos enviados al centro vasomotor del tronco cerebral a travs de los nervios glosofarngeo (impulsos de los senos carotdeos) y vago (impulsos del arco

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artico); esto ocasiona una inhibicin de la actividad simptica con predominio de la actividad parasimptica que producir vasodilatacin con disminucin de la presin arterial y enlentecimiento de la frecuencia cardiaca. Cuando la presin sube por encima de los valores normales, el aumento del tono vagal llega a ser realmente importante. Si la presin arterial disminuye, la frecuencia de los impulsos que llegan al centro vasomotor desde los barorreceptores disminuye, lo que ocasiona una estimulacin simptica, con el consecuente aumento de la presin arterial y de la frecuencia cardiaca. Este reflejo se pone de manifiesto al realizar la maniobra de Valsalva la cual provoca un aumento de la presin intratorcica que desplaza la sangre intratorcica hacia el corazn con un incremento momentneo de la precarga y de la tensin arterial. La presin intratorcica elevada mantenida provoca a su vez una cada del retorno venoso y en consecuencia del gasto cardaco y de la tensin arterial. A continuacin se produce vasoconstriccin y taquicardia refleja. Al finalizar la espiracin forzada, la tensin arterial retorna a sus valores normales, pero en un primer momento se elevar debido a la vasoconstriccin que haba y al aumento del retorno venoso y el aumento de la presin se acompaar de bradicardia. Estas respuestas a la maniobra de Valsalva requieren un circuito intacto, por lo que es una maniobra til para identificar a aquellos pacientes con disfuncin autonmica. Se considera que hay una disfuncin de este sistema si la cada de la tensin arterial con la maniobra de Valsalva es prolongada y superior al 50% de la basal y adems tampoco se observar el rebote al finalizar la maniobra. Reflejo de Bainbridge Existen tambin barorreceptores venosos localizados en la aurcula derecha y grandes vasos, que tienen importancia en la regulacin continua del gasto cardaco. El estiramiento de estos receptores por un aumento de presin en la aurcula derecha (aumento de la precarga), lleva a un aumento la frecuencia cardaca y la disminucin de la presin venosa produce bradicardia. Parece ser que este reflejo no altera el tono vascular directamente, aunque se postula que al caer la presin en la aurcula se producira venoconstriccin. Este reflejo se conoce como reflejo de Bainbridge. Este reflejo explica la bradicardia paradjica que se observa durante la anestesia espinal; esta bradicardia est ms en relacin con la hipotensin arterial que con el nivel del bloqueo. El factor principal del desarrollo de la hipotensin en este tipo de anestesia es la cada del retorno venoso lo que da lugar a un descenso de la precarga y en consecuencia, a una bradicardia. Ello se debe a que en pacientes no medicados, los barorreceptores venosos dominan sobre los arteriales. Por el contrario, la taquicardia ocurrir en una hipotensin por otras causas diferentes a la cada del retorno venoso. Reflejo culo-cardaco Se desencadena como consecuencia de la traccin de la musculatura extraocular, especialmente del recto medial, o bien por la presin sobre el globo ocular. El estmulo viaja a travs de fibras aferentes de los nervios ciliares cortos y largos hasta el ganglio ciliar y posteriormente a travs de la divisin oftlmica del nervio trigmino hasta el ganglio de Gasser. La va eferente la constituye el X par craneal. Se produce bradicardia e hipotensin, aunque tambin se han descrito varios tipos de arritmias cardacas. Otros reflejos neurovegetativos Otro ejemplo de reflejo neurovegetativo es el desencadenado por la distensin rectal cuando el recto est ocupado por heces para producirse su vaciamiento. El vaciamiento vesical se desencadena de forma similar. Los reflejos sexuales tambin estn mediados, en parte, por reflejos neurovegetativos. DISFUNCIN AUTONMICA SNDROMES CLNICOS Diabetes Mellitus Es la causa ms frecuente de disfuncin autonmica y se manifiesta con hipotensin ortosttica, taquicardia en reposo, disminucin y/o ausencia de variabilidad latido a latido la frecuencia cardiaca durante la respiracin profunda y gastroparesia. El defecto bsico desencadenante de la hipotensin ortosttica es la falta de vasoconstriccin secundaria a la disfuncin simptica; en estos pacientes los niveles plasmticos de NA al incorporarse son menores que en el no diabtico. La poca variabilidad de la frecuencia cardiaca con la respiracin se explica por la desnervacin vagal cardiaca precoz y la

