REFERATE GENERALE

ACTUALITI N INFECIA GENITAL CU HPV (VIRUSUL PAPILLOMA UMAN)

L. PIPOS* Bucureti

Rezumat
Papillomavirusurile umane aparin familiei Papoviridae; HPV sunt virusuri care conin ADN. Au fost identificate aproximativ 200 de genotipuri HPV. Ele au fost clasificate n funcie de riscul oncogen, n genotipuri cu risc nalt (16.18.31, 33, 35, 45, 51, 56, 58, 59, 68) i genotipuri cu risc sczut (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81). Infecia genital cu HPV este o afeciune cu implicaii importante n histogeneza leziunilor CIN (neoplazie cervical intraepitelial) i a carcinomului cervical. Metodele de diagnostic actuale ale infeciei cu HPV sunt reprezentate pe de o parte de metodele morfologice curente de diagnostic prezumtiv: citodiagnostic, colposcopia, i de certitudine- biopsia dirijat pe leziune, iar pe de alt parte tipajul viral, investigaie de biologie molecular. Tipajul viral reprezint metoda de investigaie de maxim valoare pentru dignosticul leziunilor virale HPV, prin identificarea tulpinilor de HPV, oncogene sau nononcogene. Succesul nregistrat de obinerea vaccinului anti HPV face posibil prevenia primar a cancerului de col uterin. Au fost elaborate 2 vaccinuri ce utilizeaz proteina capsidar viral major L1 recombinat. Vaccinul profilactic tetravalent (Silgard, Gardasil), protejeaz mpotriva tipurilor 6, 11, 16 i 18. Vaccinul bivalent (Cervarix) protejeaz mpotriva tipurilor 16, 18 (dar i 31, 45 prin imunitate ncruciat). Durata proteciei postvaccinale reprezint nc subiect de studiu. Vrsta ideal pentru vaccinare ar trebui s fie nainte de nceperea vieii sexuale. Screeningul pentru CIN sau cancer trebuie s continue indiferent de statusul vaccinal al pacientei. Cuvinte cheie: HPV, citodiagnostic, colposcopie, genotipare HPV, vaccinare anti HPV.

Summary
Human papilloma viruses belong to Papoviridae family; HPV are viruses which contain ADN. There have been identifed about 200 HPV genotypes. They ve been clasified function of the oncogene risk, into high risk genotypes (16.18.31, 33, 35, 45, 51, 56, 58, 59, 68) and low risk genotypes (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81). HPV genital infection is an affection with important implication in CIN lesion histogenesis (cervical intraepitelial neoplasia) and cervical carcinoma. Nowadays diagnosis methods for HPV infection are represented on one hand by usual morphological methods for presuming diagnosis: cytodiagnosis, colposcopy and for certainty- biopsy directed to lesion and on the other hand viral identification, molecular biology investigation. Viral identification represent the most valuable investigation for HPV viral lesion diagnosis by identifying oncogene or nononcogene HPV genotypes. The success obtained by getting the vaccine antiHPV makes primary prevention cancer of cervix be possible. There have been elaborated two vaccins using L1 major viral capsidary protein recombined. The preventive quadrivalent vaccine (Silgard, Gardasil), protects against types 6, 11, 16 and 18. The bivalent vaccine (Cervarix) protect against types 16, 18 (but also 31, 45 by crossed imunity). The postvaccinal protection duration is still under study. The ideal age for vaccination should be before starting sexual life. Screening for CIN or cancer must continue no matter the state of patient is after vaccination. Key words: HPV, cytology, colposcopy, HPV genotyping, vaccination anti HPV.

