Hgado y Sistema Biliar

El hgado es un rgano parecido a una fbrica, en donde ocurren mltiples procesos, como sntesis de protenas, carbohidratos, lpidos, hormonas y procesos de digestin de diferentes componentes. Para todo esto necesita una serie de insumos, los cuales van a ser aportados por la parte nutricional, por lo cual tiene que haber una ingesta, una absorcin que involucra una serie de enzimas y finalmente un proceso de absorcin en el intestino, para que el hgado reciba los nutrientes y as pueda formar una serie de compuestos y que tienen un efecto en diferentes partes de la fisiologa. Adems es el responsable de eliminar de la sangre sustancias que pueden resultar nocivas, transformndolas en inocuas.

La funcin central del hgado est en el equilibrio homeosttico de diversos procesos biolgicos: Sntesis Regulacin Activacin de componentes o Hay una serie de procesos que necesitan que ciertos componentes lleguen al hgado para ser activados, acomplados y procesados. Integrar metabolismos o Por ejemplo, en un paciente con diabetes mellitus, no va estar ingresando glucosa a la celular, por lo tanto el organismo va a responder movilizando grasas y a travs del aporte de cidos grasos libres, van a formar compuestos que sirvan como combustible orgnico. Todo esto ocurre a nivel heptico. Almacenamiento. o Cuando los aportes nutricionales son suficientes para mantener la homeostasis, el hgado permite actuar como rgano de depsito o almacenamiento de compuesto energticos como el glucgeno. Detoxificacin o El hgado lleva a cabo todos los procesos de detoxificacin (de todos los rganos que llevan a cabo este proceso, el hgado es uno de los ms activos). o Tiene componentes microsomales que van a generar modificaciones de una gran cantidad de sustancias endgenas, exgenas y xenobiticas. Estas sustancias se metabolizan, luego se van al hgado para ser transformadas, degradadas y finalmente son eliminadas. o Luego de pasar por el hgado, estas sustancias pueden ser eliminadas va urinaria o va biliar. o Cuando el hgado est funcionando mal, la detoxificacin es incompleta y retardada, por lo tanto como el organismo sigue produciendo sustancias, va aumentar su concentracin, lo que puede generar efectos no deseados.

El hgado posee gran capacidad de almacenamiento, reserva funcional y poder regenerativo. Se puede sacar ms del 50% del hgado y si ests no comprimente la nutricin e irrigacin, y mientras le aporte O2 y los nutrientes adecuados, al cabo de 3 semanas se puede recuperar el tamao normal del rgano. El hgado se puede regenerar sin ningn problema mientras no haya agentes agresores, ni se daen las estructuras de sostn. Pero cuando empieza a ser agredido en forma persistente y permanente, por periodos prolongados, su capacidad regenerativa disminuye. Como por ejemplo, cuando sufre procesos fibroticos. Regeneracin significa recuperar tejido funcional. Es diferente a la reparacin, ya que ac se recupera tejido estructural y no funcional. Cuando el rgano es agredido, su capacidad regenerativa disminuye y se empiezan a formar cicatrices. El hgado sigue haciendo esfuerzos para tratar de compensar y se forman grandes nodulaciones de clulas hepticas rodeadas de tejido conectvo. La i neovascularizacin o neoangiogenesis a este nivel est limitada, por lo tanto este tejido tambin est limitado para llevar a cabo alguna funcin.

Proteccin y Clnica: Un rgano con esta capacidad funcional, poder regenerativo y de almacenamiento debe estar , muy bien protegido. El problema de esto es la clnica, ya que cuando el hgado est sufriendo alteraciones, estas se manifiestan cuando ya existe un dao sustancial a nivel heptico. Esto se debe a que como tiene poder regenerativo, seguir siendo funcional, por lo tanto no importa si mueren algunos hepatocitos. Entonces como sigue siendo funcional, no se manifiesta la clnica. La clnica comienza a manifestarse cuando el proceso est muy avanzado, cuando la injuria es muy grave, est ubicada en localizaciones estrategias o cuando est asociada a colestasis. Injuria grave: el hgado presenta tanta capacidad protectiva que para que acuse clnica el dao debe ser fulminante o sobreagudo. Por ejemplo, un paciente que de un momento a otro ha sufrido un cuadro de hepatitis fulminantes o necrosis heptica severa, y el paciente pasa de estar sano (sin antecedentes) a necesitar un trasplante. Injuria ubicada en localizaciones estratgicas: o Puedo tener una leve alteracin heptica pero si la lesin se genera en una ubicacin estratgica como una obstruccin del conducto heptico o un trombo en la arteria heptica, el rgano va a dar seal clnica antes que tengamos una gran alteracin heptica. o La arteria heptica aporta el 80% de la oxigenacin de la sangre que recibe el hgado, por lo tanto si se produce un trombo en la arteria heptica, va a llegar menos sangre, por lo tanto menos oxigeno y se generara hipoxia celular, la cual altera la produccin de ATP y se producir necrosis de los hepatocitos. Por lo tanto si tengo una trombosis de la arteria heptica, la disfuncin del rgano va a ocurrir tempranamente.

Asociado a colestasis: o El conducto heptico es el que lleva la bilis desde el hgado al intestino (la bilis tiene una funcin digestiva de las grasas). Si bloqueamos este conducto la bilis no llegar al intestino, no se producir la emulsin de las grasas, por lo tanto la absorcin de las grasas no va a ser normal. Adems no se podrn eliminar los pigmentos y se van acumular en el conducto heptico, se irn a la sangre y se generar hiperbilirrubinemia. Cuando la bilirrubina pasa cierto nivel en la sangre, se genera ictericia (coloracin amarilla de las mucosas). o La ictericia es un sndrome, una manifestacin clnica que puede tener diferentes orgenes. Esta no siempre indica dao heptico, ya que la ictericia tambin puede ser pre o post heptica. Si tengo una ictericia post-heptica, el problema va a estar en la evacuacin de la bilis y no en el hgado. Las ictericias pre-hepticas se generan por un incremento de la bilirrubina a causa de la transform acin de la hemoglobina que viene de los glbulos rojos. Por ejemplo en una hemolisis, habr una liberacin masiva de hemoglobina, la cual ser transformada en biliverdina, luego en bilirrubina por el sistema monocito macrfago. Va a llegar gran cantidad de bilirrubina no conjugada al hgado, y este no ser capaz de conjugarla toda, por lo tanto empieza aumentar en la sangre y se manifiesta ictericia. o En las especies que tienen vescula biliar se pueden producir clculos, lo cual me va a generar una obstruccin (colestasis).

