Sntesis Orgnica

Tema 13. Compuestos 1,6-difuncionalizados. Empleo de la reaccin de Baeyer-Villiger. . La estrategia ms usual para el anlisis los compuestos 1,6difuncionalizados es la reconexin de los carbonos en posicin relativa 1,6 en forma de doble enlace:

O
3

2 5 4 6

R1

R2 reconexin

R1 R2

4 5

Por ejemplo, el 6-fenil-6-oxo-hexanoato de etilo es un compuesto 1,6difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexin: Retrosntesis

O
3 1 2 4

OEt reconexin

2 3 1

4 5

6-fenil-6-oxohexanoato de etilo IGF

HO

HO

La reconexin de los dos carbonos carbonlicos, en forma de enlace doble, lleva al 1-fenilciclohexeno. Este compuesto se podra obtener en la deshidratacin del 1-fenilciclohexan-1-ol, que a su vez se desconecta a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona, y a un sintn aninico, cuyo equivalente sinttico es un reactivo organometlico, por ejemplo el fenil-litio o el bromuro de fenilmagnesio. La sntesis se podra formular del siguiente modo:

Tema 13

Sntesis
O OH Br + Mg THF MgBr

H3PO4 calor O Ph O OEt EtOH H Ph O O OH

1. O3 2. H2O2

La reaccin entre el bromuro de fenilmagnesio y la ciclohexanona dara lugar al 1-fenilciclohexan-1-ol. La deshidratacin de este compuesto, por reaccin con un cido no nucleoflico, como el H3PO4, conducira al 1fenilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del oznido con H2O2 permitira la obtencin del cido 6-fenil-6-oxohexanoico, que mediante un proceso de esterificacin de tipo Fischer proporcionara el cetoster deseado. La reconexin de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos ciclohexnicos. Un mtodo que permite la obtencin de este tipo de sistemas es la reaccin de Diels-Alder. A continuacin, se propone un esquema retrosinttico para un compuesto lactnico bicclico que presenta en su anlisis una relacin 1,6-difuncionalizada. Retrosntesis
6

MeOOC H H O

MeOOC C-O ster O H

H H
3 6

H
4

2 1

MeOOC OH ROOC 1

5 2 3

OR

OH reconexin H H
5 2 3

1,6-diCO

Diels-Alder OH OH
1

OH

Sntesis Orgnica

La desconexin del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidister que, mediante la reconexin 1,6, lleva a un compuesto bicclico que contiene un anillo ciclohexnico. Este sustrato se puede analizar mediante la reaccin de Diels-Alder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol allico (CH2=CHCH2OH), que debera ser el dienfilo de la reaccin. Sin embargo, este compuesto no es un buen dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo electrn-atrayente. Un equivalente sinttico para el dienfilo podra ser la acrolena. De acuerdo con estas ideas, el esquema sinttico sera: Sntesis

H + O H
H O H

H HO H O 1. O3 2. H2O2 OH O

CHO

estado de transicin endo

H MeOOC MeOOC CHO H2O H

H MeOOC MeOOC O O KHCO3 MeI HOOC HOOC O

NaBH4, EtOH H H calor HO MeOOC O H O H O MeOOC H

H MeOOC MeOOC

La sntesis se iniciara con la reaccin de Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la acrolena. Los tres estereocentros que presenta el producto final de la sntesis se crearan de forma estereocontrolada en la reaccin de Diels-Alder merced a la aproximacin endo entre el dieno y el dienfilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sera conveniente proteger la funcin aldehdo para evitar su posible oxidacin. Esta proteccin se podra llevar a cabo mediante la reaccin con etilenglicol , bajo catlisis cida, lo que convertira al aldehdo en un acetal. A continuacin, se sometera el compuesto protegido a la reaccin de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto dara un