DermatoVenerol. (Buc.), 54: 125-129

* Centrul Medical Sanador Bucureti

125

DermatoVenerol. (Buc.), 54: 125-129

Infecia genital cu HPV este o afeciune cu implicaii importante n histogeneza leziunilor CIN (neoplazie cervical intraepitelial) i a carcinomului cervical. Cercetrile efectuate de Centrul de Informare de la Barcelona, privind virusul HPV i cancerul de col uterin, arat c Romnia ocup primul loc n Europa n ceea ce privete cazurile de cancer de col uterin (23,9%). La nivel mondial, neoplasmul de col uterin este al doilea tip de neoplazie cu cea mai mare inciden i a doua cauz de mortalitate oncologic n rndul femeilor. n ara noastr, cancerul de col uterin este cea mai frecvent form de cancer printre femeile cu vrste ntre 15 i 44 de ani (1). Din 1997, exist un consens internaional n a recunoate c neoplasmul colului uterin are ca agent etiologic virusul papillomatozei umane (HPV) i este o boal transmisibil sexual. Papillomavirusurile umane aparin familiei Papoviridae; HPV sunt virusuri care conin ADN. Au fost identificate aproximativ 200 de tulpini HPV. Ele au fost clasificate n funcie de riscul oncogen n tulpini cu risc nalt (16.18, 31, 33, 35, 45, 51, 56, 58, 59, 68) i tulpini cu risc sczut (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81). Majoritatea infeciilor HPV sunt subclinice i tranzitorii (peste 90% dispar n 2 ani), rezolvndu-se spontan, probabil datorit dezvoltrii rspunsului imun celular. La unii indivizi, infecia HPV poate produce condiloame genitale i leziuni cervicale de grad sczut (LSIL). Totui n unele cazuri, anumite tipuri oncogene de HPV (16, 18, 31, 45) pot persista i progresa, ntr-un numr de ani, la leziuni precursoare de grad nalt (HSIL) i neoplasm cervical invaziv. Durata medie de evoluie natural pn la neoplasmul invaziv este de aproximativ 13 ani (2). Prezena ADN-HPV a fost confirmat n aproximativ 90-95% din cancerele de col examinate. Tipul cu prevalena cea mai mare este HPV 16. Prevalena celorlalte tipuri nregistreaz variaii geografice, HPV 18 fiind predominat n Asia de S-E, iar HPV 45 n vestul Africii. n America Central i de Sud se nregistreaz cele mai rare tipuri: 39 i 59. Global, incidentele celor mai rspndite tipuri sunt urmtoarele: HPV 1650%, HPV 18- 14%, HPV 45- 8% i HPV 31- 5% (3). Dup infectarea cu HPV, virusul intr ntr-o perioad de latent de 2-12 luni. Rspunsul imun celular debuteaz la circa 3 luni de la infecie i fie

elimin virusul, fie l supreseaz la niveluri nondetectabile. Intervalul ntre momentul contaminrii i apariia condiloamelor variaz ntre 3 sptmni i 1 an pentru colul uterin. Transmiterea infeciei nu este obligatorie dup un contact contaminant, ci depinde de aprarea imunitar a partenerilor. Transmiterea infeciei poate surveni i la copiii mici provenind de la mamele purttoare de condiloame n momentul naterii. Contaminarea copilului se manifest la nivel anal, genital sau la nivelul laringelui i al cilor respiratorii superioare. Microtraumele epiteliului tractului genital inferior expun celulele bazale i faciliteaz infecia HPV. n nucleu, genomul HPV exist sub form de epizomi, putndu-se multiplica separat de ADNul celulei gazd. Dup diviziune, celulele fiice infectate migreaz la distan de membrana bazal i sufer procesul de difereniere, dar n timp ce celulele normale se opresc din diviziune, celulele infectate intr n faza S (de sintez a ADN-ului), avnd ca rezultat multiplicarea genomului viral la mii de copii pe celule; n final, particulele virale sunt asamblate n zona superficial i eliberate odat cu procesul de exfoliere. Particulele virale pot reinfecta celule bazale din zonele de microtraum. Calea de transmitere preponderent este cea sexual. Totui, au fost sugerate i alte ci posibile, dar excepionale: indirect (prin obiecte contaminate) sau vertical (n momentul expulziei). Metodele de diagnostic actuale ale infeciei HPV sunt reprezentate pe de o parte de metodele morfologice curente de diagnostic prezumtiv: citodiagnosticul, colposcopia i de certitudinebiopsia dirijat pe leziune, iar pe de alt parte tipajul viral, investigaie de biologie molecular. Tipajul viral reprezint metoda de investigaie de maxim valoare pentru diagnosticul leziunilor virale HPV prin identificarea tulpinilor de HPV oncogene sau nononcogene; din nefericire aplicarea sa este restrans la noi n ar i dat fiind costul ridicat, metoda nu poate fi aplicat ca o metod de rutin (4). Infeciile genitale cu HPV se manifest prin proliferri denumite condiloame, prezente n cele 2 variante: papilare i plane. Condiloamele intereseaz vulva, vaginul, colul uterin, anusul i regiunea perianal, regiunea inghinal, coapsa. Condiloamele pot fi unice sau multiple, mici sau