Laboratorio: Cuando hay dao heptico, no es fcil detectarlo mediante anlisis de laboratorio. Si bien hay ciertos parmetros que pueden detectar un dao, un fenmeno obstructivo o una insuficiencia, el gran poder regenerativo y la gran reserva funcional, hacen que el poder homeosttico del hgado haga complicado este anlisis. Si hay una alteracin en algn componente o parmetro de laboratorio, no se puede determinar una falla heptica as no ms. Uno debe correlacionar diferentes p ruebas de laboratorio y adems considerar la clnica que muestra el paciente. Cuando se hacen perfiles hepticos, se estn analizando una seria de sustancias como las transaminasas, encimas hepticas, bilirrubina, etc. No se debe olvidar que cuando se toma una muestra de sangre, los resultados son solo para ese momento, el cual puede ser influenciable, ya que si por casualidad hay parmetros alterados, los exmenes nos van a dar alterados, pero no necesariamente va haber un problema heptico. En estos casos hay que volver a determinar estos exmenes. El anlisis de las transaminasas, muchas veces pueden verse afectadas o incrementadas por una serie de factores que no tienen nada que ver con una enfermedad heptica. Incluso patologas colaterales, contiguas anatmicamente, como inflamaciones o descargas de corticoides ante un estrs, pueden determinar que el hepatocito libere ms encimas hepticas de lo normal.

El momento de toma de muestra, tambin puede influir en los resultados, por lo tanto es importante estandarizar la toma de muestras. Nunca hay que dar un diagnostico definitivo por los resultados de un examen o parmetro. El diagnstico definitivo lo da la biopsia heptica, pero no es llegar y hacerla, ya que como el hgado es el encargado de sintetizar casi todas las protenas que participan en la coagulacin, si tengo una enfermedad heptica severa y la sntesis de estas protenas est alterada, vamos a tener problemas en la coagulacin, lo cual es de alto riesgo al momento de hacer una biopsia. El consejo es que cuando se pidan exmenes, se haga para confirmar un pre diagnstico que fue dado por la clnica y no para tratar de ver que tiene el paciente. Fisioanatomia: Irrigacin: el hgado recibe el 25% del volumen minuto cardiaco. O sea que por cada eyeccin, e 25% del volumen va al hgado (el rin tambin recibe el 25%). Circulacin: el hgado tiene una circulacin dual, es decir, que la sangre que recibe viene de 2 orgenes distintos (se mezcla en los sinusoides). Una parte de la sangre viene de la zona del intestino (vena porta), la cual aporta los nutrientes, mientras que la sangre que aporta el oxigeno viene de la arteria heptica La vena porta aporta 2/3 del volumen sanguneo que recibe el hgado. La arteria heptica aporta 1/3 restante. Es menor el volumen que viene de la irrigacin arterial, pero aporta ms del 80% de la oxigenacin. De toda la sangre del hgado, el 40% est contenido en vasos de capacitancia (grandes vasos) y el 60% est en los sinusoides. El color del hgado est dado por la gran cantidad de sangre que recibe. Presenta 25 a 30 ml de sangre por cada 100 gramos de tejido. Esto corresponde al 10 a 15% de la volemia total. En ciertas condiciones este volumen se puede duplicar. Puede llegar hasta los 60 ml de sangre por 100 gramos de tejido. Esto podra ocurrir en un fenmeno de hiperemia activa (inflamacin), congestin, etc. Otro factor importante es la calidad de la sangre. La sangre venosa portal, es la responsable del desarrollo y del tamao del hgado, ya que esta aporta los factores hepatotrficos que vienen de la irrigacin intestinal (confluye en la vena porta). Adems contiene componentes que vienen del pncreas, factores de crecimiento, etc. Todos estos componentes van a confluir en la irrigacin portal, la cual se distribuye por los diferentes lbulos. Por lo tanto la sangre portal es determinante en el tamao heptico. En un individuo joven, el hgado corresponde a un 6% del peso corporal y en un individuo adulto puede llegar hasta un 12%.

La reduccin de la circulacin portal produce: Atrofia de hepatocitos (se van achicando) Prdida de la reserva de glicgeno Vacuolizacin hepatocelular: se van a formar vacuolas en los hepatocitos, las cuales pueden ser de grasa o de agua. Esto se produce porque la falta de oxigeno, impide que se produzca ATP, por lo tanto no va a funcionar la bomba Na/k y va a entrar agua a la clula. Reduccin marcada del tamao heptico (microhepata) Disminucin de la funcin del sistema monocito macrfago (antiguamente llamado sistema retculo endotelial (SER)). Va haber una menor funcin fagocitaria de las clulas de kupffer, por lo que aumenta el riesgo de infeccin heptica o sistmica.

Estructura:

Microscopa de electrnica de barrido de hgado normal.

Sinusoides (S): capilares sanguneos especializados, que se disponen entre las capas de hepatocitos. Estn revestidos por clulas endoteliales y presentan fenestraciones o poros, que conectan el lumen del sinusoide con el espacio perisinusoidal o de Disse. Por estas fenestraciones o porosidades se produce la salida de un plasma enriquecido que nutre a los hepatocitos. Estos hepatocitos, presentan digitaciones en la membrana para aumentar la superficie de absorcin y poder captar mejor los nutrientes. Clula de kupffer (CK): son macrfagos que se encuentran adheridos al endotelio. El hgado recibe sangre que viene del intestino, donde hay gran cantidad de bacterias y toxinas. Por lo tanto este sistema monocito macrfago, debe estar funcionando ptimamente, ya que si falla el hgado puede ser colonizado por bacterias y producir una septicemia.

Clula endotelial (CE): clula que reviste el capilar. A espaldas de las clulas endoteliales, se encuentran las clulas de kupffer. Espacio de Disse o perisinusoidal (ED): espacio que rodea al sinusoide. Se encuentra entre la pared de los sinusoides y las lminas de hepatocitos, ocupado por una red de fibras reticulares y plasma sanguneo que nutre a los hepatocitos. En este espacio se produce el intercambio metablico entre los hepatocitos y el plasma, donde se forma la abundante linfa heptica. Ac tambin se encuentran las clulas almacenadoras de grasa o clulas de ito. Clulas estrelladas o de ito: son clulas globosas. En su citoplasma se ven densas acumulaciones o granos, los cuales corresponden a lpidos, especficamente vitaminas liposolubles (A, E, D y K). Vitamina A: el 90% de esta vitamina se almacena en el hgado. Es fundamental para el crecimiento y desarrollo de los huesos, el desarrollo celular, sistema inmune y en la visin. o Vitamina E: es antioxidante, ayuda a proteger los cidos grasos, evita la destruccin de los glbulos rojos, participa en la cicatrizacin y sistema inmune. o Vitamina D: interviene en la absorcin del calcio y fosforo en el intestino, y por lo tanto en el depsito de los mismos en huesos y dientes. o Vitamina K: participa en la sntesis de algunos factores que forman parte de la cascada de la coagulacin.  Cuando tenemos un hgado patolgico, las clulas de ito ya no son globosas ni prese ntan grnulos. Estas se transforman en clulas miofibrilares, a las cuales se les atribuye un rol principal en la produccin de tejido conectivo (colgeno).
o  El colgeno que producen estas clulas, se deposita en el espacio de disse. A esto se le llama capilarizacin se empieza a producir gran cantidad de tejido conectivo en el espacio de disse y se empiezan a obstruir las fenestraciones. Por lo tanto a medida que tengo mayor cantidad de tejido conectivo, disminuye la capacidad nutricional del hepatocito.  Estas clulas cambian morfolgicamente y funcionalmente, por influencia de las citoquinas, especialmente las adipoquinas (citoquinas producidas por los adipositos). Por lo tanto los adipositos van a potenciar los procesos fibrticos a nivel heptico. La cirrosis no es una patologa heptica primaria, es un estadio terminal que puede ser generado por diferentes agresores.