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respuesta de la frecuencia cardiaca a los frmacos como la atropina y el propranolol tambin est disminudo. La neuropata autonmica tambin puede interferir en el control de la respiracin haciendo que estos pacientes sean ms susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anestsicos pudiendo ocurrir paros respiratorios inesperados. La gastroparesia incrementa el riesgo de broncoaspiracin gstrica y afecta a un 20-30% de los pacientes. Se manifiesta con nuseas, vmitos y dolor abdominal. La desnervacin simptica perifrica da lugar a cortocircuitos arterio-venosos, a disminucin del flujo sanguneo capilar cutneo y disminucin de la sudoracin de extremidades. Edad avanzada La edad se relaciona con cambios de la reactividad vascular que se manifiestan con hipertensin arterial e hipotensin ortosttica. La respuesta de la frecuencia cardiaca a los cambios de la tensin arterial, a la maniobra de Valsalva y al ciclo respiratorio est muy disminuida. La primera alteracin del sistema nervioso autnomo detectada en el paciente de edad avanzada es una disminucin de la recaptacin de NA; el incremento de la concentracin de sta asociado con la reduccin de la actividad vagal puede precipitar arritmias y muerte sbita en pacientes con patologa cardiaca asociada. Para compensar este fenmeno, ocurre una regulacin a la baja en el nmero de receptores. Lesin medular La seccin medular no slo afecta al sistema motor y sensitivo sino que tambin afecta a las fibras autonmicas constituyendo una de la formas ms graves de disfuncin autonmica. En la fase aguda o fase de shock medular, que dura entre 1 y 3 semanas, existe una prdida de la regulacin de la temperatura y de los reflejos espinales por debajo del nivel de la seccin que cursa con atona generalizada. Es frecuente observar hipotensin, bradicardia y alteraciones electrocardiogrficas (extrasistolia ventricular y alteraciones del ST y onda T sugestivas de isquemia miocrdica). Los niveles plasmticos de catecolaminas estn muy por debajo de lo normal. Si la lesin es baja pueden presentar taquicardia compensadora por estmulo simptico procedente de zonas intactas del sistema nervioso autnomo. En lesiones altas, el nico nervio intacto es el vago manifestando bradicardia con el Valsalva, cambios de posicin y en las maniobras de aspiracin traqueal. Durante la fase crnica o de hiperreflexia autonmica se recuperan gradualmente los reflejos espinales y se caracteriza por hiperactividad del sistema nervioso simptico y espasmos musculares involuntarios. Presentan inestabilidad cardiovascular y alteraciones de la termorregulacin. La respuesta simptica refleja puede desencadenarse a partir de estmulos cutneos o viscerales por debajo del nivel de la lesin; estos impulsos aferentes llegan a la mdula espinal y desencadenan una hiperactividad simptica en los tractos esplcnicos que no puede compensarse mediante estmulos inhibidores de centros superiores del sistema nervioso central. La consecuencia de todo ello es una vasoconstriccin generalizada mantenida que genera hipertensin arterial; esto a su vez estimula a los senos carotdeos, que inhiben la actividad simptica, con predominio parasimptico en el corazn y vasos perifricos, pero este efecto slo ocurre por encima del nivel de la seccin. As, si la lesin es alta, por encima de T6-T4, la vasodilatacin compensadora es insuficiente para contrarrestar los efectos de la vasoconstriccin de la parte inferior observando hipertensin arterial persistente. Un estmulo frecuente es la distensin de vsceras huecas como el recto o la vejiga urinaria. La ciruga supone un estmulo muy potente para la hiperreflexia y hasta puede desencadenarla en pacientes que previamente no haban presentado sntomas. La incidencia de hiperreflexia depende del nivel de la seccin: 85% de los lesionados por encima de T6 y es muy improbable en lesiones por debajo de T10. El tratamiento es con frmacos bloqueantes ganglionares (trimetafn), antagonistas alfa-adrenrgicos (fentolamina, fenoxibenzamina) y vasodilatadores de accin directa (nitroprusiato). Los antihipertensivos solo de accin central no sern efectivos.