126

DermatoVenerol. (Buc.), 54: 125-129

voluminoase, dispersate sau grupate, realiznd imagini de conopid sau de creast de coco. n afara formelor vegetante, leziunile HPV sunt invizibile deseori cu ochiul liber, reprezentate prin condilomul plan; pot fi diagnosticate cu ajutorul colposcopiei i cito-diagnosticului practicate sistematic. Colposcopic se manifest prin epiteliu acetoalb, mozaic fin, punctaie i leucoplazie. Acest tip de condilom (forma plan) reprezint de fapt forma cea mai frecvent de infecie HPV genital. Simptomatologia clinic a condiloamelor este redus, nespecific nesemnificativ, manifestat prin dureri, prurit, leucoree, uneori metroragii, simptome ce pot semnala prezena unei infecii secundare cu un alt agent patogen. Pacienii pot nota apariia brusc a condiloamelor sau dup ce le-a observat partenerul sexual. n general sunt afectate femeile tinere; majoritatea infeciilor cu HPV la nivelul colului sunt n parte tranzitorii, regresnd spontan n intervalul 4-5 ani de urmrire. Dezvoltarea marcat a condiloamelor n sarcin este explicat prin accelerarea replicrii virale n sarcin. Pot compromite cicatrizarea transei de epiziorafie; involueaz adesea dup natere. Regresia spontan descris n postpartum, reflect un sistem imun celular-mediat intact, dar cu un mecanism nc neclar. n privina atitudinii la natere, se recomand naterea pe cale vaginal, cu excepia formelor gigante, ce obstrueaz vaginul, descoperite n travaliu, la care se recomand operaia cezarian. Se pune ntrebarea dac operaia cezarian ar putea preveni infecia papillomatoas laringian la copii, dar Colegiul American al Obstetricienilor i Ginecologilor nu face aceast recomandare (1994) (5). Locul de aciune a HPV la nivelul sferei genitale este cervixul uterin i anume jonciunea scuamocilindric i zona de transformare, cu rol fundamental n patogeneza leziunilor CIN, ct i a neoplasmului cervical. Diagnosticul leziunilor cervicale virale revine n parte att citologiei ct i colposcopiei. n cadrul metodelor de investigaie, examenul colposcopic reprezint o metod deosebit de util n diagnosticul de prezumie a virozelor cervicale. Colul curat poate ascunde pn la 10,6% din leziunile virale cervicale (4). Sistemul Bethesda a fost elaborat n 1988 pentru a suplini deficitul clasificrii Papanicolaou n cuantificarea leziunilor incipiente. Sistemul de