(Cirrosis)

Lobulillo h p tico (unid d est uctural :

Al te ir con ematoxilina eosina uno ve unos hexgonos bien delimitados por un trabeculado conectivo fino. ada uno de los hexgonos es un lobulillo heptico.

La unidad es u c ural del hgado es el lobulillo (cordones de he atocitos que se propagan concntricamente alrededor de una vena central). El cerdo es el nico que presenta trabeculado conectivo interlobullilar (limitando cada lobulillo se encuentra un trabeculado conectivo fino). Si encontramos estas mismas caractersticas en otra especie sera un hgado patolgico.

Triada portal: Vnula portal Arteriola heptica Conductillos biliares Linfoductos ervios

Normalmente en la triada se ven fcilmente la vnula portal, la arteriola heptica y los conductos biliares. Los nervios y linfoductos no se ven, salvo que haya un fenmeno linftico obstructivo. La direccin sangunea va desde la triada portal hacia la vena central. Las venas centrales de cada lobulillo confluyen en la vena heptica y esta llega a la vena cava, cava abdominal y luego sigue su camino hacia la circulacin principal. Conducto biliar: La circulacin biliar (conducto biliar) es contraria a la circulacin sangunea. Los hepatocitos producen la bilis, la vacan en canalculos peque os, estos llegan a canalculos ms grandes y estos desembocan en el conductillo biliar.

Los canalculos biliares estn formados por las membranas plasmticas de los hepatocitos (cordones hepatocitarios). Los hepatocitos producen la bilis, mientras que

El lobulillo presenta al centro la vena central y el lmite est dado por la triada portal

sus membranas van a participar en la canalizacin y desplazamiento de la bilis hacia el conducto biliar. El conductillo biliar termina en el conducto biliar y este en el conducto heptico, el cual llega a la vescula biliar o directamente en le intestino (en las especies que no tienen vescula biliar). Normalmente en la zona de la triada portal, los vasos sanguneos y conductos estn rodeados por adventicias conectivas. Por lo tanto este puede ser un punto de inicio de crecimiento de tejido conectivo y se pueden generar puentes entre las triadas portales.

Dato: en pacientes epilpticos con crisis convulsivas progresivas y persistentes, normalmente hay que dar drogas anticonvulsioantes. Todas las drogas anti convulsionantes en las especies caninas son hepatotxicas.

Desde el punto de vista funcional, existen diferencias entre los hepatocitos segn su ubicacin. Se encontr que los hepatocitos muestran diferentes grados de funcin, actividad enzimtica y que tienen diferentes grados de susceptibilidad (heterogeneidad del hepatocito). En relacin a esta diferencia en la capacidad funcional, capacidad enzimtica y susceptibilidad, se defini la unidad funcional del hgado, el acino heptico. Frente a una misma agresin los hepatocitos de un mismo lobulillo presentan diferentes grados de daos, unos pueden estar muy daados y otros no. Esto se debe a la heterogeneidad que presentan los hepatocitos.

Acino Heptico (unidad funcional): Corresponde al rea que rodea la triada portal y que est delimitada por las venas centrolobuluillares. El acino heptico no tiene un tamao definido, ms bien es irregular y se contrapone al modelo del lobulillo. La triada portal define el centro del acino heptico, ya que es por donde llega la sangre (vena porta y arteria heptica). Los lmites del acino estn dados por la vena central. Se contrapone al lobulillo, ya que el centro de este es la vena central y los limites la triada portal. La heterogeneidad de los hepatocitos, est dada porque existen diferentes zonas en un acino heptico:

Zona 1: es lo que est rodeando a la triada portal. Zona periportal o centroacinar Zona 2: zona intermedia o medioportal. Zona 3: es la zona anexa a la vena central, en la periferia del acino. Zona Periacinar o centro lobulillar.

En la zona 3 hay un menor grado de oxigenacin En la zona 2 hay un grado de oxigenacin intermedia En la zona 1 hay sangre arterial, altamente oxigenada.

La irrigacin parte de la zona 1. Los hepatocitos van capturando oxigeno y nutrientes, por lo tanto cuando la sangre llega a la zona 3, la tensin parcial de oxigeno es menor. En homeostasis, los hepatocitos de la zona 3 funcionan perfectamente con este bajo aporte de oxigeno, ya que tienen caractersticas distintas. En esta zona hay una gran cantidad de estructuras enzimticas, que intervienen en los procesos de detoxificacin. El problema est en que si yo genero un trastorno patolgico en la zona 3, producto de que tiene una menor tensin parcial de oxigeno, estn ms susceptibles a ciertas condiciones, como por ejemplo, frente a alteraciones en la hemodinamia, ya sea una patolgica o inflamacin. La zona 3 ser ms susceptible solo bajo ciertas condiciones, ya que si le damos veneno a un animal, este ir por la sangre y los primeros hepatocitos en morir sern los de la zona 1.

Patolo as Congnitas Son poco frecuentes y de poca importancia 1 Mayor o menor nmero de lbulos hep ticos: sin significancia clnica 2. Quistes intrahep ticos: estn entre uno o ms conductos biliares primitivos, los cuales carecen de conexin con el sistema biliar. Frecuente en canino, felino y cerdo. - Como los conductos hepticos no van a tener conexin, se va acumular lquido que puede ser seroso e incluso biliar. - Estos quistes se pueden confundir con quistes parasitarios. Los quistes intrahepticos involucran un problema de desarrollo, mientras que los parasitarios implican una infeccin parasitaria. - Los quistes de origen congnito presentan un epitelio cuboidal o plano, ya que se va a ir acumulando liquido en su interior. Mientras ms liquido haya, el epitelio se va ir haciendo cada vez mas plano, por la presin que ejerce el lquido (seroso o biliar). En cambio los quistes e origen parasitario, tiene doble cobertura, una capsula que forma el organismo y la membrana propia del quiste. - Estos quistes pueden ser solitarios o mltiples, tener diferentes tamaos (2,5 cm de dimetro) y pueden inducir necrosis y atrofias por compresin. - Pueden estar asociado a riones poliqusticos de tipo hereditario, que generalmente pueden afectar a otros rganos. Esto no tiene mayor importancia clnica, salvo que estn comprimiendo ubicaciones estratgicas como la arteria heptica o conducto biliar en el hgado.

