Compostos Heterocclicos Aromticos Introduo

Regra de Hckel (4n + 2eltrons ) Anis monocclicos com 2, 6, 10, 14,eltrons deslocalizados devem ser aromticos.

Principais heterotomos. Oxignio, nitrognio, enxofre

Compostos Heterocclicos Aromticos Introduo

Heterocclicos de anis pentagonais

Heterocclicos de anis hexagonais

N H Pirrol N N N H Pirazol N H Imidazol N N N N N H H 1,2,3-triazol 1,2,4-triazol N N N O Furano S Tiofeno

N N N N Piridina N N N 1,2,3-triazina N N 1,2,4-triazina 1,3,5-triazina N Azofosfinina N Piridazina N N N N N Pirimidina N Pirazina P

O Oxazol

S Tiazol

Compostos Heterocclicos Aromticos Introduo

Heterocclicos aromticos fundidos

Benzofurano

N H

Benzotiofeno

Indol

N H

Purina

Quinolina

Isoquinolina

Compostos Heterocclicos Aromticos

Porqu?
Aproximadamente 2/3 dos compostos orgnicos conhecidos podem ser descritos como heterociclos aromticos
H N O

nicotina
Me

N H

H HO H N

O que so?

MeO NHMe

MeO Sistemas em que um ou mais staurosporina tomos do benzeno so substitudos por heterotomos (N, O ou S) e que podem ser anis de 5 ou 6 membros.

(-)-quinina
4

Compostos Heterocclicos Aromticos

Piridina e Benzeno
O tomo de N no anel de piridina
N H

Ento a piridina aromtica!

7,5 ppm H 7,1 ppm

7,27 ppm

8,1 ppm
5

Compostos Heterocclicos Aromticos

Outros compostos com mais de um tomo de C substitudos por N so igualmente aromticos
N

N N N piridazina N pirimidina
N pirazina

N H pirrole

6 eletres no sistema : quatro das ligaes CH=CH e dois do azoto E o espectro de NMR?
H
H

6,2ppm

N H

H H 6,5ppm

Compostos Heterocclicos Aromticos

ainda possvel obter outros compostos aromticos por substituio de CH por N no pirrole:
N
N N H pirazole
N N N N

N H imidazole

N H 1,2,3-triazole

N H 1,2,4-triazole

R'C=NR'' O io piridnio um cido to forte como um cido carboxlico

N H pKa 11,2

N pKa ~ 9

N pKa 5,5

um nuclefilo razovel face a carbonlos: utilizado como catalizador em reaes de acilao:

R'OH R O OR'

N Cl O R O

Compostos Heterocclicos Aromticos

Um catalizador mais efetivo do mesmo tipo: DMAP
N N O R'OH R

N Cl O R O

OR'

Este tipo de catlise utilizada na O-acilao de -cetoesteres

O
O O
O O
O N

Ph H N

OEt
Ph OEt
R

Ph O
O EtO O

H OEt

8
Ph

Compostos Heterocclicos Aromticos

A piridina tambm usada na preparao de agentes de nitrao
O2N

N HO

N N N O O O O

OH

e de sulfonao
O O N O S O O O N S O O HO R OH R S O OH

Compostos Heterocclicos Aromticos

Piridinas ativadas podem sofrer substituio electrfila aromtica
E H E MeO N MeO N MeO N E

Se a ativao for suficiente pode compensar a protonao:

NO2 HNO3 MeO N NH2 H2SO4 MeO N 70% NH2

10

Compostos Heterocclicos Aromticos

Nu

Nu
N Cl

N Cl
N Nu

O grupo de sada no precisa de sequer de ser Cl-

NO2 NH2 NO2 F F MeO N NH2 N H N NH2

11

Compostos Heterocclicos Aromticos

Eliminao adio em piridinas
B

H X

Grupos de sada em posio 3

Em presena de uma base forte podem dar origem a um intermedirio do tipo benzino

Nu

Nu

Conformao preferencial do intermedirio

Substituio nuclefila por mecanismo de eliminao-adio

12

Compostos Heterocclicos Aromticos

Como introduzir nuclefilos na posio 2
Ac2O N O
O N O
H3O+/H2O

HO

N H

O
Cl

NO2 como grupo de sada

HCl

OH
OH-

NO2
N O Br

N O

N O

HBr

N
13

Compostos Heterocclicos Aromticos

Introduo de nuclefilos na posio 2
OAc

Ac2O
H

N O

2 2'