clasificare Bethesda a fost imaginat pentru a uura decizia terapeutic a clinicianului, deci folosirea sa este insistent recomandat. Ultima clasificare Bethesda dateaz din 2001 (2). Citodiagnosticul leziunilor virale se sprijin pe identificarea n secreia vaginal a modificrilor celulare care alctuiesc triada celular: 1. prezena koilocitelor - elemente morfologice patognomonice pentru etiologia viral; 2. prezena diskeratocitelor; 3. hipertrofiile nucleare pe celulele intermediare. Koilocitele sunt celule care prezint un spaiu larg perinuclear, asemntor unui halou nuclear. Citoplasma este mpins nspre periferie. Nucleele sunt uor mrite, hipercrome, cu contur neregulat (koilon = cavitate, gaur) (6). Examenul histopatologic confirm substratul lezional real. Tipajul viral este metoda de certitudine prin identificarea tipurilor de HPV. Asocierea frotiu citologic - test ADN-HPV negativ se constituie ntr-un veritabil marker de vindecare a leziunilor cervicale. Pe de alt parte, femeile depistate prin tipaj viral ca purttoare de HPV oncogen, dup tratamentul leziunilor precursoare ale cancerului de col uterin, reprezint grupe cu risc real de evoluie spre cancer invaziv i necesit o dispensarizare special. Categoriile histologice au fost elaborate n funcie de extensia afectrii epiteliului cervical: neoplazia cervical intraepitelial de grad I (CIN 1) afecteaz doar 1/3 bazal a epiteliului, CIN 2 afecteaz 2/3 bazale i CIN 3 afecteaz ntreaga grosime a epiteliului. Rata de regresie spontan a histologiei de tip CIN 1 este de 60-85 %; regresia apare de obicei n 2 ani. Toate leziunile CIN 2/3 necesit tratament. Progresia CIN 2 CIS este de 20 % i invazia apare n 5 % din cazuri. Progresia de la CIS la invazie este de 5% (2). La ora actual nu exist nici un tratament satisfctor al infeciei genitale cu HPV. Se impune tratamentul concomitent susinut al celorlalte BTS (boli cu transmitere sexual), descoperite odat cu viroza, a cror prezen favorizeaz rspndirea virusului. Partenerii sexuali trebuie tratai concomitent. De asemenea bolnavii vor fi controlai serologic pentru sifilis i infecia HIV, att n momentul stabilirii diagnosticului, ct i dup un interval de 3 luni. Utilizarea prezervativului reduce, dar nu elimin riscul transmiterii infeciei la partenerii sexuali (7). Nici un tratament nu garanteaz vindecarea

127

DermatoVenerol. (Buc.), 54: 125-129

infeciei cu HPV. n obinerea acesteia o mare importan o are imunitatea celular. Netratate vegetaiile veneriene pot regresa spontan, pot rmne neschimbate sau pot crete n numr i n mrime. Recidivele pot aprea la peste 25 % din bolnavii tratai corect; riscul de recidiv este mai mare la imunodeprimai. ntr-o situaie dat decizia terapeutic va fi luat de medic mpreun cu pacientul n funcie de vrst, paritate, fertilitatea ulterioar, factori de risc pentru cancer i ali factori. Nu s-a gsit nc un tratament care s eradicheze virusul, s reduc posibilitatea de transmitere sau s influeneze evoluia spre cancerul cervical (8). ISOPRINOSINE, avnd ca substan activ inosine pranobex, o baz purinic de sintez, prin mecanismul su unic de aciune-imunostimulator i antiviral cu specificitate larg, reprezint o terapie sigur i eficient n infeciile asociate cu imunodepresie, fiind considerat n acest moment singura metod terapeutic sistemic n infecia cu HPV. Schema de tratament recomandat n cazul infeciei cu HPV care a avut cel mai mare succes terapeutic este urmtoarea: 3 gr isoprinosine / zi divizate n 3 prize egale, timp de 30 zile att pentru femeia infectat, ct i pentru partenerul acesteia. Studiile clinice in vitro i in vivo au demonstrat proprietile antivirale ale isoprinosine att mpotriva virusurilor tip ADN, ct i ARN (9). n cazul tratamentului chirurgical al leziunilor precursoare ale cancerului de col uterin sunt preferate metodele excizionale n locul celor distructive locale (criocauterizarea, electrodiatermia, criocoagularea, vaporizarea cu laserul CO2) pentru c ofer material tisular pentru evalurea histopatologic i n unele situaii permite elaborarea unei strategii de tratament de tip see and treat pentru leziuni evidente colposcopic care se preteaz la tratament local. Folosirea metodelor distructive locale trebuie descurajat. Metodele excizionale cuprind excizia cu ansa sau acul diatermic, excizia laser i excizia cu bisturiul clasic. Excizia cu ansa diatermic poate ndeprta zone mai mici (LEEP) sau mai mari (LLETZ) ale colului uterin. Intervenia se poate face ambulatoriu sub anestezie local. Excizia cu acul diatermic are avantajul de a extirpa piesa ca fragment unic, ceea ce uureaz evaluarea histologic i permite o modelare