Tema 13

dicido que se podra convertir en el diester metlico mediante reaccin con carbonato sodico y yoduro de metilo. Este mtodo de esterificacin evitara la desproteccin del acetal puesto que se lleva a cabo en condiciones bsicas. A continuacin, se procedera a la desproteccin del acetal por hidrlisis acuosa. Por ltimo, la reduccin de aldehdo a alcohol y la reaccin de lactonizacin proporcionaran la lactona bicclica. La reaccin de esterificacin por tratamiento de los correspondientes cidos carboxlicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional mtodo de esterificacin de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a cidos. El mecanismo de la esterificacin con base y haluros de alquilo es muy simple. En primer lugar se produce la reaccin entre el cido carboxlico y la base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie nucleoflica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo primarios para dar el ster.
Mecanismo de la esterificacin en medio bsico O R O R O Na CH3 I R OH + Na2CO3 R O O CH3 + NaI O O Na + NaHCO3

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La reaccin de baeyer-Villiger La reaccin de aldehdos y cetonas con percidos proporciona steres. Este proceso oxidativo se conoce como reaccin de Baeyer-Villiger.

O R R + R

O O O H R

O O ster R + R

O O H

aldehdo o cetona

percido

cido carboxlico

El mecanismo de la reaccin de Baeyer-Villiger se inicia con la adicin nucleoflica del percido al compuesto carbonlico. A continuacin, se produce la etapa clave del proceso que es la transposicin que experimenta el intermedio tetradrico para formar el ster y el cido carboxlico que es la forma reducida del percido.
Mecanismo de la reaccin de Baeyer-Villiger

O R R H O O O R R

O R

H O O O R R

O O R + R

O O H

Cuando la reaccin de Baeyer-Villiger se efecta sobre cetonas simtricas slo es posible la formacin de un ster:
O MCPBA CH2Cl2 O MCPBA CH2Cl2 O O O O

MCPBA = cido m-cloroperoxibenzoico

Sin embargo, si la reaccin se lleva a cabo sobre cetonas asimtricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos steres, puesto que los grupos R que pueden migrar son diferentes:

Tema 13

MCPBA CH2Cl2

O O +

O O

Este falta de regioselectividad en la migracin de los grupos R puede ser un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de la 3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud migratoria que depende, fundamentalmente, de factores electrnicos. La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reaccin de Baeyer-Villiger es la siguiente:

Aptitud migratoria en la reaccin de Baeyer-Villiger H > fenilo > alquilo 3 > alquilo 2 > alquilo 1 > metilo

En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de Baeyer-Villiger regioselectivas:

O MCPBA CH2Cl2 O O

MCPBA CH2Cl2

O O

O MCPBA CH2Cl2

O O

A continuacin, se indica la retrosntesis de un diol mediante la aplicacin, entre otras estrategias, de la reaccin de transposicin de Baeyer-Villiger.

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Retrosntesis:

O OH OR reconexin OH OH OH Baeyer-Villiger COOR O O

CH2 + C O

D-A O

AGF O

La retrosntesis se inicia con la desconexin del sistema de alcohol terciario a un ster. El compuesto resultante de este anlisis, un hidroxister, se puede reconectar a una lactona, que se podra obtener mediante la reaccin de Baeyer-Villiger de una cetona bicclica. Este compuesto, mediante la adicin de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente sinttico puede ser el nitroetileno. La sntesis se formularia del siguiente modo: Sntesis:

TiCl3 O2N NO2 H2O O

H2, Pd/C O MCPBA

CH3MgI (exceso) OH OH OH O THF O O

Tema 13

La sntesis se iniciara con la reaccin de Diels-Alder entre el 1.4ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sinttico de la cetena. La conversin del grupo nitro en cetona, mediante la reaccin de Nef, seguida de hidrogenacin del doble enlace llevara a una cetona bicclica. La reaccin de Baeyer-Villiger de este compuesto dara lugar, de forma regioselectiva a una lactona bicclica. La reaccin de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetlico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionara, a travs de la hidroxicetona indicada entre los corchetes, el producto deseado.