Atresia de conductos biliares (no se desarrollan las aberturas de los conductos, no estn conectados). Si la alteracin de desarrollo es muy severa, el hgado va a producir bilis y como los conductos estn atresicos, esta no podr salir, p lo tanto como or respuesta se empiezan a generar una gran cantidad de conductos biliares (hiperplasia) y tejido conectivo. Tempranamente podemos ver cambios, como cirrosis biliar (produce insuficiencia heptica y muerte). Si los quistes afectan ms all de las 3/4 partes del parnquima (75%), est paciente es insuficiente heptico. En los riones pasa lo mismo, si se ve afectada sobre 2/3 o 3/4 partes, el paciente es insuficiente renal.

3. Comunicaciones o shunts portosistmicos: Es frecuente en caninos y felinos. Persistencia de ductos venosos o conexiones entre la vena porta y vena cava caudal (portocavales) o vena cigos. La vena cava es la responsable del retorno venoso y la vena porta es la que lleva sangre al hgado, entonces al existir esta conexin entre ambas, la sangre en vez de entrar al hgado, se ir directamente a la vena cava. - Estas complicaciones portosistmicas pueden ser de tipo congnita o adquirida. La frecuencia de la de tipo congnita es baja, mientras que la adquirida es mucho ms frecuente. - Carencia de circulacin portal: microhepatica, hepatocitos pequeos, venas portales pequeas y ausentes y proliferacin de arteriolas hepticas en la triada portal: Encefalopata heptica (EH). o Va a disminuir el aporte sanguneo portal, por lo tanto vamos a tener un rgano ms pequeo (Microhepatia), porque van a ir menos factores hepatotrficos. Una de las manifestaciones ms bsicas de estas comunicaciones portosistmicas es la Encefalopata heptica. Es una manifestacin clnica en donde el paciente muestra signologa neurolgica, como desorientacin, alucinaciones, comportamientos extraos, posteriormente presenta fasciculaciones, temblores y convulsiones. El SNC est normal, pero muestra signos neurolgicos ya que sustancias metablicas van actuar como falsos neurotransmisores, desencadenando esta sintomatologa. Son varias las sustancias que actan como neurotransmisores, como los aminocidos de cadena corta, los cuales derivan de productos proteicos. Estos productos metablicos, se absorben, pasan a la sangre, se van por la vena porta al hgado, pero en vez de entrar, pasan directamente a la circulacin sistmica. Como tratamiento para la EH, se genera una diarrea osmtica para limpiar los residuos del contenido alimenticio. Para esto se usa lactulosa (carbohidrato), que es osmticamente activa. Adems hay que usar antibiticos de accin local, ya que muchos de estos falsos neurotransmisores son producto de la metabolizacin de las bacterias intestinales. Por lo tanto se usan antibiticos para reducir la carga bacteriana. - Pueden ser adquiridos: tambin pueden ser adquiridos, como en el caso de la hipertensin portal asociada a enfermedad heptica crnica (EHC) cursa con ascitis, a diferencia de la de origen congnito. o Si tenemos una patologa heptica cnica como la fibrosis, vamos a tener un hgado duro, por lo tanto no va a ser fcil que la circulacin portal entre al rgano,

debido a que la vena porta tiene baja presin. Esto va a generar una congestin retrograda y se va a generar un fenmeno de hipertensin portal. Esto genera que aumente la presin hidrosttica, y se van a generar edemas, generalmente cavitario (ascitis). Al producirse hipertensin portal, tambin est ms predispuesto a sufrir comunicaciones portosistmicas, ya que como aumenta la presin, la sangre buscar otros caminos y se generar esta conexin entre vena porta y vena cava.

Hipoplasia congnita de la vena porta: venas portales intraepticas pequeas o ausentes. La vena porta va a llevar menos sangre, por lo tanto el hgado va a ser ms pequeo y aumenta el riesgo de formar comunicaciones portosistmicas. Para tratar de compensar la falta de vasos sanguneos que lleven sangre al hgado, se va a producir hiperplasia arteriolar y proliferacin ductual.

Imagen corte histolgico de hgado: en la imagen encontramos en la triada portal, el conducto biliar y la arteria pero no encontramos la vena. Esto significa que ah hay una aplasia o atresia de la vena portal. Cuando pasa esto, llega menos sangre y para tratar de compensar, el organismo toma sangre del sistema arterial. En este segmento encontraremos neovascularizacin o neoformacin de vasos arteriales. Fistula arterioportal: arteria heptica y vena porta: induce hipertensin portal, shunts portocaval, ascitis, encefalopata heptica. Una fistula arterioportal puede llagar a presentar toda esta signologa. La fistula es una comunicacin, en este caso, entre la arteria heptica y el sistema porta o vena porta, por lo tanto la sangre pas de la a arteria a la vena, por la diferencia de presin que presentan. La influencia de la presin arterial va a cambiar la funcionalidad del sistema porta y va a incrementar la presin.


rastornos vasculares y hemodinmicos

1. Obstruccin de la arteria heptica: - Si se obstruyen pequeas ramas, tendremos consecuencias mnimas, pero si tengo una trombosis aortica y de la arteria heptica, nos va a producir necrosis masiva (gato). Tambin se puede producir una arteritis verminosa en el equino, a consecuencia d e parsitos (vermes: gusanos). Tambin se puede generar un clico trombo embolico. - Como la arteria heptica es la responsable de aportar 1/3 de todo el volumen sanguneo y ms del 80% de la oxigenacin, si se obstruye tendremos una alteracin funcional importante. - Las consecuencias de una obstruccin van a ser masivas y se van a generar necrosis a diferentes magnitudes. Dependiendo de la extensin de la necrosis, va a ser el grado de alteracin funcional que el paciente va a manifestar. - Son frecuentes las obstrucciones por parsitos. En animales de campo, donde son frecuentes los parasitismos intestinales, vasos sanguneos pueden verse comprometidos por compresin. - A obstruccin nos va a generar un ambiente anaerbico, hipxico. Como vienen bacterias desde el intestino, se va a generar una proliferacin importante de estas, y el paciente puede morir por toxemia (ya que los clostridios producen toxinas).