N O

N O
O
O

OAc

O
mecanismo inico

mecanismo de rearranjo [3,3] sigmatrpico

O grupo OAc introduzido pode ser substitudo por outro nuclefilo

O N O

A reaco pode ser explicada por uma mecanismo concertado ou inico

14

Compostos Heterocclicos Aromticos

O N

Exemplos
OH N N
R O

X Y
OH R1 R R2
H

R1

R2

R1

R2

se R2 = H

N Ph

O
R1 N

O N Ph

R1 N R2

O N Ph R2 R1 N

15

Compostos Heterocclicos Aromticos

Exemplos: Oxidao de Krhnke
N ArCH2Br Ar H2 C N
ArCH2Br ArCHO

O 1) base 2) Ar'NO H2O H+ OH O Ar HO N H Ar' Ar H OH N Ar' Ar N Ar'

A hidrlise da nitrona em meio bsico levaria formao de produtos secundrios

O HO N H Ar' Ar N O HO N Ar' N Ar' N O N Ar'
16

Azxi

Ar'

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sais de iminio-piridnio
OH
OH

Cl X N NH2 O

OEt N X HN OEt N OEt N

N H2N X

H2N

SO3
O O

O N N3 R O O R O O N EtO N N

O R S O N3 R

O S O N
R

O S O N N

17

Compostos Heterocclicos Aromticos

iletos de piridnio e sais de iminio-piridnio tm utilidade sinttica na sntese de outros compostos heteroaromricos
CO2Me

H N R1 CO2Me
N CO2Me

R1

R2

CO2Me

CO2Me

R1

CO2Me

Indolizina

base N HN R

oxidao N N R R R

N N H
R

Azoindolizina
18

Compostos Heterocclicos Aromticos

Como sintetizar a piridina: SO I
A teoria retrossinttica aponta para as ligaes C-heterotomo como as primeiras a serem quebradas na direo retrossinttica e as ltimas a serem formadas na direco sinttica
R R EtO2C CO2Et EtO2C O H CO2Et

NH3

Sntese de Hantzsch da piridina

R EtO2C pH 8.5 EtOH O NH3 O N H R H CO2Et CO2Et

EtO2C

Dihidropiridina

19

Compostos Heterocclicos Aromticos

Mecanismo
Clayden: um impressionante exemplo de reconhecimento molecular!
R

R EtO2C

R
O

R EtO2C

EtO2C

EtO2C

EtO2C OH

O
EtO2C

O enolato ataca o electrfilo mais reactivo

R CO2Et NH3 N H
EtO2C

NH3 ataca as cetonas e no os steres

O produto um excelente aceitador de Michael: atacado pelo enolato em R excesso

CO2Et

R CO2Et

EtO2C

EtO2C

O O

O O

20

Compostos Heterocclicos Aromticos

Mecanismo

CN O CN O

CN CN HO

CN CN

Cl
R EtO2C H

Cl O Cl CO2Et H Cl

OH

Cl Cl

OH

igualmente atingida a aromaticidade do oxidante

R EtO2C CO2Et
H+ EtO2C R CO2Et

N H

N H

21

Compostos Heterocclicos Aromticos

A sntese de Hantzsch foi descoberta em 1882 mas encontrou enorme aplicao quando nos anos 80 do sec. XX foi descoberta a capacidade das di-hidropiridinas para actuarem como bloqueadores dos canais de Ca2+ e portanto como agentes importantes no tratamento de da angina de peito ou da tenso arterial elevada.
O mtodo deixou de ser aplicvel quando se pretenderam obter di-hidropiridinas no simtricas como a anlopidina (NorvascTM)

H EtO2C O CO2Et

EtOH

EtO2C

CO2Et

O O NH3

N H

22

Compostos Heterocclicos Aromticos

A necessidade do passo de oxidao final pode ser eliminada pela presena de um bom grupo de sada no tomo de azoto
H H

H2NOH
R1 R2

O O

HCl EtOH

N OH

R1

R2

Uma outra sntese da piridina

CH3Li CH2Cl2 N H N

Qual o mecanismo desta reaco? Introduo de um tomo de carbono! Como possvel?

