1. Definisi Anemia aplastik merupakan kegagalan hemopoiesis yang relatif jarang ditemukan namun dapat mengancam jiwa.

Penyakit ini ditandai dengan pansitopenia dan aplasia sumsum tulang dan pertama kali dilaporkan tahun 1888 oleh Ehrlich pada seorang perempuan muda yang meninggal tidak lama setelah menderita penyakit anemia berat, perdarahan, dan hiperpireksia. Anemia aplastik dapat diwariskan atau didapat. Perbedaan antara keduanya bukan pada usia pasien, melainkan berdasarkan pemeriksaan klinis dan laboratorium. Oleh karena itu pasien dewasa mungkin membawa kelainan herediter yang muncul di usia dewasa. 1 2. Epidemologi Insiden anemia aplastik didapat bervariasi di seluruh dunia dan berkisar antara 2-6 kasus per 1 juta penduduk per tahun dengan variasi g eografis. Penelitian The International Aplastic Anemia and Agranulolytosis Study di awal tahun 1980an menemukan frekuensi di Eropa dan Israel sebanyak 2 kasus per 1 juta penduduk. Penelitian di Prancis menemuka angka insidensi sebesar 1,5 kasus per 1 juta penduduk per tahun. Di Cina insidensi dilaporkan 0,74 kasus per 100.000 ribu pen duduk per tahun dan di Bangkok 3,7 kasus per 1 juta penduduk per tahun. Ternyata penyakit ini lebih banyak ditemukan di belahan timur daripada dr belahan barat. 1 Anemia aplastik didapat umumnya muncul pada usia 15 -25 tahun. Puncak insidens kedua yang lebih kecil muncul setelah usia 60 tahun. Umur dan jenis kelamin pun bervariasi secara geografis. Di Amerika Serikat dan Eropa umur sebagian besar pasien berkisar antara 15 -24 tahun. Cina melaporkan sebagian besar kasus anemia aplastik pada perempuan berumur di atas 50

tahun dan pria di atas 60 tahun. Di Prancis pada pria ditemukan dua puncak yaitu antara umur 15-30 tahun dan setelah umur 60 tahun, sedangkan pada perempuan kebanyakan berumur di atas 60 tahun.
1

Perjalanan penyakit pada pria juga lebih berat darip ada perempuan. Perbedaan umur dan jenis kelamin mungkin disebabkan oleh risiko pekerjaan, sedangkan lingkungan. 1 3. Etiologi Penyebab anemia aplastik telah disimpulkan dari beberapa hubungan klinis yang berulang. Sayangnya hubungan ini tidak dapat diandalkan pada pasien individual dan mungkin bukan menjadi etiologi. Selain itu, hampir semua kasus anemia aplastik bersifat idiopatik. Berikut klasifikasi etiologi anemia aplastik. 2 Anemia Aplastik yang Didapat ( Acquired Aplastic Anemia) perbedaan geografis mungkin disebabkan oleh pengaruh

Anemia aplastik sekunder

Radiasi Bahan-bahan kimia dan obat -obatan Efek regular Bahan-bahan sitotoksik Benzene Reaksi Idiosinkratik Kloramfenikol NSAID Anti epileptik Emas

Bahan-bahan kimia dan obat -obat lainya Virus Virus Epstein-Barr (mononukleosis infeksiosa) Virus Hepatitis (hepatitis non -A, non-B, non-C, non-G) Parvovirus (krisis aplastik sementara, pure red cell aplasia) Human immunodeficiency virus (sindroma immunodefisiensi yang didapat) Penyakit-penyakit Imun Eosinofilik fasciitis Hipoimunoglobulinemia Timoma dan carcinoma timus Penyakit graft-versus-host pada imunodefisiensi Paroksismal nokturnal hemoglobinuria Kehamilan

Idiopathic aplastic anemia

Anemia Aplastik yang diturunkan (Inherited Aplastic Anemia) Anemia Fanconi Diskeratosis kongenita Sindrom Shwachman-Diamond Disgenesis reticular Amegakariositik trombositopenia Anemia aplastik familial Preleukemia (monosomi 7, dan lain -lain.) Sindroma nonhematologi (Down, Dubowitz, Seckel)