2. Obstruccin de la vena porta: - La distribucin de la circulacin portal no es homognea para todos, ya que se distribuye segn segmentos, es lineal. La sangre que viene del estomago y duodeno por las arterias gstricas y mesentricas, va a llegar a los lbulos izquierdos. Mientras que la sangre del yeyuno e leon, llega a los lbulos derechos. - El estomago y duodeno tiene muchos factores hepatotrficos. A nivel del duodeno desembocan por el conducto pancretico. Hay factores de crecimiento que influyen directamente en el tamao y desarrollo del hepatocito. o Si hay un mayor flujo portal, estos factores hepatotrficos van a generar una hipertrofia del tejido heptico. o Si hay un menor flujo portal, van a generar una atrofia. - Esta distribucin puede alterarse en condiciones patolgicas Frente a un cuadro . hepatolgico crnico, esta distribucin se ve alterada, ya que los procesos crnicos van a cambiar la estructura morfolgica del hgado. Por lo tanto vamos a tener compresiones con cambios de caminos (de la circulacin). Esto puede generarse a travs de tumores (metstasis), infecciones sistmicas, infecciones onf licas (infecciones o trastornos que ocurren a travs de la vena umbilical, por la cercana con la zona heptica). a. Obstruccin completa y repentina: muerte rpida sin alteraciones hepticas significativas. Una obstruccin sobreaguda o aguda de la irrigacin portal, va a generar la muerte. b. Obstruccin de la rama grande de la porta: es frecuente en bovinos, ovinos y felinos. Se genera una isquemia aguda con necrosis zonal o masiva. c. Obstruccin de las ramas pequeas: vamos a observar necrosis acinar y mayor sensibilidad del segmento afectado a injurias txicas. Trombosis y/o Disrupcin sinusoidal: aumento agudo de la presin portal, congestin aguda severa con ascitis leve, fibrina en superficie y abdomen, y linfticos dilatados. o si se bloquean los vasos, va empezar a aumentar retrgradamente la presin, por lo tanto aumenta la permeabilidad, y se generar necrosis inflamacin, congestin, hiperemia, exudacin, y veremos fibrina en el rgano. La fibrina viene de los fibroblasto, entonces cuando tengo inflamacin, esta exuda por el aumento de la permeabilidad, se extravacan.

Imagen: cerca de la vena central, se puede ver un espacio, que corresponde a los sinusoides que estn dilatados. Cuando hay congestin, estos espacios se dilatan y se ven llenos de glbulos rojos. Esto se produce por una congestin retrograda. 3. Obstruccin de vasos hepticos eferentes (venas hepticas): - Los vasos hepticos eferentes, son los vasos que salen del hgado. - Sangre va por la vena porta vena central venas centrales del lobulillo vena heptica vena cava. - El factor principal es la obstruccin crnica del ducto de salida: o Flebitis supurativa (inflamacin de las venas con bacterias pigenas): en bovino.

o o

Compresin y/o trombosis de la vena cava caudal (abdominal es la vena que recibe la circulacin de la vena heptica): Congestin pasiva por falla cardiaca o pericarditis constrictiva, acompaado de ascitis. La pericarditis es una inflamacin del pericardio. Si yo tengo una gran inflamacin a este nivel, el corazn empieza a perder su capacidad contrctil y presenta problemas en el llene de la aurcula. Como la vena cava llega a baja presin, se produce un aumento de la presin retrograda y se genera congestin de la vena heptica. Por lo tanto alrededor de la vena central, va haber dilatacin sinusoidal. Como la sangre no puede salir, tampoco va a llegar sangre oxigenada y se van a necrosar los hepatocitos de la zona 3 (necrosis heptica).

4. Hipertensin portal: - Aumento de la presin vascular en la circulacin portal. Es frecuente en carnvoros y poco frecuente en herbvoros. - Causas: o Congestin pasiva crnica, producida por una Insuficiencia cardiaca congestiva del corazn derecho: puede llevar a una hipertensin portal post heptica.  Si la congestin persiste, el aumento de presin del vaso sanguneo ser persistente, lo cual empieza a ser un importante estmulo para la proliferacin de tejido conectivo, y se puede desarrollar un proceso fibroso. o Enfermedad heptica crnica (fibrosis progresiva)  Tambin puedo tener una hipertensin portal interheptica, que no necesariamente sea por un fenmeno congestivo retrogrado, si no que por un fenmeno directo en el hgado como una fibrosis de los tabiques interlobulillares. Mientras ms fibrosis haya, los vasos sanguneos estarn ms colapsados (especialmente los venosos), y tendrn menor capacidad para dilatarse, por lo tanto se genera retrgradamente una hipertensin portal.  Existen cuadros como la hepatitis crnica reactiva (inflamacin crnica del hgado, recidivante). Es reactiva o recidivante porque es un proceso que va y viene, puede estar en una fase estacionaria y de repente se re agudiza. Esto es porque hay un estimulo constante que va a terminar produciendo un fenmeno fibrtico progresivo. En estos casos hay que tratar que los factores que estn gatillando esta condicin cesen, para que el proceso se produzca ms lento.  Si tengo fibrosis progresiva, el hgado estar cada vez ms endurecido y no friable. La fibrosis no se detiene.  En un fenmeno fibrtico, se hacen tratamientos con penicitamina y corticoides. - Consecuencias clnicas: o Ascitis principalmente o Shunts portosistmicos adquiridos (encefalopata heptica). La sintomatologa vara desde alucinaciones hasta coma y muerte.

5. Congestin pasiva aguda: - Causas: o Reduccin del flujo sanguneo en venas hepticas o vena cava por compresin (tumor) y/o oclusin total o parcial (trombosis es poco frecuente). o En algunas especies y en el hombre, es frecuente la torsin testicular, la cual va a generar una congestin pasiva crnica. Como la arteria tiene alta presin, a pesar de la torsin, podr seguir ingresando sangre, pero la vena no podr sacar la sangre por su baja presin y se generar la congestin. 6. Congestin pasiva crnica: - Causas: o Falla cardiaca: miocrdica o valvular, como la endocarditis de la vlvula tricspide. La endocardiosis es una alteracin degenerativa del endocardio manifestado en las vlvulas, que cursan con engrosamiento y perdida de la hermeticidad. Va haber un reflujo de sangre y cuando se contrae el ventrculo derecho, parte de la sangre se va a devolver hacia la aurcula y esta se va a dilatar, por lo tanto el ingreso de la sangre de la vena cava hacia la aurcula va a estar enlentecida, vamos a tener una presin retrograda y tendremos un fenmeno congestivo crnico. o ICC (derecha)  Patogenia: y Encontraremos una hiperemia pasiva debido a que la ICC provoca distensin y congestin de la vena centrolobulillar y del rea de sinusoides mas prximos. Como los sinusoides estn dilatados, empiezan a comprimir a los hepatocitos, los cuales se adelgazan y atrofian. y Esta atrofia progresiva de los hepatocitos es de la zona 3 (centrolobulillar) mayoritariamente. Al producirse la congestin, tendremos un fenmeno hipxico severo, por lo tanto los hepatocitos ms susceptibles van a morir (zona 3). Las otras zonas ms lejanas son menos susceptibles por que tienen un mayor aporte de oxigeno. y En la zona 3 podemos encontrar una necrosis centrolobulillar, mientras que en la zona 2 encontraremos vacuolas en los hepatocitos, que puede ser agua (degeneracin hidrpica) o lpidos (lipidosis). Los fenmenos de lipidosis se dan porque hay un dficit energtico intracelular, ya que como hay congestin y la sangre no puede salir, por lo tanto entra poca sangre arterial, que es la que lleva el oxgeno, y los hepatocitos se van a necrosar. A causa de esto no pueden transformar los lpidos incluidos en la dieta en lipoprotenas y luego en energa, entonces se empiezan acumular lpidos intracelularmente.  Consecuencias: y S esto es crnico, nos va a generar una fibrosis centrolobulillar progresiva, por lo tanto tendr hipertensin portal post heptica y se manifestar en ascitis.  Macroscopa: y Hepatomegalia leve a moderada: cuando tengo una congestin pasiva crnica, tendremos hepatomegalia moderada. Pero si la congestin es