optim a fragmentului excizat. Folosirea bisturiului clasic nu compromite marginile piesei rezecate, dar frecvena complicaiilor e mai mare. Dintre complicaiile postoperatorii amintim cervicoragiile, infeciile i stenoz cervical, precum i creterea riscului de natere prematur la o eventual sarcin ulterioar (dac nlimea piesei excizate e mai mare de 1,5 cm) (10). Succesul nregistrat de obinerea vaccinului anti HPV face posibil prevenia primar a cancerului de col uterin. Au fost elaborate dou vaccinuri ce utilizeaz proteina capsidar viral major L1 recombinat. Vacccinul profilactic tetravalent (Silgard, Gardasil) protejeaz mpotriva tipurilor 6, 11, 16 i 18. Vaccinul bivalent (Cervarix) protejeaz mpotriva tipurilor 16, 18 (dar i 31 i 45, prin imunitate ncruciat). Durata proteciei postvaccinale reprezint nc subiect de studiu. Vrsta ideal pentru vaccinare ar trebui s fie nainte de nceperea vieii sexuale. Screeningul pentru CIN sau cancer trebuie s continue indiferent de statusul vaccinal al pacientei (2). n cazul vaccinului bivalent cu particule L1 similare virusului mpotriva papillomavirusurilor umane tipurile 16 i 18 ( Cervarix) s- a efectuat un studiu randomizat controlat care a artat c timp de 4,5 ani vaccinul este nalt imunogen i sigur, inducnd totodat un grad nalt al proteciei mpotriva infeciilor cu HPV 16, 18 i a leziunilor cervicale asociate acestora. De asemenea exist dovezi ale proteciei ncruciate (HPV 45 i 31). Peste 98 % dintre femeile din grupul vaccinat au fost seropozitive pentru HPV 16 i 18 la orice moment de timp pe parcursul fazei extinse de urmrire a studiului. Mediile geometrice ale titrului indus de vaccinare la 51-53 de luni au fost de aproximativ 17 ori i respectiv de 14 ori mai mari n cazul infeciei cu HPV 16, respectiv HPV 18, fa de cele consemante n cazul infeciei naturale (11). n septembrie 2008, Department of Health (Departamentul Sntii Publice) din Marea Britanie a nceput un program naional de imunizare de rutin, mpotriva virusului papillomatozei umane, a elevelor din categoria de vrst 12-13 ani, cuplat cu o campanie de cooptare, n 2009, pe parcursul a 2 ani pentru fetele de pn la 18 ani. Un studiu efectuat n Marea Britanie n 2008 privind evaluarea economic a vaccinrii

128

DermatoVenerol. (Buc.), 54: 125-129

mpotriva infeciei cu HPV cu un vaccin tetravalent (Gardasil n Marea Britanie, Silgard n SUA), arat c vaccinarea de rutin a elevelor de 12 ani, combinat cu o campanie iniial pentru includerea celor de pan la 18 ani are anse s fie cost-eficien n Marea Britanie. Vaccinarea bieilor este improbabil cost-eficien. Cei mai importani factori determinani ai cost-eficienei programului sunt durata medie de protecie prin vaccin i imunitatea natural. Vaccinarea are cel mai mare impact dac durata proteciei este lung i cea a imunitii naturale este scurt. Programul de vaccinare se ateapt s genereze economii de cost pentru serviciile medicale din reducerea tratamentului. Dac prevalena infeciei cu HPV, este ns redus semnificativ prin vaccinarea universal, aa cum presupune modelul statistic utilizat, atunci poate fi posibil s fie extins intervalul dintre examenele de screening sau s fie crescut pragul de vrst pentru efectuarea primului screening, aa cum s-a sugerat i n alte studii privind cost-eficiena. Dac imunitatea indus de vaccin este de scurt durata (10 ani), atunci este improbabil c vaccinarea fetelor de 12 ani s fie acceptabli pe baza cost-eficienei. Dac imunitatea indus de vaccin dureaz, n medie, circa 20 de ani, aproximativ 25 85 % din scenarii sugereaz c programul de vacccinare este costeficient. Dac vaccinul induce protecie pe via, peste 80 % dintre scenarii sugereaz c vaccinarea va fi privit drept cost-eficien (12).
Intrat n redacie: 14.04.2009