4. Klasifikasi Berdasarkan derajat pansitopenia darah tepi, anemia aplastik dapat diklasifikasikan menjadi berat, sangat berat, dan tidak berat. 1,3 a. Anemia Aplastik Berat Selularitas sumsum tulang < 25% atau 25 -50% dengan 30% sel hematopoetik residu dan memenuhi 2 dari kriteria berikut: 1) Netrofil < 0,5 x 10 9/I 2) Trombosit < 20 x 10 9/I 3) Retikulosit < 20 x 10 9/I b. Anemia Aplastik Sangat Berat Sama seperti anemia aplastik berat kecuali netrofil < 0,2x10 9/l c. Anemia Aplasik tidak berat Pasien yang tidak memenuhi kriteria anemia aplastik berat atau sangat berat, dengan sumsum tulang yang hiposeluler dan memenuhi 2 dari 3 kriteria berikut: 1) Netrofil < 1,5 x 109 /I 2) Trombosit < 100 x 10 9 /I 3) Hemoglobin < 10 g/dl d. Anemia Aplastik Berat 5. Patofisiologi Setidaknya ada tiga mekanisme terjadinya anemia aplastik. Anemia aplastik yang diturunkan ( Inherited Aplastic Anemia ), terutama anemia Fanconi disebabkan oleh ketidakstabilan DNA. Beberapa bentuk anemia aplastik yang didapatkan ( Acquired Aplastic Anemia ) disebabkan kerusakan langsung stem sel oleh agen toksik, misalnya radiasi. Patogenesis dari kebanyakan anemia aplastik yang didapatkan melibatkan reaksi autoimun terhadap stem sel. 4

Anemia Fanconi barangkali merupakan bentuk Inherited Anemia Aplasti c yang paling sering karena bentuk inherited yang lain merupakan penyakit yang langka. Kromosom pada penderita anemia Fanconi sensitif (mudah sekali) mengalami perubahan DNA akibat obat-obat tertentu. Sebagai akibatnya, pasien dengan anemia Fanconi memiliki resiko tinggi terjadi aplasia, dan akut myelogenous leukemia (AML). Kerusakan DNA juga mengaktifkan suatu kompleks yang terdiri dari protein Fanconi A, C, G dan F. Hal ini menyebabkan perubahan pada protein FANCD2. Protein ini dapat berinteraksi, contohnya dengan gen BRCA1 (gen yang terkait dengan kanker payudara). Mekanisme bagaimana berkembangnya anemia Fanconi menjadi anemia aplastik dari sensitifitas mutagen dan kerusakan DNA masih belum diketahui dengan pasti.4 Kerusakan oleh agen toksik secara langsung terhadap stem sel dapat disebabkan oleh paparan radiasi, kemoterapi sitotoksik atau benzene.Agen -agen ini dapat menyebabkan rantai DNA putus sehingga menyebabkan inhibisi sintesis DNA dan RNA. 4 Kehancuran hematopoiesis stem sel yang dimediasi sistem imun mungkin merupakan mekanisme utama patofisiologi anemia aplastik. Walaupun

mekanismenya belum diketahui benar, tampaknya T limfosit sitotoksik berperan dalam menghambat proliferasi stem sel dan mencetuskan kematian stem sel. Pembunuhan langsung terhadap stem sel telah dihipotesa terjadi melalui interaksi antara Fas ligan yang terekspresi pada sel T dan Fas (CD95) yang ada pada stem sel, yang kemudian terjadi perangsangan kematian sel terprogram (apoptosis). 4