y y y y

aguda, tendremos una hepatomegalia ms marcada. La mayor parte de la hepatomegalia es sangre. Coloracin rojiza oscura intensa (tumefacto agudo) o gris cuando hay fibrosis evidente (crnica). El color rojizo se da por la acumulacin de sangre venosa, la cual es ms oscura por el bajo nivel de oxigeno que presenta. El color es ms oscuro cuando es una congestin aguda, y es mas plido en una congestin crnica. Bordes hepticos redondeados e irregulares: esto va a depender del grado de congestin. Si es aguda, los bordes van a estar redondeados, pero si es crnico, los bordes sern irregulares, ya que hay tejido fibrtico Patrn lobulillar al corte (aspecto de nuez moscada) Superficie levemente nodular o rugosa (depende del grado de fibrosis) Fibrosis superficial (dureza al corte) Induracin variable a la palpacin (consistencia ms dura). Por el tejido fibroso.

. Imagen: aumento mayor de los hepatocitos. El espacio portal se caracteriza por que encontramos la vena, arteria, conducto lobulillar y tejido conectivo que le da soporte a esta estructura. Alrededor de la vena centrolobulillar, los sinusoides estn llenos de glbulos rojos. Si el fenmeno congestivo involucra desde la vena central, hasta la zona portal, o sea las zonas 1, 2 y 3, entonces decimos que es panlobulillar

7. Teleangectasia: es una dilatacin y congestin de los sinusoides (capilares funcionales). Las clulas entre los sinusoides desaparecen (carencia o compresin). Los sinusoides estn dilatados y llenos de glbulos rojos. - Macroscopa: o Se observa el rgano con reas focales de color rojo oscuro intenso, que pueden ser mltiples e irregulares (de diferentes tamaos. 1 o ms mm de dimetro). Se observan en la superficie del parnquima, como leves depresiones. o Es comn en bovinos y gatos. o Sin significancia clnica. o Esta asociado a castracin, por excesos de estrgenos. o Si se hacen cortes, se vern dilataciones. Tienden a confundirse con tumores del sistema vascular como los angiosarcomas o hemangioma. o Las cavernas se generan por colapso de sinusoides y la sangre se acumula. No son hemorragias normales, son acumulaciones de glbulos rojos en zonas delimitadas. Cambios degenerativos de los hepatocitos 1. Tumefaccin turbia: - Hiperhidratacin o edematizacin celular con cambios mitocondriales (es la mas afecta), retculo endolplasmtico y a veces a nivel nuclear.

Son cambios inespecficos, causados por una isquemia, producida por problemas de irrigacin. No llega oxgeno, se produce hipoxia y produccin de cido lctico. Est asociado a isquemia, procesos txicos y autolisis iniciales. El citoplasma se ve turbio y granuloso, por precipitado proteico. Esto le da un aspecto rosado. Si el proceso es corto, puede ser reversible. Si el proceso de tumefaccin continua, se daan las membranas de los organelos, la clula no podr llevar a cabo sus funciones y se produce degeneracin hidrpica. Se debe hacer un diagnostico diferencial, para diferenciarlo de la infiltracin grasa.

2. Degeneracin hidrpica: - Aumento marcado de lquido en el citosol y en diferentes organelos (mitocondrias, lisosomas, retculo endoplasmtico), con destruccin de membranas. - Ocurre en condiciones toxicas, hipxicas y en casos sobreagudos, como cuadros virales. - Es un punto de no retorno. Est asociado a cariorexis y picnosis. Lleva a la necrosis celular. - Hay que hacer un diagnostico diferencial con la lipidosis (esteatosis o degeneracin grasa). En la degeneracin hidrpica el ncleo es central, en cambio en la lipidosis, el ncleo se desplaza hacia la periferia y se ve delgado. - Las vacuolas generan compresin de los sinusoides y una alteracin en la hemodinmia. 3. Infiltracin grasa (temprana: Acumulacin de lpidos a nivel del citoplasma del hepatocito. Los cambios leves tienen poca significancia clnica. - Acumulo de triglicridos (lipoptrotenas) en el hepatocito. Los hepatocitos producen lipopotrenas, pero en estados fisiopatolgicos, enlentecen su funcin y liberan cidos grasos. - Es reversible si se elimina la causa, especialmente si es de poca duracin. Si no cesa la causa, se produce una lipidosis o degeneracin grasa, y el paciente manifiesta insuficiencia heptica. - Se pueden encontrar cuadros de infiltracin grasa en condiciones fisiolgicas, que pueden predisponer a un cuadro de lipidosis. o En estados de inanicin o ayunos prolongados, se movilizan las grasas, se produce una liplisis acelerada, hay un mayor aporte de grasas hacia el hgado y se genera un grado de infiltracin. Pero si se vuelve a alimentar al animal, esto se corrige en das. o Es causado por fenmenos de mal nutriciones. o Los hepatocitos colindantes a una zona isqumica, pueden tener un cierto grado de engrasamiento, porque su metabolismo esta disminuido y estn a punto de morir.

Necrosis heptica La necrosis heptica, usualmente es de tipo coagulativa (picnosis, cariorrexis nuclear y condensacin, y acidoflia citoplasmtica), asociada a necrobiosis y apoptosis. La caseosa y licuefactiva se asocian a infecciones granulomatosas de patgenos especficos y afecciones supurativas, respectivamente. Necrosis caseosa: asociada a infecciones granulomatosas. Se asocia con agentes patgenos. Necrosis licuefactiva: asociada a afecciones supurativas. Este tipo de coagulacin la podemos observar en los absceso (si son a nivel de la piel, se llaman pstulas). Necrosis de coagulacin: necrosis producida por isquemia e hipoxia. Tambin est asociada a intoxicaciones. o Al momento de hacer biopsias hay que tener cuidado, ya que pueden haber problemas de coagulacin, como en el caso de la necrosis heptica de tipo coagulativa. o Una menor llegada de sangre arterial causa anemia severa, lo cual puede llevar a una necrosis de coagulacin. o Asociada a necrobiosis y apoptosis.

Casusas: 1. 2. 3. 4. Infecciosa: virus, bacterias, hongos, protozoos, parsitos. Txica: sustancias txicas, frmacos, plantas, micotoxinas Hipoxia: ICC, anemia Isquemia reperfusin (transplante) producto de a reperfusin se liberan gran cantidad de radicales libres (estrs oxidativo), lo cual produce necrosis.