23

Compostos Heterocclicos Aromticos

O tratamento do diclorometano com uma base forte leva formao de um carbeno
CH3Li

CH2Cl2

Cl CH4

H Cl

Li HC Cl

comeam a evidenciar-se propriedades do pirrole: nuclefilo

Cl
H

carbeno pode ser atacado por um bom nuclefilo

H
N H Cl

N H

N H

24

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas e isoquinolinas
So as duas formas possveis de fuso entre um anel de piridina e um anel de benzeno
5 6 4 3 6 5 4 3

7 8

N
1

7 8 1

quinolina

isoquinolina

Numerao: resulta de atribuir o n 1 a um dos tomos seguintes a uma juno, de modo a que o heterotomo tenha o nmero mais baixo possvel

A substutuio nuclefila ocorre preferencialmente no anel de benzeno

NO2

HNO3 H2SO4 N N H

HNO3 H2SO4 N 50%

+
N NO2 42%

e no caso da quinolina, pouco eficiente! 25

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas e isoquinolinas
mas bastante mais eficiente no caso da isoquinolina!
NO2

HNO3 N H2SO4 0 C
NO2

N 70%

Seletividade e falta dela:

HNO3

+
N N

N
H2O2

H2SO4 0 C

NO2

NO2

HNO3
N O

estes no so produtos nicos

N O
26

H2SO4

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas
exemplos importantes: a oxidao ocorre no anel de benzeno
HO2C OHC KMnO4 KOH HO2C N N 1. O3 2. Me2S OHC N

a substituio nuclefila aromtica na posio 2 do N-xido

PhCOCl KCN N CN N O

TsCl RNH2 N NHR

27

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas
bromao em condies neutras
Br Br2 N

Se a substituio eletrfila se d no anel sem heterotomo qual o mecanismo?

H Br

Br

Br

Br
H

Br
H N Br Br

N Br

Br

Br
Br

O produto resulta de uma adio reversvel de Br2 que altera completamente a reactividade da molcula e permite a substituio electrfila!

Br -Br2 N

Br H N Br Br

28

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas
Substituio nuclefila sem grupo de sada
NH2Na xileno, 100C
N
NNa H NH2

40%

NH2

O mesmo mecanismo explica as reaces com compostos de ltio:

RLi

Porqu 40%? Hidreto como grupo de sada?

H N H H

A quinolina o aceitador de hidreto

No caso mais comum

N R
Li CH3Br CH3 Li

LiBr

29

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas
Como promover a entrada de um nuclefilo na posio 4 de uma quinolina?

H H H

O
S O

S O H

Na H

Nuclefilo volumoso: ataca a posio 4 evitando a nuvem electrnica do azoto

grupo de sada no carregado

S OH

H+

= 90%

30

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas sais quaternrios
CN

CH3I tamb. N

OH tamb.

N
OH

N H CH3
Fe3+

OH

azoto como nuclefilo

NC H

CH3

CH3

CN

troca inica

I
N

I
CN

N CH3

quinolona

I2

CH3

NC

H H
N

Substituio nuclefila na posio 4 sem grupo de sada! possvel recuperar a quinolina?

31

I N CH3

CH3

Compostos Heterocclicos Aromticos

Quinolinas sais quaternrios
possvel recuperar a quinolina? Sim mas apenas em condies drsticas!
CN

CN

200 C
N

CH3

A quinolina como auxiliar sinttico

CN
RCOCl

N
N

C N O

N O

NH

R
R O

H2O
O

H N O R
32

N HO
H

N O R

NH

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
Seguindo o exemplo das piridinas fcil compreender quais as quebras a efectuar na desconexo das quinolinas
O

NH2

NH2
O

No entanto esta aproximao pode ser til na sntese de quinolinas substitudas em 2 e 4:

R
O

Este sinto no um reagente adequado. Porqu?