6. Gejala dan Tanda Anemia aplastik mungkin muncul mendadak (dalam beberapa hari) atau perlahan-lahan (berminggu -minggu atau berbulan -bulan). Hitung jenis darah menentukan manifestasi klinis. 1 Gejala yang muncul pada anemia aplastik biasanya mencerminkan anemia, neutropenia, atau trombositopenia yang tersembunyi. Perdarahan atau memar karena trombositopenia sangatlah sering dan biasa muncul dengan gejala mudah memar ataupun petechiae, biasanya pada bagian permukaan,

perdarahan gusi, dan epistaksis. Gejala oral anemia aplastik yang paling sering adalah petechiae dan perdarahan spontan pada gusi. Gangguan penglihatan karena perdarahan pada retina juga sering muncul. Menstruasi yang banyak atau menorrhagia sering muncul pada wanita yang sedang menstruasi. Perdarahan yang terlihat dari saluran urogenital dan gastrointestinal jarang didapatkan pada pasien anemia aplastik. Perdarahan mayor dari organ dapat terjadi pada anemia aplastik namun biasanya ti dak terlihat hingga tahap lanjut penyakit dan biasanya berhubungan dengan infeksi (khususnya jamur invasif), terapi obat (seperti

steroid ulcerogenic ), atau prosedur terapi yang traumatis (seperti pemasangan

jalur intravena). 5,6 Pasien juga muncul dengan g ejala non spesifik seperti mudah lelah, kurang energi, sesak napas, atau bahkan angina karena anemia, meskipun onset bertahap memungkinkan kompensasi fisiologis bahkan pada hematokrit yang rendah. Meskipun jarang, pasien bisa muncul dengan demam, menggigil , faringitis, atau infeksi pada tempat lain sebagai akibat netropenia dan monositopenia. Kebanyakan pasien nampak baik -baik saja secara klinis pada tahap awal. 5,6

Anamnesa terhadap riwayat pasien harus dilakukan secara berhati -hati meliputi paparan obat at au zat kimia atau infeksi terdahulu. Riwayat keluarga dengan penyakit hematologi, kanker dengan onset awal, atau anomaly congenital harus dipastikan untuk menilai potensi sindroma kegagalan sumsum tulang belakang bawaan. Adanya postur yang pendek, anomaly ongenital seperti ibu jari atau forearm yang abnormal ( caf au lait spots ), ruam, atau abnormalita s kuku mengarah pada gangguan kegagalan sumsum tulang belakang bawaan seperti anemia Fancon i atau diskeratosis congenital. 5 Pada pemeriksaan fisik biasanya ti dak ditemukan tanda -tanda yang khas kecuali tanda-tanda anemia (seperti konjungtiva dan kutaneus yang pucat, takikardi saat beristirahat atau perdarahan kutaneus (seperti ekimosis, petechiae), perdarahan gusi, dan purpura intraoral. Hepatospenomegali, limfadenopati, dan nyeri pada tulang sangat jarang pada pasien anemia aplastik. Adanya hal tersebut mengarah pada diagnosa lain seperti infeksi, leukemia, atau limfoma,6,7,8 7. Diagnosis Terdapat beberapa penelusuran yang perlu dilakukan untuk

mendiagnosis. Hal-hal tersbut perlu dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis, mengeksklusikan penyebab yang mungkin dari pansitopenia dengan sumsum tulang belakang hiposeluler, mengeksklusikan anemia aplastik bawaan, mencari penyebab tersembunyi anemia aplastik, dan men dokumentasikan atau

mengeksklusikan klon sitogenetik abnormal atau PNH klon yang ada bersamaan. 3 a. Pemeriksaan darah lengkap, hitung retikulosit, hapusan darah, dan Hb F

Pemeriksaan darah lengkap memperlihatkan pansitopenia, meskipun bisanya jumlah leukosit masih terjaga. Pada hampi r semua kasus kadar hemoglobin, jumlah neutrofil dan trombosit turun secara bersamaan. Anemia diikuti dengan retikulositopenia dan makrositopenia sering didapatkan.