Los cambios focalizados nos ayudan a determinar la patologa. Debemos fijarnos en los cambios en los ncleos (picnoticos o cariorrexcios), en el citoplasma, hacer comparaciones con otras clulas, ver si hay clulas necrticas o restos celulares, etc. Las clulas necrticas se clasifican en focales, zonales o difusas. Tipos: 1. Necrosis focal: o Corresponde a focos de necrosis pequeos. Puede ser 1 foco o varios focos en diferentes partes (multifocal). o No implican riesgo en la funcionalidad del hgado, ya que este patrn de necrosis hepatocelular multifocal no implica alteracin en la funcin del lobulillo heptico (regeneracin, cicatrizacin (fibras de reticulina)).  Si no se genera dao de la estructura reticular (estroma del hepatocito), se va a generar una regeneracin del tejido funcional. Esto se puede hacer cuando la estructura del parnquima est intacta.  Si se produce un dao de la estructura o tejido reticular, va haber una proliferacin de tejido conectivo y se generar una cicatriz (recuperacin del

2. -

tejido estructural), es decir ocurre reparacin. Si ocurre mucha cicatrizacin, el rgano se puede volver fibrotico y generar una insuficiencia heptica. o No presentan una distribucin lobulillar especfica. Se caracteriza por la existencia de hepatocitos necrticos aislados, o grupos variables de ellos dispersos al azar, por todo el parnquima, asociado a infiltracin focal. Causas: infecciosas principalmente, como por ejemplo la salmonelosis. Macroscopa: es inespecfica. Desde inaparente hasta reas multifocales irregulares generalizadas por todo el rgano. Podra verse un puntillado de color blanco, pero se debe hacer necropsia. Microscopa: se ven los ncleos con picnosis (puntos densos). Los citoplasmas de los hepatocitos se ven rosado plido por la infiltracin. Adems se pue den ver clulas inflamatorias. Cuando hay un agente infeccioso, encontraremos clulas alargadas, triangulares, aumentadas en nmero, puede haber hiperplasia e hipertrofia. La mayora de las veces, estos focos de necrosis se acompaan de clulas infiltrativ as (depende del tipo de agente). Hepatitis canina contagiosa (HCC): virus que produce hepatitis. En una fase aguda puede generar necrosis focal o multifocal dispersas en el parnquima heptico. Este virus est incluido en la vacuna ctuple. Necrosis zonal: Existe un patrn lobulillar. Macroscpicamente es inespecfico, ya que no se puede diferenciar entre s. Este patrn est asociado a las diferentes zonas del acino. Necrosis Centrolobulillar (zona 3 o periacinar): o Es la ms afectada, ya que es la ltima zona que recibe el aporte de oxigeno. o Causas: hipoxia, isquemia, anemia severa, ICC (por congestin pasiva) y cuadros de toxicidad. o Los hepatocitos de la zona 3 son ms vulnerables o susceptibles por:  Su ubicacin ms lejana al aporte sanguneo porta y de la arteria heptica (menos oxigeno y nutrientes).  Adems porque contienen gran concentracin de sistemas oxidasas (citocromo oxidasa P450 detoxificacin), capaces de transformar componentes exgenos en metabolitos reactivos txicos (detoxificacin) que inducen necrosis celular. (La mayora de los compuesto endgenos y exgenos (xenobioticos) son procesados aqu para ser eliminados). o Se puede ver en animales en agona (muerte lenta), ya que se genera una hipoxia marcada, especialmente en los animales anmicos. Por ejemplo, en animales que sufrieron accidentes. o Macroscopa: se observa un patrn lobulillar evidente, el hgado de nuez moscada. No se ve homogneo. o Microscopa: necrosis de coagulacin periacinar (zona 3), asociado con degeneracin hidrpica (zona 2) y degeneracin grasa en los hepatocitos colindantes.  Si la injuria es de corta duracin, se puede regenerar (el hepatocito es reemplazado y vuelve a ser funcional).

Si la injuria es crnica, hay proliferacin de clulas colangiales (clulas que revisten los conductos biliares) y proliferacin ductual. y Por cada triada debera haber un conducto biliar, pero aumentan en nmero. Pueden ser obstruidos por un foco necrtico en la zona (estrechez). Alrededor de la triada va aumentar la adventicia conectiva (colgeno), ya que por cada conducto biliar nuevo, va haber adventicia conectiva, por lo tanto se puede fibrosar alrededor de esta (se pueden generar puentes entre triadas). Se manifiestan cambios por el proceso reparativo.

Ejemplo: si tenemos un canalculo con tumefaccin, se va a generar una estrechez, por lo tanto la bilis se acomunalar y se absorber en la sangre. La bilirrubina va aumentar, generando una ictericia intraheptica. El organismo va a responder y se van aumentar el nmero de ductos, para evitar la estrechez. Si la bilis no llega al intestino, va a disminuir la absorcin y no se producir la emulsin de las grasas, por lo tanto el metabolismo de las vitaminas liposolubles se ver afectado y la coloracin de las fecas ser diferente. Las ulceras gstricas en el porcino, causan anemia por hemorragia, por lo tanto se produce hipoxia, lo cual puede generar una necrosis centrolobulillar. Macroscpicamente se pueden ver partes rojas por hemorragias internas y alrededor blanquecino. La hepatotosis diettica porcina, puede generar una necrosis centroloulillar.

Necrosis media lobulillar (zona 2): o Es difcil de observar. Est asociada a intoxicaciones (aflatoxinas (hongos)), fase aguda seguida por actividad macrofgica intensa. o Los hepatocitos de la zona 2 y 1 tiene menos citocromo oxidasa (son menos vulnerables).

Necrosis Periportal (zona 1): o Lesin poco frecuente. Afecta a hepatocitos que rodean la triada portal. Se asocian a sustancias toxicas que ingresan va hematgena y/o hepatotoxinas especificas que afectan el aparato microsomal heptico (como por ejemplo el fsforo) o Los hepatocitos ms daados son los ms cercanos a la triada portal, mientras que los ms alejados se ven normales pero con vacuoliazacin (toxicidad). 3. Necrosis difusa (masiva): Necrosis de todo el lobulillo y lobulillos contiguos - Es ms dispersa que la zonal, no se observa el patrn del lobulillo (sin lmites), ni el lobulillo contiguo. - Si hay lesiones en las 3 zonas del lobulillo, se dice que es panlobulillar. - Al verse afectado el lbulo, est afectando la presin venosa y el lbulo aumenta de tamao. - Puede originarse por: o Necrosis zonal severa o infarto o No es comn en infarto porque tiene doble aporte sanguneo. Asociado a rama mayor de la arteria heptica.