+
N R
NH2

Este sinto pode ser um reagente

R O

33

Compostos Heterocclicos Aromticos

O

Sntese de Quinolinas
O R

R H

+
NH2

R
OH

N H

N
R

HO H

N H

N H

ciclizao orto um processo favorecido Apenas utilizvel com substituintes iguais. Porqu?

Conformao preferida da enamina dificulta a ciclizao

34

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
A sntese de Skraup pretende obter uma de-hidroquinolina que oxidada posteriormente a quinolina
R O HO R

R O N H R

H N H H R

NH2

esta uma verso modernizada da sntese de Skraup e uma dos melhores oxidantes a usar a diclorodicianoquinona (DDQ)
CN O CN

[O]

N H

Cl Cl

35

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
Variaes importantes deste tipo de sntese:
MeO MeO

+
NH2 NO2

HO OH

OH

As2O5 H2SO4, >100 C NO2

Para que serve o glicerol?

H

70%

HO OH

OH

H2SO4, >100 C
HO OH2 OH

HO

OH

O H

OH2

OH

acrolena

E o pentxido de arsnio?
Oxidante
36

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
A formao da 8-hidroxiquinolina a partir do o-aminofenol permite condies mais suaves:
CHO HOAc Fe2(SO4)3, H2SO4 (cat) OH

NH2 OH

N 90%

O mesmo tipo de desconexo aplicado a quinolonas pode levar a sintes pouco provveis como reagentes:
O COOH

O COOH REAGENTE? O
COOEt EtO CHO

CHO
N H

NH2

sinto

composto instvel

37

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
mas o enol-ter correspondente pode ser preparado com facilidade:
O
Ac2O

EtO2C
HC(OEt)3

CO2Et

EtO2C OEt H

Qual o mecanismo?
EtO

OH EtO2C OEt
EtO

OEt OEt
EtO2C

O H OEt

e usado na sntese da quinolona

O EtO2C OEt

EtO

OEt

EtO2C

CO2Et

CO2Et

NH2

EtO

N H

N H

38

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
No descabida a aplicao de um outro tipo de desconexo:
R

CHO

NH2

Sntese de Friedlander
H
B

Reagentes adequados para uma condensao aldlica

OH H

base
O

O
H

NH2 O

NH2 O

NH2

N H

OH

39

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
A sntese de Friedlander pe algum problema de quimiosselectividade ?
O H2N
O

ou mesmo
H H
H
N

NH2

H2N
[H]

qual a soluo? FGI interconverso de grupo funcional:

O R H base

NH2

NO2

[O]

R Fe/ HCl NO2 O R' ou SnCl2

NO2

R'

NH2 O

R'
40

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Quinolinas
O rearranjo de Beckmann e a sntese de quinolinas
NH2OH

H2SO4 ou HClO4

HN OH

OH

N
OH

OH2

H2 O

N H

OH

Outras formas de converter o grupo OH em bom grupo de sada podem suavizar as condies do rearranjo de Beckmann
NH2OSO2Ar

N
O N O SO2Ar

41

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese de Isoquinolinas
NH2

+
electrfilo C1

como pr em prtica na direco sinttica?

NH2 RCOCl
HN R

POCl3 N Cl Cl P O R

Cl Cl P O

Cl

Cl

reaco de Vilsmeier

[O] N
Cl

N H R
R

42

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole
1,43 A 1,37 A

1,38 A

N H

Planar, distncias interatmicas semelhantes, no bsico, mais nuclefilo que benzeno, no forma N-xidos.

N H

N H

N H

Consequncias
Bromao
Br Br2 N H EtOH, 0 C Br N H Br Br
H H N H

H
N H

N H H

N H

Polimerizao
43

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole a reactividade pode ser controlada
reao de Vilsmeier: forma suave da acilao de Friedel-Crafts evita o uso de cidos fortes ou de cidos de Lewis
O

+
N H
1. POCl3

1. POCl3 R NMe2 2. Na2CO3, H2O N H O

Cl

NMe2

R N

R N HO NMe2 H

H2O

NMe2

Qual a regiosselectividade desta reaco?