pemeriksaan yang cermat pada hapusan darah sangat penting untuk menyingkirkan adanya neutrofil displastik dan trombosit abnormal, blast dan sel sel lain yang abnormal. Hemoglobin fetal (Hb F) harus diperiksa sebelum transfusi pada anak kecil karena penting sebagai faktor prognosis pada myelodysplastic syndrome pada anak yang merupakan diagnosa banding pada anak. b. Pemeriksaan sumsum tulang belakang Aspirasi dandan biopsi sumsum tulang belakang dapat dilakukan pada pasien dengan trombositopenia parah tanpa dukungan trombosit yag

menyediakan tekanan yang cukup paa bagian pe rmukaaan. Fragmen biasanya siap diambil dari aspirasi. Kesulitan mendapatkan fragmen meningkatkan kecurigaan pada diagnosis selain anemia aplastik. Fragmen hiposeluler dengan

fat spaces yang prominen dan jumlah sel hematopotik sisa yang beragam.
Eritropoisis berkurang atau tidak ada. Sel granulosit dan megakariosi tberkurang atau tidak ada.limfosit, makrofag, sel plasma, dan sel mast nampak prominen c. Pengelompokan keparahan berdasarkan pemeriksaan darah lengkap dan sumsum tulang belakang Keparahan penyakit i ni dikelompokkan berdasarkan pemeriksaan darah lengkap dan sumsum tulang belakang. d. Pemeriksaan fungsi hati dan infeksi virus

Pemeriksaaan fungsi hati seharusnya dilakukan untuk mendeteksi hepatitis, namun pada anemia aplastik setelah hepatitis serologi ha mper semua negatif pada semua viris hepatitis. Onset anemia aplastik terjadi 2 -3 bulan setelah episode akut hepatitis dan lebih sering terjadi pada laki -laki muda. Antibodi hepatitis A, antibodi hepatitis C, Epstein Barr Virus (EBV) harus diperiksa. e. Pemeriksaan kadar B 12 dan asam folat Kadar vitamin 12 dan asam folat harus diukur untuk menyingkirkan anemia megaloblastik, yang bila parah dapat muncul dengan pansitopeni. f. Pemeriksaan autoantibodi Pemeriksaan anti nuklear antibodi dan anti DNA antibodi dilaku kan untuk menyingkirkan dugaan SLE. g. Pemeriksaan untuk mendeteksi klon PNH Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) dapat disingkiran dengan melakukan flow cytometry. Analisis glycosylphosphatidylinositol (GPI) - anchored

protein ,seperti CD 55 dan CD 59 dengan ow cytometry merupakan tes yang

sensitif dan kuantitatif bagi PNH. Tes Ham dan hemolisis sukrosa telah ditinggalkan oleh hamper semua pusat pemeriksaan PNH h. Pemeriksaan sitogenetik Sebelumnya adanya klon sitogenik yang abnormal dianggap sebagai indikasi diagnostik MDS dan bukan anemia aplastik. Namun ditemukan bahwa klon sitogenetik abnormal terdapat pada 12% pasien dengan diagnosa anemia aplastik i. Pemeriksaan gangguan bawaan

Limfosit mitomycin C

perifer (MMC)

seharusnya yang

diperiksa

diepoxybutane kerusakan

(DEB) atau untuk

menginduksi

kromosom

mengidentifikasi atau menyingkirka n anemia Fanconi. Dyskeratosis congenital disingkirkan dengan m engidentifikasi mutasi yang diketahui, namu n hanya sedikit mutasi yang teridentifikasi. j. Pemeriksaan radiologis Foto thorax digunakan untuk menyingkirkan infeksi dan perbandingan dengan foto-foto berikutnya. Pemeriksaan rutin foto radiologi tidak lagi

diindikasikan pada pasien muda untuk menyingkirk an diagnosa anemia Fanconi. Pada pemeriksaan USG abdomen adanya pembesaran kelenjar limfe atau lien mengarah pada gangguan hematologis maligna sebagai penyebab pansitopeni k. Diagnosis banding dari pansitopenia dan sumsum tulang hiposeluler Penelusuran harus dilakukan untuk membedakan penyebab sumsum

tulang hiposeluler dengan pansitopeni dan anemia aplastik, yaitu MDS hiposeluler, ALL hiposeluler, limfoma, infeksi mycobacterium, anorexia nervosa atau kelaparan berkepanjangan, ITP. 8. Penatalaksanaan Pengobatan untuk anemia aplastik dapat mencakup observasi untuk kasus-kasus ringan, transfusi darah dan medikasi untuk kasus yang lebih serius, dan, dalam kasus yang parah, transplantasi sumsum tulang. Anemia aplastik berat, di mana jumlah sel darah sangat rendah, ada lah mengancam jiwa dan membutuhkan rumah sakit segera untuk pengobatan. a. Transfusi darah Pengobatan untuk anemia aplastik biasanya melibatkan transfusi darah untuk mengontrol perdarahan dan mengurangi gejala anemia. Transfusi darah