Bibliografie
1. Al. Trifan Imunizarea anti HPV n combaterea neoplasmului de col uterin, Viaa Medical nr. 22, 30 mai 2008, p. 2. 2. Gh. Peltecu, E. Cane, G. Iancu Leziunile precursoare ale cancerului de col uterin, Viaa Medical nr. 41, 10 octombrie 2008, p. 7. 3. R. Vldreanu Progrese n Obstetric i Ginecologie, Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2002, p. 335 4. M. Zaharia, M. Bari, A. Carinzadem, O. M. Ionescu, D. Paraschiv Diagnosticul actual al leziunilor cervicale induse viral-HPV, Gineco.ro, vol. 4, nr. 4, decembrie 2008, p. 242-246.
Adres de coresponden:

5. D. Hudita Boli cu transmitere sexuala n: I. Munteanu, Tratat de Obstetric, ediia II, volumul II, Editura Academiei Romne, Bucureti, 2006, p.1297, 1298, 1299. 6. N. Crian, D. Nanu Ginecologie, Ediie revizuit i adugit, Societatea tiin i Tehnic, Bucureti, 1997, p. 199 7. D. J. C. Diaconu, O. A. Coman, V. Benea Tratat de terapeutic Dermatovenerologic, Editura Viaa Medical Romneasca, Bucureti, 2002, p. 809, 813. 8. C. Vasiliu, M. Crstoiu, V. Horhoianu Conduita n leziunile cervicale intraepiteliale, Gineco.ro, vol. 3, nr. 1, martie 2007, p. 46. 9. L. Albuoiu Isoprinosine o alternativ terapeutic sistemic n infecia cu virusul papilloma uman, Gineco.ro, vol. 3, nr. 4, decembrie 2007, p. 211. 10. I. Popescu, Gh. Peltecu Tratat de chirurgie, vol. 5 A. Ginecologie, Editura Academiei Romne, Bucureti, 2007, p. 101, 105, 111, 112. 11. D. M. Harper, E. L. Franco, C. M. Wheeler, A. B. Moscicki, B. Rowanowski, C. M. Roteli-Martins, D. Yenkins, A. Schmind, S. A. C. Clemens, G. Dubin Din partea grupului de studiu al vaccinului HPV eficacitate susinut pn la 4,5 ani a unui vaccin bivalent cu particule L 1 similare virusului impotriva papilloma virusurilor umane tipurile 16, 18: extensia unui studiu randomizat, controlat, The Lanced, 2006; 367 (9447): 1757-1765. 12. M. Jit, Y. Hong Choi, W. J. Edmunds Evaluarea economic a vaccinrii cu virusul papillomatozei umane n Marea Britanie, BMJ, 2008; 337: a 769. 13. P. Vrtej Ginecologie, Editura All Educational S.A., Bucureti, 1997, p. 185-188 14. A. Dimitrescu Dermatologie, Editura Medical Naional, Bucureti, 2002, p. 42-43. 15. D. J. C. Diaconu, D. Nica, M. A. Popescu, C. C. Fratea, Dermatovenerologie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1999, p. 48-49. 16. D. Forsea, R. Popescu, C. M. Popescu Compendiu de Dermatologie si Venerologie, Editura Tehnic, Bucureti, 1997, p. 38-41. 17. V. Ancar, C. Ionescu Ginecologie, Editura Naional, Bucureti, 1999, p. 214. 18. Novak, Ginecologie, Ediia XII, Editor Gh. P. Cuculici, Editura Medical Callisto, Bucureti, 1999, p. 441. 19. W. W. Beck Jr., Obstetric i Ginecologie, Ediia IV, n limba romn sub redacia R. Vldreanu, Editura Medical Amaltea, Bucureti, 1998, p. 295. 20. S. Berceanu, M. G. Brila, T. Rebedea Ginecologia volumul I, Editura Aius, Craiova, 1999, p. 261-262.

Dr. Liviu Pipos CENTRUL MEDICAL SANADOR BUCURETI Str. Dimitrie Sergiu, nr. 26-28, sector 1, Telefon: 021.9699, E-mail : liviu.pipos@yahoo.com

129