44

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole a reactividade pode ser controlada
Eletrfilos que reajam de forma controlada com o pirrole atacam apenas a posio 2 atacando a posio 3 se a 2 estiver ocupada.
Me2NH, HCHO N Me condies de Manich

NMe2 N Me

NMe2

O que so condies de Manich?

O

Me2NH, HCHO N Me condies de Manich

N Me
+H+/-H+ HO
NH

HN

H2O H+ (cat) N
N

sal de imnio electrfilo activo

45

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole a reactividade pode ser controlada
Porque que existe esta diferena de reatividade entre as posies 2 e 3 do anel?
E

E N
N H

N H

E
H

E H
E

N H

N H

N H

Um intermedirio em que o heterotomo no est no meio do sistema conjugado mais estvel E

E

mais estvel que

N H H

N H
46

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole a reactividade pode ser controlada
Que tipo de substituinte pode ser usado para bloquear posies 2 libertando-as em seguida?

R
H

R H

R H

OH R

OH R N H O

O R N H O
R N H H

N H O

47

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole a sntese de Knorr
CO2Et 1. 0,5 eq NaNO2, HOAc 2. 0,5 eq Zn, HOAc Me O Me N H 97% CO2Et EtO2C Me

Como funciona?
Na O N O HOAc H2 O N O
N O

OH
O H CO2Et N Me O

CO2Et

CO2Et

CO2Et

Me

Me

OH

Me

Zn, HOAc
H EtO2C Me O

EtO2C

Me

Me

EtO2C

CO2Et

HO

N H

CO2Et

Me

H2 N

CO2Et 48

Compostos Heterocclicos Aromticos

Pirrole outras snteses
A cilclizao de compostos 1,4-dicarbonlicos com compostos de azoto leva formao de pirroles
+
N H

NH3

Exemplos
O

+
O

CH3COOH NH2 17 h

= 70%

NH3 4h

a reaco funciona igualmente bem com amnia ou aminas primrias

N H

49

Compostos Heterocclicos Aromticos

Indole
O indole o composto mais comum resultante da fuso entre um heteroaromtico e 5 membros e o benzeno

N H

Presente num grande nmero de produtos naturais e faz parte de um dos aminocidos essenciais
CO2H

H N H N H O H

H NMe H

H N H

NH2

HO

triptofano

estricnina

N H

cido lisrgico
50

Compostos Heterocclicos Aromticos

Indole
OH BF3

N H

N H OH F3B

N H

O ataque da posio 3 continua a ser preferencial uma migrao do tipo pinacol que permite recuperar a aromaticidade.
N H

N H

As ligaes C-C sendo iguais tm a mesma probabilidade de migrar o que leva a distribuio equitativa da radioactividade pelas duas posies
51

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese do Indole
O processo fundamental a vossa conhecida sntese do indole de Fischer

HOAc NH2 N H O

HO NH N H
N H N
H

H [3,3]
NH NH2
H

NH NH H
N H

NH

N H

NH2

N H

NH3

N H

N H

52

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese do Indole
R R NH2 N H O H N H N NH

No aplicvel a todos os indoles mas os exemplos seguintes funcionam: o carbonilo enoliza apenas para um lado
R

apenas existe uma posio o livre no anel aromtico

F F F

N H F

NH2 O F

N N H Me N

NH F

os materiais de partida so simtricos

NMe NH2 O N N H NH

Me N

N H

53

Compostos Heterocclicos Aromticos

Sntese do Indole
O

NH2

N Me

N H

Indole assimtrico. Em que resulta a aplicao de uma retrossntese Indole de Fischer?

O
O

a cetona, aps formao da hidrazona, apenas enoliza para a posio correcta

O

NH2 N H O
N H
NH

N
O

N H

A sntese de Fischer no automaticamente excluda pela assimetria do indole a sintetizar

N Me

54