10

bukan merupakan obat untuk menyembuhkan anemia aplastik. Tapi mereka meringankan tanda dan gejala dengan menyediakan sel -sel darah yang tidak lagi diproduksi oleh sumsum tulang. Transfusi mungkin termasuk: 1) Sel darah merah. Transfusi sel darah merah mening katkan jumlah sel darah merah. Ini membantu meringankan anemia dan kelelahan. 2) Platelet Transfusi trombosit membantu mencegah perdarahan yang berlebihan. Meskipun umumnya tidak ada batasan untuk jumlah transfusi sel darah yang dapat diberi, komplikasi kadang-kadang dapat timbul dengan beberapa transfusi. Transfusi sel darah merah mengandung zat besi yang dapat terakumulasi dalam tubuh dan dapat merusak organ -organ vital jika kelebihan zat besi tidak diobati. Obat-obatan dapat membantu tubuh membuang kelebi han zat besi. Komplikasi lain yang mungkin adalah bahwa dari waktu ke waktu, tubuh mungkin mengembangkan antibodi terhadap sel darah ditransfusikan, membuat mereka kurang efektif dalam menghilangkan geja la. b. Transplantasi sel induk Allogeic Hematopoetic St em Cell Transplantation (HSCT) Allogeic HSCT dari HLA (human leukocyte antigen) -matched sibling donor digunakan sebagai terapi kuratif pada individu dengan anemia aplastik yang parah. 9 Terapi ini digunakan untuk individu yang berusia kurang dari 45 -50 tahun. Kesembuhan hematopoietik biasanya tidak sempurna setelah terapi

immunosupresif, tetapi hematopoietik cenderung sempurna dan stabil setelah HSCT. Kemungkinan bertahan hidup penderita anemia aplastik yang parah

11

dengan HSCT adalah > 80%, semakin muda usia pasien makin baik hasilnya. Pada anak-anak HSCT memiliki angka probabilitas > 90% 5 tahun bertahan hidup. 9 Dewasa muda memiliki peluang untuk sembuh dengan transplatasi sumsum tulang belakang tetapi memiliki banyak komplikasi daripada pada anak anak. Pada individu tanpa HLA -indentical related donor biasanya mendapat terapi lini pertama berupa obat -obatan imunosupresif. 9 c. Immunosupresif terapi (IST) Bagi orang-orang yang tidak bisa menjala ni transplantasi sumsum tulang atau bagi mereka yang anemia aplastik mungkin karena gangguan autoimun, pengobatan mungkin melibatkan obat-obatan yang mengubah atau menekan sistem kekebalan (imunosupresan). Obat-obatan seperti siklosporin (Gengraf, Neoral, Sandimmune) dan globulin anti -thymocyte (Thymoglobulin) adalah contoh. Obat ini menekan aktivitas sel-sel kekebalan yang merusak sumsum tulang. Hal ini membantu sumsum tulang pulih dan menghasilkan sel -sel darah baru. Siklosporin dan globulin anti -thymocyte sering digunakan dalam kombinasi. Kortikosteroid, seperti methylprednisolone (Medrol, Solu -Medrol),

seringkali diberikan pada saat yang sama seperti obat-obatan. IST direkomendasikan untuk pasien dengan anemia aplastik yang tidak parah yang tergantung d engan transfusi, pasien dengan anemia aplastik yang parah yang berumur > 40 -50 tahun dan pasien usia muda dengan anemia aplastik yang parah yang tidak memiliki HLA identical sibling donor. Standar IST adalah kombinasi dari ATG (Antithymocyte Globulin) dan CSA (siklosporin A). CSA sebaiknya dilanjutkan minimal 12 bulan setelah pencapaian maksimal dari