Deficiencia de vitamina E y selenio (hepatosis diettica porcina) Torsin del lbulo: necrosis isqumica lobular (ocasional en canino, porcino, rata, ratn y conejo). o Frecuente en hernia diafragmtica. Macroscopa: el rgano est friable, hay diferentes zonas afectadas, unas ms avanzadas que otras (diferentes grados). La funcionalidad est comprometida, evoluciona a una insuficiencia heptica. No se ve un patrn zonal cuando es difuso, ya que la estructura se pierde.
o o

Hepatosis diettica porcina: se produce un gran problema metablico por deficiencia de la vitamina E y selenio (antioxidante). Son importantes para mantener la homeostasis y evitar el estrs oxidativo. El organismo produce constantemente antioxidantes y cuando hay deficiencias se pierde el equilibrio entre los compuesto oxidantes y antioxidantes, producindose un estrs oxidativo, con la consecuente liberacin de radicales libres. Estos inducen fenmenos necrticos difusos, afectando todo el parnquima heptico y generando la muerte del animal. Se puede observar alteraciones hacia el centro del lobulillo, hay aumento de glbulos rojos al centro de los sinusoides y destruccin tisular, por lo tanto hay zonas con pequeas hemorragias.

Hepatotoxicidad El hgado tiene una mayor susceptibilidad por: Irrigacin portal (sangre venosa del sistema gastrointestinal). y Esto es porque llegan contaminantes, como restos bacterianos al hgado. Funcin detoxificadora y excrecin (funcin especfica).

El metabolismo hepatocitario es capaz de excretar sustancias endgenas o exgenas mediante su biotransformacin: conversin de sustancias toxicas liposolubles (apolares generalmente) en compuestos hidrosolubles (polares, miscibles en agua) para ser excretados a travs de la bilis o la orina. En este proceso de biotransformacin se genera una serie de sustancias que sonreactivas, que pueden generar dao hepatocitario. Biotransformacin Sistema citocromo p450: sistema de oxidasas presente en microsomas (REL) de diferentes tejidos, muy activo en el hgado, que provoca la oxidacin de mltiples compuestos biolgicos o xenobioticos. Hay una mxima actividad en los hepatocitos de la zona 3. La biotransformacin, en ocasiones puede inducir a la formacin de metabolitos txicos (mas txicos que el original) como radicales libres de O2 por bioactivacin, alterando el metabolismo oxidativo de las clulas (estrs oxidativo). En cada proceso de inactivacin se generan radicales libres, antioxidantes naturales, superoxido inmutasa, etc. La Clula permanentemente produce antioxidantes para contrarrestar la funcin normal. Pero cuando los hepatocitos tienen que hacer detoxificacin,

sus sistemas productores estarn disminuidos, por la baja ingesta de nutrientes y generan productos txicos, por la biotransformacin. Tambin hay una menor produccin de compuestos hidrosolubles. *Biotransformaciones mediante reacciones enzimticas localizadas especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de las isoenzimas Cit P450.

Si en cada proceso de inactivacin se generan radicales libres, se deben producir antioxidantes naturales permanentemente, para contrarrestar una funcin normal. Si el citocromo p-450 no funciona, no se puede transformar sustancias, se acumulan y producen dao.

Sustancias hepatotxicas Plantas toxicas: como lantana, senecio, crolataria, solanaceae (cestrum parqui) Micotoxinas: alfatoxinas, ocratoxinas, esporidesmina Frmacos: antibiticos, tranquilizantes, anticonvulsivantes (primidone), antihelmntico (mebedazole) Sustancias qumicas: Fsforo, metales pesados, CCl4, cobre. o El cobre genera una anemia hemoltica no autoinmune. El depsito de este genera una fibrosis crnica.

El hgado hace transformaciones con accin detoxificadores y con esto se forman radicales libres de oxigeno, que son toxicas para la clula. En condiciones normales las clulas generan gran cantidad de antioxidanes, para producir reacciones redox. Si hay un efecto agresor sobre los hepatocitos, como la llegada de menor riego sanguneo a los lobulillos, se va a generar hipoxia. En este caso, la zona 3 es la ms susceptible por el reparto de oxigeno y nutrientes. Adems est zona tiene papel fundamental en la detoxificacin (biotransformacin y genera molculas bioactivas toxicas). Si llega un toxico que no necesita ser transformando, afecta ms a la zona 1.

El hgado ante un fenmeno obstructivo, tratara de evacuar la bilis, produciendo la proliferacin de conductos biliares, para solucionar el problema (proceso regenerativo hiperplasia). Esto ir acompaado de tejido conectivo, por lo tanto una zona de la triada portal, estar rodeada por muchos conductos. Los hepatocitos colindantes se empiezan a comprimir y se producir una disminucin de la velocidad del flujo de sangre. Esto acta como una lesin sobreaguda, lo cual hace que mueran los hepatocitos y act en lentamente. Esto es un inductor del proceso reparativo y se producir fibrosis. Por lo tanto la fibrosis, en un inicio no es una enfermedad, sino una reaccin de proteccin. Se va a generar hipertensin portal y presin retrograda y anteretrograda. Se produce cirrosis heptica.

Morfologa Macroscopa: Variable e inespecfica. Puede ir desde patrn lobulillar leve, a necrosis difusa (con hemorragia masiva) del parnquima heptico.

Microscopa: la zona mas frecuentemente afectada es la periacinar o centrolobulillar (zona 3). Toxicidad aguda: se produce tumefaccin celular e infiltracin grasa colindante a la zona de necrosis. Hay posibilidad de colestasis, necrosis hepatocelular de extensin variable e inflamacin. o Las clulas inflamatorias llegan por quimiotaxis. Si el tiempo lo permite, encontraremos en la zona necrtica infiltrado celular. Al momento de la agresin se liberan sustancias que son transformadas en mediadores. Toxicidad crnica: necrobiosis acelerada, fibrosis con diferentes patrones, hiperplasia ductual regeneracin nodular, colestasis (diversos grados). o Necrobiosis: proceso de cambios bioqumicos y morfolgicos que suceden antes de la necrosis propiamente tal. o Las clulas no muestra aun cambios estructurales necrticos, solo funcionales. Podemos tener una agresin heptica que genere hipoxia de baja intensidad, pero aun no hay necrosis celular. La membrana puede estar permeable a enzimas citotoxicas (transaminasas hepticas elevadas), por dao celular. Un dao funcional llega a una alteracin de la membrana por lo tanto pueden escapar concentraciones de enzimas citosolicas. o El cobre tiene tendencia a producir fibrosis.

Al tener una insuficiencia heptica, habrn manifestaciones de fotosensibilizacin (por filoeritrina), signos neurolgicos (asociado a la EH) e ictericia. La fotosensibilizacin se produce porque al consumir vegetales, se generan pigmentos que deben ser metabolizados y eliminados, pero al tener una insuficiencia, habr una mala transformacin y se acumulan y depositan en la piel. Estas se activan con la luz UV y aparecen fenmenos de fotosensibilizacin y sush cutneo o lesiones que generan queratitis. La colestasis puede llevar a una insuficiencia heptica. Si es post heptica por un clculo por ejemplo, el hgado va a funcionar mal y manifiesta ictericia (bilirrubina conjugada hidrosoluble).