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Hipertensin arterial esencial En algunos pacientes con hipertensin esencial, el mecanismo causal primario puede ser la activacin crnica del sistema nervioso simptico. El 40% de los pacientes con hipertensin arterial esencial no tratada tiene un aumento crnico de noradrenalina en corazn y rin y niveles ms altos de descarga simptica eferente en los vasos del msculo esqueltico. Esta hiperactividad simptica se originara en el sistema nervioso central y contribuira a la hipertensin arterial a travs del aumento del gasto cardaco en las fases ms iniciales, y a travs de la vasoconstriccin y el aumento de la secrecin de renina y reabsorcin tubular de sodio en el rin. Insuficiencia cardiaca congestiva En la insuficiencia cardiaca, la liberacin y recaptacin neuronal de noradrenalina cardiaca se encuentra incrementada, en algunos casos hasta cincuenta veces. Estudios prospectivos han demostrado que el grado de actividad simptica en el corazn insuficiente es un predictor potente e independiente de mortalidad temprana. ste concepto constituye la base del uso de los betabloqueantes en dicha enfermedad. Insuficiencia renal crnica La insuficiencia renal crnica se asocia a una neuropata difusa de causa poco clara, aunque parece que est relacionada con los efectos de ciertas toxinas urmicas. Si adems se asocia a neuropata diabtica el cuadro es mucho ms problemtico. Sobre el sistema cardiovascular afecta tanto al sistema nervioso simptico como parasimptico, pero parece ser que la afectacin parasimptica es ms precoz. Clnicamente se manifiesta con retraso en el vaciamiento gstrico, diarrea o constipacin, impotencia en el hombre, hipotensin ortosttica e hipotensin durante la hemodilisis. El transplante renal y la hemodilisis parecen mejorar parcialmente y a muy largo plazo la neuropata. Distrofia simptica refleja o sndrome de dolor complejo regional El papel que juega el sistema nervioso autnomo en la generacin y el mantenimiento de ciertos estados dolorosos es significativo. As, despus de una lesin nerviosa traumtica se pueden observar una serie de cambios vasomotores y sudomotores marcados que son consecuencia de la importante participacin de este sistema en la modulacin y percepcin del dolor. El CRPS consiste en un dolor mantenido y constante junto con alteraciones de aumento de la sudoracin, enrojecimiento y aumento de la temperatura y con el tiempo se desarrollan osteoporosis y atrofias. Es una respuesta anmala y excesiva del sistema nervioso simptico a algn tipo de lesin en alguna extremidad. Existe una variante idioptica en la que no se identifica ninguna lesin nerviosa, tambin denominado CRPS Tipo I, y la variante producida por lesiones nerviosas o traumatismos, denominada CRPS Tipo II (antes llamada causalgia). Para el diagnstico es til la realizacin de pruebas de funcin del sistema nervioso autnomo como el QSART, prueba de termorregulacin sudomotora, la produccin de sudor en reposo y pruebas de funcin vasomotora. Estas pruebas se realizan de forma simultnea y simtrica en los dos lados del cuerpo. Se ha demostrado que los diferentes patrones obtenidos en la QSART pueden ser predictivos en cuanto a la respuesta de estos pacientes al bloqueo simptico. Las fibras viscerales aferentes tambin juegan un papel remarcable en los estados de dolor crnico, donde se producen una serie de interacciones entre el sistema nervioso autnomo y el sistema nervioso somtico.

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Activacin noradrenrgica Hipertensin esencial Insuficiencia cardiaca congestiva Infarto de miocardio Sndrome de taquicardia postural Depresin melanclica Pnico Endarterectoma carotdea Hemorragia intracranial Sndrome de circulacin hiperdinmica Hipertensin renovascular Sndrome de Guillain-Barr Insuficiencia barorrefleja Epilepsia autonmica Dficit de transporte de noradrenalina

Inhibicin noradrenrgica

Frmacos Sncope neurocardiognico Neuropata autonmica diabtica Alcohol Enfermedad de Parkinson Atrofia multisistmica Mieloma mltiple Quadriplegia Amiloidosis Insuficiencia autonmica pura Enfermedad de Chagas Disautonoma familiar Dficit de dopamina -hidroxilasa

Tabla V. Patologas asociadas a disfuncin del sistema nervioso autnomo

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