12

respon hematologi, dengan berikutnya dilakukan penurunan dosis sampai 24 bulan berdasarkan respon, untuk menurunkan kemungkinan terjadinya relaps. G CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor ) mungkin dapat digunakan untuk infeksi neutropenik, tetapi tidak direkomendasikan sebagai terapi rutin dengan ATG dan CSA, karena penelitian prospektif menunjukkan tidak ada keuntungan dalam peningkatan respon atau angka bertahan hidup, walaupun G -CSF dapat menurunkan infeksi awal dari neutropic. Penelitian klinis terbaru dari National Institute of Health (NIH) menunjukkan bahwa penambahan mycophenolate mofetil atau sirolimus terhadap ATG dan CSA tidak dapat meningkatkan n ilai standar terapi. 9 d. Unrelated dan family mismatched donor transplant Alternatif donor transplan tidak diindikasikan sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan anemia yang parah di segala umur. Alternatif donor transplan sebaiknya digunakan sebagai terapi penyelamatan pada pasien yang gagal dengan obat -obatan imunosupresan. 9. Prognosis Anemia aplastik yang tidak diobati merupakan penyakit yang

menyebabkan kematian yang cepat, biasanya dalam enam bulan. Jika penyakit ini didiagnosis dengan benar dan pe ngobatan awal dimulai segera, maka tingkat kelangsungan hidup selama lima sampai sepuluh tahun ditingkatkan secara substansial, dan banyak pasien hidup dengan baik di luar bahwa panjang waktu.Kadang-kadang, lebih ringan kasus penyakit yang menyelesaikan se ndiri. Kambuh penyakit sebelumnya dikuasai, bagaimanapun, jauh lebih umum. Relaps ATG berikut / menggunakan ciclosporin kadang -kadang dapat diobati dengan terapi ulang.

13

Transplantasi sumsum tulang dari saudara telah berhasil di orang usia muda, orang yang sehat, dengan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang dari 80% -90%. Kebanyakan penerima BMT akhirnya berhasil mencapai titik di mana mereka menganggap diri mereka sembuh untuk semua tujuan praktis, walaupun mereka harus sesuai dengan follow -up care permanen.Orang tua (yang umumnya terlalu lemah untuk menjalani transplantasi sumsum tulang) dan orang-orang yang tidak mampu menemukan kecocokan sumsum tulang yang baik, yang menjalani penekanan kekebalan memiliki tingkat ketahanan hidup lima tahun sampai deng an 75%.

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Sudoyo AW, dkk. 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II . Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2. Young NS. Aplastic Anemia, Myelodysplasia, and Related Bone Marrow

Failure Syndromes . In: Kasper DL, Fauci AS, et al. Harrisons Principle of Internal Medicine . 16th ed. New York: McGraw Hill, 2007: 617-25.
3. Marsh JCW, et al. 2009. Guidelines for The Diagnosis and Management of

Aplastic Anaemia . British Journal of Haematology, 147, 43 70

4. Paquette R, Munker R. Aplastic Anemias . In: Munker R, Hiller E, et al .

Modern Hematology Biology and Clinical Management . 2nd ed. New Jersey:
Humana Press, 2007; 207-16. 5. Greer JP, et al 2003. Wintrobe's Clinical Hematology . 11th Edition. Lippincott Williams & Wilkins Publishers 6. Marsh JCW, et al. 2009. Guidelines for The Diagnosis and Management of

Aplastic Anaemia . British Journal of Haematology, 147, 43 70

7. Alkhouri N and Ericson SG. 1999. Aplastic Anemia: Review of Etiology and

Treatment . Hospital Physician, May 1999, p 46 -52

8. Beutler E, et al. 2000. Williams Hematology . 6th Edition. McGraw-Hill Professional 9. CIGNA. 2011. Stem-Cell Transplantation for Aplastic Anemia and Fanconi

Anemia. http://www.careallies.com/hcp_mednec_camngs.html . Diakses 23

Mei 2011 jam 20.00

15

10. Marsh J. 2010. Current Aplastic Anaemia Guidelines Aand Unresolved

Problems. Cellular Therapy and Transplantation ( CTT), Vol. 3, No. 9

16